7. Лекарственные вещества, производные альдегидов и

Лекарственные вещества, производные альдегидов
и карбоновых кислот алифатического ряда
План
1.
Лекарственные
вещества,
производные
альдегидов
(раствор
формальдегида, гексаметилентетрамин, хлоралгидрат).
2.
Соли карбоновых кислот алифатического ряда (калия ацетат, кальция
лактат, кальция глюконат, натрия цитрат).
Альдегиды
–
это
(карбонильную)
способность.
класс
группу.
соединений,
Альдегиды
Характерными
для
содержащих
имеют
них
высокую
являются:
альдегидную
реакционную
окисление
(иногда
восстановление), присоединение, полимеризация.
К
препаратам
этого
химического
класса
относятся
формальдегид,
гексаметилентетрамин, хлоралгидрат.
ФОРМАЛЬДЕГИДА РАСТВОР 35% (FORMALDEHYDI SOLUTIO 35%)
(ГФУ)
O
H C
H
Получение.
1. Окисление метанола:
2CH3OH + O2
500-600o C
Kt
O
+ 2H2O
2H C
H
2. Окисление метана (метод Медведева):
2CH4 + O2
2CH3OH
O
O2
+ 2H2O
2H C
H
Описание. Прозрачная бесцветная жидкость.
Растворимость. Смешивается во всех соотношениях с водой и спиртом 96%.
При хранении может мутнеть (полимеризуется с образованием параформа белый осадок). Для предотвращения полимеризации добавляют стабилизатор
– метиловый спирт (до 15%).
Идентификация. 1. Реакция с кислотой хромотроповой (образование
красителя), в течение 5 минут появляется фиолетово-синее или фиолетовокрасное окрашивание (ГФУ):
SO3H
SO3H
HO
HO
O
+ HC
2
H
HO
H2O
CH2
OH
SO3H
SO3H
HO
OH
HO
SO3H
HO
HO3S
HO3S
HO3S
CH
O
OH
SO3H
HO3S
ауриновый краситель фиолетового цвета
[O]
2. Проводят реакцию с фенилгидразином и калия феррицианидом –
появляется интенсивное красное окрашивание (ГФУ).
3. Реакция «серебряного зеркала» (ГФУ):
O
+ 2[Ag(NH3)2]NO3 + H2O
HC
HCOONH4 +2Ag + NH3 +2NH4NO3
H
4. С салициловой кислотой в присутствии кислоты серной
концентрированной образуется красное окрашивание:
COOH
2
+ HC
OH
O конц. H2SO4 HOOC
CH2
COOH
[O]
H2O
H
HO
HOOC
OH
COOH
CH
O
HO
Испытания на чистоту.
В субстанции проводят определение кислотности (муравьиная кислота).
Муравьиная кислота может появиться в субстанции вследствие реакции
дисмутации:
O
O
+ H2O
2 HC
+ CH3OH
HC
OH
H
Примесь определяют алкалиметрически: красное окрашивание
фенолфталеина должно появляться от прибавления не более, чем 0,4 мл 0,1М
NaOH.
Количественное определение. 1. Йодометрия в щелочной среде, обратное
титрование (ГФУ); (s=1):
O
HC
O
+ I2изб. + H2O
HC
+ 2HI
OH
H
Так как HI в кислой среде может восстанавливать муравьиную кислоту до
формальдегида, добавляют раствор щелочи.
I 2 + 2NaOH  NaI + NaOI + H2O
O
NaI + HCOOH
NaOI + HC
H
3NaOI  2NaI + NaIO3
NaI + NaOI + H2SO4  I 2 + Na2SO4 + H2O
5NaI + NaIO3 + 3H2SO4  3I 2 + 3Na2SO4 + 3H2O
Избыток йода оттитровывают тиосульфатом натрия (индикатор –
крахмал).
2. Окисление перекисью водорода в щелочной среде (S =1):
O
O
+ H2O2 + NaOH
HC
+ H2O
HC
ONa
H
NaOH + HCl  NaCl + H2O
3. Сульфитный (ацидиметрия по заместителю) – принят в АНД для
количественного определения формальдегида в препарате «Формидрон»;
(s=1):
OH
+ NaOH
HC H
SO3Na
O
+ Na2SO3 + H2O
HC
H
NaOH + HCl  NaCl + H2O
4.Рефрактометрический (для разбавленных водных растворов).
