Х Хронический панкреатит и методы коррекции экзокринной недостаточности
реклама
ГАС Т Р О Э Н Т Е Р О Л О Г И Я Хронический панкреатит и методы коррекции экзокринной недостаточности К.А. Колганова РГМУ ронический панкреатит – воспалительно-дистрофическое заболевание поджелудочной железы, вызывающее при прогрессировании патологического процесса нарушение проходимости ее протоков, склероз паренхимы вследствие разрастания соединительной ткани, приводящее к появлению фиброзных рубцов, псевдокист и кальцификатов и нарушению экзо– и эндокринной функции [1]. В разных странах заболеваемость панкреатитом составляет 5–7 новых случаев на 100 тыс. населения. За последние 40 лет произошел примерно двукратный прирост заболеваемости. Хро ни ческий пан креа тит по распространенности, росту заболеваемости, временной нетрудоспособности и причине инвали дизации является важной социальной и экономической проблемой современной медицины и в структуре заболеваемости органов желудочно–кишечного тракта. Согласно мировым статистическим данным в структуре заболеваемости органов пищеварения хронический панкреатит составляет от 5,1 до 9%, а в структуре общей клинической практики – от 0,2 до 0,6%. Ранние осложнения хронического панкреатита развиваются в 30% случаев, поздние – в 70–85%; 20–летний анамнез хронического панкреатита повышает риск развития рака поджелудочной железы в 5 раз. В течение 10 лет от хронического панкреатита умирают 30% больных, 20 лет – более 50%; первичная инвалидизация больных достигает 15% [2,3,4]. Немаловажным в клиническом и социальном плане является прогрессирующее течение заболевания с постепенным нарастанием внешнесекреторной недостаточности, синдрома абдоминальной боли, присоединением осложнений, что ведет к значительному нарушению качества жизни и социального статуса пациентов трудоспособного возраста, высокой летальности. Этиология хронического панкреатита. Алкоголь – является основным этиологическим фактором, особенно у мужчин. Доказано, что употребление этанола в суточной дозе 80–120 мл на протяжении 3–10 лет приводит к развитию хронического панкреатита. Сочетание систематического употребления алкоголя с курением увеличивает риск. Заболевания желчевыводящей системы (дискинезии, холециститы, желчно–каменная болезнь), также приводят к развитию хронического панкреатита. Среди других причин развития хронического панкреатита, встречающихся реже, отмечают воздействие химических веществ, включая лекарственные препараты (азатиоприна, гидрохлортиазида, фуросемида, меркаптопурина, метилдопы, эстрогенов, не стероидных Х 328 противовоспалительных препаратов и др.), гиперлипидемию, гиперкальциемию, наследственную предрасположенность, употребление рациона с резко ограниченным содержанием белка и жиров, дефицит антиоксидантов в пище и комбинация вышеизложенных факторов. Патогенез. Основным патогенетическим механизмом развития хронического панкреатита считают активацию собственных ферментов (трипсиногена, химотрипсиногена, проэластазы и фосфолипазы А) поджелудочной железы с последующим поражением ее ткани. Это приводит к развитию отека, коагуляционного некроза и фиброза ткани поджелудочной железы. В ре зультате гибели ацинарных клеток и обструкции внутрипанкреатических протоков развивается внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы. Из–за поражения островков Лангерганса развивается эндокринная недостаточность [5]. В последние годы было проведено значительное количество исследований, посвященных патофизиологии хронического панкреатита. Были открыты потенциальные сывороточные биомаркеры хронического панкреатита. Были выявлены различия в спектре экспрессируемых белков у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим панкреатитом [6]. Важно заметить, что 40% белковых молекул, характерных для хронического панкреатита, также были найдены и у пациентов с раком поджелудочной железы, что не только подтверждает взаимосвязь данных заболеваний, но и уменьшает специфичность данных протеинов для диагностики этих двух заболеваний [7]. Также было выявлено, что в механизме развития хронического панкретита важную роль играют свободные радикалы ксантин оксидазы [8]. Эндокринная недостаточность. Примерно у 1/3 больных обнаруживают расстройства углеводного обмена, у половины из них наблюдают клинические признаки сахарного диабета, имеющего особенности течения: склонность к гипогликемии, потребность в низких дозах инсулина, редкое развитие