141 - Yalchik

Структура и динамика молекулярных систем, 2003г., Выпуск X, Часть 2, Стр. 141-149
МОДЕЛИРОВАНИЕ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ДИНАМИКИ БИСЛОЕВ
НЕНАСЫЩЕННЫХ ЛИПИДОВ∗
Рабинович А.Л.1, Рипатти П.О.1, Балабаев Н.К.2
1
Институт биологии Карельского научного центра РАН, Петрозаводск
Институт математических проблем биологии РАН, Пущино
2
Введение
Установление молекулярных механизмов функционирования биомембран является одной из фундаментальных проблем естественных наук. Поэтому столь актуальны исследования взаимосвязей между строением мембран и физикохимическими свойствами, а также между структурой и свойствами различных молекул мембранных систем, их функциями в жидкокристаллических бислоях. Подобные задачи интенсивно решаются на экспериментальном и теоретическом
уровнях. Важную информацию о свойствах молекулярных систем удается получить методами имитационного компьютерного моделирования [1-5]; при этом степень ее детальности подчас едва ли достижима в реальном эксперименте. Прогресс
в развитии компьютерной техники, рост ее возможностей (резкое увеличение быстродействия, объема памяти компьютеров), реализация идеологии параллельных
вычислений позволяют исследовать все более сложные системы и обеспечивают
такому подходу все большую универсальность. Имитационное моделирование упрочилось как парадигма, как мощный общепризнанный инструмент исследования
явлений живой и неживой природы.
В состав многих липидов могут входить ненасыщенные углеводородные цепи
[6]. Экспериментальные данные для таких слоев имеются лишь в относительно небольшом числе случаев, поэтому особую актуальность приобретает задача восполнения имеющихся пробелов методами компьютерного моделирования. Вместе с
тем реализация этих методов для конкретных систем порождает ряд сложных вычислительных задач.
Метод молекулярной динамики
Основная идея метода МД для системы многих взаимодействующих частиц в
рамках классической механики состоит в решении системы уравнений движения
для этих частиц. Реализация метода осуществляется в несколько этапов: (1) описание модели системы, исходя из известных данных о реальной микроструктуре ее
молекул – масс атомов, валентных связей, углов и других характеристик; (2) задание взаимодействий между частицами методом атом-атомных потенциальных
функций; (3) конструирование начальной конфигурации системы; (4) задание граничных условий; (5) решение уравнений движения, т.е. нахождение “траекторий”
движения всех атомов; (6) определение структурных и динамических характеристик молекулярной системы. Уравнения движения (5-й этап) решаются численно:
точные дифференциальные уравнения второго порядка (уравнения Ньютона) заменяются их разностными аналогами. Процедура компьютерной имитации состоит в
Работа выполнена при поддержке РФФИ (№№ 01-04-48050, 03-03-32229) и INTAS (# 01-0067)∗
142
Рабинович А.Л., Рипатти П.О., Балабаев Н.К.
циклическом повторении двух операций: вычисления суммарной силы, действующей на каждую частицу в момент времени t, и последующего вычисления новых
координат всех частиц в момент времени t+∆t . После осуществления k таких циклов с шагом ∆t по записанным на каждом шаге конфигурациям системы (“траектории”) вычисляются любые ее равновесные или динамические характеристики на
данном временном интервале (6-й этап). Результаты моделирования, с одной стороны, могут быть использованы для проверки некоторых аналитических теорий, а с
другой, – сопоставлены с имеющимися данными эксперимента реального, что позволяет анализировать степень адекватности использованной компьютерной модели, корректировать постановку "компьютерного эксперимента", и помогает интерпретировать результаты, полученные в реальном эксперименте.