Хранение. В хорошо укупоренных склянках, в защищенном от света месте,
при температуре не ниже 15-25oС.
Применение. Антисептическое средство. 40% раствор (формалин) –
дезинфицирующее и дезодорирующее средство, консервант для
биологического материала. Фунгицидные свойства используются для защиты
семян.
Является протоплазматическим ядом!
ГЕКСАМЕТИЛЕНТЕТРАМИН (УРОТРОПИН)
Hexamethylentetraminum
Methenamini*
N
N
N
N
Получение. Взаимодействием формалина с аммиаком:
OH
HC NH2
-H2O
H
альдегид-аммиак
O
+ NH3
HC
H
полимеризация
CH2 NH
альдимин
O
3 HC
HN
NH
NH3
N
H N
N
N
N
H
Суммарно:
O
+ 4NH3
6 HC
(CH2)6N4 + 6H2O
H
Описание. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок, без
запаха, жгучего и сладкого, а затем горьковатого вкуса. При нагревании
улетучивается, не плавясь. Водные растворы имеют щелочную реакцию
среды. Образует соли с кислотами.
Растворимость. Легко растворим в воде и спирте, растворим в хлороформе.
Идентификация.
1. Запах формальдегида после кислотного гидролиза:
O
(CH2)6N4 + 2H2SO4 + 6H2O
6 HC
+ 2(NH4)2SO4
H
2. Выделение аммиака при последующем добавлении щелочи:
(NH4)2SO4 + 2NaOH  2NH3 + Na2SO4 + 2H2O
Испытания на чистоту.
Параформ и соли аммония определяют реактивом Несслера:
NH3 + KOH + 2K2[HgI4]
I
Hg
I
Hg
+
NH2 I + 5KI + H2O
O
O
+ K2[HgI4] + 3KOH
HC
+ Hg + 4KI + 2H2O
HC
OK
H
Количественное определение. 1. Ацидиметрия, обратное титрование,
индикатор – метиловый оранжевый. Параллельно проводят контрольный
опыт; (s=1/2):
tº
(CH2)6N4 + 2H2SO4 + 6H2O
изб.
H2SO4 + 2NaOH
O
+ 2(NH4)2SO4
6 HC
H
Na2SO4 + 2H2O
2. Ацидиметрия (по смешанному индикатору); (s=1):
(CH2)6N4 . HCl
(CH2)6N4 + HCl
3.Йодхлорметрия, обратное титрование; (s =1/2):
(CH2)6N4 + 2ICl
изб.
ICl + KI
(CH2)6N4 . 2ICl
I2 + KCl
I2 + 2Na2S2O3
2NaI + Na2S4O6
4.Аргентометрия (по Фольгарду); (s=2/3):
2(CH2)6N4 + 3AgNO3
изб.
AgNO3 + NH4SCN
2(CH2)6N4 . 3AgNO3
AgSCN + NH4NO3
3NH4SCN + Fe(NH4)(SO4)2
Хранение. В хорошо укупоренной таре.
Fe(SCN)3 + 2(NH4)2SO4
Применение. Антисептическое средство, применяется внутрь и внутривенно
при инфекциях мочевыводящих путей. Антидот при отравлениях солями
тяжелых металлов.
ХЛОРАЛГИДРАТ (CHLORALUM HYDRATUM)
OH
H
OH
CCl3 C
1,1 – диокси – 2,2,2 – трихлорэтан
Получение.
C2H5OH
Cl2, FeCl3
-2HCl
CH3C
O C H OH
2 5
H
OH
CH3C H
OC2H5
O
OH
H2O
H2SO4
CCl3C
CCl3C H
OC2H5
H
трихлоруксусный
трихлорполуацеталь
альдегид
Cl2
-HCl
OH
CCl3C H
OH
Описание. Бесцветные прозрачные кристаллы или мелкокристаллический
порошок с характерным острым запахом и слегка горьковатым своеобразным
вкусом. Гигроскопичен при повышенной влажности; на воздухе медленно
улетучивается;
Растворимость. Очень легко растворим в воде, спирте и эфире. На свету
медленно разлагается (окисление):
O
2CCl3CH(OH)2
CHCl2C
+ CCl3COOH + HCl + H2O
H
Отсутствие продуктов разложения контролируется проверкой кислотности.
