Органическая химия

Органическая химия
Курс лекций
для студентов фармацевтического факультета
Бауков Юрий Иванович
профессор кафедры химии
Белавин Иван Юрьевич
профессор кафедры химии
Российский национальный исследовательский
медицинский университет им. Н.И. Пирогова,
г. Москва
2012−
− 2013 учебный год, 4-й семестр
1
Лекция 22(07)
Углеводы (I).
Моносахариды, стереоизомерия, таутомерия
Исходный уровень к лекции 22(07)
– углеводы (сахара)
(школьный курс)
Исходный уровень к лекции 23(08)
– углеводы (I), лекция 22(07)
2
Моносахариды, стереоизомерия, таутомерия
● Общая характеристика и классификация углеводов
● Моносахариды
○ Открытые формы
● Стереоизомерия моносахаридов
○ Проекционные формулы Фишера
○ Циклические формы
○ Формулы Хеуорса
● Цикло-оксо-таутомерия моносахаридов
● Конформации моносахаридов
● Неклассические моносахариды
● Производные моносахаридов
● Химические свойства моносахаридов
○ Реакции алкилирования и ацилирования
3
Общая характеристика и классификация углеводов
– входят в состав клеток и тканей всех растительных и
животных организмов;
– по массе составляют основную часть органического вещества
на земле (80% сухого вещества растений)
Основные функции углеводов
• Источник энергии в метаболических процессах
(в растениях — крахмал; в животных организмах — гликоген).
• Структурные компоненты клеточных стенок растений
(целлюлоза), бактерий (мурамин), грибов (хитин).
• Составные элементы жизненно важных веществ
(нуклеиновые кислоты, коферменты, витамины).
• Лекарственные средства.
Фотосинтез xCO2 + yH2O + солнечная энергия
Метаболизм Сx(H2O)y + xO2
Сx(H2O)y + xO2
xCO2 + yH2O + энергия
4
Классификация углеводов
Углеводы
Простые углеводы
моносахариды
Сложные углеводы
Сложные углеводы
полисахариды
полисахариды
(полиозы)
Олигосахариды
Смешанные биополимеры
— гликопротеины, протеогликаны, гликолипиды)
Составная часть названий многих углеводов – сахариды –
от также часто используемого их общего названия – сахара.
5
Моносахариды
– твердые легко растворимые в воде вещества, плохо растворимые в спирте и нерастворимые в эфире, нейтральные, сладкие;
– глюкоза — в свободном виде в природе;
– общая формула Cn(H2O)m (угле–воды, гидраты углерода)
Строение и стереоизомерия
Моносахариды (монозы) — гетерофункциональные
соединения, содержащие одновременно карбонильную и
гидроксильные функциональные группы.
Динамическое равновесие
между открытыми и циклическими формами
Открытые формы
– полигидроксиальдегиды и
полигидроксикетоны
Циклические формы
– циклические полуацетали
6
Классификация моносахаридов
(открытые формы)
• По числу атомов углерода в цепи
– триозы, тетрозы, пентозы, гексозы и т.д.
• На основании природы карбонильной группы
– альдозы, кетозы.
• С учетом обоих классификационных признаков
– триозы, тетрозы, альдопентозы, кетогексозы и т.п.
Альдозы
Кетозы
1
O
1
C H
(CHOH)n
CH2OH
2C O
(CHOH)n-1
CH2OH
CH2OH
n = 1–8
7
Стереоизомерия моносахаридов
Общие структуры альдо- и кетопентоз и -гексоз
Карбонильная
группа
Кетонная
Альдегидная
Альдопентозы Альдогексозы Кетопентозы Кетогексозы
CHO
2 * CHOH
3 * CHOH
1
4
5
6
*CHOH
CH2OH
CHO
*CHOH
*CHOH
*CHOH
*CHOH
CH2OH
CH2OH
C O
*CHOH
*CHOH
CH2OH
CH2OH
C O
* CHOH
*CHOH
*CHOH
CH2OH
(N = 2n)
8
Проекционные формулы Фишера
Альдозы D-ряда
Кетозы D-ряда
1
CH2OH
2C O
O
1C
H
(CHOH)n
H
OH
CH2OH
n = 0–7
(CHOH)n-1
H
OH
CH2OH
n = 0–7
Отнесение моносахарида к D- или L-стереохимическому ряду
проводится по конфигурации хирального центра наиболее
удаленного от оксогруппы.
