ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

УДК 619: 615.211
Особенности клинической
фармакологии препаратов
для анестезии и седации мелких
домашних животных.
Часть 2
В первой части статьи, опубликованной в № 4 РВЖ.
МДЖ за 2011 г., рассмотрены термины, которые исполь8
зуют в современной анестезиологии, стадии общей анес8
тезии и такие средства анальгезии, как наркотические
анальгетики (опиоиды).
Седативно-гипнотические средства,
транквилизаторы
Бензодиазепины. Основные показания к применению в анестезиологии: премедикация, уменьшение
риска интраоперационного восстановления сознания,
седация. Препараты данной группы взаимодействуют
с ГАМК-бензодиазепиновыми рецепторами, облегчая ингибиторное воздействие ГАМК на передачу нервного импульса. Воздействие на ГАМК-рецепторы обеспечивает анксиолитическое, противосудорожное и миорелаксирующее свойство бензодиазепинов, но их гипнотический эффект, возможно, опосредуется каким-то
другим механизмом. Бензодиазепины вызывают также амнезию.
Важным шагом вперед оказался синтез мидазолама — водорастворимого бензодиазепина короткого действия, в 2…3 раза более мощного, чем диазепам. После в/в введения он начинает быстро
действовать (через 2…3 мин) и обеспечивает глубокую амнезию продолжительностью 20…30 мин.
Мидазолам значительно уменьшает дозу других в/в
анестетиков, применяемых для индукции анестезии
(в последнее время стала популярной концепция сочетанной индукции). Доза мидазолама для индукции
анестезии 0,25…0,5 мг/кг МТ в/в. При многократном
введении или продолжительной инфузии мидазолам
может кумулироваться, что замедляет пробуждение
пациента.
Продолжительность действия мидазолама относительно невелика при введении в/в струйно или при
непродолжительной инфузии, но значительно увеличивается при более длительной инфузии. В отличие
от других бензодиазепинов, метаболиты мидазолама не обладают значительной фармакологической активностью.
Угнетение ЦНС, наблюдавшееся в эксперименте на
животных, клинически проявляется после в/в инъекции мидазолама, в основном, в виде седации, засыпания и анестезии. В экспериментах на собаках примечательной чертой мидазолама была короткая продолжительность действия.
Мидазолам вызывает дозозависимое снижение метаболизма мозга и ослабление мозгового кровотока,
поэтому его можно применять для индукции анестезии при внутричерепной гипертензии. Следует отметить, что утрата сознания при индукции происходит относительно медленно, что несколько увеличивает риск гипоксии и гиперкапнии.
Он оказывает гипотензивное свойство, которое усиливается на фоне тяжелой гиповолемии, а также при
сочетании с опиоидами. Однако гипотензия считается клинически значимой только у декомпенсированных пациентов, у клинически здоровых пациентов
данный эффект не является существенным [11].
Вызывает относительно слабую депрессию дыхания,
которая усиливается при сопутствующем хроническом обструктивном заболевании легких, а также при
сочетанном введении с опиоидами.
Альфа-2 агонисты (альфа-2 адреномиметики).
Препараты этой группы достаточно давно используют в ветеринарной анестезиологии, в то время как
их применение в медицине человека в США и странах Западной Европы все еще считается экспериментальным. В механизме действия выделяют активацию
альфа-2 адренорецепторов, что приводит к угнетению
аденилциклазы (син. аденилатциклаза, аденилилциклаза), уменьшающей количество цАМФ и протеинкиназы. В результате модифицируется регуляторный
белок, что уменьшает нейрональную импульсацию
и угнетает выброс нейротрансмитеров.
33
РВЖ • МДЖ • № 1/2013
Ключевые слова: кошки, общая анестезия, седация,
собаки
Сокращения: АД — артериальное давление, в/в —
внутривенный, в/м — внутримышечный, ВВА —
внутривенная анестезия, ВЧД — внутричерепное
давление, ГАМК — гамма-аминомасляная кислота,
ИВЛ — искусственная вентиляция легких, МК —
мозговой кровоток, МТ — масса тела, ТВВА — тотальная внутривенная анестезия, ЧДД — частота
дыхательных движений, ЧСС — частота сердечных сокращений, цАМФ — аденозинмонофосфат
циклический, ЦНС — центральная нервная система, ЦПД — церебральное перфузионнное давление,
ЭЭГ — электроэнцефалограмма
ЛЕКЦИИ
Е.А. Корнюшенков, Клиника экспериментальной терапии НИИ клинической онкологии
ФГБУ «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина» РАМН, ветеринарная клиника
«Биоконтроль», Анестезиологическое ветеринарное общество России — АНО ВИТАР (Москва)
Е.А. Корнюшенков
Премедикация — одно из показаний к применению
альфа-2 адреномиметиков. Седативный и анксиолитический эффект более сильный и наиболее выраженный, чем при использовании бензодиазепинов. Альфа2 адреномиметики подавляют секрецию слюнных желез. Несмотря на то, что они снижают потребность
в других внутривенных анестетиках в два раза, их изолированное применение неспособно индуцировать состояние анестезии.
