Современная стратегия использования антибиотиков

АР
Современная стратегия
использования антибиотиков
За последние два-три года в промышленном птицеводстве произошли
существенные изменения в методике лечения инфекционных заболеваний. Сегодня мы можем с уверенностью констатировать увеличение роли ассоциированных заражений, вызванных комплексом
бактериальных агентов, в патологии птицы. Не последняя причина
создавшейся ситуации — появление резистентных к антибиотикам
условно-патогенных микроорганизмов.
В
етеринарные врачи, сосредоточившись на решении более
актуальных задач — контроле и
лечении инфекций, вызванных энтеробактериями (сальмонелла, кишечная палочка и т.д.), упустили из виду
тот факт, что имеют дело с сообществом микроорганизмов и любое вмешательство в их жизнедеятельность
в той или иной степени отразится на
всех его представителях. Условнопатогенная микрофлора под прессингом антибиотиков взаимодействует с нормальной и становится все
более агрессивной по отношению к
макроорганизму и устойчивой к применяемым терапевтическим препаратам. Это привело к появлению
большого количества бактериальных
инфекций, имеющих высокую резистентность по многим антибиотикам.
К способствующим созданию такой
эпизоотической ситуации факторам
можно отнести нарушение принципов антимикробной терапии (использование фармацевтических субстанций, несоблюдение дозировок и курсов, необоснованное применение
антибиотиков, их комбинаций и т.д.),
тесные межхозяйственные связи,
недостаточную лабораторную базу.
Скорость развития и степень
устойчивости связаны со штаммом
возбудителя. Наиболее быстро ее
приобретают эшерихии, сальмонеллы, микоплазмы, протея, синегнойная палочка, значительно реже —
гемофильная палочка, пастерелла,
стрептококки группы А. Мы проанализировали литературные данные по
развитию резистентности у основных патогенных микроорганизмов.
Оказалось, что устойчивые к хинолонам штаммы кишечной палочки в
странах ЕС появились спустя 15 лет
после начала активного использования этих препаратов, в Марокко и
Заире — в течение 1–2 лет, в некоторых хозяйствах РФ — за несколько
месяцев.
Ситуация по сальмонеллезу и
кампилобактериозу немного лучше.
Устойчивые к антибактериальным
препаратам штаммы возбудителей
этих инфекций появлялись медленнее, чем кишечной палочки. Так, в
2011 г. в Европе количество резистентных к энрофлоксацину штаммов
сальмонелл составляло 5% от всего
числа выделенных культур, тогда как
кишечной палочки — 21%. По данным исследований, проведенных в
Нидерландах, в течение последних
10 лет доля устойчивых к амфениколам штаммов сальмонелл, обнаруженных у птицы, постепенно снижалась, а у человека — сохранялась на
уровне 30–40%. Число выделенных у
птицы устойчивых штаммов к тетрациклинам, наоборот, увеличивалось,
а у людей — уменьшалось.
Интересные данные получены в
Институте ветеринарной медицины
в штате Миннесота (США) при изучении резистентности возбудителей,
вызывающих респираторный сим-
птомокомплекс. В период с 2002 по
2012 г. из смывов трахеи и посевов
из легких цыплят-бройлеров выделены в 42% случаев Paster. haemolytica
(при этом в последние годы этот микроорганизм довольно часто обнаруживают), 36,7% — E. coli, 19,3% —
Sallmonella spp., 1,8% — Bordetella
avium. Культуры пастерелл чувствительны к амикацину, энрофлоксацину, гентамицину, комплексу
сульфаниламид + триметоприм и
ампициллину. Тем не менее некоторые исследователи констатировали
устойчивость пастерелл к энрофлоксацину. Установлена высокая резистентность бактерий к спектиномицину, сульфадиметоксину, пенициллину, тетрациклину, клиндамицину
и эритромицину. Выделенные из
респираторного тракта сальмонеллы
чувствительны ко всем тестируемым
антибиотикам кроме сульфадиметоксазина и спектиномицина.
