КИШЕЧНАЯ МИКРОФЛОРА В НОРМЕ И ПАТОЛОГИИ

ЛІКАРЮ-ПРАКТИКУ
УДК 616.34-008.87:061.3
№ 2, 2010
ISSN 1605-7295
КИШЕЧНАЯ МИКРОФЛОРА В НОРМЕ И ПАТОЛОГИИ:
ПОТЕНЦИАЛЬНАЯ РОЛЬ ПРОБИОТИКОВ*
Отчет о работе симпозиума,
посвященного изучению пробиотиков
(22—24 апреля 2009 года, Амстердам)
Необходимо ли новое определение
термина «пробиотики»?
Понятие «пробиотик» в большинстве случаев
трактуют как «хорошие, полезные» бактерии, которые помогают поддержать состояние здоровья
на высоком уровне. Определение, которое было
дано FAO/WHO более четкое: «Пробиотики —
это живые микроорганизмы, которые способны
обеспечить поддержание здоровья организма хозяина при условии приема их в адекватном количестве». Наиболее точно термин «пробиотики»
определила Международная научная ассоциация
по изучению пробиотиков и пребиотиков
(International Scientific Association for Probiotics
and Prebiotics; www.isapp.net). Однако многие компании злоупотребляли этим термином, поставляя
в аптеки препараты сомнительного качества с недоказанной эффективностью и необоснованным
составом продукта. Сложившаяся ситуация вызвала живую дискуссию среди участников симпозиума, побудив некоторых выступающих рассмотреть
вопрос о целесообразности использования термина «пробиотики». Как доказать основное положение в определении, а именно, пользу пробиотиков
для организма человека в целом: «пробиотические
штаммы микроорганизмов улучшают состояние
кишечной микрофлоры, их прием будет способствовать улучшению самочувствия». Тезис о применении пробиотиков для лечения различных
заболеваний может быть подтвержден в ходе проведения клинических исследований. Поэтому некоторые делегаты предложили использовать термин «бактериальная терапия», «микробная терапия» или «иммуномодуляторы бактериального
происхождения» при необходимости проведения
стандартизированной терапии заболеваний, пато-
* M. Heselmans, G. Reid, L.M.A. Akkermans, H. Savelkoul,
H. Timmerman, F.M. Rombouts. Gut flora in health and disease:
potential role of probiotics // Cur. Issues Intest. Microbiol.—
N 6.— Р. 1—8. // http://85.92.147.221/~ecologic/ecologic.eu.
com/images/stories/Publicaties/heselmans_-_gut_flora_in_
health_and_disease.pdf
80
генетически связанных с состоянием кишечной
микрофлоры, с применением пробиотических
штаммов.
Однако не все участники симпозиума согласились с предложенным толкованием термина «пробиотик». Доктор G. Reid из Университета в Западном Онтарио (Канада) высказал следующее мнение: «Независимо от того, в каком качестве производители хотят продавать свои товары (продукты питания или лекарственные средства), все пробиотические продукты должны в соответствии с
действующим определением благоприятно влиять
на состояние здоровья, что должно быть обоснованным и доказанным в ходе клинических исследований». В то же время FAO/WHO решили сохранить существующую дефиницию «пробиотик»
в надежде, что производители будут придерживаться положений, соответствующих действующему определению.
Каким образом данные фундаментальных
патогенетических исследований могут быть
интегрированы с результатами
клинических исследований?
На симпозиуме некоторые специалисты привели данные о прямом и опосредованном специфическом воздействии бактериальных штаммов на
иммунные клетки, барьерную функцию слизистой оболочки кишечника, его моторную функцию.
