Евразийское патентное ведомство (19) (11) 018296 (13) B1 (12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ (45) Дата публикации и выдачи патента 2013.06.28 (21) (51) Int. Cl. C07D 211/34 (2006.01) A61K 31/451 (2006.01) Номер заявки 201171476 (22) Дата подачи заявки 2010.05.27 (54) РАЗДЕЛЕНИЕ (±)-МЕТИЛФЕНИЛ[4-[4-[[[4'-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-2ДИФЕНИЛИЛ]КАРБОНИЛ]АМИНО]ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ]АЦЕТАТА B1 (72) Изобретатель: (74) Представитель: (57) Настоящее изобретение относится к способу разделения (±)метилфенил[4-[4-[[[4'(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата для выделения ингибитора МТР (микросомального белка-переносчика триглицерида) метил(2S)фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата и методике эпимеризации для рацемизации метил(2R)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата. Копманс Алекс Херман, Хут Жером Альбер Жозеф, Виллемсенс Альбер Луи Анна, Каук Ваутер Луи Ж., Ван Дюн Йоаннес Петрус (BE) Медведев В.Н. (RU) B1 018296 (56) WO-A-0220501 WO-A-02081460 EP-A-0142191 018296 (31) 09161460.2 (32) 2009.05.29 (33) EP (43) 2012.05.30 (86) PCT/EP2010/057319 (87) WO 2010/136526 2010.12.02 (71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE) 018296 Настоящее изобретение относится к способу разделения (±)метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата для выделения ингибитора МТР (микросомального белка-переносчика триглицерида) метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил] карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата и методике эпимеризации для рацемизации метил(2R)фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата. Ингибитор МТР (микросомальный белок-переносчик триглицерида) метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетат представляет собой малую молекулу, имеющую мишенью энтероцит, ингибитор микросомального белка-переносчика триглицерида (МТР). Данное соединение подвергается быстрому метаболизму в плазме крови, давая очень низкие системные концентрации в плазме, и разработано для ингибирования преимущественно кишечного МТР, что приводит к ингибированию абсорбции триглицеридов после еды, но имеет ограниченное воздействие на печень. Соединение описано в WO-02/20501 для использования при лечении таких нарушений, как ожирение, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, диабет 2 типа, атеросклероз, и для снижения концентрации триглицеридов в плазме крови после приема пищи. Ингибитор МТР метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]1-пиперидинил]ацетат имеет следующую структуру и будет называться "(S)-соединение А". Данное соединение было описано в международной заявке WO 02/20501 как соединение (230), имеющее показатель оптического вращения, составляющий [α]20D = +27,69° (c=24,95 мг/5 мл в СН3ОН). Данное соединение также называют метиловым эфиром (+)-фенил-(4-{4-[(4'-(трифторметилдифенил-2-карбонил)амино] фенил}пиперидин-1-ил)уксусной кислоты. Зеркальным отображением (S)-соединения А является метил(2R)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетат и он описан в WO 02/20501 как соединение (229), имеющее угол оптического вращения, составляющий [α]20D = -28,86° (с=24,95 мг/5 мл в СН3ОН). Данное соединение называют "(R)-соединение А". Смесь 1:1 энантиомеров (S)-соединения А и (R)-соединения А обозначают как рацемат "(±)соединение А" или при помощи химического названия - "(±)-метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетат", который был описан в WO 02/20501 как соединение (41), имеющее следующую структуру: Для того чтобы гарантировать достаточное количество (S)-соединения А для клинической разработки и продажи, необходим эффективный способ, который можно осуществлять в большом промышленном масштабе. Целью настоящего изобретения является предоставление способа получения метил(2S)-фенил[4-[4[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата (т.е. (S)-соединения А), который является высокоэффективным (т.е. с высоким выходом и высокой энантиомерной чистотой при единственной стадии) и подходящим для осуществления в большом промышленном масштабе. Настоящее изобретение относится к способу выделения (S)-соединения А путем разделения (±)соединения А при помощи диастереоизомерных солей с разделяющим агентом - (S)-N-[(4метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислотой. В качестве реагентов для оптического разделения (±)-соединения А было протестировано несколько -1- 018296 хиральных кислот и неожиданно было найдено, что (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота дает наибольший выход требуемого энантиомера (S)-соединения А с максимальной энантиомерной чистотой. Настоящее изобретение относится также к способу рацемизации (R)-соединения А в (±)-соединение А, которое затем снова может быть разделено согласно настоящему изобретению. Этот способ рацемизации, или эпимеризации, представляет собой следующую цель настоящего изобретения и, в принципе, дает возможность практически