Эффективность таргетированной терапии в ветеринарной

Эффективность таргетированной терапии в ветеринарной медицине
Таблетки Масивет показаны для лечения рецидивных (пост-хирургических) или неоперабельных кожных форм мастоцитом II и III степени
у собак, которые до этого не проходили лечение лучевой терапией, и\или химиотерапией, за исключением кортикостероидов.
Масивет эффективен для лечения мастоцитом II и III степеней
Мастоцитома (тучноклеточная опухоль)
Описание и эпидемиология
Дизайн клинического исследования препарата Масивет
Мастоцитома, или тучноклеточная опухоль (ин. «mast cell tumor», «histiocytic mastocytoma» и «mast cell
sarcoma») — опухоль из тучных клеток – самое распространённое злокачественное новообразование
кожи у собак, на которое приходится от 16 до 21% всех кожных опухолей. Характер и прогрессирование
мастоцитом – очень гетерогенно: от хорошо дифференцированных, медленно-растущих опухолей с
низким потенциалом метастаза, до недифференцированных, агрессивных опухолей с высоким
потенциалом для метастаза в локальные лимфатические узлы, печень, селезёнку и костный мозг.
Клиническое исследование, проведённое AB Science для демонстрации эффективности средства
мастиниб для лечения мастоцитом являлось многоцентровым, многонациональным, рандомизированным,
двойным-слепым, плацебо-контролируемым (4:1) исследованием с отслеживанием в течении двух лет.
Признаки
Внешний вид мастоцитом варьируется от похожих
на прыщи узелков или мягких подкожных «шишек»
(при пальпации схожа с доброкачественной
липомой) до изъязвленной кожной массы. Все
«шишки» необходимо проверять аспирацией
тонкой иглой. Обычно они единичные, но во многих
случаях возникают множественные мастоцитомы.
Исследуемая популяция была сформирована из 202 собак от различных владельцев. Собаки имели
подкожные мастоцитомы II и III степени, которые были не операбельны, не являлись рецидивом после
хирургического вмешательства и не имели метастазов в лимфатических узлах и внутренних органах.
Было оценено 3 критерия: реакция мастоцитомы, время до появления прогресса (ТТР) и выживаемость.
Масивет вызывает значительный ответ опухоли
У 50% общей популяции, проходившей лечение препаратом Масивет размер опухоли уменьшился в 2
раза за первые 6 месяцев.
Лучшая частота ответа за 6 месяцев
Манипуляции с опухолью могут привести к её покраснению и набуханию из-за выделения гранул тучных
клеток (что так же известно как симптом Дарье) и продолжительному местному кровотечению. В случаях
с особо злокачественными опухолями, симптомы так же могут включать в себя: потерю аппетита, рвоту,
диарею и анемию. Присутствие данных симптомов обычно указывает на распространение тучных клеток
по всему телу. Если одновременно происходит экскреция большого количества гистамина, это может
привести к изъязвлению желудка и двенадцатиперстной кишки (в 25% случаев) или к синдрому
диссеминированного внутрисосудистого свёртывания. В случае возникновения метастазов, обычно они
образуются в печени, селезёнке, лимфатических узлах и костном мозге.
Тучные клетки (мастоциты) и с-Kit
Мастоцитомы формируются благодаря неконтролируемой пролиферации неопластических тучных клеток.
Тучные клетки находящиеся в норме– так же участвуют в этом процессе через пролиферацию, сначала
притягиваемые медиаторами, выделяемыми мастоцитами в месте опухоли, а затем уже участвуя в
процессе путём выделения собственных медиаторов. Пролиферация и длительность жизни мастоцитов
контролируется с-Kit, рецептором фактора стволовых клеток (SCF). C-Kit представляет собой рецептор
тирозин киназы, это служит для управления физиологическими функциями тучных клеток.
Тучные клетки так же играют ключевую роль в воспалительных заболеваниях, а так же росте опухолей и
метастазов.
Масивет – ингибитора тирозин киназы
Маситиниб, активный ингредиент лекарства Масивет,
специфично и выборочно воздействует на различные
изоформы с-Kit, включая дикий тип с-Kit и конститутивно
активными мутациями с-Kit во внеклеточном домене
(экзоны 8 и 9) и околомембранном домене (экзон 11),
которые находятся в 30% мастоцитом. Благодаря этому
воздействию Масивет ингибирует с-Kit зависимую
пролиферацию тучных клеток и индуцирует апоптоз.