Также было отмечено влияние стресса на проницаемость и регуляцию функции слизистой оболочки кишечника посредством нейроиммунных
механизмов. Большая часть исследований в этой
области выполнена в условиях in vitro с использованием лабораторных животных, преимущественно, крыс и мышей. В дополнение к этим фундаментальным данным представители практического здравоохранения продемонстрировали влияние
некоторых пробиотиков на течение заболеваний,
патогенетически связанных с состоянием кишечной микрофлоры. Доктор D. Brassard (Родос) представил итоги первых клинических исследований с
применением бактериальной терапии. По данным
D. Brassard, на сайте Pubmed размещено около
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
№ 2, 2010
97 публикаций, освещающих результаты рандомизированных контролированных исследований по
применению пробиотиков у людей. В большинстве исследований продемонстрированы обнадеживающие результаты в отношении профилактики или лечения следующих заболеваний с применением указанных штаммов:
- профилактика атопических заболеваний у детей на фоне приема пробиотиков в течение беременности и грудного вскармливания (Lactobacillus
rhamnosus GG; LGG);
- профилактика инфекционных осложнений в
постоперационном периоде или при проведении
трансплантации (Lactobacillus plantarum 299);
- профилактика острой диареи (LGG, L. reuteri
SD2112);
- уменьшение выраженности абдоминально-болевого синдрома, вздутия живота у больных с синдромом раздраженного кишечника (E. coli Nissle
1917);
- профилактика обострения илеита, поддерживающая терапия у больных с неспецифическим
язвенным колитом (VSL#3);
- профилактика рецидива урогенитальных инфекций (Lactobacillus GR-1 и RC-14).
Некоторые делегаты симпозиума подтвердили
эти результаты и представили доказательства эффективности пробиотиков при перечисленных заболеваниях. Одним из ведущих экспертов в разработке селективных пробиотиков с научно доказанной эффективностью, предназначенных для
решения конкретных проблем и лечения отдельных заболеваний, более 30 лет является всемирно
известная компания Winclove bio Industries (Нидерланды). Голландская лаборатория тщательно
изучает и создает инновационные пробиотические комплексы в тесном сотрудничестве с различными научными институтами и клиническими
госпиталями.
Философия Winclove bio Industries — создание
уникальных пробиотиков для эффективного лечения и профилактики различных заболеваний.
На сегодняшний день компания разработала более
50 пробиотических комбинаций из более 25 различных бактериальных штаммов и поставляет инновационные пробиотики более чем в 30 стран мира (эксклюзивным дистрибьютором в Украине является
ООО «Универсальное агентство «Про-Фарма»).
Так, на симпозиуме особое внимание было уделено двум пробиотикам Ecologic®-AAD+ (в Украине зарегистрирован под торговым наименованием
Lacium™), Ecologic® Panda (в Украине — «Лактомун™ Эколоджик Панда»).
Препарат «Лациум®» показан для эффективного
лечения антибиотикассоциированной диареи. Он
имеет следующий состав: в 1 саше содержатся активные ингредиенты: высокоэффективная комбинация живых пробиотических бактерий не меньше 1 · 109 КОЕ/г (Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium lactis, Enterococcus faecium, Lactobacillus
paracasei, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus plan-
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
ЛІКАРЮ-ПРАКТИКУ
tarum). Следует отметить, что большинство тестированных пробиотических препаратов, представленных на украинском рынке, содержат микроорганизмы в недостаточной для получения клинического эффекта концентрации (1 · 107). Важно,
что пробиотические бактерии, входящие в состав
«Лациума®», сохраняют свои кислотообразующие
свойства, демонстрируя стойкость к агрессивному
действию содержимого желудка. Кроме того, в
препарате содержатся и вспомогательные вещества, обеспечивающие дополнительные преимущества: кукурузный крахмал, мальтодекстрин,
инулин, минеральные вещества (натрия хлорид,
магния сульфат, марганца сульфат), фрукто-олигосахариды, фермент амилаза (Е 1100), ванилин.
Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus rhamnosus
угнетают рост патогенных микроорганизмов, в
том числе C. difficile, подавляют синтез этой бактерией энтеротоксина А и цитотоксина В, поэтому
прием «Лациума®» снижает частоту возникновения антибиотикассоциированной диареи, вызванной бактериями рода Clostridium, и предотвращает развитие дисбаланса микрофлоры кишечника.
Инулин (oligofructose) стимулирует перистальтику кишечника, увеличивает массу и частоту стула,
обеспечивает энтеросорбцию и детоксикацию,
стимулирует рост и размножение аутофлоры, снижает уровень глюкозы крови, обладает антиканцерогенным действием, имет антисклеротическое
действие, оптимизирует метаболизм кальция, что
весьма важно для сохранения обмена веществ.