количественно превращать исходное (±)-соединение А в требуемый энантиомер (S)-соединение А. Термин «энантиомер» относится к стереоизомерным молекулам, которые являются не налагающимися зеркальными изображениями друг друга. Энантиомеры обычно обозначают с использованием стереодескрипторов (R) и (S) для описания абсолютной конфигурации в соответствии с правилами КаннаИнгольда-Прелога. Стереоизомерию можно также обозначить направлением, в сторону которого вращается поляризованный свет, с использованием или (+), либо правовращающего, для указания вращение вправо, или (-), либо левовращающего, для указания вращение влево. Термин "энантиомерный избыток (ее)" хорошо известен специалисту в области стереохимии. Для смеси (+) и (-) энантиомеров, при том, что композиция дана в виде молярных, или массовых долей F(+), или F(-) [где F(+)+F(-)=1], энантиомерный избыток для F(*) определяется как F(+)-F(-), а процентная доля энантиомерного избытка - как 100⋅[F(+)-F(-)]. Соотношение энантиомеров определяют как соотношение процентной доли одного энантиомера в смеси к процентной доле другого, например 80:20. В частности, настоящее изобретение относится к способу выделения метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата или его фармацевтически приемлемой соли из (±)-метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил] ацетата или его соли присоединения кислоты при помощи последовательных стадий: a) смешивания (±)-метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1пиперидинил]ацетата или его соли присоединения кислоты с подходящим количеством (S)-N-[(4метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты или ее соли с щелочным или щелочно-земельным металлом в подходящем растворителе при повышенной температуре; b) охлаждения смеси со стадии а) и выделения соли выпавшей метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата (S)-N-[(4-метоксифенил) сульфонил]глутаминовой кислоты; c) выделения метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1пиперидинил]ацетата из указанной выпавшей соли; и, необязательно, переведения метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил] амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата в фармацевтически приемлемую соль. Подразумевается, что упомянутые выше фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты (S)-соединения А включают в себя терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты, которые способно образовывать (S)-соединение А и которые можно легко получить обработкой указанного соединения соответствующей кислотой. Примеры подобных соответствующих кислот включают в себя, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например хлористо-водородную или бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и так далее; или органические кислоты, например, такие как уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропионовая, 2оксопропионовая, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, циклогексансульфамовая, салициловая (т.е. 2гидроксибензойная), п-аминосалициловая, памовая и так далее. Упомянутые выше соли присоединения кислоты (±)-соединения А можно легко получить обработкой указанного соединения соответствующей кислотой. Примеры подобных соответствующих кислот включают в себя, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например хлористо-водородную или бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и так далее; или органические кислоты, например, такие как уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропионовая, 2-оксопропионовая, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, циклогексансульфамовая, салициловая (т.е. 2-гидроксибензойная), п-аминосалициловая, памовая и так далее. Молярное соотношение разделяющего агента (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты и количества (±)-соединения А находится в интервале от 0,5 до 1,1, а на практике для разделения 1 моль (±)-соединения А обычно используют 1,05 моль (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты. Разделяющий агент (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовую кислоту можно также использовать в форме ее моно- или дисолей с щелочными или щелочно-земельными металлами, в частно-2- 018296 сти моно- и динатриевых или калиевых солей. Выбор (±)-соединения А или его подходящей соли присоединения кислоты, а также выбор разделяющего агента (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты или ее моно- или дисолей с щелочными или щелочно-земельными металлами определяется природой растворителя или смеси растворителей, используемой на стадии кристаллизации. Растворитель или смесь растворителей, используемых на стадии кристаллизации, может представлять собой любой органический растворитель или смесь, в которой диастереомерная соль (S)-соединения А. (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота имеет малую растворимость при сравнительно низкой температуре. Данный растворитель или смесь растворителей может содержать воду в количестве до 10%, но предпочтительно растворитель или смесь