008444 - 1 - Данное изобретение относится к производным

008444
Данное изобретение относится к производным ацилоксипирролидина, их получению и применению
в терапии.
Соединения по данному изобретению обладают сродством и селективностью по отношению к рецепторам аргининвазопрессина (АВП) V1b или V1b и V1a.
АВП - гормон, обладающий антидиуретическим действием и участвующий в регуляции артериального давления. Он стимулирует несколько типов рецепторов: V1 (V1a и V1b) и V2. Эти рецепторы, в частности, локализованы в печени, сосудах (коронарных, почечных, церебральных), тромбоцитах, почках,
матке, надпочечниках, поджелудочной железе, центральной нервной системе и гипофизе. Таким образом, АВП оказывает влияние на сердечно-сосудистую систему, печень, поджелудочную железу, обладает
антидиуретическим эффектом и способностью вызывать агрегацию тромбоцитов, воздействует на центральную и периферическую нервную систему и на половую сферу.
Локализация различных рецепторов описана в: S.JARD et al., Vasopressin and oxytocin receptors: an
overview, in Progress in Endocrinology. H. IMURA and K. SHIZURNE ed., Experta Medica, Amsterdam, 1988,
1183-1188, а также в следующих статьях: J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632 и Pharmacol. Rev., 1991,
43(1), 73-108.
Более подробно, рецепторы АВП типа V1а присутствуют во многих периферических органах и в
мозге. Были клонированы рецепторы, в частности, крыс и человека, и они регулируют большую часть
известных эффектов АВП: агрегацию тромбоцитов, сокращения матки, сокращения сосудов, секрецию
альдостерона, кортизола, КВФ (кортикотропинвысвобождающий фактор) и адренокортикотропного гормона (АКТГ); гликогенолиз в печени, клеточную пролиферацию и основные централизованные эффекты
АВП (гипотермия, память и т. д.).
Рецепторы V1b сначала были идентифицированы в аденогипофизе у различных видов животных
(крыс, свиней, коров, овец и т.д.), а также у человека (S. JARD et al., Mol. Pharmacol., 1986, 30, 171-177;
Y. ARSENIJEVIC et al., J. Endocrinol., 1994, 141, 383-391; J. SCHWARTZ et al., Endocrinology, 1991, 129
(2), 1107-1109; Y. DE KEYSER et al., FEBS Letters, 1994, 356, 215-220), где они стимулируют высвобождение адренокортикотропного гормона при помощи АВП и усиливают влияние КВФ на высвобождение
АКТГ (G.E. GILLIES et al., Nature, 1982, 299, 355). В гипоталамусе рецепторы V1b также индуцируют непосредственное высвобождение КВФ (Neuroendocrinology, 1994, 60, 503-508) и, таким образом, вовлечены в реакции стресса.
Были клонированы рецепторы V1b крыс, человека и мышей (Y. DE KEYSER, FEBS, Letters, 1994,
356, 215-220; Т. SUGIMOTO et al., J. Biol. Chem., 1994, 269 (43), 27088-27092; M. SAITO et al., Biochem.
Biophys. Res. Commun., 1995, 212 (3), 751-757; S.J. LOLAIT et al., Neurobiology, 1996, 92, 6783-6787;
M.A. VENTURA et al., Journal of Molecular Endocrinology, 1999, 22, 251-260). Посредством различных
методов исследования (гибридизация in situ, ПЦР (полимеразная цепная реакция) и т.д.) было выявлено
повсеместное распространение этих рецепторов в различных тканях центральной нервной системы (в
частности в мозгу, гипоталамусе и аденогипофизе) и периферических тканях (почки, поджелудочная железа, надпочечники, сердце, легкие, кишечник, желудок, печень, брыжейка, мочевой пузырь, тимус, селезенка, матка, сетчатка, щитовидная железа и т.д.), а также в некоторых опухолях (гипофизарных, легочных и т.д.), что говорит о значительной биологической и/или патологической роли этих рецепторов и их
потенциальном вовлечении в патогенез различных заболеваний.