Почти все природные моносахариды принадлежат к D-ряду.
9
Наиболее важные моносахариды
• Триозы
O
1
C H
2
H
OH
3CH OH
2
O
H
2
HO
H
3CH OH
2
1C
1CH OH
2
2
C O
3CH OH
2
Глицериновый альдегид
— конфигурационный стандарт
10
• Наиболее важные тетрозы
Альдотетрозы
1
CHO
H
H
2
3
4
CHO
OH
HO
OH
H
CH2OH
D-эритроза
H
OH
CH2OH
D-треоза
Эпимеры — σ-диастереомеры, отличающиеся конфигурацией
только одного из нескольких асимметрических атомов углерода.
Эпимеры — частный случай диастереомеров.
От названий эритроза и треоза идет употребление
префиксов — эритро-, трео-.
11
• Наиболее важные пентозы
Альдопентозы
1
H
H
H
CHO
2
3
4
CHO
OH
H
OH
HO
OH
H
5
OH
HO
H
H
H
OH
OH
H
OH
CH2OH
CH2OH
D-рибоза
D-ксилоза
структурный
фрагмент РНК
CHO
используется
в синтезе
ксилита
CH2 OH
D-арабиноза
входит в состав
некоторых
антибиотиковнуклеозидов
L-арабиноза
входит в состав
некоторых
природных
полисахаридов
12
Кетопентозы
1CH OH
2
2
C O
3
H OH
H 4 OH
5
CH2 OH
D-рибулоза
CH2 OH
C O
HO
H
H
OH
CH2OH
D-ксилулоза
важные участники метаболических процессов
13
• Наиболее важные гексозы
Альдогексозы
O
C H
HO
H
HO
H
H
H
OH
OH
CH2OH
O
H
2
H
OH
3
HO
H
1C
4
H
OH
5
H
OH
6
CH2OH
Кетогексозы
O
C H
H
OH
HO
H
HO
HO
H
OH
CH2OH
1
CH2OH
2C O
3
HO
4
H
H 5
6
H
OH
OH
CH2OH
D-Глюкоза — субстрат окислительных реакций в клетке;
– относится к первичным биомолекулам, предшественник других
моносахаридов в организме, структурный фрагмент полисахаридов;
– в норме в крови человека 0.1% глюкозы, при сахарном диабете до 10%;
– медицинский препарат общеукрепляющего действия.
14
Цикло-оксо-таутомерия
Проекционные формулы Фишера открытых форм
моносахаридов не полностью отражают их свойства.
– отсутствие для альдоз ряда свойственных альдегидам реакций;
– повышенная реакционная способность одной ОН-группы
(гликозидный гидроксил, гликозиды);
– наличие большего числа стереоизомеров, указывающее на
присутствие дополнительного хирального центра;
– мутаротация
Мутаротация — изменение во времени угла вращения
плоскости поляризации света растворами углеводов.
15
Циклические формы моносахаридов
• Образование обычных полуацеталей (межмолекулярная реакция)
O
++++
R C
R'OH
H
OH
R C OR'
H
• Образование циклических полуацеталей (внутримолекулярный
процесс)
4
3
1
2
O
CH2 CH2 CH2 C
H
OH
..
γ-гидроксимасляный альдегид
5
4
3
2
O
OH
2- гидрокситетрагидрофуран
1 O
CH2 CH2 CH2 CH2 C
H
OH
δ-гидроксивалериановый альдегид
O
OH
2- гидрокситетрагидропиран
16
Моносахариды — циклические полуацетали
• Образование термодинамически более
устойчивых пятичленных (фуранозных)
и шестичленных (пиранозных) циклов
1
H C OH
H
OH
O
HO
H
H
OH
5
H
CH2 OH
H δ+ O
1C
H
OH
HO
H
H
OH
H
O H
CH2OH
O
O
1
HO C H
H
OH
O
HO
H
H
OH
5
H
CH2OH
17
Фуранозы
H C OH
H δ+ O
1C
H
H
1
OH O
H
HO
H
H
OH
HO
4
4
OH
CH2OH
H
5
H
H
O H
OH
CH2OH
1
HO C H
H
OH O
H
HO
H
H
4
OH
CH2 OH
Полуацетальную ОН-группу в химии улеводов называют
гликозидной.