Ксилазин (рометар) обладает мощным симпатолитическим действием, что особенно благоприятно
для больных с ишемией и артериальной гипертонией.
К сожалению, то же симпатолитическое действие достаточно часто служит причиной выраженной брадикардии и артериальной гипотонии. Брадикардию
можно предотвратить или устранить применением холиноблокаторов (атропина), что сопряжено с нестабильной и непредсказуемой ЧСС, а это особенно нежелательно при сопутствующей хронической сердечной недостаточности. Однако в комбинации с диссоциативными анестетиками (кетамин, золетил)
кардиодепрессирующие свойства ксилазина уменьшаются [10].
Ксилазин обладает висцеральным анальгетическим
эффектом. В большинстве случаев он не проявил себя как эффективный анальгетик при использовании в
монорежиме. Вместе с тем ксилазин пролонгирует
анальгезию и сокращает потребность в опиоидах и диссоциативных анестетиках, что значительно снижает
частоту и выраженность побочных эффектов этих препаратов. Ксилазин может замедлять пробуждение, поскольку обладает мощным седативным эффектом. Нежелательными представляются брадикардия и гипотермия, которые возникают в послеоперационный период (у карликовых пород собак достаточно часто) [2].
Появившийся в клинической практике специфический альфа-2 адреноблокатор (антиседан) ускоряет пробуждение и своевременно устраняет побочные эффекты ксилазина. Для собак и кошек дозы использования
ксилазина 1…4 мг/кг МТ в/в, в/м.
Методика общей ВВА
Общая ВВА подразумевает использование для индукции и поддержания анестезии только внутривенные препараты [4, 9]. Методология также носит название ТВВА. Каждый компонент анестезии (выключение сознания, анальгезия, амнезия, стабильность
вегетативной нервной системы, миорелаксация) обеспечивается и управляется селективно действующими
внутривенными анестетиками.
Адекватная анестезия недостижима без правильного режима доставки анестетиков в кровоток. Если анестетик вводят дробными дозами в/в струйно через определенные промежутки времени, то кривая концентрации препарата в плазме крови выглядит как чередование пиков и провалов. Пики проявляются чрезмерной
глубиной анестезии и побочными эффектами, провалы — слишком поверхностной анестезией, сопряженной с риском восстановления сознания. Если анестетик вводят слишком часто, то он может кумули-
34
роваться, что замедляет пробуждение. Более точного управления глубиной анестезии можно достичь постоянной инфузией короткодействующего препарата.
Для этого, как правило, вначале вводят нагрузочную
дозу анестетика (струйно или в виде инфузии), чтобы быстро достичь адекватной концентрации препарата в крови. Затем переходят на поддерживающую
инфузию, скорость которой постепенно уменьшают
до достижения определенной глубины анестезии. Такой режим введения, компенсируя перераспределение, обеспечивает эффективную концентрацию препарата в месте его действия. Помимо особенностей
режима введения, обусловленных фармакокинетическими свойствами препарата, необходимо регулировать
скорость инфузии в зависимости от интенсивности хирургической стимуляции.
При ТВВА необходимо вводить два препарата —
гипнотик и анальгетик, поэтому существует много
стратегий инфузии. При большинстве операций скорость инфузии гипнотика целесообразно поддерживать на постоянном уровне, а скорость введения анальгетика изменять в зависимости от интенсивности хирургической стимуляции и реакции больного. Альтернативная методика предполагает постоянную
скорость инфузии анальгетика и меняющуюся скорость введения гипнотика. Также можно изменять
скорость инфузии обоих препаратов независимо друг
от друга.
Некоторые специалисты предпочитают установить
постоянную инфузию опиоидов на уровне, обеспечивающем адекватную анальгетическую концентрацию в месте действия, в то время как скорость инфузии гипнотика изменять по необходимости. Но интенсивность ноцицептивной стимуляции изменяется во времени, поэтому инфузия анальгетика в дозе,
эффективно подавляющей наиболее интенсивное болевое раздражение, может привести к относительной
передозировке опиоида и замедлить восстановление
самостоятельного дыхания в конце операции. В отличие от анальгезии, необходимый уровень угнетения
сознания в ходе операции не изменяется, поэтому
периоды «неадекватной анестезии» лучше всего устранять, увеличивая концентрацию анальгетика в плазме. Режим, при котором скорость инфузии гипнотика постоянна, а скорость введения анальгетика изменяется, обеспечивает наиболее быстрое пробуждение больного по окончании операции [9]. При
решении вопроса о стратегии инфузии следует принимать во внимание фармакокинетику препаратов.