Например, эксперименты на крысах показали, что АВП через V1b рецепторы регулирует эндокрины
поджелудочной железы, стимулируя секрецию инсулина и глюкагона (В. LEE et al., Am. J. Physiol. 269
(Endocrinal. Metab. 32): E1095-E1100, 1995) или продукцию катехоламинов в мозговом веществе надпочечников, которое является местом локального синтеза АВП (Е. GRAZZINI et al., Endocrinology, 1996,
137 (а), 3906-3914). Таким образом, в этой ткани АВП через рецепторы V1b играет существенную роль в
определенных типах феохромоцитом надпочечников, которые секретируют АВП и в результате индуцируют продукцию большого количества катехоламинов, что является причиной гипертензии, устойчивой
к антагонистам рецептора ангиотензина II и к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента. Корковое вещество надпочечников также богато рецепторами V1а, которые вовлечены в продукцию глюкокортикоидов и минералокортикоидов (альдостерона и кортизола). Через эти рецепторы АВП (циркулирующий или синтезируемый локально) может индуцировать продукцию альдостерона с эффективностью, сравнимой с эффективностью ангиотензина II (G. GUILLON et al., Endocrinology, 1995, 136 (3),
1285-1295). Кортизол является мощным регулятором продукции АКТГ, гормона стресса.
Последние исследования также показали, что надпочечники способны непосредственно высвобождать КВФ и/или АКТГ через активацию V1b и/или V1а рецепторов, расположенных на клетках мозгового
вещества (G. MAZZOCCHI et al., Peptides, 1997, 18 (2), 191-195; Е. GRAZZINI et al., J. Clin. Endocrinal.
Metab., 1999, 84(6), 2195-2203).
Считается, что рецепторы V1b также являются опухолевыми маркерами. Например, в секретирующих АКТГ опухолях, а именно определенных опухолях гипофиза и определенных бронхиальных карциномах (мелкоклеточные раки легких (МКРЛ)), карциномах поджелудочной железы, карциномах надпочечников и карциномах щитовидной железы, индуцирующих в ряде случаев синдром Кушинга
(J. BERTHERAT et al., Eur. J. Endocrinol., 1996, 135, 173; G.A. WITTERT et al., Lancet, 1990, 335, 991-994;
-1-
008444
G. DICKSTEIN et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81 (8), 2934-2941), имеет место сверхэкспрессия
рецепторов V1b. Что касается рецепторов V1a, то они являются более специфичными маркерами мелкоклеточных раков легких (МКРЛ) (P.J. WOLL et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 164 (1), 66-73).
Таким образом, соединения по данному изобретению являются очевидными диагностическими средствами и обеспечивают новый терапевтический подход для контроля пролиферации и обнаружения этих
опухолей даже на ранней стадии (мечение радиоактивными метками; SPECT, однофотонная эмиссионная
компьютерная томография; PET Scan, позитронная эмиссионная томография).
Большое количество мессенджеров рецептора V1b в желудке и кишечнике позволяет говорить о том,
что АВП, посредством этого рецептора, вовлечен в высвобождение таких желудочно-кишечных гормонов, как холецистокинин, гастрин или секретин (Т. SUGIMOTO et al., Molecular cloning and functional
expression of V1b receptor gene, in Neurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research;
T. SAITO, K. KUROKAWA and S. YOSHIDA ed., Elvesier Science, 1995, 409-413).
Международная заявка на патент WO 01/55130 описывает семейство соединений, которые обладают сродством и селективностью по отношению к рецепторам аргининвазопрессина V1b или совместно к
V1b и V1а рецепторам.
Более конкретно, был описан селективный антагонист рецепторов V1b, (2S,4R)-1-[5-xлopo-1-[(2,4димeтoкcифeнил)cyльфoнил]-3-(2-мeтoкcифeнил)-2-oкco-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-гидрокси-N,Nдиметил-2-пирролидинкарбоксамид, левовращающий изомер, далее называемый соединением A (WO
01/55130; J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 300 (3), 1122-1130).
Были открыты новые соединения, являющиеся производными ацилоксипирролидина, которые обладают сродством и селективностью по отношению к рецепторам аргининвазопрессина V1b или V1b и V1а.
Объектом данного изобретения являются соединения формулы (I)
в которой R1 представляет собой атом водорода, (C1-C6)алкил, (C3-С6)циклоалкил, группу -СН2СН2СООН
или группу -NR2R3;
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкил.
Соединения формулы (I) содержат три асимметрических атома углерода; атом углерода, несущий
заместитель -CON(CH3)2, имеет (S) конфигурацию, атом углерода, несущий заместитель -OCOR1, имеет
(R) конфигурацию, и атом углерода в положении 3 индол-2-она имеет (R) конфигурацию.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме оснований или солей присоединения органических или неорганических оснований, таких как соли щелочных или щелочно-земельных металлов, или
соли органических или неорганических аминов. Такие соли присоединения являются частью изобретения.
Эти соли преимущественно получают с фармацевтически приемлемыми основаниями, однако, соли
других оснований, которые можно использовать, например, для очистки или выделения соединений
формулы (I), также являются частью изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме гидратов или сольватов, а именно в форме
ассоциаций или комбинаций с одной или более молекулами воды или растворителя. Такие гидраты и
сольваты также являются частью изобретения.