«Лациум®» как комбинированный пробиотик
содержит метаболически активные бактерии, обладает безопасностью, стабильностью, выживаемостью в пищеварительном канале, взаимодействует с антибиотиками, подавляет Clostridium
spp., обладая сильными антагонистическими свойствами. Прием препарата способствует быстрому
восстановлению микрофлоры, устранению диареи в результате процессов стимуляции иммунитета (SIgA).
До сегодняшнего дня пробиотические штаммы,
специально отобранные для профилактики аллергий на основе их противовоспалительных свойств,
использовались лишь в одном исследовании
PANDA, проведенном L. Niers et al. В данном исследовании был использован селективный пробиотик Laclomun™ (Ecologic® Panda), который содержит комбинацию микроорганизмов, специально разработанную для предупреждения аллергии
у беременных и детей раннего возраста: Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus lactis, Bifidobacterium infantis в форме саше. Результаты исследования PANDA (дети 2-летнего возраста) указывают на снижение уровня заболеваемости экземой к 3-му месяцу исследования на 58 %, причем
этот эффект сохраняется к 1-му году жизни. Запланировано проведение контрольного исследования участников по достижению ими 5–6-летнего
возраста, в ходе которого будет изучено влияние
пробиотиков в предотвращении развития других
(кроме экземы) аллергических заболеваний.
81
ЛІКАРЮ-ПРАКТИКУ
Однако, одной из актуальных проблем остается
интеграция данных фундаментальных исследований, полученных in vitro в экспериментальных моделях у животных, с результатами клинических
исследований по изучению влияния бактериальных штаммов на организм человека.
Следует ли нам предпочесть изучение
эффективности пробиотиков в лечении
определенных заболеваний
или сосредоточиться на исследовании
механизмов действия и функций
пробиотических штаммов?
Расхождение в результатах фундаментальных и
клинических исследований ведет к возникновению
важного вопроса: мы должны отдать предпочтение
изучению воздействия пробиотических штаммов
при определенных заболеваниях у пациентов или
сосредоточиться на изучении функций бактерий в
кишечнике? Как считает доктор H. Savelkoul из
Нидерландов, целесообразно было бы начать с рассмотрения эффективности некоторых пробиотических штаммов в лечении определенных заболеваний, что позволило бы облегчить состояние пациента, принимающего пробиотические препараты.
Проблему изучения эффективности приема пробиотика при одном заболевании можно преодолеть, но это не значит, что легко будет исследовать
этот вопрос при многих нозологиях. Например,
клинические испытания и фундаментальные исследования продемонстрировали положительные
результаты применения Escherichia coli штамма
Nissle 1917 в облегчении симптомов воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Как заметил
доктор W. Kruis, понятие ВЗК включает несколько
нозологических форм, наиболее известные среди
которых — болезнь Крона и язвенный колит. Доктор L. Akkermans из Утрехтского университета
(Нидерланды) сравнил синдром раздраженного кишечника (СРК) с еще неразгаданной «загадкой»:
«Наши знания о патогенезе этого заболевания достаточно ограничены. Многие специалисты — физиологи, психологи, диетологи — имеют свою точку зрения на механизм развития СРК».
Тем не менее, как свидетельствуют результаты
первого рандомизированного плацебо-контролированного исследования (общее количество пациентов — 117), Escherichia coli штамма Nissle 1917 у
больных с СРК уменьшает выраженность патологической симптоматики. Штамм Nissle 1917 был
эффективен у пациентов с постинфекционным
СРК, у больных с СРК, развившимся после приема антибактериальных препаратов, а также при
смешанном варианте СРК. Однако, остается открытым вопрос: как эти бактерии действуют внутри организма хозяина?