С-Kit регулирует рост тучных клеток, дифференциацию,
выживаемость и функцию через множественные
киназные пути. Масивет так же ингибирует PDGFR,
FGFR3, Lyn и киназу фокальной адгезии (FAK), что
представляет интересные перспективы для лечения
прочих видов рака и предотвращения пролиферации
метастазов
в
моно
или
комбинированном
противораковом средстве. Кроме того, механизм
действия средства Масивет обеспечивающий контроль
пролиферации, дифференциации и дегрануляции тучных
клеток предполагает потенциальное лечение прочих
дисфункций тучных клеток и связанных с ними
осложнений.
Внутренняя
часть клетки
Чи тест
80 (50%)
12 (29%)
Р=0.020
Не мутированный c-kit, неоперабельная
мастоцитома 2-й степени
Неоперабельная мастоцитома 2-й степени
с мутированным c-kit
Масивет значительно замедляет время до прогресса заболевания.
Хирургическое вмешательство остаётся
лучшим вариантом, если оно вообще
возможно, однако если опухоль
неоперабельна, Масивет доказывает
свою эффективность в замедлении
прогрессирования опухоли (173 против
75 дней, р=0.001) вне зависимости от
присутствия или отсутствия мутации на
с-Kit. Время до появления прогресса (TTP)
было улучшено в мутантной форме
плацебо (241 против 83 дней; р=0.002), в
независимости от присутствия или
отсутствия мутации на с-kit. Время для
прогрессии было улучшено по сравнению с плацебо для мутантной формы (241 против 83 дней; р=0.002)
или в немутнатной (дикой) формы с-kit (140 против 75 дней; р=0.027).
Масивет улучшает 12 и 24 месячную степень выживаемости
Внешняя сторона
клетки
Фосфолибидная
мембрана
Плацебо (n=41)
При недоступности данных об ответе результат лечения собаки был признан неудачным.
Градация мастоцитом
Для определения степени опухоли (от степени I: с низким потенциалом для метастазов, до степени III: с
высоко-агрессивным потенциалом для метастазов) требуется хирургическая биопсия. Степень зависит от
того, как хорошо дифференцированы тучные клетки, от митотической активности, расположения под
кожей, инвазивности и присутствия воспаления или некроза. Для лучшей оценки пролиферативной
активности при биопсии опухоли и прогнозировании, полезно установить опухоль с помощью
определения Ki-67, в особенности подходящего для мастоцитом 2-й степени.
Масивет (n=161)
12 и 24 месячная степень выживаемости у собак с неоперабельными опухолями
АТФ
12 месяцев
C-kit
Степень
выживаемости
АДФ
Выжило
Значение p Фишера
Пролиферация
Выживаемость
Активация...
с-kit регулирует рост тучных клеток, дифференциацию, поддержание
жизнедеятельности и функции посредством множественных киназных путей
24 месяцев
Масивет (n=95)
Плацебо (n=25)
Масивет (n=83)
Плацебо (n=20)
59 (62.1%)
9 (36.0%)
33 (39.8%)
3 (15.0%)
0.024
0.040
Важно отметить, что уровень полного ответа через 24 месяца наблюдался вне зависимости от присутствия
мутаций с-Kit:
•
•
15.8 % собак с мутировавшими опухолями с-kit
5.2 % собак с опухолями дикого типа с-kit
Масивет обладает потенциалом против метастазов
Рост/пролиферация/жизненный цикл мастоцитов
Дегрануляция
Миграция клеток и адгезия
Генерация эйкозанойдов
Выделение цитокинов
Генерация цитокинов/хемокинов
Масивет воздействует на другие процессы, связанные с опухолью, такие как метастазы. Как
продемонстрировано в данном клиническом исследовании, появление внутренних метастазов и
метастазов лимфатических узлов было намного реже у собак, принимавших Масивет (р=0.006). Данный
эффект возможно объясняется комбинированным ингибированием Lyn, киназы фокальной адгезии (FAK),
PDGFR и активации тучных клеток. Что приводит к пониженному ангиогенезу, пониженной адгезии,
пониженной степени разрастания и как следствие, к пониженному метастазированию.
AB SCIENCE
Новая парадигма терапии в ветеринарной онкологии
Контроль роста опухоли коррелирует с выживаемости
С введением открытием тирозин киназы (TKI) для лечения рака у человека произошла и коррекция задач
лечения. В отличие от химиотерапии, главная задача которой – обеспечить полное исчезновение
опухоли, выживаемость с применением TKI в ветеринарной медицине улучшается, пока опухоль не
прогрессирует1. TKI способна остановить прогресс опухоли, таким образом продляя время выживания.