Термин «алкил» подразумевает линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от
одного до шести атомов углерода, такой как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, трет-бутильный, пентильный, изопентильный, гексильный или изогексильный
радикал.
Термин «циклоалкил» подразумевает циклический алкильный радикал, содержащий от трех до
шести атомов углерода, такой как циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный или циклогексильный радикал.
Среди соединений формулы (I), которые являются объектами данного изобретения, предпочтительными являются соединения, в которых R1 представляет собой атом водорода, метильный радикал, этильный радикал, изопропильный радикал, циклогексильный радикал, группу -СН2СН2СООН, аминогруппу
или диметиламиногруппу в форме основания или соли присоединения органического или неорганического основания, а также в форме гидрата или сольвата.
Среди соединений формулы (I), которые являются объектами данного изобретения, в частности,
-2-
008444
можно перечислить следующие соединения:
(3R,5S)-1-[(3R)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1H-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинилацетат;
(3R,5S)-1-[(3R)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинилпропионат;
(3R,5S)-1-[(3R)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1H-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинилформиат;
(3R,5S)-1-[(3R)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1H-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинил-циклогексанкарбоксилат;
(3R,5S)-1-[(3R)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинил-2-метилпропаноат;
4-[[(3R,5S)-1-[(3R)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинил]окси]-4-оксобутановая кислота;
(2S,4R)-4-[(аминокарбонил)окси]-1-[(3R)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-N,N-диметил-2-пирролидинкарбоксамид;
(2S,4R)-4-[[(диметиламино)карбонил]окси]-1-[(3R)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-N,N-диметил-2-пирролидинкарбоксамид;
в форме основания или соли присоединения органического или неорганического основания, а также в
форме гидрата или сольвата.
Согласно другому аспекту данного изобретения, объектом изобретения является способ получения
соединений формулы (I), отличающийся тем, что
(2S,4R)-1-[5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Hиндол-3-ил]-4-гидрокси-N,N-диметил-2-пирролидинкарбоксамид, левовращающий изомер формулы
подвергают взаимодействию с функциональным производным кислоты формулы
в которой R1 является таким, как определено для соединения формулы (I).
Соединение формулы (I) возможно может быть превращено в одну из его солей присоединения основания.
В качестве функционального производного кислоты формулы (II) можно использовать хлорангидрид кислоты, ее ангидрид или саму свободную кислоту.
В случае использования хлорангидрида кислоты реакцию проводят в растворителе, таком как хлорированный растворитель, например дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ; простой эфир, например
тетрагидрофуран, диоксан; или амид, например N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого
как триэтиламин, N-метилморфалин, пиридин, 4-диметиламинопиридин или N,N-диизопропилэтиламин,
при температуре от -60°С до температуры окружающей среды.
В случае использования ангидрида реакцию проводят в присутствии или в отсутствие основания,
такого как пиридин или 4-(диметиламино)пиридин, в растворителе или без растворителя, при температуре между температурой окружающей среды и температурой флегмы. Если используют растворитель, его
следует выбирать из хлорированного растворителя, такого как дихлорметан, или ароматического растворителя, такого как толуол.
Соединение формулы (I), в котором R1 представляет собой группу -СН2СН2СООН, может также
быть получено путем взаимодействия соединения (А) с янтарным ангидридом в присутствии основания,
такого как пиридин, в растворителе или без растворителя при температуре между температурой окружающей среды и температурой флегмы.
В случае использования самой кислоты реакцию проводят с использованием конденсирующего
агента, такого как карбодиимид, например 1,3-дициклогексилкарбодиимид или 1,3-диизопропилкарбодиимид, или имидазол, например, 1,1'-оксалилдиимидазол или N,N'-карбонилдиимидазол. Реакцию
проводят в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, N,Nдиизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин или N-метилморфолин, в растворителе, таком
как хлорированный растворитель, например дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ, сложный эфир,
например этилацетат, простой эфир, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, нитрил, например ацетонитрил, амид, например N,N-диметилформамид, или аромати-3-
008444
ческий растворитель, например толуол или ксилен, при температуре от -2 до 80°С.
В случае использования самой кислоты реакцию также можно проводить в присутствии кислотного
катализатора, такого как неорганическая кислота, например соляная кислота, бромисто-водородная кислота или серная кислота, органическая кислота, например уксусная кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота или п-толуолсульфокислота, или кислота Льюиса, например трихлорид бора, трифторид
бора или трибромид бора. Реакцию проводят в растворителе, таком как хлорированный растворитель,
например дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ, простой эфир, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, кетон, например ацетон, метилэтилацетон или метилизобутилкетон, нитрил, например ацетонитрил, или амид, например N,N-диметилформамид, при температуре от 0°С до температуры флегмы растворителя.