Объекты
Методом МД исследованы гомогенные бислои, состоящие из молекул диацилглицеролипидов (ДГ), – рис. 1 и 2, и фосфатидилхолинов (ФХ), – рис. 3 и 4. Состав углеводородных цепей бислоев ДГ и ФХ был одинаков, – насыщенная цепь
(18:0) в sn-1-положении и цепи различной степени ненасыщенности, содержащие
от 1 до 6 двойных связей цис-, в sn-2-положении: 18:0/18:1ω9cis, 18:0/18:2ω6cis,
18:0/18:3ω3cis, 18:0/20:4ω6cis и 18:0/22:6ω3cis [7-11].
Стереохимическое строение углеводородных цепей и глицериновых остовов
модельных молекул ДГ строго соответствует реальному строению липидной молекулы; полярная головная группа аппроксимирована эффективным “атомом”.
Для эффективного проведения компьютерных экспериментов с достаточно
большими молекулярными системами требуются, как правило, весьма существенные вычислительные мощности, но далеко не последнюю роль при этом играют
используемые алгоритмы.
A
B
Рис.1. Примеры молекул диациглицеролипидов (ДГ):
1-стеароил-2-линолеоил-sn-3глицеролипид (18:0/18:2ω6cis ДГ) – A, и
1- стеароил -2-арахидоноил-sn-3- глицеролипид (18:0/20:4ω6cis ДГ) – B.
Рис.2. Фрагмент бислоя, состоящего из молекул 1стеароил-2-линоленоил-sn-3-глицеролипида
(18:0/18:3ω3cis ДГ)
Моделирование молекулярной динамики бислоев ненасыщенных липидов
Рис.3. Молекула 1-стеароил-2-олеоилsn-глицеро-3-фосфатидилхолина
(18:0/18:1ω9cis ФХ). Все молекулы ФХ
модели, в том числе атомы их головной
группы (ФХ), описаны в строгом соответствии с реальным химическим
строением липидной молекулы.
143
Рис.4. Типичная конформация гидратированного бислоя, состоящего из молекул 1-стеароил-2докозагексаеноил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолина
(18:0/22:6ω3cis ФХ), в процессе вычисления траектории; вид расчетной ячейки в плоскости ZY, ось Z расположена вертикально (перпендикулярно обоим
монослоям).
Моделирование липидных бислоев
Использованы две вычислительные схемы МД-моделирования бислоев.
Бислои, образованные молекулами ФХ. Для каждого из бислоев ФХ была задана расчетная ячейка в виде прямоугольного параллелепипеда с периодическими
по X, Y и Z граничными условиями. Ячейка содержала 96 молекул ФХ (по 48 липидных молекул на монослой) и 2304 молекулы воды (по 24 молекулы воды на молекулу липида). Максимальное количество атомов, содержащихся в расчетной
ячейке, среди рассмотренных систем приходится на бислой 18:0/22:6ω3cis ФХ
(рис. 4), – 20544 атома. Исходными конфигурациями для бислоев ФХ являлись
кристаллоподобные структуры. Все атомы системы заданы строго в соответствии с
реальным химическим строением молекул и рассматривались как взаимодействующие материальные частицы.
Уравнения движения для частиц использовали в виде (NPT-ансамбль):
dri ,α
= vi ,α + χα ⋅ β p ⋅ ( Pα − Pα ,ref ) ⋅ ri ,α
(1)
dt
dv
∂U
mi i ,α = −
(2)
+ ∑ f ki,α ⋅ δ ( t − tki )
dt
∂ri ,α
k
где i = 1, 2, …, N ; N – количество атомов, mi – их массы; α = {x, y, z};
ri,α , vi,α – координаты и скорости атома i; χα , βp – параметры,
Pα – компоненты давления; Pα,ref – давление баростата;
δ(t) – дельта-функция Дирака, t – время;
Был использован столкновительный термостат [12]: взаимодействие со средой
моделировалось импульсными столкновениями атомов системы с виртуальными
144
Рабинович А.Л., Рипатти П.О., Балабаев Н.К.