Все эксперименты доказывают,
что по скорости развития устойчивости бактерии можно условно
подразделить на два вида: быстро
и медленно приобретающие резистентность.
Поскольку основную проблему в
промышленном птицеводстве представляет колибактериоз, а энтеробактерии относятся к группе микроорганизмов, у которых устойчивость
развивается с высокой скоростью,
интенсивная антибактериальная
терапия этого заболевания привела к
появлению множества мультирезистентных штаммов и других условнопатогенных микроорганизмов, которые серьезно угрожают эпизоотическому благополучию хозяйств.
Основа для формирования резистентности — мутации, возникающие
с относительно небольшой частотой
(1 · 108 и 1 · 109 микробных клеток в
одной генерации). Высказанное неко-
НА СТОЛ ВЕТЕРИНАРНОМУ ВРАЧУ 3’2012
АгроРынок
19
АР
торыми учеными предположение,
что использование одновременно
нескольких антибактериальных препаратов позволит снизить эту частоту в два, а то и в три раза и тем самым
решит проблему резистентности
бактерий — очень спорный вопрос.
Во-первых, их огромные популяции,
включая представителей нормофлоры, способны приобретать устойчивость к антибиотикам, передавать ее
другим видам, что практически полностью нивелирует небольшую частоту мутаций. Во-вторых, антибактериальные препараты не могут на нее
влиять, они играют роль селективного фактора и, соответственно, при
применении нескольких антибиотиков будут выживать микроорганизмы, которые обладают универсальными механизмами резистентности, направленными против большого
количества антибактериальных препаратов, включая даже неиспользуемые группы. Селективный прессинг
антибиотиков приводит к значительному уменьшению числа чувствительных микроорганизмов, давая
возможность устойчивым популяциям активно колонизировать слизистую оболочку кишечной стенки.
Важный момент в формировании
устойчивых популяций — перенос
факторов резистентности от одних
штаммов к другим, а также от одних
видов и даже родов микроорганизмов к остальным. Наибольшую опасность в этом отношении представляют внехромосомные факторы устойчивости: плазмиды и транспозоны.
Плазмиды, несущие в себе генетическую информацию по устойчивости
микроорганизмов к антибиотикам,
или так называемые R-факторы, —
это стабильные внехромосомные элементы в виде ковалентнозамкнутых
колец ДНК, которые автономно реплицируются в бактериальной клетке. В ней одной может содержаться
несколько плазмид, каждая из них
имеет 10 и более детерминант устойчивости к различным антибиотикам.
К еще одному внехромосомному
фактору относятся транспозонные
элементы — части ДНК, переносящие детерминанты между хромосомой, плазмидами и фагами в пределах одного вида, рода и фаги. Фаговая
трансдукция особенно характерна
для стафилококков и стрептокок-
20
АгроРынок
ков, плазмидная — для энтеробактерий. Плазмидной резистентности
свойственно быстрое внутривидовое
и межвидовое распространение даже
при незначительном селективном
прессинге антибиотиков.
Несмотря на то что желчные кислоты и среда кишечника неблагоприятно влияют на образование половых
пилей между донорской и реципиентными клетками при обмене генетической информацией между ними,
это полностью не исключает его
возможности. Эшерихии в качестве донора могут передавать сальмонеллам и шигеллам устойчивость
к стрептомицину, левомицетину,
канамицину, неомицину, сульфаниламидам. Вероятен перенос плазмид
резистентности от стафилококков к
эшерихиям, от клебсиелл к эшерихиям и протею.
Плазмиды резистентности распространяются в результате контактного перезаражения лекарственноустойчивыми микроорганизмами
больших групп животных, возможна
передача факторов устойчивости и
человеку, что создает серьезную угрозу для его здоровья. Представители
нормофлоры, в частности апатогенные эшерихии, служат постоянным
резервуаром плазмид резистентности.
Если детерминанты устойчивости локализованы на хромосоме, то
резистентность распространяется
преимущественно по клональному
типу с большим селективным прессингом антимикробных препаратов.