Соединение формулы (I), в котором R1 представляет собой атом водорода, также может быть получено путем взаимодействия соединения А с муравьиной кислотой в присутствии уксусного ангидрида и
основания, такого как пиридин, при температуре от 0°С до температуры окружающей среды.
Согласно варианту способа получения и когда R1 представляет собой группу -NR2R3
а) соединение А в присутствии основания подвергают взаимодействию с фенилхлороформиатом с
получением соединения Б формулы
б) соединение Б подвергают взаимодействию с соединением формулы
(III)
HNR2R3
в которой R2 и R3 являются такими, как определено для соединения формулы (I), с получением соединения формулы (I), в которой R1=NR2R3.
На этапе (а) соединение А подвергают взаимодействию с фенилхлороформиатом в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, или в отсутствие
растворителя, при температуре от 0 до 100°С.
На этапе (б) взаимодействие соединения Б с соединением формулы (III) проводят в растворителе,
таком как дихлорметан или тетрагидрофуран или смесь этих растворителей, при температуре от -60°С до
температуры флегмы растворителя.
Полученные таким образом соединения формулы (I) могут быть впоследствии отделены от реакционной среды и очищены с использованием традиционных способов, например посредством кристаллизации или хроматографии.
Соединение А получают способом, описанным в заявке WO 01/55130.
Функциональные производные кислот формулы (II) коммерчески доступны, известны или могут
быть получены известными способами.
Согласно другому аспекту данного изобретения, объектом изобретения также является соединение
Б. Это соединение используют в качестве промежуточного соединения для синтеза соединений формулы
(I), где R1=NR2R3.
Следующие примеры описывают получение некоторых соединений по данному изобретению. Эти
примеры не ограничивают данное изобретение, а только иллюстрируют его. Номера соединений, указанные в примерах, соотносятся с номерами в следующей ниже таблице, иллюстрирующей химические
структуры и физические свойства некоторых соединений по данному изобретению.
В примерах использованы следующие сокращения:
EtOAc: этилацетат,
эфир: диэтиловый эфир,
изоэфир: диизопропиловый эфир,
ДХМ: дихлорметан,
Т. пл.: точка плавления,
ТОС: температура окружающей среды,
Т. кип.: точка кипения,
ЖХВР: жидкостная хроматография высокого разрешения.
Спектры протонного магнитного резонанса (1Н ЯМР) снимали при частоте 200 МГц в d6-ДМСО
(диметилсульфоксид) с использованием пика d6-ДМСО в качестве эталона. Химические сдвиги δ выражены в миллионных долях (м.д.). Наблюдавшиеся сигналы представлены следующим образом: s: синг-4-
008444
лет; bs: широкий синглет; d: дублет; dd: дублет дублетов; t: триплет; q: квартет; up: неразделенный пик;
mt: мультиплет.
Спектры ЯМР подтверждают структуру соединений.
Пример 1. Соединение № 1.
(3R,5S)-1-[(3R)-5-Хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1H-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинилацетат.
(I):R1=-CH3.
Смесь 30 г (2S,4R)-1-[5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1H-индол-3-ил]-4-гидрокси-N,N-диметил-2-пирролидинкарбоксамида, левовращающего изомера (соединенение А), 1,45 г 4-(диметиламино)пиридина и 300 мл уксусного ангидрида нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. После охлаждения реакционной смеси до температуры окружающей среды добавляют 170 мл абсолютного этанола. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток
экстрагируют 1000 мл EtOAc, органическую фазу промывают 670 мл насыщенного водного раствора
NH4Cl и дважды водным раствором NaHCO3, после чего растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток переносят в 190 мл 2-пропанола, затем смесь кипятят в колбе с обратным холодильником, а затем
охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь концентрируют под вакуумом, переносят остаток
в изоэфир и оставляют для кристаллизации. Сформировавшийся кристаллический продукт отделяют
центрифугированием, промывают ом и высушивают. Получают 30,28 г ожидаемого продукта, т.пл.=194195°С. α25D=-133,9°С (с=0,5; ацетонитрил).
1
Н ЯМР: d6-ДМСО: δ (м.д.): от 1.7 до 2.8: up: 13H; 3.3: bs: 3Н; 3.7: s: 3Н; 3.9: s: 3Н; 4.6: mt: 1Н; 5.2:
mt: 1Н; от 6.6 до 8.2: up: 10Н.
