Построение новы C-C связей в гетероаренах на примере 1,3,5

ПОСТРОЕНИЕ НОВЫХ С-С СВЯЗЕЙ В ГЕТЕРОАРЕНАХ НА ПРИМЕРЕ
1,3,5-ТРИАЗИНОНОВ, 1,2,4-ТРИАЗИНОНОВ И ПИРИМИДИН-2-ОНОВ
Т.А. Цейтлер, И.Н. Егоров, В.Л. Русинов
ФГАОУ ВПО «Уральский Федеральный Университет имени первого Президента России
Б.Н.Ельцина», Екатеринбург.
Введение
Построение новых соединений путем образования С-С связей между
молекулами
(гет)аренов
является
одним
из
приоритетных
направлений
современного органического синтеза.
В данной работе нами был найден удобный метод построения С-С связей
между 1,2,4-триазинонами, 1,3,5-триазинонами и аренами не содержащими
электронодонорных групп, синтезирован ряд новых соединений с потенциальной
биологической активностью на основе 1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона, 6-фенил1,2,4-триазин-3(2Н)-она и 1,2,4-триазин-5(4H)-она.
Также нами были получены оптически активные пиримидин-2-оны и описаны
новые аннелированные тетрациклические системы на основе 3-R-1,2,4-триазин5(4H)-онов.
Результаты и обсуждение
Ранее была показана высокая активность 1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона 1
по отношению к широкому ряду С-нуклеофилов, в частности, к аренам,
содержащим электрондонорные заместители. В данной работе нами представлен
одностадийный метод прямого введения аренов в 1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион и
в 6-фенил-1,2,4-триазин-3(2Н)-он 16 в присутствии хлорида алюминия (схема 1).
Схема 1. Прямое арилирование 1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона
и 6-фенил-1,2,4-триазин-3(2Н)-она
O
O
N
3AlCl3
HN
O
N
H
Ar-H
1
H
N
N
Ar
HN
O
Ph
H
NH
N
N
H
O
16
2-15
39
3 AlCl3
Ar-H
Ph
Ar
N
H
NH
N
17-26
O
В результате нами был синтезирован ряд соединений, некоторые их них
проявили умеренную противовирусную активность (вирусы А/С.Петербург/5/09
А(H1N1v) и А/Виктория/35/72 А(H3N2).
Условия реакций и выходы продуктов представлены в табл. 1.
Табл. 1. Синтез продуктов 2-26
№ продукта
арен
температура Выход, %
2
толуол
25ºC
29
2
толуол
110ºC
61
3
бензол
25ºC
43
4
бромбензол
25ºC
27
4
бромбензол
156ºC
45
5
хлорбензол
25ºC
30
5
хлорбензол
132ºC
40
6
N,N- диметиланилин
25ºC
22
7
фенол
25ºC
55
8
п-хлортолуол
25ºC
49
8
п-хлортолуол
162ºC
52
9
п-ксилол
25ºC
19
10
мезитилен
25ºC
53
11
2,6-диметилфенол
25ºC
45
12
2.4-ди-трет-бутил-фенол
25ºC
29
13
3,4-диметилфенол
25ºC
66
14
нафталин-1-ол
25ºC
10
15
нафталин-2-ол
25ºC
11
17
толуол
25ºC
22
18
бензол
25ºC
39
19
бромбензол
25ºC
11
20
фенол
25ºC
7
21
п-хлортолуол
25ºC
34
22
мезитилен
25ºC
87
23
2,6-диметилфенол
25ºC
28
24
3,4-диметилфенол
25ºC
34
25
нафталин-1-ол
25ºC
27
26
нафталин-2-ол
25ºC
38
Следующей частью нашей работы являлся синтез производных 5-фенилпиримидин-2(1Н)-онов на основе природных аминокислот (схема 2).
40
Нами была исследована возможность синтеза хиральных производных
пиримидин-2(1Н)-онов 29, 30, 34, с использованием мочевин, модифицированных
остатками оптически чистых аминокислот 28, 33.