растворителей является безводной. Было показано, что требуемый знантиомер (S)-соединение А с высокой энантиомерной чистотой дают следующие растворители: 2-бутанон (известный также как метилэтилкетон или MEK), 4-метил-2-пентанон (известный также как метилизобутилкетон или MIK), этилацетат и 1-пропанол. Можно также использовать смеси данных растворителей. Поскольку (S)-соединение А имеет основные свойства, его легко можно выделить из диастереомерной соли, обрабатывая последнюю соответствующим основанием, например, таким как карбонаты или гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, например карбонатом натрия, карбонатом калия, гидроксидом натрия и так далее, или органическими основаниями, например, такими как триэтиламин, N,N-диэтилэтанамин, пиридин и так далее. Подходящий способ выделения (S)-соединения А из диастереомерной соли (S)-соединение А.(S)-N[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота заключается, например, в растворении указанной диастереомерной соли в органическом растворителе, необязательно при повышенной температуре, до получения гомогенного раствора с последующим прибавлением водного раствора, содержащего неорганическое основание, например, такое как гидроксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия или гидроксид аммония, и охлаждении полученной реакционной смеси, в результате чего выпадает требуемое (S)соединение А. Другой подходящий способ выделения (S)-соединения А из диастереомерной соли (S)-соединение А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота заключается, например, в растворении данной диастереомерной соли в системе растворителей, включающей в себя несмешивающийся с водой органический растворитель и подходящую щелочную водную среду, например водный раствор гидроксида натрия или водный раствор карбоната натрия, и экстрагировании водной фазы указанным несмешивающимся с водой органическим растворителем. (S)-соединение А, находящееся в слое органического растворителя, можно выделить при помощи известных в данной области методик. (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовую кислоту, находящуюся в упомянутой выше водной фазе, можно регенерировать для использования в последующем цикле разделения. В зависимости от деталей рассматриваемого способа разделения и используемого в нем растворителя, (S)-N-[(4метоксифенил)сульфонил]глутаминовую кислоту можно использовать как таковую или перевести в подходящую солевую форму. Далее представлен схематический обзор способа разделения настоящего изобретения. Стадия а) -3- 018296 В приведенной выше схеме разделяющий агент, используемый на стадии а), представляет собой (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовую кислоту, которая имеет абсолютную стереохимическую конфигурацию (S). (±)-Соединение А растворяют в подходящем органическом растворителе вместе с разделяющим агентом (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислотой при повышенной температуре. В растворе образуются две диастереомерные соли: (R)-соединение А.(S)-N-[(4метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота с абсолютной стереохимической конфигурацией (R).(S) и (S)-соединение А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота с абсолютной стереохимической конфигурацией (S).(S). (R).(S) диастереомерная соль (R)-соединение А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота имеет значительно большую растворимость в органическом растворителе, чем (S).(S) диастереомерная соль (S)-соединение А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота, благодаря чему последнюю можно выделить осаждением на стадии b), понижая температуру. Стадия b). Растворимость: (R).(S)>>(S).(S) Выделенную (S).(S) диастереомерную соль (S)-соединение А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил] глутаминовая кислота со стадии b) можно перевести в форму ее свободного основания (S)-соединение А, растворяя (S).(S) диастереомерную соль (S)-соединение А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота в органическом растворителе, например, таком как монометиловый эфир пропиленгликоля, при повышенной температуре, для получения гомогенного раствора, с последующим добавлением водного раствора, содержащего неорганическое основание, например, такое как гидроксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия или гидроксид аммония, и охлаждая полученную реакционную смесь, в результате чего выпадает в осадок требуемое (S)-соединение А. Стадия с). Альтернативным образом, стадию с) можно осуществить, растворяя указанную (S).