Было бы целесообразно изучить влияние определенных штаммов бактерий у пациентов с одной
и той же патологией, но с различными ее формами. Доктор W. Kruis провел подобный анализ при
ВЗК. Он разделил проведенные клинические исследования на три подгруппы в зависимости от
82
№ 2, 2010
вида ВЗК и оценил их эффективность: пациенты с
болезнью Крона и язвенным колитом (эффективность пока еще не доказана), больные язвенным
колитом (доказана эффективность в поддержании
ремиссии) и терминальным илеитом (доказана эффективность в качестве первичной профилактики
и облегчения симптоматики). Но даже если вы отметили неодинаковое влияние одного и того же
препарата в разных группах пациентов, вы все так
же остаетесь вдалеке от понимания патогенетического механизма, обусловившего именно это
действие пробиотического продукта.
Доктор G. Tannock из Университета г. Отаго
(Новая Зеландия) и доктор T. Midtvedt из Каролинского института (Стокгольм) предложили сосредоточиться на изучении функций бактериальных штаммов и уточнения всех возможных взаимодействий между бактериями и клетками организма человека. «Не думайте о болезни, — сказал
доктор T. Midtvedt, — сфокусируйтесь на определении генотипа, фенотипа исследуемых бактерий
и установите свойственные им функции». Недостатком сосредоточения на определении функций
бактерий, уточнении молекулярных и клеточных
механизмов их взаимодействия является необычная сложность правильной и корректной оценки
многогранного взаимодействия между клетками
иммунной системы, компонентами бактериальных
клеток, видами бактерий.
Лекторы и участники конференции выдвинули
множество предложений по устранению пробела
между фундаментальными и клиническими исследованиями. Наиболее важным заключением было
следующее: скорость прогресса и дальнейший прорыв в области изучения пробиотиков будут в значительной степени зависеть от активности сотрудничества между исследователями в различных отраслях (молекулярная биология, бактериальная
экология, психология, иммунология, нутрициология) и представителями практического здравоохранения. Создание доступной базы данных для всех
исследований на различных уровнях, от фундаментальных исследований до клинических испытаний,
позволит объединить усилия всех специалистов в
этой области. Отдельную базу данных следует создавать для каждого заболевания, патогенетически
связанного с состоянием кишечника, в лечении которого могут быть использованы пробиотики.
Каким образом пробиотики можно применить
в модуляции ответа иммунной системы?
В качестве примера фундаментального исследования, требующего тесного сотрудничества с клиницистами, можно привести изучение роли кишечной микрофлоры в состоянии иммунной системы организма хозяина.
Выступления докторов A. Hart, G. Rijkers, L. Bueno
и E. Isolauri продемонстрировали основополагающую роль дендритных клеток в поддержании баланса между торможением и активацией иммунной системы по отношению к микробным антигенам и компонентам пищи. Дендритные клетки
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
№ 2, 2010
способны «чувствовать» кишечную микрофлору.
В зависимости от определяемого штамма бактерий, время прохождения сигнала от дендритных
клеток к лимфоидной системе кишечника варьируется, что приводит к выбросу различных интерлейкинов, либо активирующих иммунную систему, либо наоборот — индуцирующих ее толерантность к данному антигену.
Была продемонстрирована способность некоторых штаммов кишечной микробиоты ослаблять
выраженность интестинального воспаления, нормализовать проницаемость слизистой оболочки
кишечника и снижать интенсивность реакций гиперчувствительности. Перечисленные благоприятные свойства могут быть присущи множеству бактериальных штаммов различного происхождения.
Однако, учитывая возможность разнообразного
влияния пробиотиков на иммунную систему организма хозяина, очень важно знать роль каждого
микробного штамма в функционировании кишечника до начала широкого применения препарата в
клинической практике. «Специфические иммуномодулирующие свойства и безопасность приема
пробиотических штаммов должны быть изучены в
полной мере до начала их широкого применения», — отметил доктор E. Isolauri.
Как можно интегрировать данные, полученные в ходе исследований in vitro и на лабораторных животных, с результатами рандомизированных испытаний у людей?
Большое количество исследований необходимо
для предоставления доказательств общественности и регуляторным органам о потенциальной эффективности пробиотиков в качестве терапевтических средств. Исследования пробиотиков у людей обязательны. «Мы провели достаточное количество исследований у лабораторных животных,
чтобы иметь право утверждать, что пробиотики
защищают от болезней, — отметил доктор
J. Rafter из Каролинского института (Швеция). —
Но данные, полученные у людей, не всегда подтверждают наши результаты». Так как же мы можем переносить данные, полученные in vitro и на
лабораторных животных, на результаты испытаний у людей с целью определения показаний к
назначению пробиотиков и оценки риска развития побочных эффектов?