G
mm G G
частицами массы m0, с силой удара f k = 2 0 i ( v0 − vi ) , где скорость частицы
m0 + mi
3/ 2
⎛ m0 ⎞
⎛ m0 vGo2 ⎞
G
v0,α выбирается из распределения Гаусса P ( v0 ) = ⎜
, а
⋅ exp ⎜ −
⎜ 2π k BTref ⎟⎟
⎜ 2k BTref ⎟⎟
⎝
⎠
⎝
⎠
моменты времени, в которые происходят удары, образуют пуассоновский поток
случайных событий, определяемый частотой ударов λ (kB – постоянная Больцмана);
Tref – температура термостата; f ki,α , tki – импульсные силы и случайные моменты
времени столкновений атомов с виртуальными частицами термостата.
Шаг интегрирования уравнений движения был равен 10–15 сек.
Потенциальная энергия UФХ бислоя молекул ФХ была представлена суммами
(3)
UФХ = ∑ (Ub + Ua + Ut + Uoop + Uvdw + Ue) +∑∑ (Uvdw + Ue)
где суммирование первых скобок в (3) ведется по отдельным молекулам ФХ и воды, а вторых – по всем парам атомов из разных молекул.
Слагаемые энергии UФХ включают:
энергию валентных связей:
(4)
Ub = ∑ Kl (l - l0)2
энергию валентных углов:
(5)
Ua = ∑ Kθ (θ - θ0)2
торсионную энергию:
(6)
Ut = ∑ Kϕ [1+ δ•cos(n0•ϕ)]
энергию неплоских отклонений атомов, примыкающих к двойным связям C=C и
C=O (энергию «неправильных» торсионных взаимодействий):
Uoop = ∑ Kφ·[1- cos(2φ)]
(7)
энергию ван-дер-ваальсовых взаимодействий:
Uvdw = ∑ ∑ ULJ(rij)•Wvdw(rij)
(8)
где
12
6
ULJ = 4εij•[(σij/rij) - (σij/rij) ],
(9)
а Wvdw(rij) – функция переключения с параметрами Ron , Roff :
rij ≤ R
⎧
1,
on
⎪
2
⎪ ( R 2 − r 2 ) ⋅ ( R 2 − 3R 2 + 2r 2 )
off
on
ij
⎪ off ij
,
Wvdw (rij ) = ⎨
R on < rij < R off
2
2 3
R
R
−
⎪
( off on )
⎪
⎪
0,
rij ≥ R off
⎩
электростатическую энергию:
Ue = ∑ ∑ qiqj/(εrij)•We(rij),
где We(rij) – экранирующая функция с радиусом Re :
(10)
⎧⎪(1-rij / R e ) 2 , rij ≤ R e
We (rij ) = ⎨
0,
rij > R e
⎪⎩
Здесь l – валентная связь, θ – валентный угол, ϕ – торсионный угол, φ – угол неплоских отклонений; l0, θ0 – равновесные валентные связи и углы;
Моделирование молекулярной динамики бислоев ненасыщенных липидов
145
Kl , Kθ , Kϕ , Kφ – силовые постоянные; n0 – целое число; δ = ±1;
rij – расстояние между атомами i и j , не связанными валентно;
εij , σij – параметры потенциалов Леннард-Джонса для пар атомов i, j;
использованы комбинационные правила: εij = (εii εjj)1/2 , σij = (σii+σjj)/2;
qi , qj – парциальные заряды на атомах i, j; ε – диэлектрическая постоянная.
Детали параметризации можно найти в работах [9, 10].
Бислои, образованные молекулами ДГ. Расчетная ячейка каждого бислоя ДГ
с периодическими по X и Y граничными условиями содержала 96 молекул ДГ
данного вида; поверхности 2-х монослоев (по 48 молекул) – параллельные плоскости на расстоянии d по оси Z (нормали). Стереохимическое строение углеводородных цепей и глицериновых остовов молекул ДГ в модели строго соответствовало реальному их строению, атомы водорода также учитывались явно; полярную
головную группу аппроксимировали эффективным атомом G.