Гликозидная группа по химическим свойствам сильно
отличается от остальных (спиртовых) ОН-групп.
18
Перспективные формулы Хеуорса
O
O
Преобразование формул Фишера в формулы Хеуорса
H
HO
H
H
O
C
H
OH
H
OH
OH
CH2OH
1
H
OH
2
H
OH O
3
HO
H
4
H
OH
5
H
6
CH2OH
D-глюкоза
поворот на 120
(открытая форма)
H
H
HO
H
6
HOCH2
1
2
3
4
5
OH
OH
H O
OH
H
6
CH2OH
O H
H H
4
OH H 1
HO 3
OH
2
H
OH
5
о
α-D-глюкопираноза
19
Вариант преобразования формул Фишера в формулы Хеуорса
O
H
1C
H
OH
HO
H
H
5
H
OH
OH
CH2OH
O
H
1C
H
HO
H
HOCH2
OH
H
OH
H
1
H C OH
H
OH
HO
H
H
HOCH2
OH
5
H
CH2OH
H
O
5
H OH
O
H
HO
H
H
1
OH
OH
O H
20
Упрощение формул Хеуорса
CH2OH
CH2OH
O
CH2OH
O
OH
HO
OH
~ OH
OH
OH
OH
O
OH
HO
OH
HO
OH
Аномеры — стереоизомеры, отличающиеся конфигурацией
атома С-1 альдоз или С-2 кетоз в их циклической форме
(этот атом углерода называется аномерным центром).
Аномеры — частный случай эпимеров; конфигурации
аномерных центров в α - и β -аномерах
У α -аномера конфигурация аномерного центра одинакова с
конфигурацией «концевого» хирального центра, определяющего
принадлежность к D- или L-ряду; у β -аномера – противоположна.
21
D-Фруктоза в открытой форме по Фишеру
и в циклической форме в виде β -D-фруктофуранозы по Хеуорсу
1CH
2OH
2 C=O
HO
H
H
H
OH
5
OH
6
CH2OH
1CH
2OH
2 C=O
HO
H
H
OH
6
5
HOCH2
H
O-H
HO
HO
H
6
HOCH2
2
5
O
1
CH2OH
H
OH
H
CH2OH
OH
O
5 H HO 2
H
CH2OH
OH H
1
22
Таутомерные превращения
Цикло-оксо-таутомерия моносахаридов — равновесие в общем
случае между четырьмя циклическими таутомерами моносахаридов
через открытую форму (оксоформу).
CH2OH
HO
CH2OH
5
O
OH
HO
4
OH
1
OH
H
1
OH
α-D-глюкофураноза
(<0,1%)
CH2OH
HO
HO
4
OH
OH
1
OH
β-D-глюкофураноза
(<0,1%)
H
HO
H
H
C
4
5
O
OH
H
OH
OH
CH2OH
D-глюкоза,
открытая форма
(0,02%)
1
OH
OH
HO
α-D-глюкопираноза
(36%)
CH2OH
5
O OH
OH
1
HO
OH
β-D -глюкопираноза
(64%)
23
Схема таутомерных превращений
D-фруктозы
HOCH2
5
1
O
HO
CH2OH
6
2
OH
1
OH
α-D-фруктофураноза
HOCH2
O OH
5
HO 2
CH2OH
1
OH
β-D-фруктофураноза
CH2OH
2C
HO
H
H
=O
1
O CH2OH
HO 2
HO
OH
OH
α-D-фруктопираноза
H
OH
5
OH
6
CH2OH
6
D-фруктоза
HO
O OH
HO 2
CH2OH
1
OH
β-D-фруктопираноза
Аномеризация — взаимопревращение двух аномеров.