кетоацидоза, сосудистые и другие осложнения. Экзокринная недостаточность. Для экзокринной недостаточности поджелудочной железы характерно нарушение процессов кишечного пищеварения и всасывания, избыточное размножение бактерий в тонкой кишке. В результате у больных развиваются поносы, стеаторея, метеоризм, боли в животе, отрыжка, тошнота, эпизодическая рвота, потеря аппетита, похудание, позднее присоединяются симптомы, характерные для полигиповитаминоза. РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 17, № 5, 2009 Рассмотрим подробнее механизмы, лежащие в основе внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. При поступлении пищи в желудочно–кишечный тракт поджелудочная железа секретирует в тонкую кишку не только панкреатические ферменты, но и бикарбонаты, нейтрализующие соляную кислоту и поддерживающие щелочную среду в 12–перстной кишке, необходимую для нормального функционирования ферментов. В физиологических условиях поджелудочная железа (в зависимости от возраста) образует в сутки от 50 до 1500 мл секрета. Панкреатический сок представляет собой бесцветную жидкость щелочной реакции (рН=7,8–8,4). Он содержит органические вещества – белки и неорганические компоненты – бикарбонаты, электролиты, микроэлементы, а также слизь выводящих протоков. Ферментная часть секрета образуется в ацинарных клетках, а жидкая (водно-электролитная) – муцин и бикарбонаты – в эпителии протоков. С помощью панкреатических ферментов (липазы, амилазы и протеаз), играющих ключевую роль во внешнесекреторной функции поджелудочной железы, происходит расщепление пищевых веществ (табл. 1). Большинство ферментов находятся в неактивной форме в виде проэнзимов, которые активируются в 12–перстной кишке энтерокиназой (рис. 1). В активной форме секретируются липаза, амилаза и рибонуклеаза. Амилаза секретируется не только поджелудочной железой, но и слюнными железами. Обе ее формы имеют приблизительно одинаковую активность и участвуют в расщеплении крахмала и гликогена. Амилаза слюнных желез может переварить крахмал еще до его поступления в тонкую кишку и контакта с Таблица 1. Пищеварительные ферменты поджелудочной железы [9] Панкреатический фермент Амилаза Фосфолипаза А Карбоксилэстераза Трипсин* Химотрипсин* Эластаза* Карбоксипептидаза А и В* Мишень 1,4–гликозидные связи крахмала, гликогена Липаза Триглицериды (образование 2–моноглицеридов и жирных кислот) Фосфатидилхолин (образование лизофосфатидилхолина и жирных кислот) Эфиры холестерина, эфиры жирорастворимых витаминов; три–, ди–, моноглицеридов Внутренние связи белка (основные аминокислоты) Внутренние связи белка (ароматические аминокислоты, лейцин, глутамин, метионин) Внутренние связи белков (нейтральные аминокислоты) Наружные связи белков, включая ароматические и нейтральные алифатические аминокислоты (А) и основные (В) аминокислоты с карбоксильного конца * Эти ферменты секретируются поджелудочной железой в неактивной форме (проферменты) и активируются в 12–перстной кишке ГАС Т Р О Э Н Т Е Р О Л О Г И Я панкреатической амилазой. Амилаза гидролизует 1,4–гликозидные связи крахмала и гликогена, но не в состоянии расщеплять 1,6–связи, которые гидролизуются ферментами интестинальной щеточной каемки. Панкреатическая липаза катализирует расщепление триглицеридов пищи до двух жирных кислот и моноглицерида. Свое действие она осуществляет вместе с желчными кислотами и колипазой поджелудочной железы. Протеазы синтезируются железой в виде предшественников, которые активируются в 12–перстной кишке. В результате действия всех пептидаз (трипсина, химотрипсина, эластазы, карбоксипептидаз) образуются олигопептиды, расщепляющиеся в дальнейшем с помощью ферментов щеточной каемки, а также свободные аминокислоты. Регуляция секреции сока поджелудочной железы – сложный процесс, в котором участвуют нейрогуморальные механизмы, причем важная роль отводится гуморальным факторам – гастроинтестинальным гормонам (секретин, холецистокинин–панкрео зи мин), активизирующимся под действием рилизинг–пептидов, секретируемых в слизистой оболочке 12–перстной кишки. Секретин усиливает продукцию жидкой части сока, а холецистокинин–пан креозимин стимулирует ферментативную активность поджелудочной железы. Инсулин, гастрин, бомбезин, соли желчных кислот, серотонин также усиливают секреторную активность последней. Выделение панкреатического сока тормозит глюкагон, кальцитонин, соматостатин и др. Экзокринная дисфункция поджелудочной железы