Идентификация. 1. Образование хлороформа при нагревании со щелочью;
наблюдается помутнение раствора (Ph.Eur.):
CCl3CH(OH)2 + NaOH  CHCl3 + HCOONa + H2O
2. Реакция «серебряного зеркала» (Ph.Eur.):
O
O
+ H2O + 2[Ag(NH3)2]NO3
CCl3C
H
2Ag + NH3 + CCl3C
+ 2NH4NO3
ONH4
3. Реакция с раствором натрия сульфида; желтое окрашивание
переходит в красновато-коричневое, а затем в красный осадок (Ph.Eur.).
Испытания на чистоту. Хлоралалкоголят (трихлорполуацеталь) –
промежуточный продукт синтеза определяют по реакции образования
йодоформа после гидролиза:
CCl3CH(OH)OC2H5 + NaOH  CHCl3 + HCOONa + C2H5OH
C2H5OH + 4I2 + 6NaOH  CHI3 + 5NaI + HCOONa + 5H2O
Количественное определение. 1. Алкалиметрия (Ph.Eur.). К субстанции
прибавляют избыток титрованного раствора натрия гидроксида, который
оттитровывают раствором кислоты серной; (s=1):
CCl 3CH(OH)2 + NaOH  CHCl3 + HCOONa + H2O
изб.
2NaOH + Н2SO4  Na2SO4 +2H2O
При этом возможно взаимодействие образовавшегося хлороформа со
щелочью с образованием натрия хлорида, который оттитровывают
аргентометрически (метод Мора):
CHCl3 + 4NaOH 3NaCl +HCOONa + 2H2O
NaCl +AgNO3  AgCl +NaNO3
AgNO3 + K2CrO4  Ag2CrO4 + 2KNO3
Объём титранта находят по разнице V NaOH – VAgNO3
2. Йодометрия, индикатор – крахмал; (s=1):
2CCl 3CH(OH)2 + 2I 2 + 3Na2CO3  2CCl3COONa + 4NaI + 3H2O + 3CO2
Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света,
в прохладном месте.
Применение. В малых дозах – седативное, в средних – снотворное, в
больших – наркотическое средство. Используется при психических
заболеваниях и для лечения судорог.
Производные карбоновых кислот
Карбоновые кислоты характеризуются наличием в их молекулах
карбоксильной группы. К общим свойствам соединений этого класса
относятся: способность реагировать со щелочами, образовывать осадки с
солями тяжелых металлов, вступать в реакции этерификации со спиртами и
др.
В свободном виде кислоты в фармакологической практике не
используются из-за их раздражающего действия. В большинстве случаев в
медицине используются их соли: ацетат калия, лактат и глюконат кальция,
цитрат натрия и др.
КАЛИЯ АЦЕТАТ (KALII ACETAS) (ГФУ)
Potassium acetate*
CH 3COOK
Получение. Нейтрализация уксусной кислоты поташом:
2CH3COOH + K2CO3  2CH3COOK + H2O + CO2
Описание. Кристаллический порошок белого цвета или бесцветные
кристаллы. Расплываются на воздухе.
Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте
96%.
Идентификация. 1. Субстанция дает характерные реакции на ацетаты
(ГФУ):
а) реакция с кислотой щавелевой (специфический запах уксусной кислоты):
COO COOH
+
+
CH3COO
CH3COOH
COOH
COOH
b) с раствором лантана (III) нитрата в присутствии йода и раствора аммиака
при нагревании образуется синее окрашивание или осадок синего цвета:
I
La3+ + 3CH3COO- + 2H2O 
La(OH)2CH3COO + 2CH3COOH
c) образование уксусноэтилового эфира (фруктовый запах):
2
O
CH3COOK + C2H5OH + H2SO4конц.
+ H2O + K2SO4
CH3C
OC2H5
d) взаимодействие с солями железа (III):
9CH3COOK + 3FeCl3 + 2H2O  2CH3COOH +
[Fe (OH) (CH COO) ]+CH COO-+ + 9KCl
3
2
3
6
3
Образуется красно-бурое окрашивание.