Логично изменять скорость инфузии препарата
с более быстрым началом и короткой продолжительностью действия, в то время как препарат более длительного действия следует вводить с постоянной скоростью, обеспечивающей равновесную концентрацию, чуть превышающую минимально эффективный
уровень.
Иногда изменяют скорость инфузии обоих препаратов. В этом случае скорость введения анальгетика
следует изменять в зависимости от симпатической активности и предполагаемой интенсивности хирурги-
ческой стимуляции, а скорость инфузии гипнотика —
в зависимости от двигательной реакции больного или
появления других симптомов неадекватности анестезии. Сообщалось о случаях непреднамеренного интраоперационного восстановления сознания на фоне
ТВВА, что может быть одной из причин недостаточно быстрого роста популярности этой методики.
По нашему мнению, в настоящее время не существует общепринятого и достоверного метода мониторинга «глубины анестезии». Анестезиолог в первую
очередь вынужден полагаться на клинические симптомы адекватности анестезии, наиболее информативными из которых считаются изменение мышечного
тонуса, характера дыхания, сердечной деятельности, наличие или отсутствие краниального рефлекса.
Однако миорелаксанты и ИВЛ устраняют многие из
этих симптомов, что делает необходимым поиск других критериев.
Чтобы предотвратить восстановление сознания во
время операции, необходимо назначать анальгетики
в дозе, соответствующей уровню ноцицептивной стимуляции, и поддерживать адекватную концентрацию
гипнотика в крови. Риск пробуждения наиболее высок, когда концентрация анальгетика и гипнотика изменяются в широких пределах. К сожалению, для большинства внутривенных анестетиков неизвестна взаимозависимость между дозой и эффектом.
Процесс пробуждения более изучен в медицине че8
ловека. В частности, определено, что концентрация про8
пофола в плазме от 3,3 до 5,4 мкг/мл обеспечивает амне8
зию у человека [1, 9]. Если появились признаки поверх8
ностной анестезии, ее можно быстро углубить струйным
введением пропофола. До того момента, когда интра8
операционное восстановление сознания достигнет уровня,
достаточного для сохранения воспоминаний о происхо8
дящем в операционной, обычно требуется несколько ми8
нут неадекватной анестезии. Этого времени вполне дос8
таточно, чтобы анестезиолог углубил анестезию, предо8
твратив нежелательные воспоминания. Кроме того, с
целью индукции амнезии можно использовать бензоди8
азепины (дормикум), которые нарушают эксплицитную
и имплицитную память [9].
Основные компоненты ВВА
Появление быстро- и короткодействующих в/в анестетиков, анальгетиков и миорелаксантов значительно
облегчило проведение ВВА. В будущем возможности
ВВА возрастут благодаря появлению еще более управляемых и селективных препаратов.
Барбитураты. Барбитураты короткого действия —
классические инъекционные анестетики, применяемые в ветеринарной медицине в течение нескольких
десятилетий. Барбитураты относят к группе гипнотиков; чтобы обеспечить хирургический наркоз при
их использовании в монорежиме, требуются высокие
дозы. Барбитураты также показаны для седации и в
качестве противосудорожных средств. Принцип
действия барбитуратов заключается в угнетении ЦНС
путем усиления ингибирования процессов возбуждения на уровне синаптической нейротрансмиссии, в ос-
новном через взаимодействие с рецепторами ГАМК
типа А (ГАМКА).
Тиопентал. Препарат относится к группе тиобарбитуратов; представляет собой натриевую соль слабой органической кислоты (желтый кристаллический
порошок). К препарату добавлен безводный бикарбонат натрия для предотвращения преципитации свободный кислоты с атмосферным диоксидом углерода. Раствор тиопентала в стерильной воде очень щелочной (рН 11…14), поэтому в концентрации более
2,5 % вызывает сильное раздражение. При снижении
щелочности раствора образуется осадок. Тиопентал
не разводят растворами, содержащими лактат (раствор Рингера-лактат, Хартмана), он также дает осадок
со многими другими кислыми препаратами (возможна окклюзия вены). Приготовленный раствор необходимо плотно закрывать, чтобы продлить срок годности,
его надо хранить при температуре 5…6 °С (около
1 нед). Если раствор становится мутным, это означает, что он потерял свою активность и должен быть
выброшен.
Тиопентал вызывает быструю потерю сознания
(приблизительно в течение 30 с). Время действия обусловлено временем его циркуляции в ЦНС, которое
можно продлить с помощью предварительной седации (особенно альфа-2 агонистами).