встречается при различных заболеваниях и может быть следствием общего или изолированного снижения ее ферментативной активности. Нередко дефицит ферментов обусловлен нарушением их активации в тонкой кишке. Вследствие дисфункции поджелудочной железы, сопровождающейся дефицитом ферментов (мальдигестия), часто развивается нарушение всасывания пищевых веществ – мальабсорбция. Известно, что поджелудочная железа обладает большими компенсаторными возможностями и нарушение панкреатической секреции проявляется лишь при тяжелом ее поражении. Стеаторея и креаторея развиваются в тех случаях, когда секреция панкреатической липазы и трипсина снижается более чем на 90% [10]. К основным клиническим признакам внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы относятся: • понос • метеоризм • боли в животе • стеаторея • тошнота • рецидивирующая рвота • снижение аппетита • общая слабость • похудание 330 • снижение физической активности • оставание в росте (при тяжелых формах мальдигестии) При выявлении симптомов, свидетельствующих об экзокринной недостаточности поджелудочной железы, необходимо рано, до развития мальабсорбции, начать заместительную терапию панкреатическими ферментами [11]. При всем многообразии заболеваний, сопровождающихся панкреатической недостаточностью, задача врача состоит в том, чтобы проведя дифференциальный диагноз, установить ее причину и своевременно провести коррекцию. В настоящее время необходимость использования современных ферментных препаратов в комплексном лечении больных с ХП не подвергается сомнению и включена наряду с диетическими рекомендациями, антисекреторными и болеутоляющими средствами в международные рекомендации по лечению данной категории пациентов. Так, по определению американской Food and Drug Administration, препараты, направленные на лечение экзокринной недостаточности поджелудочной железы, должны содержать в себе панкреатин и панкреолипазу (ингредиенты животного происхождения), а также такие компоненты, как липаза, протеаза и амилаза. Данные ферменты разрушают жиры (липазы), белки (протеазы) и карбогидраты (амилаза) до элементарных частиц малого размера, благодаря чему они могут транспортироваться через слизистую оболочку кишечника в кровоток и являться источниками энергии и строительным материалом для клеток [12]. Эффективность препаратов, содержащих панкреатические ферменты [13–15], обусловлена их активацией в двенадцатиперстной кишке – основном месте нейрогуморальной регуляции активности поджелудочной железы. Эти препараты по механизму обратной связи, снижая внутрипротоковое давление в поджелудочной железе, вызывающее болевой синдром, эффективно купируют боль. Ферментные препараты поджелудочной железы представляют собой лекарственные средства, ос новным компонентом которых является панкреатин (преимущественно животного происхождения) как в Трипсиноген Проэластаза Трипсин Эластаза Прокарбоксипептидаза Химотрипсиноген Химотрипсин Карбоксипептидаза * Трипсин – ключевой фермент в каскаде активации панкреатических пептидаз Рис. 1. Механизм активации панкреатических протеаз РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 17, № 5, 2009 ГАС Т Р О Э Н Т Е Р О Л О Г И Я чистом виде, так и в комбинации с дополнительными компонентами (желчными кислотами, аминокислотами, гемицеллюлазой, диметиконом, адсорбентами и др.). В настоящее время ферментные препараты представлены таблетированными или гранулированными формами панкреатина, с включением компонентов желчи, а также содержащие адсорбенты, диметикон и др. Наибольшей универсальностью обладают ферментные средства, содержащие чистый панкреатин и не содержащие желчи (желчных кислот) и других компонентов с высоким содержанием липазы. К таким лекарственным средствам относится препарат, выпускаемый фармацевтической компанией KRKA (Словения), «Панзинорм форте 20000», одна таблетка которого содержит свиной панкреатин с энзимной активностью липазы 20 000 ЕД Ph. Eur., амилазы 12 000 ЕД Ph. Eur., протеазы 900 ЕД Ph. Eur. Максимальная ферментативная активность препарата отмечается через 30–45 мин после перорального приема. Высокое содержание ферментов, в первую очередь липазы, наряду с наличием кислотоустойчивой оболочки является обязательным условием, предъявляемым к современным ферментным средствам, т.