2. Субстанция дает характерные реакции на калий (ГФУ):
а) реакция с кислотой винной (образуется белый осадок):
K+ + H2C4H4O6  KHC4H4O6 + Н+
b) реакция с натрия кобальтинитритом; образуется желтый или оранжевожелтый осадок:
2K+ + Na+ + [Co(NO2)6]3-  K2Na[Co(NO2)6]
c) окраска бесцветного пламени в фиолетовый цвет.
Количественное определение. 1. Ацидиметрия в неводной среде, индикатор
– раствор нафтолбензеина (ГФУ). Параллельно проводят контрольный опыт;
(s=1):
CH3COOK + CH3COOH  (CH3COOKH)+ . CH3COOHClO + CH COOH  (CH COOH )+ . ClO 4
+.
3
3
2
4
CH3COO- + (CH3COOH2) . ClO4-  KClO4 +
3CH3COOH
Суммарно: CH3COOK + HClO4  CH3COOH + KClO4
2. Ацидиметрия в водной среде (в жидких лекарственных формах).
Индикатор тропеолин–00 (интервал перехода 1,3 – 3,2); (s=1):
CH3COOK + HCl  CH3COOH + KCl
Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия влаги.
Применение. Источник ионов калия (при гипокалиемии). Диуретическое
средство при отеках, связанных с нарушением кровообращения.
(CH3COOKH)
+
КАЛЬЦИЯ ЛАКТАТ ПЕНТАГИДРАТ (CALCII LACTAS
PENTAHYDRICUS) (ГФУ)
Calcium lactate pentahydrate*
O
H3C CH C
OH
-
O
Ca . 5H2O
2
Кальция бис(2-гидроксипропаноата)
или смесь кальция (R)-, (S)- и (RS)-2-гидроксипропионатов
Получение. Молочнокислое брожение сахара в присутствии карбоната
кальция.
CaCO3
C6H12O6
2 CH3CHCOOH
CH3CH(OH)COO Ca + CO2
2
OH
+ H 2O
Описание. Кристаллический или гранулированный порошок белого или
почти белого цвета. Слегка выветривается.
Растворимость. Растворим в воде, легко растворим в кипящей воде, очень
мало растворим в спирте.
Идентификация. 1. Субстанция должна выдерживать требования пункта
«Потеря в массе при высушивании» (ГФУ).
2. Реакция на лактат-ион (ГФУ). К субстанции добавляют бромную воду,
кислоту серную разведенную, нагревают до обесцвечивания. К полученной
смеси аккуратно прибавляют аммония сульфат, раствор натрия
нитропруссида и раствор аммония гидроксида концентрированный; на
границе раздела двух жидкостей образуется темно-зеленое кольцо.
3. Субстанция дает характерные реакции на кальций (ГФУ):
а) реакция с глиоксальгидроксианилом в хлороформе (красное
окрашивание);
b) реакция с калия ферроцианидом (белый осадок);
с) с раствором аммония оксалат (белый осадок);
d) окраска бесцветного пламени в кирпично-красный цвет.
4. Лактаты обесцвечивают раствор перманганата калия в кислой среде.
Образовавшийся уксусный альдегид имеет характерный фруктовый запах:
O
10 CH3C
5(CH3CHOHCOO)2Ca + 4KMnO4 + 11H2SO4
H
+ 5CaSO4 + 10CO2 +
+ 2K2SO4 + 4MnSO4 + 16H2O
Количественное определение. 1. Комплексонометрия в среде натрия
гидроксида, индикатор – кислота кальконкарбоновая (ГФУ); (s=1):
_
H2C
H2C
N
N
CH2COONa
CH2COOH
CH2COOH
N
N
O
Ca
O
2 NaOH
(конц.)
+
COOH
- 2Na+
SO3H
CH2COONa
фиолетовая окраска
H2C
H2C
N
N
CH2COO
N
CH2COO
Ca
CH2COO
CH2COO
+
N
OH
HO
COOH
_
синяя окраска
SO3 H
Расчет количественного содержания производится в пересчете на сухое
вещество.
Применение. Источник ионов Са2+. Антиаллергическое средство, антидот
при отравлении солями тяжелых металлов.