(S) диастереомерную соль в системе растворителей, состоящей из несмешивающегося с водой органического растворителя и подходящего щелочного водного раствора с последующим тщательным перемешиванием двух фаз и экстрагированием водной фазы указанным несмешивающимся с водой органическим растворителем. Требуемое (S)-соединение А, находящееся в слое органического растворителя, можно выделить при помощи известных в данной области методик. Подходящие несмешивающиеся с водой органические растворители представляют собой, например, хлористый метилен, этилацетат и 2-метилтетрагидрофуран. -4- 018296 Температурные условия для методики разделения настоящего изобретения зависят от растворителя. Например, если растворителем является 2-бутанон, то используют следующие условия: стадия а): температура находится в интервале от 60 до 65°C, стадия b): охлаждение в соответствии с нелинейной кривой охлаждения, в частности охлаждение до 55°C в течение 15 мин, до 17,5°C в течение 4 ч и до 17°C в течение промежутка времени от 1 до 16 ч. При проведении способа разделения в другом растворителе специалист определит температуру для стадии а) и кривую охлаждения для стадии b), чтобы достичь высокоэффективного способа разделения (т.е. высокого выхода и высокой энантиомерной чистоты за одну стадию). Необязательно, оптический антипод требуемого знантиомера (S)-соединения А, т.е. (R)-соединение А, можно рацемизовать в (±)-соединение А, которое можно затем повторно использовать в способе разделения с разделяющим агентом (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислотой, чтобы получить требуемый энантиомер (S)-соединение А. Рацемизацию (R)-соединения А можно осуществить, нагревая диастереомерную соль (R)соединение А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота, находящуюся в маточном растворе стадии разделения b) при повышенной температуре в течение длительного периода времени, необязательно при повышенном давлении. В таких условиях диастереомерная соль (R)-соединение А.(S)N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота эпимеризуется в смесь 1:1 (R).(S) и (S).(S) диастереомерных солей, из которой (S).(S) диастереомерную соль можно выделить осаждением при понижении температуры реакционной смеси (по аналогии со стадией b). Эпимеризация Необязательно (R)-соединение А также можно рацемизовать в (±)-соединение А, растворяя (R)соединение А в подходящем растворителе, например, таком как метанол, этанол, диметилформамид, в присутствии сильного основания, например, такого как гидрид натрия, метилат натрия или третбутилат калия. Рацемизация -5- 018296 Экспериментальная часть В описанных далее методиках использованы следующие сокращения: MEK означает метилэтилкетон (или 2-бутанон). Пример 1. Водный раствор гидроксида натрия (50%, 52 мл) прибавляли к раствору моногидрата мононатриевого (S)-глутамата (1 моль) в воде (437 мл). Реакционную смесь перемешивали и повышали температуру до 35-40°C. Прибавляли 4-метоксибензолхлорид (1 моль) и перемешивали реакционную смесь при мониторинге рН и температуры (экзотермическая реакция). Температуру реакционной смеси поддерживали в интервале от 50 до 80°C, а чтобы поддерживать pH реакционной смеси в интервале от 8 до 11, порциями прибавляли водный раствор гидроксида натрия (50%). Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до температуры в интервале от 20 до 25°C, добавляли MEK (1000 мл) и доводили pH до 1 при помощи концентрированного водного раствора хлористо-водородной кислоты. Органический слой отделяли и удаляли воду азеотропной перегонкой до достижения температуры кипения MEK. Остаток, т.е. (S)-N-[(4метоксифенил)сульфонил]глутаминовую кислоту, разбавляли MEK (860 мл). Пример 2. Смесь (±)-соединения А (572 г, 1 моль), MEK (1820 мл) и дикалайта (11 г) нагревали до температуры в интервале от 60 до 65°C и выдерживали в течение 15 мин. Смесь фильтровали. К фильтрату прибавляли раствор (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты (1,05 моль) в MEK (903 мл) при перемешивании реакционной смеси. Реакционную смесь охлаждали до 58°C в течение промежутка времени от 15 до 20 мин. Добавляли некоторое количество затравки (S)-соединение А.(S)-N-[(4метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота (1,37 г), полученной в отдельном опыте, и охлаждали реакционную смесь согласно следующему градиенту (нелинейная кривая охлаждения): до 55°C в течение 15 мин, до 17,5°C в течение 4 ч. После этого реакционную смесь перемешивали в течение от 1 до 16 ч при температуре 17°C. Осадок отфильтровывали и промывали MEK (280 мл). Продукт сушили в вакууме, получая 423,8 г соли (S)соединение А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота. Фильтрат оставляли. По данным анализа методом ВЭЖХ диастереомерная чистота выделенной соли (S)-соединения А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты составляет по меньшей мере 99,1 к 0,9 или выше. Пример 3. Соль (S)-соединение A.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота (1 моль) растворяли в монометиловом эфире пропиленгликоля (6000 мл) и нагревали смесь до температуры в интервале от 55 до 60°C. Затем медленно прибавляли водный раствор Na2CO3 (1,05 моль) в воде (600 мл) в течение 20 мин. Смесь перемешивали еще в течение 15 мин и прибавляли воду (1800 мл) при температуре в интервале от 50 до 55°C в течение 30 мин. После перемешивания в течение 1 ч при 50°C смесь охлаждали до 20°C и перемешивали в течение 12 ч. Осадок отфильтровывали и промывали водой (860 мл). Продукт сушили в вакууме, получая 540 г (S)-соединения А. По данным анализа методом ВЭЖХ энантиомерное соотношение (S)-соединения А составляет по меньшей мере 99,1 к 0,9 или выше. -6- 018296 Пример 4. Оставленный фильтрат из примера 2 нагревали при кипении в реакторе и частично удаляли растворитель выпариванием до достижения концентрации (R)-соединение А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота 22-27 мас./мас.