Энергия липидного бислоя UДГ рассчитана как сумма внутримолекулярной
∑Uintra , межмолекулярной Uinter энергий и энергии взаимодействия атомов бислоя
с поверхностями ∑ Usurf : UДГ = ∑ Uintra + Uinter + ∑ Usurf , суммирование проводится по всем молекулам ДГ бислоя. Потенциальная энергия Uintra каждой молекулы
ДГ представлена суммой Uintra = Ub + Ua + Ut + Uoop + Uvdw с компонентами (4)–(10);
межмолекулярная энергия Uinter = ∑∑ Uvdw , где суммирование компонентов Uvdw ,
определяемых выражениями (8)-(10), проводится по парам атомов разных молекул
ДГ. Для Uintra и Uinter принято, что если i и/или j соответствует головному “атому” G молекулы, то вместо выражений (8)-(10)
1/6
1/6
Uvdw = ULJ(rij) + εij при rij ≤ 2 ·σij , и Uvdw = 0 при rij > 2 ·σij .
Энергия Usurf взаимодействия атомов молекулы с плоскостями определяется
как сумма “гидрофобной” и “гидрофильной” энергий: Usurf = ∑ Uh_phob + Uh_phil.
Сумма Uh_phob – по всем атомам молекулы ДГ, исключая “атом” G, где
Uh_phob = Csrb [(Rsrb/Z)9–3 (Rsrb/Z)3+2] при 0 < Z ≤ Rsrb и d–Rsrb ≤ Z < d,
Uh_phob = 0
при Rsrb < Z < d–Rsrb .
Энергия Uh_phil=(1/2)Csurf(Z-Zsurf)2 вычисляется только для головного атома G.
Здесь Csrb , Rsrb , Csurf – параметры взаимодействия. Уравнения движения:
dri ,α
dt
mi
= vi ,α + χα ⋅ β p ⋅ ( Pα − Pα ,ref ) ⋅ ri ,α
dvi ,α
dt
=−
∂U
+ βT
∂ri ,α
⎛ Tref
⎞
⋅⎜
− 1⎟ ⋅ vi ,α
⎝ T
⎠
т.е. вместо столкновительного термостата использовался “термостат Берендсена”
[13]. Здесь βT – параметр; T – температура; Tref – температура термостата.
Вычислительные процедуры. После проведения этапа релаксации бислоев
ФХ (~ 600–900 пс) были построены для NPT-ансамбля расчетные траектории длиной ~1000 пс, по которым и производилось вычисление всех средних характеристик бислоя. Для бислоев ДГ длина траекторий составляла ~1500 пс при фиксированных площадях A на молекулу и постоянном давлении вдоль нормали Pz в каждом бислое (NPzAT-ансамбль). На расчет траектории для одного бислоя ФХ на
компьютере с процессором ~1000 MHz затрачивается время ~2000 часов CPU. Это
146
Рабинович А.Л., Рипатти П.О., Балабаев Н.К.
время весьма велико, но оно могло бы быть в несколько раз большим, если бы в
программном комплексе (разработанном в ИМПБ РАН и используемом для расчетов методом МД), не был бы реализован алгоритм сканирования по пространству
при вычислении сил (известный также как “метод присоединенных списков”). В
этом методе число операций, необходимых для вычисления сил по известным координатам частиц в конденсированной системе, пропорционально числу частиц N,
а не их квадрату. Это позволило резко сократить время расчета и увеличить размер
моделируемых молекулярных систем до десятков тысяч атомов (как в рассматриваемых бислоях ФХ).
