нутриционной поддержки в онкологии

Вестник интенсивной терапии, 2005 г, № 1. Интенсивная терапия в онкологии
Некоторые аспекты
НУТРИЦИОННОЙ ПОДДЕРЖКИ В ОНКОЛОГИИ
А.И.Салтанов
ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН,г Москва
Современные авторы, преимущественно зарубежные, описывая синдромы питательной недостаточности у
онкологических больных, считают наиболее актуальной проблему «раковой кахексии», хотя это патологическое состояние
чаще развивается при генерализации опухолевого процесса. Больные в запущенной стадии процесса, как правило,
выписывающиеся из клиники, требуют ухода и домашнего питания. Последнее является предметом изучения и
практических разработок, становясь в последние годы самостоятельным разделом клинического питания [5,10].
В онкологической клинике для нутрициолога более актуальны разработки клинического питания при состояниях,
вызванных следующими причинами: 1) местным влиянием растущей опухоли на окружающие органы и ткани; 2) общим
влиянием злокачественной опухоли на организм; 3) влиянием лечения (хирургическое, лучевое, полихимиотерапия; 4)
осложнениями опухолевого процесса и лечения, а также другими критическими состояниями, включая ранний послеоперационный период.
К осложнениям хирургического лечения относят дисфагию, возникающую после резекции глотки и языка,
мальабсорбцию жиров после резекции пищевода. После резекции желудка возникает демпинг-синдром, мальабсорбция
жиров и витаминов. Резекция 12-перстной кишки сопровождается панкреатической недостаточностью, тонкой кишки мальабсорбцией белков, жиров и углеводов, толстой кишки - потерями жидкости. Таким образом, мальабсорбция и
диарея являются наиболее частыми осложнениями хирургического лечения онкологических больных, что требует
пристального внимания нутрициологов.
Весьма актуальны разработки подходов к клиническому питанию при патологических состояниях, связанных с
проведением лучевого лечения и химиотерапией.
При лучевой терапии различают ранние и поздние осложнения. При облучении области головы и шеи к ранним
осложнениям относят анорексию, «ротовую слепоту» и нарушения обоняния, боль при глотании, лучевые мукозиты.
Поздние осложнения включают тризм, ксеростомию, в тяжелых случаях - остеонекро-зы и изъязвления. Ранними
осложнениями облучения брюшной полости и таза являются анорексия, тошнота и рвота, диарея, острое воспаления
тонкой и толстой кишки; поздними - мальабсорбция и диарея, хронические воспаления тонкой и толстой кишки. Наиболее
часто при облучении органов грудной клетки является дисфагия, а к поздним осложнениям относятся стено-зирующие
процессы с исходом в фиброз, радиационные пульмониты, свищи.
Тошнота и рвота чаще всего и тяжелее протекают после введения препаратов платины - цисплатина
диаминедихлорида (цисплатина), карбоплатина (цис-диамино-1,1-циклобутандикарбоксилатоплатина, а также в ответ на
введение цитарабина (цитозин арабино-зида, Ara-С), противоопухолевых антибиотиков - дау-норубицина (рубомицина) и
доксорубицина (адрибла-стин), актиномицина-Д, других цитостатиков - дакарбазина (DTIC) и L-аспарагиназы. Диарею
вызывают фолиевая кислота (лейковорин), 5-фторурацил -5-FU, даунорубицин (рубомицин) и доксорубицин(адрибластин), актиномицин-Д, амсакрин (mAMSA).
Мукозиты возникают при применении различных химиопрепаратов: фолиевой кислоты (лейковоринэ), 5-фторурацила,
этопозида (VP-16, вепезида) и тени-позида (VM-26) , актиномицина-Д, дакарбазина (DTIC).. амсакрина (mAMSA).