Тиопентал относится к барбитуратам ультракороткого действия с быстрым пробуждением (10…15 мин)
после однократной инъекции. Пробуждение связано, главным образом, с перераспределением препарата из кровотока в другие ткани. Сначала тиопентал поглощается хорошо перфузируемыми тканями (мозг, сердце, почки), в результате его концентрация в плазме крови быстро снижается. Дальнейшее
уменьшение концентрации наблюдают при поглощении препарата тканями с умеренным кровоснабжением (мышечная). В это время начинает снижаться
концентрация тиопентала в мозге и наступает пробуждение. Плохо перфузируемые ткани поглощают тиопентал медленно, однако в жировой ткани может создаваться «депо» жироростворимых препаратов, в том числе тиопентала. Повторное его введение сопровождается кумулятивным эффектом, что
связано с насыщением им тканей и медленным его
метаболизмом в печени. При введении последующих
доз продолжительность анестезии возрастает экспоненциально. Тиопентал не подходит для поддержания анестезии, поскольку его кумуляция может привести к серьезной кардиореспираторной депрессии
и замедлению пробуждения.
После быстрой внутривенной инфузии тиопентала
довольно часто наблюдают угнетение дыхания и апноэ. В зависимости от дозы и скорости введения препарат может вызывать угнетение ССС (при высокой
плазменной концентрации после быстрой инфузии).
Основным эффектом является гипотензия в результате периферической вазодилатации и снижения сердечного выброса, что связано с прямым угнетающим
действием на миокард и тахиаритмиями (например,
желудочковая эктрасистолия, бигемения, желудоч-
35
РВЖ • МДЖ • № 1/2013
Особенности клинической фармакологии препаратов для анестезии
и седации мелких домашних животных. Часть 2
Е.А. Корнюшенков
ковая тахикардия). Проявление данных эффектов зависит от предшествующего применения других препаратов (седативные, опиоиды) и от МТ пациента. Риск
развития сердечных аритмий повышается при использовании ксилазина, галотана и адреналина, в то время
как лидокаин и ацепромазин снижают вероятность их
появления.
У грейхаундов и других охотничьих собак тиопентал
надо применять с особой осторожностью. Из8за сла8
бо развитой жировой ткани и сниженного печеночно8
го метаболизма у собак указанных пород концентрация
препарата в плазме крови может очень сильно повы8
шаться, что способно вызвать серьезное угнетение ССС
и удлинить время восстановления. При наличии альтер8
нативных средств для индукции (пропофол, кетамин с
диазепамом) лучше отдать предпочтении им.
Тиопентал снижает уровень метаболизма головного мозга и его потребность в кислороде путем угнетения активности клеток. Наряду с уменьшением метаболических потребностей, снижаются церебральная перфузия и ВЧД. Снижение ВЧД оказывает благоприятное воздействие на пациентов с
черепно-мозговыми травмами и интракраниальными опухолями. Однако надо иметь ввиду, что гиповентиляция и гиперкапния, возникающие в ответ
на введение тиопентала, повышают ВЧД. Тиопентал является хорошим антиконвульсантом, например
при резистентности к бензодиазепинам, но нужен тщательный кардио-респираторный мониторинг.
Пропофол. В клинической практике пропофол начали применять с конца 1980-х гг. [1, 3, 7]. Это наиболее распространенный гипнотический компонент
ВВА. Вначале его применяли в амбулаторной анестезиологии, теперь часто используют в кардио- и нейрохирургии, при анестезии у детей, для седации — при
сохраненном сознании и в отделении интенсивной терапии [3, 4, 8, 9, 14]. Пропофол обеспечивает гладкую и быструю индукцию анестезии, не сопровождающуюся тяжелыми побочными явлениями. Продолжительность действия препарата настолько мала, что
позволяет быстро пробудить пациента срезу по окончании операции, а также облегчить управление глубиной анестезии в период поддержания.
Проведенные исследования молекулярных механизмов его действия позволяют предположить,
что пропофол, как и другие депрессанты ЦНС (барбитураты, этомидат), активируют комплекс ГАМКрецепторов с хлоридным ионным каналом. В клинически применяемых концентрациях пропофол
увеличивает проницаемость каналов для хлора. В более высоких концентрациях, наоборот, вызывает десенситизацию ГАМК-рецепторов, что угнетает ингибиторную систему.
Пропофол в значительной степени (до 98 %) связывается с белками плазмы. Короткая продолжительность клинического действия обусловлена как перераспределением препарата, так и быстрым метаболическим клиренсом. Концентрация пропофола в плазме крови после струйного введения быстро снижается,
36
в основном, за счет перераспределения из мозга и других хорошо васкуляризованных тканей в органы с менее интенсивным кровоснабжением.
Несмотря на длительный период полувыведения
(65…100 мин), пробуждение наступает быстро даже
после продолжительной инфузии. Причина подобного противоречия заключается в большом объеме
распределения пропофола в равновесном состоянии:
он интенсивно перераспределяется в мышечную, жировую и другие плохо васкуляризованные ткани.