к. при внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы в первую очередь нарушается переваривание жиров. Одновременно данная концентрация ферментов в одной таблетке позволяет купировать болевой синдром, обусловленный повышением давления в протоковой системе поджелудочной железы, а также создает благоприятные условия для поддержания высокого комплайнса из–за отсутствия необходимости принимать много таблеток сразу. Действие препарата «Панзи норм форте 20000» было оценено в ряде клинических исследований. Так, больные с хроническим панкреатитом [16] до начала лечения жаловались на боли в верхних отделах живота, болезненность при пальпации живота, тошноту, вздутие живота, диарею. После курса терапии препаратом Панзинорм форте 20000 практически все перечисленные клинические симптомы были купированы: спустя 3 недели слабые боли продолжали беспокоить всего 28% больных; у 79% пациентов при пальпации болезненность в животе не определялась; практически у всех больных тошнота прошла; слабое вздутие сохранялось примерно у половины больных, у 42% симптом не выявлялся; у 100% больных стул нормализовался. При сравнении лабораторных показателей (амилаза крови и мочи) было выявлено их снижении, что может быть связано с подавлением внешнесекреторной активности поджелудочной железы. Следует отметить, что Панзи- ТОМ 17, № 5, 2009 норм форте 20000 хорошо зарекомендовал себя и при лечении пациентов с циррозом печени [17]. Препарат удобен в применении, отличается низкой частотой побочных эффектов, что делает возможным его широкое применение в клинической практике. Таким образом, «Панзинорм форте 20000», можно считать высокоэффективным полиферментным препаратом для лечения экзокринной недостаточности поджелудочной железы, отвечающим современным требованиям, предъявляемым к панкреатическим ферментам. Литература 1. Ивашкин В.Т., Султанов В.К. Пропедевтика внутренних болезней. Питер, Санкт–Петербург, 2000. 2. Ф.И, Рапопорта С.И. – М.: ООО «Изд. дом «М–Вести», 2001. 3. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: эпидемиология, этиология, классификация // Фарматека. – 2007. – № 2. – С. 53–56. 4. Shek F.W., Benyon R.C., Walker F.M., Raymond McCrudden P. Expression of Transforming Growth Factor–b1 by Pancreatic Stellate Cells and Its Implications for Matrix Secretion and Turnover in Chronic Pancreatitis // American Journal of Pathology. – 2002. – № 160. – Р. 1787–1798. 5. Nair R.J., Lawler L., Miller M.R. Chronic pancreatitis. //American Family Physician, №11 том 76, декабрь 2007. 6. Hartmann D., Felix K., Ehmann M. et al. Protein expression profiling reveals distinctive changes in serum proteins associated with chronic pancreatitis. Pancreas 2007; 35:334–342. 7. Chen R., Brentnall T.A., Pan S. et al. Quantitative proteomics analysis reveals that proteins differentially expressed in chronic pancreatitis are also frequently involved in pancreatic cancer. Mol Cell Proteomics 2007; 6:1331–1342. 8. Tasci I., Deveci S., Isik A.T. et al. Allopurinol in rat chronic pancreatitis. Pancreas 2007; 35:366–371. 9. Хендерсон Д.М. Патофизиология органов пищеварения. М., 1997; 288. 10. DiMagno E.P., Go V.L.W., Summerskill W.H.J. Relations between pancreatic enzyme outputs and malabsorption in severe pancreatic insufficiency. N Engl J Med 1973; 288: 813–5. 11. Lankisch P.G. Pancreasfunktions–DiagnostiK in der Praxis. Materia Medica Nordmark 1985; 37: 61–76. 12. FDA “Guidance for Industry. Exocrine Pancreatic Insufficiency Drug Products –Submitting New Drug Applications”, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), April 2006, www.fda.gov. 13. Шифрин О.С., Юрьева Е.Ю., Ивашкин В.Т. Клиническое применение пензитола при хроническом панкреатите // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. – 2004. – № 1. – С. 32–34. 14. Яковенко А.В. Клиника, диагностика и лечение хронического панкреатита // Клин. мед. – 2001. – № 9. – С. 15–20. 15. Omary M.B., Lugea A., Lowe A.W., Pandol S.J. The pancreatic stellate cell: a star on the rise in pancreatic diseases // J. Clin. Invest. – 2007. – № 117 (1). – Р. 50–59. 16. Буклис Э.Р., Ивашкин В.Т. Хронический панкреатит: этиология, патофизиология и консервативная терапия //Российский журнал гастроэнтрологии, гепатологии, колопроктологии, том XVI, №6 2006. 17. Буклис Э.Р., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Цирроз печени: механизмы метаболических нарушений и недостаточности пищеварения, заместительная ферментная терапия. //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии № 3, 2007. РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ 331