Схема 2. Синтез производных 5-фенил-пиримидин-2(1Н)-онов
O
H2N
+
Ph
O
O
H2N
Ph
TsOH
O
N
toluene, reflux
N
O
+
O
HN
O
HOOC
32
O
+
Ph
H2N
O
O
HN
TsOH
toluene, reflux
27
HOOC
Ph
N
N
HOOC
28
Ph
O
N
N
N
HOOC
O
34
O
+
N
H
O
30
29
33
H
N
O
N
+
HCl
C2H5O
O
35
27
H2N
O
31
Пиримидин-2(1Н)-оны, являясь аналогами пиримидиновых оснований
нуклеиновых кислот, обладают большим потенциалом в области синтеза новых
биологически активных веществ.
В результате мы получили соединения, которые в дальнейшем были
введены в реакции с С-нуклеофилами (схема 3)
Схема 3 Нуклеофильное присоединение к пиримидин-2(1Н)-онам
Ph
NH
N
CH3COOH
+
N
H
O
Ph
Ph
NH
reflux
2h
N
H
35
N
H
O
NH
N
37
CF3COOH
+
Nu-H
O
35
36a-e
Ph
CHCl3
N
O
H 37a-e
24h
(41%)
NH
N
H
(21%)
36: a индол, b 1-Me-индол, c 2-Me-индол, d пиррол, e N-Me-пиррол
H
N
O
N
N
+
COOH
34
N
H
H
N
O
N
COOH
Оказалось, что пиримидины 35 вступают в реакции с рядом нуклеофилов, в
результате были выделены продукты 37a-e. Однако оптически активный
пиримидинон 34 оказался не реакционоспособен в данных реакциях.
Другой метод получения диастереомерных продуктов арилирования
предполагал построение С-С связи путѐм присоединения циклических кетонов по
двойной
С=N
41
связи
с
3-фенил-1,2,4-триазин-5(4Н)-она,
использованием
оптически
активного
нуклеофила (схема 4).
Схема 4. Тетрациклические соединения на основе 3-R-1,2,4-триазин-5(4H)-онов
O
N
H
COOH
TsOH
+
COOH
N
N
+
N
H
O
O
*
O
H
N
*
N
Ph
N
N
H
+
N
N
Ph
O
N
Ph
38
Вместо
предполагаемого
продукта
присоединения
образовался
тетрациклический продукт 38. Нами было установлено, что в результате данной
реакции 3-R-1,2,4-триазин-5(4Н)-онов 39a-d с циклическими кетонами в
присутствии трифторметансульфокислоты получаются аннелированные продукты
40a-d и 41a-d в цвиттер-ионной форме (схема 5).
Схема 5. Присоединение циклопентанона и циклогексанона под действием
CF3SO3H
N
O
N
O
N
+
R
39a-d
N
+
N
CF3SO3H
N
DMF
-O
N
R
40a-d
O
N
O
N
+
R
39a-d
+
CF3SO3H
N
DMF
-O
a = Ph; b = SCH3; c = p-Cl-Ph; d = p-Tol
a = Ph; b = SCH3; c = p-Cl-Ph; d = p-Tol
N
N
R
41a-d
Аналогично протекает реакция под действием соляной кислоты (схема 6).
Схема 6. Присоединение циклогексанона и циклопентанона под действием
соляной кислоты
42
N
O
N
O
N
+
C2H5OH
R
39a-b
a = Ph; b = SCH3
N
+ Cl-
N
HCl
HO
N
N
R
42a-b
O
N
O
N
+
R
+ Cl-
HCl
N
C2H5OH
39a-d
a = Ph; b = SCH3; c = p-Cl-Ph; d = p-Tol
HO
N
N
R
43a-d
С помощью элементного анализа было доказано, что продукт, полученный
под действием соляной кислоты, содержит хлорид-ион.
Выходы продуктов реакций приведены в табл. 2.
Табл. 2. Характеристики реакций синтеза продуктов 40a-d, 41a-d, 42a-b и 43a-d
№
R
Выход, %
40a
Ph
29
40b
SCH3
14
40c
p-Cl-Ph
31
40d
p-Tol
24
41a
Ph
37
41b
SCH3
19
41c
p-Cl-Ph
38
41d
p-Tol
38
42a
Ph
20
42b
SCH3
17
43a
Ph
45
43b
SCH3
31
43c
p-Cl-Ph
38
43d
p-Tol
29
Строение полученных соединений было доказано методами ЯМР 1Н и
спектроскопии, элементного анализа, масс-спектрометрии и РСА.
43
13
С