Пример 2. Соединение № 2.
(3R,5S)-1-[(3R)-5-Хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1H-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинилпропионат.
(I): R1=-CH2CH3.
Смесь 5 г соединения А, 0,24 мл 4-(диметиламино)пиридина и 50 мл пропионового ангидрида нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. После охлаждения реакционной смеси до ТОС
добавляют 28 мл абсолютного этанола. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют 60 мл
EtOAc, органическую фазу промывают 100 мл насыщенного водного раствора NaCl и трижды 110 мл
10%-ного водного раствора NaHCO3, после чего растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток перемещают в изоэфир и сформировавшийся осадок отделяют центрифугированием. Получают 4,31 г ожидаемого продукта. α25D=-107°С (с=0,5; ацетонитрил).
1
Н ЯМР: d6-ДМСО: δ (м.д.): 0.95: t: 2H; от 1.6 до 2.7: up: 12H; 3.3: bs: 3Н; 3.6: s: 3H; 3.8: s: 3H; 4.5:
mt: 1H; 5.15 mt: 1H; от 6.6 до 8.2: up: 11H.
Пример 3. Соединение № 3.
(3R,5S)-1-[(3R)-5-Хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинилформиат.
(I): R1 =-Н.
4 мл муравьиной кислоты охлаждают до 0°С, по каплям добавляют 1,6 мл уксусного ангидрида и
оставляют смесь на 4 ч при перемешивании и температуре менее 20°С. Реакционную смесь охлаждают
на ледяной бане, добавляют раствор 0,63 г соединения А в 7 мл пиридина в течение 5 мин, смесь высушивают, охлаждают на ледяной бане и оставляют на 48 ч при перемешивании и ТОС. К реакционной
смеси добавляют воду, экстрагируют EtOAc, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором NaCl, высушивают над Na2SO4 и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток подвергают
хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/EtOAc (70/30 о/о). Получают 0,27 г ожидаемого
продукта. После затвердевания в смеси ДХМ/изоэфир (80/20 о/о) получают ожидаемый продукт в форме
порошка, содержащего 0,5 моль изоэфира, т.пл.=127°С.
α25D=-173°С (с=0,11; хлороформ).
Пример 4. Соединение № 4.
(3R,5S)-1-[(3R)-5-Хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинилциклогексенкарбоксилат.
Смесь 1,5 г соединения А, 0,630 мл хлорангидрида циклогексанкарбоновой кислоты, 0,62 г N,Nдиизопропилэтиламина и нескольких кристаллов 4-(диметиламино)пиридина в 20 мл ДХМ оставляют
перемешиваться в течение 8 дней при ТОС. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в
смесь EtOAc/вода, эту смесь подщелачивают, добавляя твердый NaHCO3, и разделяют осаждением, органическую фазу промывают дважды насыщенным раствором K2CO3 и насыщенным раствором NaCl, высушивают над Na2SO4 и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на
силикагеле, элюируя смесью EtOAc/ДХМ (80/20 о/о). Полученный продукт переносят в 5 мл изоэфира и
оставляют перемешиваться в течение 48 ч при ТОС, сформировавшийся осадок отделяют центрифугиро-5-
008444
ванием и получают 1,0 г ожидаемого продукта, Т.п.=197-198°С. Отцентрифугированную жидкость концентрируют под вакуумом и получают твердое вещество кристаллизацией из смеси ДХМ/изоэфир. Дополнительные 0,9 г ожидаемого продукта получают в виде кристаллов, т.пл. = 197-200°С.
α25D=-144°С (с=0,18; хлороформ).
Пример 5. Соединение № 5.
(3R,5S)-1-[(3R)-5-Хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинил 2-метилпропионат.
(I): R1=-СН(CH3)2.
Смесь 1,5 г соединения А, 0,75 мл изобутирилхлорида и 1,22 г N,N-диизопропилэтиламина в 20 мл
ДХМ оставляют перемешиваться на 36 ч при ТОС. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду, подщелачивают добавлением твердого NaHCO3 и экстрагируют EtOAc, органическую фазу
промывают водой, высушивают над Na2SO4 и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/EtOAc (70/30 о/о). После затвердевания в
смеси EtOAc/изоэфир получают 1,17 г ожидаемого продукта, т.пл.=183-185°С.
α25D=-172°С (с=0,15; хлороформ).
Пример 6. Соединение № 6.
4-[[(3R,5S)-1-[(3R)-5-Хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинил]окси]-4-оксобутановая кислота.
(I): R1=-СН2СН2СООН.