J. Rafter привел данные об исследовании Syncan
(синбиотики в профилактике рака у людей), которое основано на интегрированном подходе. Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование применения пищевой добавки на протяжении 12 нед у пациентов, перенесших полипэктомию и имеющих высокую вероятность развития рака толстой кишки, было комбинировано с изучением канцерогенности исследуемого препарата у крыс. Исследователи давали
подопытным животным ту же пищевую добавку,
что и назначали пациентам, содержащую пребиотик инулин, обогащенный олигофруктозой, и
штаммы Lactobacillus rhamnosus и Bifidobacterium
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
ЛІКАРЮ-ПРАКТИКУ
lactis. Определяли 25 параметров (показатели состояния слизистой толстой кишки, маркеры фекальной активности и показатели иммунологического и воспалительного ответа в крови и кишечнике). В ходе исследования ученые смогли сравнить краткосрочные эффекты приема препарата у
людей (12 нед приема пищевой добавки) и его долгосрочное влияние на крыс (до момента смерти
подопытных животных).
Именно такой вид комбинированных исследований (лабораторное животное — человек) может
быть полезным для утверждения или опровержения
исследуемых параметров. «В настоящее время некоторым исследуемым показателям не может быть
дана качественная оценка», — отметил J. Rafter.
Между тем, некоторые эксперты на симпозиуме
не поддержали мнения о необходимости разработки новых биомаркеров. Они предложили сконцентрироваться на проведении эпидемиологических исследований с привлечением сотен или
даже тысяч пациентов с длительным периодом
наблюдения — десять или двадцать лет.
Как нам следует оценивать
клинические исследования?
В соответствии с действующими правилами,
пробиотики должны подвергаться такому же тщательному изучению, как и любое другое фармакологическое средство, то есть они должны быть
протестированы в ходе рандомизированных, контролированных, двойных слепых клинических исследований, особенно если они претендуют на
название «пробиотик» и разработку специальных
показаний к их применению. Клинические исследования должны доказать эффективность препарата в превенции диареи или в лечении больных с
СРК или ВЗК. В электронной базе данных Pubmed
содержится около 1395 сообщений об использовании пробиотиков, из которых 97 — результаты
рандомизированных контролируемых исследований пробиотиков у людей (7 %). Но анализ опубликованных данных затруднен по причине различной значимости исследований, изучаемых параметров и штаммов используемых пробиотиков.
Доктор Brassart предложил использовать как минимум три критерия для оценки статей, анализирующих результаты применения пробиотиков:
1. Являются ли результаты исследования обоснованными? Сюда входят оценка дизайна исследования, проведенной рандомизации, длительности наблюдения, используемого статистического
анализа, осуществления контроля и ведения отчетности.
2. Достоверны ли полученные результаты? Если ответ на первый вопрос расценивается как положительный, то могут быть оценены значимость
и точность полученных результатов, которые в
свою очередь зависят от размера исследования
(количества пациентов, принявших участие в его
проведении).
3. Могут ли полученные результаты помочь в
лечении других пациентов?
83
ЛІКАРЮ-ПРАКТИКУ
Какие бактерии являются
постоянными обитателями кишечника,
а какие представляют собой
транзиторную микрофлору?
Доктор G. Tannock подчеркнул необходимость
разграничения между постоянной/ резидентной и
временной/транзиторной микрофлорой кишечника (или между аутохтонной и аллохтонной микрофлорой). Исследования, в которых были использованы Lactobacillus ruminis в качестве модели микроорганизма, обитающего в кишечнике, положили начало открытию молекулярных механизмов
аутохтонности. Доктор T. Midtvedt охарактеризовал непрерывный процесс борьбы между представителями кишечной микрофлоры в попытке
достижения баланса. Большинство микроорганизмов попадают в просвет кишечника и беспрепятственно выводятся из него, в то время как некоторые виды микробов могут оставаться в кишечнике
в течение некоторого промежутка времени.