Винкалкалоиды, в частности, винкристин вызывают тяжелые нарушения перистальтики кишечника, вплоть до
паралитического илеуса. Гепатотоксичностью обладают фолиевая кислота (лейковорин), даунорубицин (рубомицин) и
доксоруби-цин (адрибластин), L-аспарагиназа
Тошнота и рвота, являясь проявлениями побочного действия цитостатиков, возникают, как правило, через сутки после
введения химиопрепаратов и нередко продолжаются не менее недели. Наиболее частой причиной этого синдрома считают
возбуждение рецептиоров серотонина, что нашло подтверждение в высокой эффективности препаратов из группы антагонистов 5-НТЗ рецепторов -ондансетрон (зофран), тро-писетрон (навобан), гранисетрон (китрил) даже при при
использовании препаратов платины как наиболее эметогенных. Выбор метода искусственного питания при упорной рвоте
оказывается, как правило, в пользу парентерального.
Диарея, как осложнение химиотерапии, регистрируется у 75% пациентов [1], особенно после введения цитостатиков:
идарубицина, томудекса, 5- фторураци-ла, топотекана, тенипозида, гемзара, оксалиплатина. особенно часто при его
комбинации с 5- фторураци-лом и фолинатом кальция (84%). Диарею вызывают также цитарабин в комбинации с другими
цитостати-ками. Диарея, как правило, обусловлена прямым токсическим действием цитостатиков на одну из самых активно
пролиферирующих тканей - эпителий тонкой и толстой кишки или развитием патогенной флоры в кишечнике. Диарея при
применении иринотекана (КАМПТО) является лимитирующим фактором его дальнейшего использования и ориентиром
общего цитостатического воздействия этого препарата.
Парентеральное питание и инфузионная терапия являются эффективными для коррекции водно-электролитных нарушений в
период диареи. При проведении энтерального питания следует предпочесть полуэлементные смеси и безлактозную диету, а
в тяжелых случаях - применение мономерных смесей. Важно применение адьювантов, в частности, лопера-мида
(имодиума) - синтетического опиоида, тормозящего повышенную перистальтику кишечника и снижающего интенсивность
болевой синдром, нередко сопутствующего диарее.
Гепатотоксичность - специальный раздел как химиотерапии, так и нутритивной поддержки. Большую роль в
клиническом питании имеют аминокислоты (с разветвленной цепью, аргинин и орнитин) [2].
Мукозиты полости рта (орофарингеальной области) развиваются в результате повреждающего действия цитостатиков на
слизистую как на ткань, клетки которой относятся к быстро пролиферирующим. Мукозиты развиваются в среднем через 516 дней после начала химиотерапии и длятся до 2-х недель после окончания химиотерапии Мукозиты полости рта, в т.ч. и
язвенные, вовлекающие язык, слизистую оболочку щек, губ, десны и реже - твердого неба, могут сопровождаться
ксеростомией (сухостью полости рта) язвенно-некротическим гингивитом, ангулярным хейли-том и суперинфекциями - от
бактериальной до дрожжевой и вирусной, что резко осложняет их течение. [1].
Вестник интенсивной терапии, 2005 г, № 1. Интенсивная терапия в онкологии
Подходы к лечению тяжелых мукозитов с болевым синдромом включают аппликации раствора аллопури-нола и бетакаротина, гелей, формирующих защитный слой. В каждом отдельном случае формируется индивидуальная тактика, в
зависимости от сочетания муко-зита с другими осложнениями химиотерапии. Этим главным образом и определяется
отношение к выбору нутритивной поддержки. Так, при полной непереносимости больным любого питательного средства для
перорального применения единственной возможностью остается парентеральное питание.
В случаях, когда пероральный прием пищи возможен, показано питание сбалансированными жидкими смесями
(Нутридринк, «Нутриция»). Эти смеси имеют различные вкусовые характеристики (кофе, банан,' клубника и пр.). При потере
вкуса больным можно назначать и суспензии Нутризона, Изокала и других сбалансированных смесей, хотя доказано, что
эмульсия (Нутридринк) всасывается значительно лучше, чем суспензия. При сочетании мукозита с диареей, помимо
парентерального питания, можно использовать полуэлементные смеси для энтерального питания (Нутри-лон Пепти,
Пептамен), однако при продолжающейся диарее эта возможность может быть исчерпана.