Сегодня известны и широко изучены несколько механизмов формирования устойчивости: модификация
чувствительной мишени, образование капсул, биопленок, переход бактерии в метаболически слабоактивное состояние, инактивация антибиотика, его интенсивное выведение из
микробной клетки (эффлюкс), нарушение проницаемости ее внешних
структур.
Для решения проблемы формирования антибиотикорезистентных
популяций микроорганизмов в мире
разработано несколько стратегий и
программ, включая программу ВОЗ
(Всемирная организация здравоохранения). Несмотря на их привлекательность, далеко не все пункты
можно осуществить в промышлен-
НА СТОЛ ВЕТЕРИНАРНОМУ ВРАЧУ 3’2012
ном птицеводстве. Компания «КРКА
ФАРМА» (Словения) для решения
этого вопроса предложила комплексный подход, в который входит четыре
основных направления. Это синтез
новых антибактериальных препаратов, снижение общей бактериальной
обсемененности объектов внешней
среды путем проведения эффективной и качественной дезинфекции,
внедрение средств, препятствующих
формированию плазмидной устойчивости, обеспечивающих элиминацию
плазмид из резистентных бактерий,
циклическое использование антибиотиков и комбинированная терапия
различных типов: стартовая, ступенчатая, этиотропная и симптоматическая, курсовое применение антибиотиков разных групп.
Наша компания для решения
этой проблемы первой зарегистрировала в России новый антибиотик
группы амфениколов — Флорон.
Неоспоримое преимущество препарата — применение только в ветеринарной медицине, чувствительность
к его действию патогенной микрофлоры, уже приобретшей устойчивость к ранним представителям этой
группы — левомицетину и тиамфениколу. Еще до появления первых
образцов Флорона на российском
рынке мы протестировали культуры
патогенных и условно-патогенных
микроорганизмов (протея, кишечная
палочка, сальмонелла, стрептококки
и т.д.), обладающих устойчивостью
к нескольким антибактериальным
препаратам, на восприимчивость
к флорфениколу. Все возбудители
были высокочувствительны к средству, что позволило с уверенностью
рекомендовать его для широкого
использования при контролировании мультирезистентных штаммов.
Однако важно помнить, что появление новых препаратов на фармацевтическом рынке в будущем не станет частым явлением и их стоимость
будет только возрастать.
Второй очень актуальный в условиях российского промышленного
птицеводства шаг в решении проблемы мультирезистентности патогенных микроорганизмов — снижение
общей численности бактерий, включая и их мультирезистентные штаммы, во внешней среде. Это достигается путем проведения качественной
АР
дезинфекции. Поэтому вторым продуктом, которым сегодня серьезно
занимается компания «КРКА ФАРМА»,
стал препарат Экоцид С. Он относится к группе окислителей, но принципиальное отличие дезинфектанта от
других подобных средств заключается в развитии циклической реакции с образованием двух оксидирующих систем: активного кислорода
и хлора. Циклическое течение реакции распада действующего вещества
способствует сохранению высоких
дезинфицирующих свойств препарата на протяжении 60 минут, в то
время как распад перекиси происходит за 15–30 минут. При этом содержание активного кислорода достигает 10,5%. Низкая токсичность, широкий спектр действия, отсутствие
кумуляции во внешней среде, высокая активность Экоцида С позволяют использовать его на всех звеньях
производственного процесса.
Самый перспективный, но пока
малоизученный метод контроля
развития и распространения мультирезистентных штаммов микроорганизмов — циклические схемы
использования антибактериальных
препаратов. Внедрение такого метода позволит длительно расходовать
имеющие ресурсы антибиотиков и
сдерживать развитие устойчивости у популяции микроорганизмов.
Разработка данных схем не исключает необходимости аргументированного применения антибактериальных препаратов, отказа от фармацевтических субстанций и комплексных
средств.