24
•
–
–
–
•
•
–
•
–
–
–
Объяснение свойств моносахаридов
на основе циклооксотаутомерии
Циклооксотаутомерия — химическая основа мутаротации
D-глюкоза
α -D-глюкопираноза, из спирта или воды, [α
α ]D20 +112°, т.пл. 146 °С;
β -D-глюкопираноза, из пиридина, [α
α ]D20 +19°, т. пл. 150 °С;
после стояния растворов — [α
α ]D20 +52.3°
Отсутствие для альдоз некоторых реакций, свойственных
альдегидам реакций, – следствие низкого содержания
альдегидной формы в равновесии;
Повышенная реакционная способность одной ОН-группы
наличие в циклических формах полуацетального
(гликозидного) гидроксила, более реакционноспособного по
сравнению со спиртовыми ОН-группами;
Наличие большего числа стереоизомеров
результат присутствия в циклической форме дополнительного
хирального центра — аномерного атома С.
Реальные равновесия в растворах пентоз и гексоз
альдопентозы и кетогексозы — фуранозные формы;
альдогексозы — пиранозные формы.
25
Конформации моносахаридов
– формулы Хеуорса не отражают реальной геометрии молекул
моносахаридов — пяти- и шестичленные циклы неплоские
Конформационные формулы основных таутомеров D-глюкозы
H
6
CH 2OH
O
5
H
H
4
HO
HO
3
H
2
OH
1
H
OH(a)
α-D-глюкопираноза
(36%)
H CH2OH
OH
HO
H
H
O
HO
C
OH
H
H
D-глюкоза
H
HO
HO
CH 2OH
O
H
H
H
OH(e)
OH H
β-D-глюкопираноза
(64%)
пиранозный цикл имеет конформацию кресла
D-Глюкоза — наиболее термодинамически устойчивая гексоза;
(в β -D-глюкопиранозе все заместители экваториальны).
Конформационное строение моносахаридов обусловливает
формирование пространственного расположение длинных
полисахаридных цепей (т.е. их вторичную структуру).
26
Неклассические моносахариды
Некласические моносахариды — соединения, имеющие
моносахаридную природу, но отличающиеся от моносахаридов
либо отсутствием, либо видоизменением одной или нескольких
функциональных групп.
Дезоксисахара
(чаще всего 2-дезокси)
1
2
CH= O
CH2
H 3 OH
H 4 OH
5
CH2OH
CH2OH
O
1
OH
2
OH
структурный фрагмент ДНК
27
Аминосахара
H
HO
H
H
CH= O
NH2
H
OH
OH
CH2OH
2-амино-2-дезоксиD-глюкоза
CH2OH
O
OH
OH
HO
H
HO
HO
H
2-амино-2-дезоксиD -галактоза
NHCOCH3
NH2
2-амино-2-дезоксиD-глюкопираноза
2-ацетамидо-2-дезоксиD-глюкопираноза
N-ацетил-D-глюкозамин
CH2OH
HO
O
OH
CH2OH
HO
OH
NH2
2-амино-2-дезоксиD-галактопираноза
D-галактозамин
OH
HO
D-глюкозамин
CHO
NH2
H
H
OH
CH2OH
CH2OH
O
OH
O
OH
OH
NHCOCH3
2-ацетамидо-2-дезоксиα− D-галактопираноза
N-ацетил-α
α-D-галактозамин
28
Производные моносахаридов
Производные моносахаридов — соединения, в которых функциональная группа классического или неклассического моносахарида преобразована в обычном понимании органической химии.
– например, полуацетальная группа в ацетальную, гидроксильная
в сложноэфирную и т. п.
Гликозиды
Гликозиды — производные циклических форм углеводов, в
которых гликозидный гидроксил замещен на остаток спирта,
тиоспирта, нуклеинового основания, моносахарида.
CH2OH
CH2OH
O
O
OH
1
OH
OC2H5
1
SC2H5
HO
HO
OH
OH
Агликон — неуглеводный компонент гликозида.
растворы гликозидов не мутаротируют
29
Химические свойства моносахаридов
Наиболее важные реакционные центры моносахаридов
CH2OH
CH2OH
OH
O
OH H
HO
1
2
OH
–
–
–
–
1
OH H CH= O
OH
HO
2
OH
полуацетальный гидроксил;
спиртовые гидроксильные группы;
карбонильная группа ациклической формы;
СН-кислотный центр — атом С-2 в альдозах.