Помимо высоких требований к процессорам, весьма значительными при проведении вычислительных экспериментов являются также и требования к объему
памяти на жестком диске (HDD) компьютера для записи траектории (конфигураций системы). Этот объем зависит от размера моделируемой системы, от длины
расчетной траектории, от частоты записи конфигураций. Для бислоев ФХ запись
конфигураций осуществляли с интервалом 50 временных шагов (0.05 пс). Для записи ~1000 пс (1 нс) траектории в принятом формате оказалось необходимо ~16 Gb
на HDD. На этапе проведения расчетов траекторий потребовалось преодолеть
стандартное ограничение: файлы объемом более 2047 Mb в среде Windows98 не
поддерживаются. Поэтому расчет траекторий осуществляли участками по ~2 Gb
(одна траектория в 1 нс состояла из 8 участков). Участки архивировали и записывали на компакт-диски. Итоговый расчет средних характеристик по всей траектории бислоя, требующий значительного объема памяти HDD, представляет собой
отдельную вычислительную технологию. Программы расчета этих характеристик
написаны нами с учетом возможного недостатка свободной памяти HDD: они поддерживают работу с траекториями, состоящими из произвольного количества участков, которые могут быть подготовлены (например, переписаны на HDD, разархивированы и т.п.) последовательно, уже в ходе выполнения программ расчета.
Существенному ускорению работы по моделированию способствует переход
к параллельным вычислениям, т.е. к использованию параллельных версий программ для вычислений на суперкомпьютерах. Была реализована «параметрическая
версия» программы для параллельного расчета траекторий молекулярной системы
и ее характеристик при различных значениях параметров, задающих ее состояние.
На МВС-1000М были проведены параллельные расчеты нескольких вариантов
бислоев ФХ на этапе релаксации. Расчеты проводились на подсистемах “alpha”
(использовалось до 10 процессоров) и “beta” (до 16 процессоров).
Результаты и выводы
Были рассчитаны величины среднеквадратичных флуктуаций всех атомов молекул ДГ и ФХ в бислоях относительно их средних положений, ориентационные
функции распределения всех связей C-C и C-H цепей относительно нормали к поверхности соответствующего бислоя, параметры порядка связей C-C и C-H в углеводородных цепях, распределения плотности различных атомов и групп атомов относительно этой нормали.
Например, среднеквадратичные флуктуации вдоль нормали Z атомов углерода
каждой цепи бислоев ФХ для каждого монослоя, в зависимости от средних значений Z-координат этих атомов углерода, и профили параметра порядка –SCH связей
C-H во всех бислоях ФХ представлены на рис. 5.
147
Моделирование молекулярной динамики бислоев ненасыщенных липидов
-SCH
0.2
0.4
18:0/18:1 ФХ
RMSz
[nm]
18:0/18:1ФХ
C18:1
0.1
18
18 18
2
0
1
C18:1 2 1
0.1
1
0
-1
2
< Z > [nm]
0.1
2
C18:0
2
C18:0
0.2
-1
C18:2
0.1
2 C18:0
0.1
1 2
18:0/18:2ФХ
2
< Z > [nm]
C18:3
20
15
0.2
1
1
0
18:0/18:3 ФХ
RMSz
[nm]
10
C18:0
0
-2
5
Номер атома углерода
0.3
18
C18:2
18 18 18 C18:2
1
0
-SCH
0.4
18:0/18:2 ФХ
RMSz
[nm]
C18:1
0.2
2
0
-2
0.2
C18:0
C18:0
1 2
0
C18:0
0.3
0
-SCH
5
10
20
15
Номер атома углерода
0.4
18
18
18
C18:3
18
C18:0 2
1
21
C18:0
0.3
0.2
0.1
0
C18:3
0
-2
0.2
0
-1
2
1
< Z > [nm]
0.1
1
2
C18:0
12
C18:0
0
-SCH
18:0/20:4 ФХ
20 18 20
C20:4 18
C20:4
RMSz
[nm]
18:0/18:3ФХ
5
10
0.4
C18:0
0.3
2
0.2
1
C20:4
0.1
0
0
-2
0
-1
0.2
C22:6
RMSz
[nm]
21
16
0.1
2
1
12
0
-SCH
22
22
18
18
16
16
21
16
5
10
0.3
C18:0
0.2
2
1
2 1
0.1
0
C22:6
18:0/22:6ФХ
-2
-1
0
20
15
Номер атома углерода
0.4
C22:6
C18:0
C18:0
18:0/20:4ФХ
2
1
< Z > [nm]
18:0/22:6 ФХ
0
20
15
Номер атома углерода
1
< Z > [nm]
2
0
5
10
15
20
Номер атома углерода
Рис.5. Левая колонка: Среднеквадратичные флуктуации, RMSz (нм), вдоль нормали Z атомов углерода в цепях липидов обоих монослоев в бислоях ФХ, в зависимости от средних значений Zкоординат (нм) этих атомов. Расчет методом МД, числа на кривых – номера атомов углерода.