Фармакокинетика пропофола лучше понимается с
позиции трехкамерной модели. Места связывания
пропофола обладают колоссальной емкостью и в тоже время крайне медленно уравновешиваются с центральной камерой. В результате даже в конце длительной инфузии концентрация пропофола в центральной
камере будет значительно больше, чем в периферических, поэтому перераспределение продолжится и
после прекращения введения препарата. После прекращения инфузии концентрация пропофола в центральной камере будет быстро уменьшаться — как
за счет метаболизма, так и за счет продолжающегося перераспределения, пока не окажется ниже уровня, необходимого для анестезии, что обеспечивает
быстрое пробуждение. Как только концентрация в
центральной камере станет ниже, чем в высоколипофильной ткани (жировая), пропофол начнет перемещаться обратно в центральную камеру [1, 12]. Это перемещение происходит очень медленно, и концентрация пропофола в центральной камере остается субклинической. Таким образом, это не влияет на скорость
пробуждения пациента, хотя элиминация препарата может занимать несколько часов. Ожирение, умеренная дисфункция печени и почек не оказывает значительного влияния на продолжительность действия
пропофола, несмотря на кумуляцию его метаболитов.
Это дает основание предполагать, что метаболиты
пропофола не обладают клинически значимым эффектом. Если скорость введения пропофола тщательно регулируется в зависимости от наблюдаемого эффекта, то снижается частота побочных эффектов (например, артериальной гипотонии) и ускоряется пробуждение после анестезии. В таблице 1 представлены
основные фармакологические характеристики пропофола по сравнению с другими внутривенными гипнотиками.
Пропофол приобрел широкую популярность для
поддержания анестезии в нейрохирургии, поскольку обеспечивает быстрое пробуждение и позволяет
провести неврологическое исследование сразу после окончания операции. Данный препарат вызывает
вазоконстрикцию мозговых сосудов, уменьшая МК и
снижая метаболические потребности мозга в кислороде, и потому служит реальной альтернативой ингаляционным анестетикам, которые обусловливают
вазодилатацию мозговых сосудов и, следовательно,
повышают ВЧД.
Однако имеются сообщения о возникновении непроизвольных движений (т. н. «плавательных»), опистотонуса после введения пропофола как у человека,
Особенности клинической фармакологии препаратов для анестезии
и седации мелких домашних животных. Часть 2
так и у собак. Как правило, данные осложнения возникают при вводной анестезии и носят название неэпилептическая миоклония [13, 14]. В некоторых работах показано, что эти состояния у людей не сопровождаются судорожной или эпилептиформной активностью на ЭЭГ. Вероятнее всего эти
непроизвольные движения связаны с возникающей
депрессией подкорковых структур, устраняющей ингибирующие влияние на кору. По данным автора
статьи, такие состояния, как миоклония на введение
пропофола, встречаются у 5 % животных. Пропофол
не вызывает судорожной активности на ЭЭГ и успешно применяется при лечении эпилептического статуса у животных и человека [1, 5, 8, 9]. Доказано, что
пропофол вызывает феномены возбуждения (миоклонию, тремор, дистонию) реже, чем этомидат, тиопентал [13].
При индукции анестезии пропофол снижает АД
сильнее, чем другие внутривенные гипнотики. Гипотензивный эффект обусловлен прежде всего возникающей периферической вазодилатацией. Если нет сопутствующих заболеваний, то возникающая артериальная гипотония не имеет особого клинического значения. Чтобы уменьшить выраженность артериальной
гипотонии, пропофол нужно вводить медленно и внимательно, ориентируясь на реакцию животного. Если
животное поступило с признаками гиповолемии и дегидратации, то ему необходимо провести адекватную
инфузию жидкости до начало индукции [6].
В кардиоанестезиологии человека добавление пропофола к высокодозной опиоидной анестезии позволило улучшить гемодинамическую стабильность,
снизить частоту интраоперационного восстановления сознания и ускорить пробуждение после операции. Индукция анестезии пропофолом в сочетание с фентанилом вызывает артериальную гипотонию, хотя на протяжении всего периода снижения
АД на ЭКГ не было зарегистрировано никаких признаков ишемии миокарда [1, 9]. Добавление опиоидов к пропофолу потенцирует артериальную гипотонию [8, 11].
Пропофол является прямым бронходилататором,
влияя на гладкие мышцы бронхов аналогично действию
на гладкие мышцы сосудов; подавляет синтез стероидов в 1500 раз слабее, чем этомидат [12, 13].
Большое преимущество пропофола — его прямое
противорвотное действие [3, 8, 9], которое может быть
опосредованно через антагонизм дофаминовых D2-ре-
цепторов [13]. По сравнению с ингаляционными анестетиками применение пропофола при общей анестезии сопряжено с меньшей частотой послеоперационной тошноты и рвоты и снижением потребности
в противорвотных препаратах. Помимо того, противорвотное действие пропофола сильнее, чем у других внутривенных анестетиков [1, 9, 13].
Существенный недостаток при использовании пропофола — боль по ходу вены во время инъекции, возникающая у 5…10 % животных. Хотя механизм остается неизвестным, предполагается, что боль может
быть обусловлена активацией кининового каскада.