Состав резидентных штаммов у одного и того
же человека может меняться со времени. Группа
исследователей под руководством G. Tannock изучала фекальную микробиоту у детей первых шести лет жизни и доказала смену доминирующих
штаммов бактерий в составе кишечной микрофлоры. Представители рода бифидобактерий доминируют у детей, находящихся на грудном вскармливании, но после отлучения от груди их постепенно
вытесняют другие виды бактерий. В возрасте
старше 4 лет состав кишечной микробиоты остается примерно стабильным. Состав кишечной
микрофлоры у пожилых людей (старше 60 лет),
как доказывают результаты исследований, становится более разнообразным с превалированием
представителей рода Clostridium. Такие изменения состава кишечной микробиоты могут влиять
на чувствительность к пробиотикам.
Пробиотики относятся к транзиторной микрофлоре. «Они не имеют способности колонизировать кишечник», — пояснил господин Ouwehand.
Однако в некоторых случаях вы можете влиять на
состав резидентной микрофлоры непродолжительное время.
Можно ли прогнозировать влияние
приема пробиотических штаммов
на организм хозяина?
В толстой кишке существует более 1300 видов
бактерий. Вместе они играют важную роль в метаболизме различных веществ, включая синтез витаминов и аминокислот, формирование антибактериальной защиты. Они также необходимы для
обеспечения организма энергией, например, в
процессе ферментации лактозы и пищевых волокон. Пробиотики повышают сопротивляемость организма к колонизации потенциальными патогенами в зависимости от патогенности последних, влияют на созревание новых интестинальных клеток,
а также в формирование и модуляцию иммунного
ответа. Влияние большого количества бактерий на
организм хозяина может быть значительным. Нап-
84
№ 2, 2010
ример, Bacteroides thetaiotaomicron может активировать/инактивировать более 400 генов в организме хозяина, значительно изменяя тем самым молекулярную архитектонику поверхности кишечника.
В то же время мы не знаем, какую роль играет в
кишечнике большая часть населяющих его штаммов микроорганизмов. Генетически родственные
штаммы могут действовать по-разному. В качестве
примера G. Tannock привел данные о десяти протестированных штаммах бифидобактерий, введение которых провоцировало развитие разных ответов иммунной системы. Только четыре из исследованных штаммов изменяли (стимулировали/
инактивировали) степень продукции Т-клетками
противовоспалительного интерлейкина-10. Описанное свойство пробиотиков является наиболее
важным, потому что интерлейкин-10, синтезируемый преимущественно регуляторными Т-клетками, является основной целью в ходе иммунотерапии. Бытует широко распространенное (но еще не
доказанное) мнение, что пробиотики могут оказывать положительное влияние на состояние иммунной системы кишечника путем стимуляции регуляторных Т-клеток. Необходимо помнить, что
многие штаммы бактерий осуществляют свое влияние благодаря различным механизмам действия.
Одним из способов изучения функций различных штаммов является использование методов молекулярной генетики, таких как секвенирование и
микрочипирование.
Достигнут ли пробиотические штаммы
свойственного им места обитания
в организме человека?
В настоящее время самой селекции пробиотических штаммов с желаемыми генетическими
свойствами недостаточно. Необходимо знать: сможет ли выбранный микроорганизм достичь свойственного ему места обитания в кишечнике, а также — можно ли спрогнозировать эффекты от приема пробиотических бактерий? Доктор Midtvedt
уделил много внимания вопросу доставки штаммов в кишечник, особенно способности бактерий
выжить в просвете кишечника и степени биологической активности микроорганизма в различных
участках пищеварительного канала. Менее всего
исследован вопрос когда различные штаммы пробиотиков начинают оказывать свое специфическое воздействие. Тонкий кишечник, вероятно, является одним из наиболее важных органов в модуляции иммунного ответа организма. Но в таком
случае иммунорегуляторное воздействие должно
быть реализовано во время пассажа пробиотических штаммов по тонкой кишке, которое для бактерий, лишенных свойства адгезии, не превышает
четырех часов. Этот временной период может
быть недостаточным для размножения бактерий и
для проявления всех функциональных возможностей пробиотического штамма.