Правая колонка: Профили параметра порядка –SCH для цепей молекул ФХ бислоев. Расчет методом МД, стрелками обозначены местоположения двойных связей.
148
Рабинович А.Л., Рипатти П.О., Балабаев Н.К.
Картина упорядочения в цепях липидов в бислоях ФХ оказалась аналогичной
изученной ранее картине упорядочения в монослоях и бислоях ДГ: наблюдается
существенное уменьшение величин параметров порядка для связей C-H, расположенных в области локализации двойных связей С=С. Для средних Z-положений
центров нескольких концевых (одного - трех) атомов углерода насыщенных цепей
противоположных монослоев бислоя отмечается перекрывание, которое не наблюдается для ненасыщенных цепей липидов, - в итоге толщина углеводородной области бислоев ФХ и ДГ определяется главным образом насыщенными углеводородными цепями. Немонотонность зависимости величины области этого перекрывания (и количества перекрывающихся атомов углерода) от степени ненасыщенности второй цепи липидной молекулы приводит к выводу о возможном способе регулирования (с помощью цепи sn–2) степени взаимопроникновения насыщенных
цепей и “сцепления” монослоев.
Проведенные серии компьютерных “экспериментов” с липидными бислоями
методом МД позволили установить ряд общих свойств изученных систем:
– все характеристики углеводородных цепей при T=Const существенно зависят от микроструктуры молекул: количества атомов в цепи, количества двойных
связей, их местоположения и конфигурации;
– в бислоях, образованных молекулами ненасыщенных ДГ и ФХ, среднеквадратичные флуктуации атомов углерода всех двойных связей C=C в цепях больше
по величине, чем у атомов углерода примыкающих к ним CH2-групп, и у соответствующих по номеру атомов углерода насыщенных цепей ("C=C-эффект");
– величина среднеквадратичных флуктуаций атомов в цепях липидов вдоль
нормали к поверхности и в плоскости поверхности бислоя ДГ или ФХ возрастает,
при прочих равных условиях, от групп C=O к свободным концам цепей;
– в полиненасыщенных цепях липидных молекул бислоя среднее Zположение вдоль нормали к поверхности у нескольких (~6) атомов углерода, ближайших к концевой CH3-группе, остается почти постоянным, хотя величина Zфлуктуаций увеличивается при смещении к концу цепи;
– в центральной части профиля среднеквадратичных флуктуаций атомов углерода насыщенной sn-1-цепи бислоя (зависимости флуктуаций от номера атома
вдоль по цепи) имеется участок "плато", и размер этого участка растет с увеличением степени ненасыщенности sn-2-цепи;
– угловые флуктуации относительно нормали к поверхности монослоев и бислоев у C-H-связей CH2-групп, примыкающих к цис-двойным связям C=C в липидных цепях, более высоки, чем флуктуации C-H-связей при двойных связях C=C
("эффект уширения" ориентационных функций распределения C-H-связей CH2групп). Такие угловые флуктуации C-H связей, а также среднеквадратичные флуктуации атомов углерода всех двойных связей (C=C-эффект), являются физической
причиной, приводящей к высоким значениям равновесной гибкости полиненасыщенных цепей, в том числе в липидных слоях;