КАЛЬЦИЯ ГЛЮКОНАТ (CALCII GLUCONAS) (ГФУ)
Сalcium gluconate*
CH2OH
(CHOH)4 Ca . H2O
COO
2
Кальциевая соль глюконовой кислоты
или кальция D-глюконата моногидрат
Получение. Электрохимическое окисление глюкозы в присутствии мела и
брома:
CH2OH
Br2, H2O
(CHOH)4 _
HBr
O
C
H
CH2OH
(CHOH)4
COOH
CH2OH
CaCO3
_
CO2
(CHOH)4 Ca
COO
2
Описание. Кристаллический или гранулированный порошок белого цвета.
Растворимость. Умеренно растворим в воде, легко растворим в кипящей
воде.
Идентификация. 1. Методом тонкослойной хроматографии (ГФУ).
2. Субстанция дает характерные реакции на кальций (ГФУ).
3. С раствором железа (III) хлорида образуется светло-зеленое окрашивание
(реакция на глюконат-ион).
Испытания на чистоту.
Сахарозу и восстанавливающие вещества открывают меднотартратным реактивом (реактивом Фелинга), не должно быть красного
окрашивания.
Количественное определение.
Комплексонометрия (аналогично кальция лактату); (s=1). Пересчет
ведут на сухое вещество.
Хранение. В хорошо укупоренной таре.
Применение. По фармакологическим свойствам является аналогом кальция
хлорида (антиаллергическое, кровоостанавливающее). Может использоваться
для инъекций.
НАТРИЯ ЦИТРАТ (NATRII CITRAS) (ГФУ)
Sodium citrate*
H2C COONa
HO
COONa * 2 H O
2
C COONa
H2
Тринатрия 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат
Получение.
H2C COONa
H2C COOH
2 HO C COOH + 3Na2CO3
2 HO C COONa + 3H2O + 3CO2
H2C COONa
H2C COOH
Описание. Кристаллический порошок или бесцветные гранулированные
кристаллы, слегка расплывающиеся во влажном воздухе.
Растворимость. Легко растворим в воде, практически не растворим в спирте.
Идентификация. 1. Реакции на цитрат-ион (ГФУ):
а) проводят реакцию с калия перманганатом в присутствии кислоты серной
разведенной, нагревают до обесцвечивания. К полученной смеси прибавляют
раствор
натрия
нитропруссида,
кислоту
сульфаминовую
и
концентрированный аммиак. Наблюдается фиолетовое окрашивание,
переходящее в фиолетово-синее.
б) реакция с раствором кальция хлорида. При нагревании кальция цитрат
выпадает в осадок белого цвета, на холоду осадок растворяется.
H2C COONa
2 HO C COONa + 3CaCl2
tº
H2C COOHO C COO- Ca3 + 6NaCl
H2C COO-
H2C COONa
2
с) при нагревании субстанции с уксусным ангидридом появляется красное
окрашивание.
2. Реакция на Na+ с раствором калия пироантимоната (ГФУ).
3. Образование пентабромацетона (нефармакопейная):
H2C COONa
HO C COONa
H2C COONa
+
H
H2C COOH
KMnO4
HO C COOH
-CO2
H2C COOH
CH3
C O
CH3
ацетон
Br2
CBr3
C O
CHBr2
белый осадок
Количественное определение. 1. Ацидиметрия в неводной среде (ГФУ).
Навеску субстанции титруют в среде кислоты уксусной безводной 0,1 М
раствором кислоты хлорной, индикатор нафтолбензеин; (s=1/3):
H2C COONa
H2C COOH
HO
COONa + 3 HClO4
HO
COOH + 3 NaClO4
C COONa
C COOH
H2
H2
2. Ионообменная хроматография. Водный раствор навески субстанции
пропускают через катионит и образовавшуюся кислоту лимонную титруют
раствором натрия гидроксида (s=1/3):
H2C COONa
HO C COONa
[Kat (H+)]
H2C COONa
H2C COOH
HO C COOH + 3NaOH
H2C COOH
H2C COOH
HO C COOH
H2C COOH
H2C COONa
HO C COONa + 3H2O
H2C COONa
3. Аргентометрия по Фольгарду; (s=1/3):
H2C-COONa
HO C COONa
H2 C-COONa
H2C-COOAg
+ 3AgNO3
HO C COOAg
H2 C-COOAg
+ 3NaNO3
AgNO3 + NH4SCN  AgSCN + NH4NO3
FeNH4(SO4)2 + 3NH4SCN  Fe(SCN)3 + 2(NH4)2SO4
Хранение. В хорошо укупоренной таре.