Если специальные системы доставки для защиты
бактерий во время пассажа по кишечнику не используются, то применяемые штаммы должны
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
№ 2, 2010
быть резистентны к воздействию лизоцима, желудочного сока, желчных кислот и ферментов поджелудочной железы. К тому же ни один из используемых тестов in vitro не может точно прогнозировать
резистентность выбранного штамма в естественных условиях в просвете кишечника. Как заметил
один из экспертов, микроорганизм должен быть
устойчив к воздействию низкого рН в желудке, но
после приема пищи рН в желудке резко снижается
и через несколько минут его уровень снова повышается. Как утверждает доктор Reid, решением
этой проблемы может быть и использование специальных технологий инкапсуляции бактерий или
применение в форме выпуска саше. Она позволяет
активизировать после предварительного (за 10 мин
до приема в 1/2 стакана воды или сока) растворения аттенуированные штаммы в жизнеспособные,
устойчивые к агрессивным средам организма.
Именно в такой форме представлены «Лациум®» и
«Лактомун™ Эколоджик Панда».
Должны ли пробиотические штаммы
быть живыми, и есть ли в этом смысл?
Размышления над вопросом доставки бактерий в
необходимый участок кишечника приводят нас к
следующей проблеме — биологической активности
используемых бактерий, то есть необходимы ли
для достижения ожидаемого эффекта живые бактериальные клетки, или же достаточно введения
убитых микроорганизмов. В некоторых случаях наличие только ДНК или белков убитой бактериальной клетки может быть достаточно для реализации
желаемого эффекта, но в таком случае этот препарат будет являться обычным фармакологическим
средством, а не пробиотическим продуктом, так
как не будет соответствовать требованиям, предъявляемым к пробиотикам. Итак, пробиотики должны содержать жизнеспособные штаммы.
Какая оптимальная доза пробиотика?
Мы очень мало знаем об оптимальной дозировке пробиотиков в большинстве случаев. Доктор G.
Rijkers из Утрехтского университета подчеркнул:
«Количество пробиотического штамма, принятого
пациентом, должно возрасти в кишечнике от 10 до
100 раз. То есть существует большая разница
между дозой, принятой пациентом, и реальной
эффективной дозой препарата, формирующейся в
кишечнике». Очень тяжело определить дозозависимое влияние пробиотика на здоровье и общее
самочувствие пациента, но при формулировании
более узких исследовательских целей ученые могут провести специальные изыскания для изучения проблемы «доза пробиотика — ответ организма». Живых микроорганизмов в пробиотике
должно быть не менее 109 КОЕ/л.
Должны ли мы использовать
монокомпонентные или мультикомпонентные
пробиотики?
Существует много причин предполагать, что
мультикомпонентные препараты, содержащие два
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
ЛІКАРЮ-ПРАКТИКУ
и более видов бактериальных штаммов, будут более эффективными, чем монокомпонентные пробиотики. Мультикомпонентные пробиотики могут
быть использованы для защиты от разных факторов риска. Как отметил доктор G. Rijkers, связывание с различными видами рецепторов может быть
расценено как преимущество мультикомпонентных препаратов. Например, хорошо известно, что
TLR-рецепторам, экспрессируемым дендритными
клетками, свойственно явление полиморфизма.
Пробиотические штаммы могут проявлять свойственные им иммунологические эффекты только
при условии связывания с TLR-рецепторами дендритных клеток. Можно предположить, что мультикомпонентные пробиотики будут обладать более
выраженным иммуномодулирующим эффектом,
так как они смогут связаться с большим количеством полиморфно-измененных TLR-рецепторов.
Доктор N. Rayes (Берлин) ознакомила присутствующих с результатами первого клинического
исследования, посвященного изучению эффективности применения мультикомпонентного пробиотика по сравнению с монокомпонентным препаратом. Это было двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование с
участием 233 пациентов, перенесших трансплантацию печени, и 230 больных, у которых было
проведено органосохраняющее оперативное вмешательство на желудке. Как свидетельствуют результаты исследования, применение мультикомпонентных пробиотиков статистически достоверно уменьшало частоту развития инфекционных
осложнений в постоперационный период у пациентов обеих групп по сравнению с больными,
получавшими монокомпонентный пробиотический препарат. Кроме того, лечение было хорошо
переносимым и не имело значимых побочных
действий.