Даже если опухоль при этом присутствует, она находится под контролем.
Оценка ответа и прогресса через 6 месяцев – более целесообразна, чем оценка через 6 недель
В силу широкой вариативности в размерах и морфологии мастоцитом, 6-недельный кратковременный
ответ (скорость ответа, согласно определению на основе всемирной организации здравоохранения) судя
по всему является ошибочным методом для измерения эффективности TKI и не является надёжным
прогнозом выживаемости.
Как применять Масивет
Показания: лечение рецидивирующих (пост-хирургических) или неоперабельных мастоцитом кожной
формы II и III степени у собак, прежде не проходивших лучевую терапию и/или химиотерапию, за
исключением кортикостероидов.
Противопоказания: Не применять Масивет сокабам, страдающим от нарушения функции почек или
печени и на собаках с анемией, либо нейтропенией.
Форма выпуска: Масивет поставляется в виде покрытых оболочкой таблеток мастиниба месилата,
.
содержащих
либо 50 мг либо 150 мг.
Дозировка: 12.5 мг/кг раз в день
Способ применения: Перорально
Долгосрочная выживаемость против оценки опухоли через 6 недель и 6 месяцев
Оценка опухоли через 6 недель
Живых через 12 месяцев
Живых через 24 месяца
Есть лечебный эффект (CR + PR)
60.8 %
35.4 %
Нет лечебного эффекта (SD + PD)
54.7 %
28.2 %
Оценка опухоли через 6 месяцев
Живых через 12 месяцев
Живых через 24 месяца
Полный ответ (CR)
93.3 %
76.9 %
Частичный ответ (PR)
100 %
71.4 %
Стабилизация (SD)
94.4 %
80.0 %
Контролируемое заболевание (CR+PR+SD)
95.1 %
77.1 %
Прогрессирующее заболевание (PD)
41.4 %
11.8 %
Результаты исследования показывают, что вероятности выживания – сходны между пациентами
имеющими лечебный эффект и стабилизированными пациентами. Ответ опухоли оценивался на 6, 12 и 24
месяцев. После двух лет лечения уровень средней выживаемости не был достигнут для собак с
контролируемым заболеванием на 6 месяце. Действительно, 77% собак с контролируемым заболеванием
на 6 месяцев – всё ещё живы при последующем исследовании 2 года спустя. В заключении, отклик
опухоли на лечение TKI на 6 месяцев – хороший показатель долгосрочной выживаемости.
Оценка показателей выживаемости в 12 и 24-х месячном исследовании после лечения средством
Мастиниб у собак с неоперабельными опухолями тучных клеток.
Во избежание попадания лекарства в организм, мойте руки с водой и мылом после выдачи лекарства.
Не предназначено для лечения людей. Храните данное лекарство, как и все прочие в недоступном для
детей месте.
Беременным женщинам, женщинам которые могут забеременеть и кормящим матерям следует
обратить особое внимание на меры предосторожности на этикетке. Масивет может нанести вред
плоду (вызвать врождённые дефекты).
Самые распространённые побочные эффекты:
- Лёгкая до умеренной диарея и рвота. Эти симптомы частично связаны с самой опухолью, с ними легко
справиться с помощью симптоматического лечения (анти H2)
- Сниженный аппетит, астения, периферийная эдема и аллопеция – наблюдались у 3% до 10% собак.
- Общая умеренная анемия, гемолитическая анемия и рост АЛТ были зарегистрированы у 2-3% собак.
- Синдром потери белка, соответствующей индивидуальной чувствительности может проявиться у 4%
собак. Чтобы обнаружить это, нужно наблюдать альбуминемию в течение каждой последующей недели на
протяжение первых 2х из 3х месяцев. Необходимо прервать лечение, если альбуминемия составляет 20
г/л
Собаки должны проходить тщательное наблюдение и необходимо использовать профессиональное
суждение в определении необходимости в снижении дозы в случае возможной значительной
нежелательной реакции.
Правила регулирования доз смотрите во вкладыше.
Эффективность, как таковая, препарата Масивет – не была продемонстрирована. Разумное ожидание
эффективности улучшения состояния основывалось на времени до появления прогресса (ТТР) у
субпопуляции собак.
Информационная и техническая поддержка
компании на территории СНГ:
ООО "Симедика РУ"
телефон: +7 (495) 943-00-67
e-mail: [email protected]
www.cymedica.com/ru/
1
AB SCIENCE