Смесь 0,2 г соединения А, 0,2 г янтарного ангидрида и 3 мл пиридина нагревают при 50°С в течение
5 мин до растворения и оставляют перемешиваться в течение 20 ч при 25°С. Смесь концентрируют под
вакуумом, остаток переносят в 2н. раствор HCl, экстрагируют эфиром и отстаивают, сформировавшийся
в органической фазе осадок отделяют центрифугированием и промывают эфиром. 0,2 г ожидаемого продукта получают в форме кристаллов, т.пл.=225-228°С.
α25D= -252°C (с=0,25; хлороформ).
1
Н ЯМР: d6-ДMCO: δ (м.д.): от 1.6 до 1.9: up: 2H; от 2.2 до 2.6: up: 12H; от 3.0 до 3.4: bs: 3H; от 3.5
до 3.7: bs: 3H; от 3.7 до 3.9: bs: 3H; от 4.4 до 4.6: up: 1Н; от 5.1 до 5.3: up: 1H; от 6.6 до 7.0: up: 5H; 7.26: t:
1H; 7.39: dd: 1H; от 7.6 до 7.8: up: 2H; 7.94: d: 1H; 12.0: bs:1H.
Пример 7. Соединение № 7.
(2S,4R)-4-[(Аминокарбонил)окси]-1-[(3R)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-N,N-диметил-2-пирролидинкарбоксамид.
(I): R1=-NH2.
(А) (2S,4R)-4-[(Феноксикарбонил)окси]-1-[(3R)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-N,N-диметил-2-пирролидинкарбоксамид.
4 мл фенилхлороформиата добавляют при 25°С к раствору 1,6 г соединения А в 20 мл пиридина и
оставляют смесь перемешиваться в течение 20 ч при 25°С. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 1 н. раствор HCl, экстрагируют EtOAc, органическую фазу высушивают над
Na2SO4 и выпаривают растворитель под вакуумом. После растирания в изоэфире получают 1,23 г ожидаемого продукта, т.пл.=115-125°С.
(Б)
(2S,4R)-4-[(Аминокарбонил)окси]-1-[(3R)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-N,N-диметил-2-пирролидинкарбоксамид.
Раствор 0,7 г соединения, полученного на предшествующем этапе, в 15 мл ТГФ (тетрагидрофуран)
охлаждают до -60°С, добавляют барботированием 4 г газообразного NH3 и оставляют смесь перемешиваться в течение 5 ч, позволив ей нагреться до 0°С и далее выдерживая ее при этой температуре. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя ДХМ и
затем EtOAc. После растирания в изоэфире получают 0,37 г ожидаемого продукта, т.пл. = 155-165°С.
α25D=-184°С (с=0,25; хлороформ).
Пример 8. Соединение № 8.
(2S,4R)-4-[[(Диметиламино)карбонил]окси]-1-[(3R)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-N,N-диметил-2-пирролидинкарбоксамид.
(I): R1=-N(CH3)2.
Смесь 0,35 г соединения, полученного на этапе А примера 7, и 10 мл 2М раствора диметиламина в
ТГФ оставляют перемешиваться в течение 20 ч при 25°С. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток растирают в изоэфире в горячем состоянии, сформировавшийся осадок отделяют центрифугированием. Получают 0,18 г ожидаемого продукта, т.пл.=138-140°С.
α25D=-152°С (с=0,25; хлороформ).
Приведенная ниже таблица иллюстрирует химические структуры и физические свойства некоторых
примеров соединений по данному изобретению.
-6-
008444
Соединения по данному изобретению подвергали биохимическим исследованиям.
Сродство соединений формулы (I) по данному изобретению к рецепторам аргининвазопрессина V1b
определяли in vitro, используя метод, описанный Y. DE KEYSER et al., Febs Letters, 1994, 356, 215-220.
Этот метод состоит в изучении in vitro вытеснения меченного тритием аргинин-вазопрессина ([3Н]-АВП)
в рецепторах V1b, присутствующих в препаратах клеточных или аденогипофизарных мембран, несущих
V1b рецепторы крысы или человека. Концентрации соединений по данному изобретению, ингибирующие
50% связывания меченного тритием аргининвазопрессина (IC50) в общем меньше, чем 5,0×10-9 М. Например, соединение из примера 1 имеет величину IC50, составляющую 3,4×10-9 М для рецепторов V1b
человека.
Сродство соединений формулы (I) по данному изобретению к рецепторам аргининвазопрессина V1а
определяли in vitro, используя метод, описанный М. THIBONNIER et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 33043310. Этот метод состоит в изучении in vitro вытеснения меченного тритием аргининвазопрессина ([3Н]АВП) в рецепторах V1а, присутствующих в препаратах клеток или мембран, несущих V1a рецепторы крысы или человека. Некоторые соединения формулы (I) также проявляют сродство к рецепторам аргининвазопрессина V1а с величинами IC50 порядка 10-8 М. Например, соединение из примера 1 имеет величину
IC50, составляющую 8,4×10-8 М для рецепторов V1a человека.