Применение. Консервант донорской крови (предотвращает свертывание и
создает щелочной резерв крови).
Литература.
1.
Державна фармакопея України. – 1-е вид. – Х.: РІРЕГ, 2001. – 556 с.
2.
Державна фармакопея України. – 1-е вид., Доповнення 1. – Х.: РІРЕГ, 2004. – 494 с.
3.
Государственная фармакопея СССР. XI издание. Выпуск I. – М.: Медицина, 1987.– 334 с.
2.
Государственная фармакопея СССР. XI издание. Выпуск II. – М.: Медицина, 1989. – 398 с.
3.
Государственная фармакопея СССР. X издание. – М.: Медицина, 1968. – 1079 с.
4.
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. – В 2 ч. Ч.1. Общая фармацевтическая химия: Учеб. для
фармац. ин-тов и фак. мед. ин-тов. – М.: Высш. шк., 1993. – 432 с.
5.
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. – В 2 ч. Ч.1. Специальная фармацевтическая химия: Учеб. для
фармац. ин-тов и фак. мед. ин-тов. – Пятигорск, 1996. – 608 с.
6.
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.– М.: Медицина, 1986. – 768 с.
7.
Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия.– В 2-х Т.– М.: Медицина, 1976.– Т. I.– 780 с., Т. II.– 827 с.
8.
Туркевич М Фармацевтична хімія.– Київ: Вища школа, 1973.– 495 с.
9.
Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. /Под ред. А.П. Арзамасцева. –
М.: Медицина, 1987. – 303 с.
10. Анализ фармацевтических препаратов и лекарственных форм. /Н.П. Максютина, Ф.Е. Каган и др. –
Киев: Здоровя, 1976. – 248 с. Л.А. Кириченко и др.– Киев: Здоровя, 1984.– 224 с.
11. Методы анализа лекарств./ Н.П. Максютина, Ф.Е. Каган, Л.А. Кириченко и др. – Киев: Здоровя, 1984.
– 224 с.
12. Кулешова М.И., Гусева Л.Н.. Сивицкая О.К. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках. –
М.: Медицина, 1989. – 288 с.
13. Справочник провизора-аналитика. /Под ред. Д.С. Волоха и Н.П. Максютиной. – Киев: Здоровя, 1989.–
200 с.
14. Лабораторные работы по фармацевтической химии. /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа,
1989.– 375 с.
15. Полюдек-Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ: Пер. с нем.– Л.: Химия, 1981.– 624 с.
16. Брутко Л.И., Гриценко С.В. Руководство по количественному анализу лекарственных препаратов. –
М.: Медицина, 1978.–256 с.
17. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография: В 2-х т.;Пер. с англ.— М.: Мир, 1981; Т.1.–616 с.; Т.2.–523
с.
18. Мазор Л. Методы органического анализа: Пер. с англ. — М.: Мир, 1986.–584 с.
19. Методы идентификации фармацевтических препаратов. /Н.П. Максютина, Ф.Е.Каган и др. – Киев:
Здоров’я, 1978. –240 с.
20. Машковский М.Д. Лекарственные средства : пособие для врачей. — Харьков: Торсинг, 1997. – 2 т. –
13-е изд. Т.I – 560 с., Т.II – 592 с.
21. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. – М.: Медицина,
1971. –328 с.
22. Погодина Л.И. Анализ многокомпонентных лекарственных форм. – Минск: Вышейш. шк., 1985. – 240
с.
23. Технология и стандартизация лекарств. Сб. научных трудов ГНЦЛС /Под ред. В.П. Георгиевского и
Ф.А. Конева. – Харьков: ООО «Рирег», 1996. – 777 с.
24. British Pharmacopoeia, 1999. – CD-ROM, v. 3.0.
25. European Pharmacopoeia. Third Edition. Supplement, 1998. Council of Europe Strasbourg.
26. Надлежащая производственная практика лекарственных средств /Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А.
Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. – К.: «Морион», 1999. – 896 с.