Боль можно ослабить, если инъецировать препарат
в крупную вену, использовать в охлажденном виде или
в 5%-м растворе глюкозы.
Пропофол не запускает механизм злокачественной
гипертермии; его можно рассматривать как препарат
выбора для вводного наркоза у пациентов, предрасположенных к ее развитию.
Дозы пропофола составляют от 4…12 мг/кг МТ, что
зависит от эффекта премедикации, характера вмешательства (амбулаторная процедура, операция), от потенцирующего действия других компонентов общей
анестезии, а также от возраста животного.
Кетамина гидрохлорид. Кетамин — производное
фенциклидина, был синтезирован в 1963 г. и впервые применен в клинической практике в 1965 г. Вызывает уникальную «диссоциативную анестезию», при
которой пациент пребывает в состоянии каталептического транса (часто с открытыми глазами), отчужденный от всего окружающего. Кроме того, кетамин
является мощным анальгетиком. Его также называют «диссоциативным» анестетиком, так как действие
препарата связано преимущественно с угнетающим
влиянием на ассоциативную зону и подкорковые образования таламуса.
Кетамина гидрохлорид представляет собой водорастворимую белую кристаллическую соль. Используемый в клинической практике препарат
представляет собой прозрачный бесцветный раствор, стабильный при комнатной температуре, рН
от 3,5 до 5,5.
Кетамин характеризуется высокой жирорастворимостью и поэтому интенсивно поглощается тканями организма. Период полувыведения 80…170 мин.
Концентрация препарата в плазме крови достигает
пикового уровня в течение 5 мин после в/м инъекции. При введении в/в струйно в дозе 1…3 мг/кг МТ
1. Основные фармакодинамические свойства внутривенных гипнотиков
Влияние на ССС
Влияние на систему дыхания
Пропофол
АД ср. Вазодилатация
Депрессия дыхания.
Бронходилатация
Кетамин
АД ср. и ЧСС Прямое подавления сократимости миокарда
Не вызывает значительной депрессии дыхания.
Бронходилатация
Тиопентал
АД ср. ЧСС Вазодилатация
Депрессия дыхания
Мидазолам
АД ср.
Вазодилатация
Не вызывает значительной депрессии дыхания
Влияние
на ЦНС
МК ВЧД ЦПД МК ВЧД ЦПД МК
ВЧД
ЦПД
МК
ВЧД
Не влияет на ЦПД
Прочие эффекты
Противорвотное.
Быстрое пробуждение.
Боль при введении
Анальгетический.
Возбуждение при пробуждении
Медленное пробуждение.
Раздражение тканей
при паравазальном введении
Медленная индукция.
Применяется
при премедикации
37
РВЖ • МДЖ • № 1/2013
Препараты
Е.А. Корнюшенков
утрата сознания наступает через 20…60 с, пробуждение через 10…15 мин. Как и при использовании
других в/в гипнотиков, пробуждение после кетаминовой индукции обусловлено, в основном, перераспределением препарата из мозга в хуже васкуляризованные ткани.
Под воздействием печеночных микросомальных
ферментов кетамин разлагается на ряд метаболитов,
из которых наибольшую клиническую значимость
имеет норкетамин (N-деметилированный кетамин).
Норкетамин определяется в плазме уже через
2…3 мин после введения кетамина, а пикового уровня достигает через 30 мин. Норкетамин фармакологически активен, его гипнотическая и анальгетическая мощность в 3…10 раз слабее, чем у кетамина.
После дальнейших превращений большинство метаболитов кетамина выводится с мочой. Сочетанное
применение кетамина с бензодиазепинами может
увеличивать его период полувыведения в фазе элиминации, поскольку диазепам снижает печеночный
клиренс кетамина, конкурентно ингибируя процесс
деметилирования.
Кетамин угнетает отдельные области в неокортексе и подкорковых структурах (таламус), одновременно активируя другие отделы лимбической системы
(гиппокамп). Этот механизм отличает кетамин от
других в/в анестетиков, вызывающих более распространенную депрессию ЦНС. Благодаря такому воздействию кетамин вызывает функциональную диссоциацию лимбической и таламокортикальной системы.
Кетамин повышает ВЧД, причем сильнее при в/в
введении, чем при в/м. При внутричерепной патологии индукция анестезии кетамином может вызывать повышение ВЧД на 1…60 мм рт. ст. Повышение
ВЧД может быть ослаблено предварительным введением седативно-гипнотических препаратов (пропофол, бензодиазепины) и не иметь особой клинической значимости у пациентов без сопутствующих заболеваний головного мозга [9, 12]. Повышение ВЧД
обусловлено увеличением мозгового кровотока. Поскольку ВЧД увеличивается в большой степени, чем
АД, то ЦПД снижается, поэтому следует избегать применения кетамина при внутричерепной патологии,
нарушениях мозгового кровообращения, при выраженной внутричерепной гипертензии, эклампсии,
эпилепсии и других заболеваниях, сопровождающихся судорожной активностью.