Для соединения А, известного из уровня техники, величина IC50 составляет 1,0×10-8 М для рецепторов V1b человека и 3,1×10-7 М для рецепторов V1a человека.
Сродство соединений формулы (I) по данному изобретению к рецепторам вазопрессина V2 также
было предметом изучения (метод описан М. Birnbaumer et al., Nature (Lond.), 1992, 357, 333-335). Изученные соединения обладают малым сродством или не обладают сродством к рецепторам вазопрессина
V 2.
Таким образом, соединения по данному изобретению могут быть использованы для получения лекарств, в частности лекарств, предназначенных для предотвращения или лечения любого патологического состояния, в которое вовлечены аргининвазопрессин и/или его V1b рецепторы, или его рецепторы V1b
и V1a.
Таким образом, согласно другому аспекту данного изобретения, его объектом являются лекарства,
которые содержат соединение формулы (I) или его соль присоединения с фармацевтически приемлемым
основанием, а также сольват или гидрат соединения формулы (I).
Таким образом, соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения или
предотвращения различных вазопрессин-зависимых состояний у человека и животных, таких как сер-7-
008444
дечно-сосудистые заболевания, например гипертензия, легочная гипертензия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда или спазм коронарных сосудов, в частности у курильщиков, болезнь Рейно,
нестабильная стенокардия и ЧКК (чрезкожная катетерная коронаропластика), ишемия сердца или нарушения гомеостаза; заболевания центральной нервной системы, такие как мигрень, спазм мозговых сосудов, кровоизлияние в мозг, отек мозга, депрессия, тревога, стресс, нарушения эмоциональной сферы,
обсессивно-компульсивное расстройство, паническая атака, психотические состояния или расстройства
памяти; расстройства ренальной системы, такие как почечный вазоспазм, некроз коркового вещества
почек или нефрогенный несахарный диабет; расстройства пищеварительной системы, такие как желудочный вазоспазм, цирроз печени, язвы или патологическая рвота, например тошнота, включая тошноту,
вызванную химиотерапией, или морскую болезнь; или диабетическая нефропатия. Соединения по данному изобретению также могут быть использованы для лечения расстройств половой сферы; у женщин
соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения дисменореи и преждевременных родов. Соединения по данному изобретению также могут быть использованы для лечения мелкоклеточного рака легких; гипонатриевой энцефалопатии; легочных синдромов; болезни Меньера; глаукомы, катаракты; ожирения; диабета II типа; атеросклероза; синдрома Кушинга; резистентности к инсулину; или гипертриглицеридемии; или при послеоперационном лечении, в частности после абдоминальной хирургии.
Соединения по данному изобретению также могут быть использованы для лечения или предотвращения любых патологических состояний, являющихся результатом стресса, таких как утомление и связанные с ним синдромы, АКТГ (адренокортикотропный гормон)зависимые нарушения, сердечные расстройства, боль, нарушения опорожнения желудка, выведения фекалий (колит, синдром раздраженной
толстой кишки, болезнь Крона) или секреции кислоты, гипергликемия, иммуносупрессия, воспалительные процессы (ревматоидный артрит и остеоартрит), множественные инфекции, рак, астма, псориаз, аллергии и различные нервно-психические расстройства, такие как нервная анорексия, булимия, расстройства настроения, депрессия, тревога, нарушения сна, панические атаки, фобии, навязчивые состояния,
нарушение восприятия боли (фибромиалгия), нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера,
болезнь Паркинсона или хорея Гентингтона), привыкание к чрезмерному употреблению лекарств, геморрагический стресс, мышечные спазмы или гипогликемия. Соединения по данному изобретению также
могут быть использованы для лечения или предотвращения хронических стрессовых состояний, таких
как иммуносупрессия, нарушения фертильности или дисфункция гипоталамогипофизарнонадпочечниковой системы.
Соединения по данному изобретению также могут быть использованы в качестве психостимуляторов, приводя к увеличению активности или эмоциональной реактивности по отношению к окружающему
и облегчая адаптацию.
Согласно еще одному аспекту данное изобретение относится к фармацевтическим композициям,
содержащим в качестве активного начала соединение по данному изобретению. Эти фармацевтические
композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по данному изобретению
или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата указанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Упомянутые эксципиенты выбирают в зависимости от фармацевтической формы и способа введения из числа обычных эксципиентов, которые известны специалистам в данной области.