% в MEK. После этого реактор закрывали и нагревали до температуры 100°C (внутреннее давление составляло от 3,5 до 4 бар (=350 кПа до 400 кПа) и перемешивали в течение 4 ч до его охлаждения до 58°C. Анализ реакционной смеси показывал наличие эквимолярных количеств соли (R)-соединение А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота. Затем вновь полученную соль (S)-соединение А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота подвергали методике примеров 2 и 3, чтобы получить (S)-соединение А. Пример 5. Для определения выхода и стереомерной чистоты диастереомерной соли (S)-соединение А.(S)-N[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота проводили оценку различных органических растворителей. Смесь (±)-соединения А (1 моль) и (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты (1 моль) в органическом растворителе нагревали до получения гомогенного раствора. Смесь оставляли остывать до 23°C в течение 16 ч. Осадок отфильтровывали и промывали органическим растворителем. Выход и диастереомерное соотношение выделенного (S)-соединения А.(S)-N-[(4-метоксифенил) сульфонил]глутаминовая кислота в случае различных растворителей представлены в приведенной ниже табл. 1 с использованием следующего аналитического метода. Аналитический метод: -7- 018296 Таблица 1 Выход и оптическая чистота осажденного (S)-соединения А.(S)-N-[(4метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ выделения метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил] амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата или его фармацевтически приемлемой соли из (±)-метилфенил[4-[4[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата или его соли присоединения кислоты последовательными стадиями: a) смешивания (±)-метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1пиперидинил]ацетата или его соли присоединения кислоты с (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислотой или ее щелочной или щелочно-земельной солью, где молярное соотношение количества (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты к количеству (±)-метилфенил[4-[4-[[[4'(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата находится в интервале от 0,5 до 1,1, в растворителе, выбранном из 2-бутанона, 4-метил-2-пентанона, этилацетата и 1-пропанола -8- 018296 или их смеси при повышенной температуре в интервале от 60 до 65°C; b) охлаждения смеси со стадии а) и выделения соли выпавшего метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата.(S)-N-[(4-метоксифенил) сульфонил]глутаминовой кислоты и оставления фильтрата, содержащего соль (2R)-фенил[4-[4-[[[4'(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетат.(S)-N-[(4-метоксифенил) сульфонил]глутаминовой кислоты, c) выделения метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1пиперидинил]ацетата из указанной выпавшей соли и, необязательно, переведения метил(2S)-фенил[4-[4[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата в фармацевтически приемлемую соль. 2. Способ по п.1, в котором растворителем на стадии а) является 2-бутанон. 3. Способ по п.2, в котором смесь на стадии b) охлаждают в соответствии с нелинейной кривой охлаждения. 4. Способ по п.3, в котором кривая охлаждения включает в себя охлаждение до 55°C в течение 15 мин, до 17,5°C в течение 4 ч и до 17°C в течение промежутка времени от 1 до 16 ч. 5. Способ по п.4, где молярное соотношение составляет 1,05. 6. Способ по п.1, в котором соль (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты с метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетатом переводят в форму ее свободного основания на стадии с) растворением указанной соли в органическом растворителе - монометиловом эфире пропиленгликоля при повышенной температуре с последующим добавлением водного раствора, содержащего неорганическое или органическое основание, выбранное из гидроксида натрия, карбоната натрия, карбоната калия или гидроксида аммония, охлаждением полученной реакционной смеси и выделением выпавшего в осадок метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата. 7. Способ по п.1, в котором соль метил(2R)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетат.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты, находящуюся в фильтрате, оставленном на стадии b), эпимеризуют в соль (±)метилфенил[4-[4-[[[4'(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетат.(S)-N-[(4-метоксифенил) сульфонил]глутаминовой кислоты, нагревая фильтрат при повышенной температуре 100°C в течение продолжительного времени, необязательно, при повышенном давлении от 350 до 400 кПа. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2 -9-