В гуманитарной медицине используют руководства по антибактериальной терапии того или иного
заболевания, но создание подобной
литературы, которое регламентирует выбор, селекцию, дозировки и
длительность курса антибиотиков,
возможно для конкретного хозяйства или условий, но очень затруднительно для массового применения.
Чередование и ротирование антибиотиков внутри или между классами
снижает селективное давление на
микроорганизмы и нарушает механизмы формирования резистентности к определенному средству.
Циклическое использование антибиотиков — очень перспективный
метод, но оптимальный вариант
еще в стадии разработки. В конце
прошлого года ветеринарные специалисты компании «КРКА ФАРМА»
совместно с научными сотрудниками ИЭВСиДВ Россельхозакадемия,
ИХБФМ РАН В. Афонюшкиным,
Е. Дударевой, М. Филиппенко и др.
начали работу по изучению и разработке эффективных циклических схем использования антибактериальных препаратов. Сегодня
мы можем говорить об ее основных
принципах.
• Исследование чувствительности существующей микрофлоры к антибактериальным препаратам и тенденции к ее изменению.
При анализе результатов бактериологических исследований на российских птицефабриках с высокой
концентрацией поголовья и интенсивным производством мы установили, что при частом использовании
антибиотиков (три и более курсов в
период выращивания) устойчивость
к ним микроорганизмов, в частности
энтеробактерий, развивается уже за
4–6 месяцев. На продолжительность
этого периода существенное влияние
оказывала также кратность применения антибиотиков, их качество,
санитарное состояние предприятия.
Поэтому в условиях интенсивного выращивания птицы оптимальна продолжительность циклов в
3–4 месяца.
• Подбор антибиотиков для
циклического использования
согласно эпизоотическому состоянию в хозяйстве и фармакокинетическим свойствам препаратов,
их курсов и доз. Выбор между антибиотиками широкого и узкого спектра действия должен осуществляться с учетом условий производства.
Мы рекомендуем использовать не
более 2–3 препаратов разного механизма действия в течение одного
цикла (например, Флорон и Гиракса,
Энроксил и Эгоцин или Трисульфон
и Флубактин). Это позволит достичь
максимального терапевтического эффекта и сократить затраты
на антибактериальные обработки
до 25–40 коп. на голову. При смене
цикла допускается замена антибиотика внутри одной химической
группы, в частности Флубактина на
Энроксил.
• Постоянный мониторинг эпизоотического состояния стада и
резистентных штаммов микроорганизмов. Поскольку ни одно производство не застраховано от поступления новых мультирезистентных
штаммов извне, изменения эпизоотической ситуации и т.д., необходимо проводить постоянный мониторинг чувствительности микрофлоры
к антибактериальным препаратам.
Для систематизирования подобной
информации на популяционном
уровне в гуманитарной медицине
используют компьютерную программу WHONET. Сейчас предпринимают
активные попытки создать аналогичную базу данных для ветеринарии.
Сдерживание формирования и
распространения мультирезистентных штаммов — задача, на решение
которой потребуется не один день.
Для этого нужен не только системный подход, но и объединение усилий ветеринарных специалистов
на всех уровнях, от производителей
антибактериальных препаратов до
ветеринарных врачей. Первые шаги
уже сделаны, и результаты показывают, что наша команда движется в
правильном направлении. Мы надеемся, что в скором времени благодаря совместным усилиям сможем
создать руководство по циклическому использованию антибиотиков
в сельском хозяйстве. Такая стратегия позволит контролировать уровень заболеваний бактериальной
этиологии не только у животных, но
и у людей, сэкономить значительные
средства путем планирования затрат
на ветеринарные обработки и сокращения расходов на антибактериальную терапию.
Материал предоставлен
ООО «КРКА ФАРМА»
123022, Москва,
ул. 2-я Звенигородская, д. 13,
стр. 41, эт. 5
Тел./факс (495) 739-66-01
E-mail: [email protected]
www.krka.ru
НА СТОЛ ВЕТЕРИНАРНОМУ ВРАЧУ 3’2012
АгроРынок
21