В фармацевтических композициях по данному изобретению для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, интратрахеального, интраназального,
чрескожного или ректального введения активное начало приведенной выше формулы (I) или его возможная соль, сольват или гидрат могут быть введены животным или человеку в виде разовой дозы в
форме смеси с традиционными фармацевтическими эксципиентами с целью профилактики или лечения
указанных выше нарушений или болезней.
Подходящие формы для введения разовой дозы включают формы для перорального введения, такие
как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии
для приема внутрь, формы для подъязычного, трансбуккального, интратрахеального, внутриглазного или
интраназального введения, формы для введения путем ингаляции, формы для местного, чрескожного,
подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и имплантаты. Для местного применения соединения по данному изобретению могут быть использованы в
виде кремов, гелей, мазей или лосьонов.
Например, форма для введения разовой дозы соединения по данному изобретению в виде таблетки
может включать следующие компоненты:
Соединение по данному изобретению
50,0 мг
Маннит
223,75 мг
Кроскарамеллозанатрий
6,0 мг
Кукурузный крахмал
15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза
2,25 мг
Стеарат магния
3,0 мг
-8-
008444
При пероральном введении доза активного начала, вводимая за один день в одной или нескольких
дозах, может достигать от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,02 до 50 мг/кг.
Могут возникать определенные случаи, в которых целесообразна более высокая или низкая доза;
такие дозы не выходят за рамки данного изобретения. Согласно обычной практике подходящую дозу для
каждого пациента определяет лечащий врач, учитывая способ введения, массу и индивидуальную реакцию данного пациента.
Согласно другому аспекту данное изобретение также относится к способу лечения указанных выше
патологических состояний, включающему введение пациенту эффективной дозы соединения по данному
изобретению, его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
в которой R1 представляет собой атом водорода, (C1-C6)алкил, (C3-C6)циклоалкил, группу -СН2СН2СООН
или группу -NR2R3;
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкил;
в форме основания или соли присоединения органического или неорганического основания, а также в
форме гидрата или сольвата.
2. Соединение по п.1 формулы (I), в которой R1 представляет собой атом водорода, метильный радикал, этильный радикал, изопропильный радикал, циклогексильный радикал, группу -СН2СН2СООН,
аминогруппу или диметиламиногруппу; в форме основания или соли присоединения органического или
неорганического основания, а также в форме гидрата или сольвата.
3. Соединение, выбранное из
(3R,5S)-1-[(3R)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинилацетата;
(3R,5S)-1-[(3R)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинилпропионата;
(3R,5S)-1-[(3R)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1H-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинилформиата;
(3R,5S)-1-[(3R)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1H-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинилциклогексанкарбоксилата;
(3R,5S)-1-[(3R)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинил-2-метилпропионата;
4-[[(3R,5S)-1-[(3R)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2,3-дигидро1Н-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинил]окси]-4-оксобутановой кислоты;
(2S,4R)-4-[(аминокарбонил)окси]-1-[(3R)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-N,N-диметил-2-пирролидинкарбоксамида;
(2S,4R)-4-[[(диметиламино)карбонил]окси]-1-[(3R)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-N,N-диметил-2-пирролидинкарбоксамида;
в форме основания или соли присоединения органического или неорганического основания, а также в
форме гидрата или сольвата.
4. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что (2S,4R)-1-[5-хлоро-1[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-гидроксиN,N-диметил-2-пирролидинкарбоксамид, левовращающий изомер, формулы
-9-
008444
подвергают взаимодействию с функциональным производным кислоты формулы
в которой R1 такой, как определено для соединения формулы (I) в п.1.
5. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которой R1 представляет собой группу NR2R3, отличающийся тем, что
а) соединение А, как оно определено в п.4, в присутствии основания подвергают взаимодействию с
фенилхлороформиатом с получением соединения Б формулы
б) соединение Б подвергают взаимодействию с соединением формулы
(III)
HNR2R3
в которой R2 и R3 являются такими, как определено для соединения формулы (I) в п.1, с получением соединения формулы (I), в которой R1=NR2R3.
6. Соединение формулы
7. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) по
любому из пп.1-3 или фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват этого соединения, а
также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
8. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 для приготовления лекарств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, стресса, тревоги, депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства, панической атаки, заболеваний ренальной системы, заболеваний пищеварительной системы,
мелкоклеточного рака легких, ожирения, диабета I и II типов, резистентности к инсулину, гипертриглицеридимии, атеросклероза, синдрома Кушинга, дисменореи и преждевременных родов.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 10 -