30
Реакции алкилирования и ацилирования
Образование О-гликозидов
О-Гликозиды — производные циклических форм углеводов,
CH2OH
которые можно рассматривать
O O- R
как продукты замещения
OH
гликозидного гидроксила
HO
на остаток спирта,
OH
моносахарида и т. п.
• Взаимодействие моносахаридов со спиртами (кислый катализ).
CH2OH
CH2OH
O
OH
OH + CH3OH
HO
OH
D-глюкопираноза
HCl
- H2O
CH2OH
O OCH3
O
+
OH
HO
OCH3
OH
метил-α
α -Dглюкопиранозид
OH
HO
OH
метил-β
β-Dглюкопиранозид
Гликозиды — ацетали циклических форм альдоз и кетоз.
Гликозиды подобно другим ацеталям) гидролизуются в
кислой, но устойчивы в слабощелочной среде.
31
Образование простых эфиров
Алкилирование
• Взаимодействие спиртовых ОН-групп с алкилгалогенидами.
– в реакцию также вступает гликозидная ОН-группа
CH2OH
HO
O
OH
OH
CH3I (KOH)
избыток
OH
D-галактопираноза
CH2OCH3
CH2OCH3
CH3O
O
H3O+ CH3O
O
OCH
OCH3
OH
OCH3
3
OCH3
метил-2,3,4,6-тетра-О-метилD-галактопиранозид
HOCH 2
HOCH2
O
O
HO
OH
OCH3
2,3,4,6-тетра-О-метилD-галактопираноза
~ OH + СН 3СНСООН
ОН
NHССН 3
О
N-ацетилглюкозамин
молочная
кислота
~ OH
HO
O
NHССН3
СН3СНСООН О
N-ацетилмурамовая
кислота
входит в состав
клеточной стенки бактерий
32
Образование сложных эфиров и амидов
Ацилирование
CH2−OAc
O
OAc
OAc
CH2OH
OH
HO
O
(CH3CO)2O
OH
избыток
AcO
OH
D -глюкопираноза
OAc
пентаацетилглюкоза
(пента-О-ацетил-D-глюкопираноза)
Сложные эфиры моносахаридов гидролизуются и в кислой
и в щелочной среде.
O
HOCH2
O
~OH
OH
НО
CH3 C
NH2
глюкозамин
HOCH2
O
SCoA
HSCoA
HO
OH
~ OH
NHССН3
О
N ацетилглюкозамин
33
Фосфорилирование
Фосфаты — метаболически активные формы моносахаридов.
6
CH2OPO3H2
OH
CH2OH
O
OH
OH
HO
HO
OH
6-фосфат
D -глюкопиранозы
O
OPO3H2
OH
1- фосфат
α- D-глюкопиранозы
6
H2O3POCH2
1
O CH2OPO3H2
HO
OH
OH
1,6-дифосфат
α -D- фруктофуранозы
Фосфаты D-рибозы и 2-дезокси-D-рибозы —
Сульфатирование
Сульфаты (эфиры серной кислоты) — входят в состав
полисахаридов соединительной ткани.
O
R O S OH
R – остаток полисахарида
O
34
Некоторые превращения фосфатов моносахаридов
в условиях организма
Главное превращение глюкозы в организме —
фосфорилирование до глюкозо-6-фосфата.
6
6
H2O3POCH2
HOCH2
O
OH
HO
O
OH
+ АТФ
HO
OH
D-глюкопираноза
+
OH
АДФ
OH
OH
6-фосфат
α -D-глюкопиранозы
Фосфорилирование фруктозо-6-фосфата до 1,6-дифосфата
— пусковая реакция в процессе гликолиза.
6
H2O3POCH2
6
1
O CH2OH
HO
H2O3POCH2
+ АТФ
OH
OH
6-фосфат
α -D-фруктофуранозы
1
O CH2OP 3H2
HO
+
АДФ
OH
OH
1,6-дифосфат
α -D-фруктофуранозы
35
Альдольное расщепление 1,6-дифосфата D-фруктозы
CH2OPO3H2
C= O
HO
H
H
OH
OH
H
CH2OPO3H2
фермент
CH2OPO3H2
C=O
CHO
+
H
CH2OH
OH
CH2OPO 3H2
одна из ключевых стадий гликолиза
36