В отличие от других в/в гипнотиков, кетамин вызывает значительное увеличение ЧСС, АД и концентрации катехоламинов в плазме. Эти эффекты обусловлены вызываемой кетамином центральной симпатической стимуляцией и носят благоприятный характер при гиповолемии (вследствие массивного кровотечения). Кетамин оказывает прямое депрессивное
воздействие на миокард при введении в/в струйно
(в дозе более 1,5 мг/кг МТ). В большинстве случаев
депрессия миокарда компенсируется за счет симпатической стимуляции, но может иметь и клиническую значимость у животных в критическом сос-
38
тоянии. Кетамин увеличивает коронарный кровоток,
хотя этого может оказаться недостаточно, так как изза тахикардии и артериальной гипертонии метаболические потребности миокарда возрастают. Кетамин
повышает легочное сосудистое сопротивление, давление в легочной артерии и сократимость правого желудочка, поэтому он противопоказан при сниженном
резерве правого желудочка.
Стандартная индукционная доза кетамина не вызывает клинически значимой депрессии дыхания, которая тем не менее может возникнуть при быстром
в/в введении. Кроме того, депрессию потенцирует совместное использование кетамина с бензодиазепинами
и пропофолом. В сравнении с другими в/в анестетиками, кетамин в наибольшей степени поддерживает нормальную функциональную остаточную емкость,
минутный объем дыхания, дыхательный объем и участие межреберных мышц в акте дыхания. Кетамин увеличивает секрецию бронхиальных желез, поэтому его
следует вводить в сочетании с холиноблокаторами
(платиффилин, атропин).
Если кетамин применяют без других анестетиков,
то пробуждение сопровождается нарушением зрения, галлюцинациями (т. н. «ловля мух» у животных),
ощущениями опьянения (возбуждение у животных).
Эти реакции при пробуждении могут возникать у 90 %
пациентов [12]. Психомиметическое действие кетамина можно ослабить многими седативными препаратами. В настоящее время признано, что для профилактики побочных сердечно-сосудистых и психомиметических эффектов кетамина целесообразнее всего
использовать бензодиазепины. Дозы применения кетамина с альфа-2 агонистами 1…5 мг/кг МТ в/в, с диазепамом 5…10 мг/кг МТ в/в, с пропофолом 5…20 мг/кг
МТ в/в.
Тилетамин/золазепам. Тилетамин химически близок к кетамину (фенциклинина дериват, циклогексанон) с большей продолжительностью действия.
Золазепам — это бензодиазепин с миорелаксантным
и антиконвульсивным действием. Телазол (США),
или золетил (Европа), представляет собой комбинацию золазепама с тилетамином в соотношении 1:1
(250 мг золазепама, 250 мг тилетамина). Препарат
представляет собой лиофилизированный порошок,
который можно разводить в 5 мл физраствора, 5%-м
растворе декстрозы или в стерильной воде (50 мг/мл
золазепама, 50 мг/мл тилетамина). Чистый раствор
имеет рН 2,0…3,5, при появления осадка его выбрасывают. Готовый раствор можно хранить при комнатной температуре в течение 4 дней, в холодильнике — 14 дней. В США телазол подлежит контролю (список III).
Тилетамин провоцирует каталепсию и диссоциацию, как и кетамин. Большие дозы вызывают угнетение сознания и хирургическую анестезию у кошек и судороги у собак. Золазепам обладает антиконвульсивными и анксиолитическими свойствами и обеспечивает мышечную релаксацию. Он, как
и все бензодиазепины, оказывает довольно слабый
седативный эффект у здоровых животных. Золазе-
Особенности клинической фармакологии препаратов для анестезии
и седации мелких домашних животных. Часть 2
пам вызывает минимальное угнетение ЦНС и характеризуется минимальным действием на ССС.
Комбинация тилетамина и золазепама может обеспечить седацию или общую анестезию у собак и кошек. После в/в введения анестезия наступает быстро (60…90 с). После в/м инъекции эффект развивается через 1…7 мин у кошек и через 5…12 мин у собак. Инъекция в/м бывает болезненной (это связано
с низким рН раствора). Длительность анестезии зависит от дозы препарата (30…60 мин).
Пробуждение после применения золетила может
быть длительным (4…5 ч), у кошек оно протекает мягче, чем у собак. У кошек период полувыведения золазепама больше (4,5 ч), чем тилетамина (2…4 ч), и пробуждение происходит под действием транквилизатора. У собак действие золазепама заканчивается раньше (период полувыведения 1 ч), чем тилетамина (период
полувыведения 1,2 ч), восстановительный период характеризуется ригидностью мышц, возбуждением и
судорожной активностью. При введении препарата в
высоких дозах, а также при повторной инъекции, период пробуждения увеличивается, а его течение ухудшается, поэтому повторно вводить препарат не рекомендуется. У животных с заболеваниями почек время действия анестезии и пробуждения увеличивается.