В обзоре осложнений химиотерапии М.Л. Гершано-вич [1] указывает, что специфические лекарственные средства для
лечения мукозита полости отсутствуют. Чаще рекомендуют такие лечебные средства как применение аппликаций на
пораженную слизистую масла облепихи, слабого раствора прополиса в молоке, витамина B12 из ампул, полоскания 2%
раствором мети-лурацила (на 2% раствора натрия бикарбоната). Показан мониторинг местной инфекции, при
положительных пробах на Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus аиreus и Escherihia coli показаны полоскания
растворами хлоргексидина, гентамицином, линкомицином и др.
В лечении мукозитов определенную роль играет и применение фармаконутриентов, в частности, глутамина, который
используют в виде добавок к парентеральному питанию или даже в составе жидкости для полоскания полости рта.
Использование фармаконутриентов (нутрицевти-ков) приобретает все большее значение в современном клиническом
питании. К ним относят ряд аминокислот (глутамин, аргинин, таурин), омега-З жирные кислоты, антиоксиданты.
Глутамин (Глн) обладает многими положительными качествами за счет его центрального положения в метаболизме,
прежде всего, как мощного энергетического средства. При полном окислении Глн может образоваться 30 моль АТФ/моль
Глн. Глутамин - главный источник энергии для энтероцитов и колоноцитов [11]. Клетки слизистой оболочки кишечника,
печени и иммунокомпетентные клетки используют больше Глн, чем глюкозы [7]. Применение глутамина как приоритетного
источника энергии еще более усиливается при некоторых стрессовых состояниях.
Во внеклеточной жидкости глутамин составляет около 25%, а в скелетных мышцах более 60% от всего пула свободных
аминокислот [15]. После операций концентрация Глн в мышцах падает на 40%. По данным P.C.Calder, P.Yagoob [8], у
людей уровни глутамина в плазме и скелетных мышцах снижаются при сепсисе, повреждении, ожогах, после
хирургических вмешательств и перетренировке спортсменов. Пониженный уровень глутамина определяется повышенной
потребностью в нем со стороны печени, почек, иммунной системы [35]. Ссылки на ряд исследований в обзоре Wernerman et
a!., [35] приведены в табл.1.
Таблица 1
Эффекты добавления глутамина в схемы парентерального питания (цит. по Wernerman, 1990)
Глутамин уменьшает потери мышечной ткани при стрессе, улучшает азотистый обмен
Stehle et al (1989)
Ziegler et al (1992)
Улучшается всасывание в кишечнике больных с желудочно-кишечными заболеваниями Tremel et al (1994)
и у больных, находящихся в критическом состоянии
Добавление Глн в схему питания послеоперационных больных стимулирует митоз O'Riordan et al (1994)] Beaux etal
лимфоцитов in vitro; у больных с панкреатитом стимулирует выброс интерлейки-на-8 из (1998)]
моноцитов
При добавлении Глн при ПП отмечено снижение летальности больных при сроке Griffith RD etal (1997)
наблюдения 6 мес
Снижение частоты инфекции у больных с травмами
Moore et al (1994) Kudsk etal
(1996) Houdijketal(1998)
Предотвращение стоматита, вызываемого химиопре-паратами
Skubilz etal (1996).
У гематологических больных, получающих полное ПП, снижена частота инфекции
Ziegler etal (1992) Schloerb etal
(1993)
Добавление Глн в схему питания послеоперационных больных способствует Hammarqvist
et
поддержанию синтеза белков в мышцах и препятствует снижению концентрации Stehle etal (1989)]
свободного Глн в мышцах
al (1989]
Глутамин является АК, скорость межорганного обмена которой наиболее высока. Наличие Глн является необходимым
условием синтеза нуклеотидов.
Клиническому использованию глутамина посвящены крупные исследования [3,4.6,9,19,24,31], в том числе и у
онкологических больных. Добавление глутамина при парентеральном питании Heyland DK. et al. [20] считают необходимым.