Как мы можем гарантировать безопасность
приема пробиотиков, особенно
при длительном применении?
Доктор Borriello представил присутствующим
доклад о возможных побочных действиях пробиотиков. Он подчеркнул, что прием пробиотиков не
должен негативно влиять на состояние здоровья
пациентов, пробиотические штаммы не должны
передавать свойства антибиотикорезистентности
другим бактериям, не должны способствовать передаче факторов вирулентности от патогенных
микроорганизмов. На протяжении последних
30 лет было зарегистрировано 180 случаев лактобацилемии и 69 случаев инфекционного эндокардита, этиологическим фактором которых признаны
лактобациллы. «Такие случаи действительно есть, —
подчеркнул доктор Borriello, — но они достаточно
редки». Необходимо отметить, что ни один из этих
случаев генерализации лактобактерий не связан с
их пероральным приемом, а был индуцирован нарушением правил гигиены в условиях стационара.
Роль лактобактерий в развитии гнойно-септических осложнений в хирургических отделениях не-
85
ЛІКАРЮ-ПРАКТИКУ
значительна. Факторами риска со стороны организма хозяина являются возраст (младенцы, старики), спровоцированный иммунологический статус и течение основного заболевания.
Пробиотики не могут заменить
здоровый образ жизни
Большая часть мирового экономического бремени хронических заболеваний связана с изменением образа жизни: питанием, состоянием окружающей среды и эмоциональными стрессами. Применение пробиотиков может несколько снизить
риск развития хронических заболеваний, но каждый человек знает, что состояние здоровья зависит от духовной гармонии, физических упражнений и адекватного питания. Как считает доктор
S. Bengmark (Лондон), представители вида Нomo
sapiens постоянно удаляются от природных условий, к которым они генетически приспособились
в ходе эволюции: «Мы употребляли в 4—10 раз
больше пищевых волокон, наша пища была насыщена различными микроорганизмами, среди которых лактобациллы, вероятно, занимали главенствующее место. Мы имеем «двойную» пищеварительную систему: одна из них работает благодаря нашим собственным ферментам, поступающим
в просвет тонкой кишки, вторая — благодаря процессам микробной ферментации, протекающим в
толстой кишке. Именно микрофлора толстой кишки продуцирует органические кислоты, антиоксиданты, антикоагулянты, иммуномодуляторы. Мы
нуждаемся как в пребиотиках (пищевые волокна,
флавоноиды), так и в пробиотиках».
№ 2, 2010
Выводы
Таким образом, прогресс в области изучения
пробиотиков будет зависеть от активности междисциплинарного и международного сотрудничества в этой области. Ниже приведено резюме основных положений, которые были сформулированы во время заседания рабочей группы:
· Применение пробиотиков не может заменить
здоровый образ жизни, но их использование при
патологии кишечника и других заболеваниях способствует уменьшению выраженности клинических проявлений основного заболевания.
· Скорость прогресса научной мысли и возможность революционного прорыва в этой области зависят от активности сотрудничества между учеными, проводящими фундаментальные исследования в различных областях (молекулярная биология, бактериальная экология, микробиология, физиология, нутрициология и иммунология), и специалистами практического здравоохранения.
· Пробиотики должны быть селективными (то
есть решать конкретные задачи — лечение или
профилактика заболевания), мультикомпонентными, содержать жизнеспособные микроорганизмы в
количестве не менее 109 КОЕ/л в форме саше или
микрокапсулированной форме, чья эффективность подтверждена в ходе клинических исследований. Этим требованиям полностью соответствуют
селективные пробиотики компании Winclove bio
Industries «Лациум®» для эффективной терапии
антибиотикассоциированной диареи и «Лактомун™ Эколоджик Панда» — для предупреждения
аллергии у беременных и новорожденных.
Подготовила Т.Л. Можина
86
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