Оценка глубины анестезии затруднена в связи с сохранением краниальных, ларингеальных, фарингеальных рефлексов.
Гемодинамический эффект золетила у кошек и собак зависит от дозы. У собак за счет симпатической
стимуляции возникает синусовая тахикардия и преждевременные желудочковые комплексы, но золетил
не влияет на аритмогенность адреналина. У кошек влияние препарата на сердечный ритм вариабельно, следует избегать его применения у животных с гипертиреоидизмом и гипертрофической кардиомиопатией (из-за кардиостимулирующего действия). При введении меньших доз гемодинамические показатели не
меняются (АД, сердечный выброс), большие дозы провоцируют угнетение ССС (снижение сердечного выброса, АД и сократимости).
Угнетение дыхания с гипоксемией и гиперкапнией
наблюдают при в/в введении и при в/м инъекциях больших доз препарата. Как и при использовании кетамина возможна гиперсаливация, которую устраняют введением атропина.
Как и кетамин, тилетамин оказывает возбуждающее действие на ЦНС, повышает церебральный метаболизм, церебральный кровоток и ВЧД, поэтому
он противопоказан пациентам с травмами головы
и внутричерепными опухолями. Тилетамин повышает внутриглазное давление, поэтому не подходит для
использования в офтальмологии. У кошек может наблюдаться послеоперационная гипертермия. Дозы
применения золетила 1…5 мг/кг МТ в/в и 4…8 мг/кг
МТ в/м.
1.
Бунятян А.А., Вабищевич А.В., Флеров Е.В. Первый опыт
клинического использования внутривенного гипнотика рекофола:
эффективность и безопасность // Анестезиология и реаниматология, 1999; 6: 4—7.
2.
Гиммельфарб А.И., Евдокимов Д.А., Вдовина Д.А. Общая
характеристика препаратов группы альфа2-агонистов // Материалы семинара «Анестезия, интенсивная терапия и хирургия животных». — Москва, 2010.
3.
Корнюшенков Е.А. Пропован как основной компонент тотальной внутривенной анестезии у собак // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние и дикие животные, 2009; 2: 2—4.
4.
Корнюшенков Е.А. Современная концепция тотальной внутривенной анестезии на примере использования современных гипнотиков // Материалы XVII Московского международного ветеринарного конгресса. — Москва, 2009.
5.
Корнюшенков Е.А. Особенности фармакологии препаратов используемых при анестезии и интенсивной терапии собак и кошек // Материалы XVIII Московского международного ветеринарного конгресса. — Москва, 2010.
6.
Корнюшенков Е.А., Данилевская Н.В., Лисицкая К.В. Влияние комбинации различных схем тотальной внутривенной анестезии
на кардиореспираторные показатели у собак // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние и дикие животные, 2011; 1: 13—14.
7.
Корнюшенков Е.А., Данилевская Н.В. Исторические этапы
развития анестезиологии, связанные с внедрением в клиническую
практику различных классов фармакологических препаратов. — М.:
МГАВМиБ им. К.И.Скрябина, 2011.
8.
Корнюшенков Е.А. Фармакодинамические эффекты различных сочетаний пропофола с препаратами других групп при внутривенной анестезии собак: автореф. дисс. … канд. биол. наук. — М., 2011.
9.
Салтанов А.И. Актуальные вопросы современной внутривенной анестезии // Анестезиология и реаниматология, 1997; 6: 77—79.
10.
Туровникова, Е.В.Гемодинамическая оценка двух схем анестезии,
применяемых для непродолжительных процедур // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние и дикие животные, 2006; 1: 7—8.
11.
Andreoni V., Hyghes L. Propofol and fentanyl infusion in dogs
of various breeds undergoing surgery // Veterrinary anaesthesia and analgesia, 2009; 36: 523—531.
12.
Brown C.R. Comparison of repeat doses of intramuscular ketorolac tromethamine and morphine sulfate for analgesia after major surgery.
// Pharmacotherapy, 1990; 10 (6): 45—50.
13.
Kornyushenkov E.A. Eigenschaften der totalen intravenosen
Anaesthesie und intensive Therapia bei neurochirurgishen Eingriffen
bei Hunden. — DVG, 2008.
14.
Seymour C., Duke–Novakovski T. Manual of Canine and Feline
Anaesthesia and Analgesia. — BSAVA, 2007.
SUMMARY
E.A. Kornyushenkov. Features of Drugs,Clinical Pharmacology for Pet Anesthesia and Sedation. Part 2.
The correct understanding of features of clinical pharmacology helps to choose more optimal schemes of anesthe8
siological manuals for total intravenous anesthesia.
39
РВЖ • МДЖ • № 1/2013
Библиография