Savarese DM et al. [31] полагают, что злокачественный опухолевый процесс является стрессором и характеризуется
относительным дефицитом глутамина. Дефицит глутамина может воздействовать на толерантность нормальных тканей
при противоопухолевом лечении, что может вести к ограничению дозировки препаратов и ухудшить результаты лечения.
Авторы рассмотрели доступные данные по использованию глутамина с целью снижения случаев серьезных побочных
эффектов химио-лучевого лечения. Ими выполнено исследование данных MEDLINE и англоязычной литературы за период
1980-2003 по применению глутамина в онкологии. Получены доказательства того, что дополнительное введение глутамина
может снизить частоту и выраженность мукозитов, обусловленных химиотерапией, и кардиотоксичности, связанной с
применением антрациклинов. Авторы заключили, что изучение роли глутамина в предупреждении токсических ээфектов
Вестник интенсивной терапии, 2005 г, № 1. Интенсивная терапия в онкологии
химио- и лучевой терапии перспективно, а добавление глутамина может снизить частоту гастроинтестинальных,
неврологических, кардиологических осложнений противоопухолевой терапии.
Исследования Brown SA et al. [6] показали, что после пересадки костного мозга дополнительное введение глутамина
защищает печень и уменьшает нарушения свертывающей системы крови.
P.Furst [16] опубликовал обзор по энтеральному питанию с добавлением глутамина. У больных раком отмечено
повышение эффективности химиотерапии, улучшение барьерной функции кишечника, положительное влияние на течение
стоматита. Petersson et al. [29] пациентам с желудочно-кишечными заболеваниями и морфологическими изменениями
слизистой оболочки применяли Глн в дозе 12,5 г/сут.
В последние годы опубликованы Кохрановские исследования, признающие большую роль глутамина в клиническом
питании. Так, P.C.Calder, P.Yagoob [8] показали, что у больных, перенесших пересадку костного мозга, отмечено снижение
риска инфекции и продолжительности госпитализации.
Murray SM, Pindoria S. [27], на основе анализа большого числа источников, пришли к заключению, что глутамин,
введенный в состав жидкости для полоскания рта улучшает течение инфекционного процесса в ротовой полости и снижает
продолжительность ней-тропении. Исследования показали, что у пациентов, получающих глутамин в составе ПП,
отмечено снижение положительных гемокультур по сравнению с результатами в группе больных, получавших ПП без глутамина. Введение глутамина при парентеральном питании значительно снижает уровень бактериальной транслокации [12]
за счет предотвращения атрофии слизистой оболочки и стимулирующего влияния на иммунную функцию желудочнокишечного тракта.
В литературе появляется все больше публикаций об иммуномодулирующем действии глутамина.
По Ziegler TR et al. [37], глутамин - важный питательный субстрат для лимфоцитов и макрофагов, что доказано в
исследованиях in vitro. Авторы провели пилотное исследование, посвященное изучению влияния добавления глутамина на
циркуляцию лимфоцитов и их субпопуляций после аллогенной трансплантации костного мозга. В группе больных,
получавших глутамин, зарегистрирован более высокий уровень лимфоцитов, Т-лимфоцитов, CD4+ и CD8+ в периферической крови. Авторы пришли к выводу, что дополнение ПП глутамином защищает лимфоциты в период восстановления
после трансплантации костного мозга.
Снижение пролиферации лимфоцитов при недостатке глутамина может быть связано с его использованием и как
предшественника для биосинтеза нук-леотидов, ДНК и РНК, и как важного источника энергии. В клетках системы
фагоцитирующих мононуклеа-ров глутамин необходим для транскрипции генов секреторных протеинов и цитокинов при
антигенной стимуляции [32],
Yoshida S. Et al. [34] показали, что пероральный прием глутамина в лозе 30 г в сутки в течение 4-х недель улучшает
системный иммунный ответ и барьерную функцию у больных раком пищевода, получающих лучевую терапию. У пациентов
повысилась реакция лимфоцитов на митоген в течение 4-х недель, улучшилась проходимость пищевода под влиянием лучевой терапии.