– толщина углеводородной области бислоев ДГ (при фиксированной площади
на молекулу и постоянном давлении вдоль нормали) и бислоев ФХ (при постоянном давлении), состоящих из молекул с насыщенной sn-1 и ненасыщенной sn-2 углеводородными цепями, выше фазового перехода гель – жидкий кристалл, определяется главным образом насыщенными sn-1 цепями;
Моделирование молекулярной динамики бислоев ненасыщенных липидов
149
– степень ненасыщенности sn-2 цепей липидов в бислое, помимо других
функций, может являться средством регулирования степени взаимопроникновения
насыщенных sn-1 цепей липидов противоположных монослоев, "сцепления" последних;
– МД-моделирование жидкокристаллических липидных слоев способно воспроизвести основные характеристики упорядочения связей в липидных цепях, наблюдающиеся в реальном эксперименте. В области, удаленной от поверхности
слоя, эти характеристики обнаруживают качественное сходство с соответствующими характеристиками внутримолекулярного упорядочения связей аналогичных
свободных олигомерных цепей в невозмущенном состоянии;
– качественное сходство свойств цепей в этих двух системах свидетельствует
о том, что упорядочение связей углеводородной цепи в удаленной от поверхности
области липидных слоев определяется главным образом энергией ближних взаимодействий данной цепи (т.к. свойства свободных невозмущенных олигомерных
цепей определяются исключительно энергией ближних взаимодействий). Дальние
взаимодействия атомов липидной цепи, а также взаимодействия ее атомов с поверхностью слоя и атомами соседних цепей в указанной области можно рассматривать как возмущение: они способствуют ориентации липидных молекул вдоль
нормали к поверхности слоев.
ЛИТЕРАТУРА
1. Allen M.P., Tildesley D.J. Computer Simulation of Liquids. Oxford: Clarendon
Press, 1987. 385 p.
2. Sadus R.J. Molecular Simulations of Fluids. Theory, Algorithms and ObjectOrientation. Amsterdam: Elsevier, 1999. 523 p.
3. Метод молекулярной динамики в физической химии. Ред. Ю.К. Товбин. М.:
Наука, 1996. 334 с.
4. Monte Carlo and Molecular Dynamics Simulations in Polymer Science. Ed. Binder
K., N.Y.: Oxford University Press, Oxford, 1995. 578 p.
5. Frenkel D., Smit B. Understanding Molecular Simulation. From Algorithms to Applications. San Diego: Academic Press, 1996. 443 p.
6. Рабинович А.Л., Рипатти П.О. // Усп. совр. биологии. 1994. Т.114. С.581-594.
7. Rabinovich A.L., Balabaev N.K. // Proc. SPIE. 2001. V.4348. pp.215-224.
8. Rabinovich A.L., Ripatti P.O., Balabaev N.K., Leermakers F.A.M.// Proc. SPIE.
2002. V.4627. pp.141-153.
9. Рабинович А.Л., Рипатти П.О., Балабаев Н.К. // Журн. физ. химии. 2002. Т.76.
С.2007-2011.
10. Rabinovich A.L., Ripatti P.O., Balabaev N.K., Leermakers F.A.M.// Phys. Rev. E.
2003. V.67. P. 011909.
11. Leermakers F.A.M., Rabinovich A.L., Balabaev N.K.// Phys. Rev. E. 2003. V.67.
P.011910.
12. Lemak A. S., Balabaev N. K. // Molecular Simulation. 1995. V.15. pp.223-231.
13. Berendsen H.J.C., Postma J.P.M., van Gunsteren W.F., DiNola A., Haak J.R. //J.
Chem. Phys. 1984. V. 81. pp.3684-3689.