По данным P.C.Calder, P.Yagoob [8], глутамин с большой скоростью утилизируется клетками иммунной системы в культуре
ткани и необходим для поддержания оптимальной пролиферации лимфоцитов, продукции цитокинов лимфоцитами и
макрофагами. Авторы применяли глутамин или его предшественники при парентеральном введении при хирургическом и
лучевом лечении, пересадке костного мозга или повреждениях. В большинстве случаев введение глутамина обеспечивало
поддержание азотистого баланса и мышечной массы. Поддержание плазменной концентрации глутамина снижало риск
иммуносупрессии, инфекции и продолжительности госпитализации.
Исследованиями M.G.O'Riordan et.al [30] показано, что иммунная дисфункция у тяжелых больных связана с истощением
глутамина в организме. В рандомизированных клинических исследованиях показано, что ПП, дополненное глутамином,
увеличивает Т-клеточный митогенный ответ у пациентов после колоректальной резекции. В последующих клинических
наблюдениях сравнивалось добавление глутамина к ПП у больных с острым панкреатитом. Отмечено повышение ответа Тклеток и противоспалительных цитокинов.
Авторы не исключают, что в поддержании барьерной функции имеет значение антиоксидантная защита, обусловленная
синтезом глутатиона. Y.Cao et al. [9] подтвердили в экспериментальных исследованиях, что глутамин играет ключевую роль
в регуляции синтеза глутатиона - трипептида, состоящего из глутамата, цистеина и глицина. Известно, что глутатион
защищает клетки от окислительного повреждения [21].
R.Exner et al. [13] показали, что после обширной травмы и сепсиса у пациентов часто возникает снижение уровня
глутамина. Ограничение глутамина приводит к индукции апоптоза интестинальных эпителиальных клеток. Показано, что
глутамин является селективным иммуномодулирующим фактором.
Ziegler et al [36] отметили существенное сокращение продолжительности госпитализации и времени пребывания в ОРИТ у
онкогематологических больных, получающих дополнительно глутамин. Пероральные добавки глутамина [31] могут
увеличивать терапевтический индекс, защищая нормальные ткани и делая опухолевые клетки более чувствительными к
повреждающему действии химио- и лучевой терапии. Кохра-новские исследования показали, что у пациентов, получающих ПП с глутамином, снизилось число койко-дней по сравнению с пациентами, получающими стандарт PN [27].
Hey/and DK et af. [20] проанализировали рандомизированные клинические исследования и мета-анализы,
оценивающие нутриционную поддержку у взрослых пациентов в критическом состоянии, представленные в MEDLINE,
CINAHL, EMBASE и в библиотеке Cochrane за период с 1980 по август 2002. Изучены эффекты энтерального (ЭП) и
парентерального питания (ПП) у пациентов, находящихся в критическом состоянии в условиях ИВЛ. По мнению авторов,
глутамин является рациональной добавкой к парентеральному питанию
F.Novak et al. [28], на основе анализа 550 источников, посвященных оценке включения глутамина в парентеральное
питание, отметили, что введение глутамина ассоциируется со снижением продолжительности госпитализации и
летальности, обусловленной инфекционными осложнениями. Снижение летальности наблюдалось в группе больных,
получающих препараты глутамина парентерально и энтерально, но наибольший эффект наблюдался у пациентов, получающих высокие дозы глутамина парентерально.
Murray SM, Pindoria S. [27] проанализировали исследования, представленные в библиотеке Cochrane (4, 2000), MEDLINE
(1966-2000), EMBASE (1988-2000) CINAHL (1982-2000). Отмечено, что глутамин уменьшает длительность нейтропении по
сравнению с плацебо. Также показано, что у пациентов, получающих ПП с препаратами глутамина, продолжительность
госпитализации в стационаре была достоверно ниже, чем у пациентов, получающих стандартное ПП.
Вестник интенсивной терапии, 2005 г, № 1. Интенсивная терапия в онкологии
В истории применения глутамина фигурирует достаточно много исследований, в которых проведена оценка различных
экспериментальных препаратов, в том числе раствор L-Глн в воде. Однако, как отмечают Furst et al. [14], поскольку L-Глн
нестабилен в воде, такие препараты невозможно производить в коммерческих масштабах. Решением этой проблемы
стало внедрение дипептидов глицил-глутамин и аланил-глутамин .
Применение глутамина в форме дипептидов достаточно хорошо изучено [8]. Как добавка к ПП, широко применяется
Дипептивен (Фрезениус Каби) в онкологии, хирургии и у больных, находящихся в критических состояниях. Его состав: в
100 мл содержится 20 г N(2)L-аланил-L-глутамина что соответствует 13,46 глутамина и 8,2 аланина. При дозе 20 г/сут
выявлено положительное влияние Глн на состояние мышечной системы [17,18,33].
По данным Ziegler et af [36], показаниями к применению Дипептивена является истощение пациентов со снижением
запасов глутамина и больные, получающие лучевую и химиотерапию. Кохрановское исследование Z.M. Jiang et al. [23]
показало, что применение дипеп-тида аланин-глутамина значительно снизило частоту инфекционных осложнений.
Парентеральное введение аланин-глутамина значительно снижает летальность от инфекционных осложнений.
B.J.Morion et al. [25] у больных, получавших Дипептивен (0,3 г/кг в сутки), отметили более быстрое восстановление числа
лимфоцитов по сравнению с показателями в контрольной группе. ZMJiang et al [22] исследовали клинические данные 120
больных, получавших после больших абдоминальных операций изо-нитрогенное (0,2 г/кг) и изокалорическое (30 ккал/кг)
парентеральное питание (ПП). Больные исследуемой группы (60 пациентов) получали Дипептивен в дозе 0,5 г/кг в день.
Результаты исследования показали, что глутамил-аланин в ПП улучшал азотистый баланс, способствовал проходимости
кишечника. Больным с онкогематологическими заболеваниями назначали Глн в дозе 40 г/сут, а больным, получавшим
интенсивную терапию - 20-25 г/сут. Применение дипептида глута-мина в ПП привело улучшению иммунологических
показателей [30],
Эффекты добавления Глн в схемы парентерального питания доказаны более надежно, чем включение Глн в
энтеральные смеси.
N.Mertes et al. [26] провели рандомизированное исследование у 37 пациентов, получавших после абдоминальных
вмешательства изонитрогенное и изокалорическое ПП. Больным исследуемой группы дополнительно назначали 0,5 г/кг
аланил-глутамина. В этой группе зарегистрированы достоверные изменения в виде повышения плазменного уровня
глутамина и сокращения продолжительности госпитализации (12,8+2,6 против 17,5+6,4 дней). Последнее явилось
основным фактором экономии затрат на лечение больного. B.J.Morion et al [25] обследовали 28 больных, перенесших
абдоминальные операции и получавших изонитрогенное (0,24 г/кг в сутки азота) и изокалорическое (29 ккал/кг в сутки) ПП
в течение 5 дней. Больные контрольная группы получали 1,5 г/кг в сутки, исследуемой - 1,2 г/кг в сутки АК и дипептивен
(0,3 г/кг в сутки.). В исследуемой группе выявлено снижение продолжительности послеоперационной госпитализации.
ZM.Jiang et al. [23] систематически исследовали клиническую эффективность применения дипепетидов глутамина у
пациентов с хирургической патологией в проспективных контролируемых исследованиях, проводимых в Европе и Азии. .
Сравнивалось ПП с дипеп-тидом аланил-глутамина (в одном исследовании - с дипептидом глицил-глутамина) с ПП без
дипептидов глутамина. Авторы сделали вывод, что применение дипептидов глутамина значительно снижает продолжительность госпитализации.
Представленные в настоящем обзоре данные об успехах, связанных с применением глутамина как дополнительного
средства ПП в онкологии и при другой тяжелой патологии, далеко не исчерпывают проблему. Однако снижение
инфекционных осложнений, летальности и продолжительности госпитализации у больных, получавших дипептиды
глутамина, свидетельствует о перспективности фармакологического направления в современной проблеме нутритивной
поддержки.
Библиография - 37 названий (см. на нашем сайте в Интернете - http://www. vestvit.ru)