«5.1.4.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
«5.1.4. МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ЧИСТОТА
НЕСТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ»
Разработана на основе Европейской Фармакопеи
Введена в действие с 1 августа 2011 года
приказом Министерства здравоохранения Республики Беларусь
от 12 июля 2011 года № 730
взамен статьи ГФ РБ, том 1, стр. 473
«5.1.4. Микробиологическая чистота
нестерильных лекарственных средств и
фармацевтических субстанций»
от 01.01.2007 г.
Присутствие некоторых микроорганизмов в нестерильных лекарственных
средствах потенциально может уменьшить терапевтическую активность продукта
или даже инактивировать его, кроме этого существует возможность
неблагоприятного воздействия на организм пациента. Поэтому производители
должны обеспечить выполнение действующего руководства по Надлежащей
производственной практике при производстве, хранении и распространении
лекарственных средств для гарантирования их низкой биологической
загрязненности.
Микробиологическое испытание нестерильных лекарственных средств
проводят в соответствии с методами, приведенными в общих статьях 2.6.12 и
2.6.13. Критерии приемлемости для нестерильных лекарственных средств,
базирующиеся на общем количестве аэробов (ОКА) и на общем количестве
грибов (ОКГ), приведены в таблицах 5.1.4.-1 и 5.1.4.-2. Критерии приемлемости
основываются на отдельных результатах или на средних результатах
параллельных подсчетов в случае их проведения (например, в методах
чашечного подсчета).
В случае указания критерия приемлемости для микробиологической
чистоты, он интерпретируется следующим образом:
– 101 КОЕ: максимально допустимое число = 20;
– 102 КОЕ: максимально допустимое число = 200;
– 103 КОЕ: максимально допустимое число = 2000 и так далее.
Общая фармакопейная статья
1
5.1.4. Микробиологическая чистота нестерильных лекарственных средств и
фармацевтических субстанций
В
таблице
5.1.4.-1
присутствует
перечень
специфицированных
микроорганизмов, для которых установлены критерии приемлемости. Данный
список не является обязательно исчерпывающим, и для некоторых лекарственных
средств может быть необходимым включение испытания на другие
микроорганизмы в зависимости от природы исходного материала и процесса
производства.
Если показано, что ни одно из описанных испытаний не даст достоверное
значение содержания микроорганизмов на необходимом уровне, используют
валидированный метод с пределом обнаружения как можно более близким к
заявленному критерию приемлемости.
Значимость других обнаруженных микроорганизмов, кроме перечисленных
в таблице 5.1.4.-1, оценивается следующими условиями:
– применение продукта: опасность варьирует в зависимости от пути
введения (глаза, нос, дыхательный тракт);
– природа продукта: его способность поддерживать рост, наличие
подходящего антимикробного консерванта;
– способ применения;
– предполагаемый реципиент: риск может отличаться для новорожденных,
детей и ослабленных людей;
– использование иммунодепрессантных средств, кортикостероидов;
– наличие заболевания, раны, повреждение органов.
Таблица 5.1.4-1
Критерии приемлемости для микробиологической чистоты нестерильных
лекарственных средств
Способ применения
Общее
количество
аэробов
(ОКА), КОЕ/г
или КОЕ/мл
Общее
количество
грибов
(ОКГ), КОЕ/г
или КОЕ/мл
Специфицированные
микроорганизмы
103
102
Отсутствие Escherichia
coli (1 г или 1 мл)
102
10
Отсутствие Escherichia
coli (1 г или 1 мл)
103
102
–
10
Отсутствие
Staphylococcus aureus
(1 г или 1 мл)
Отсутствие Pseudomonas
aeruginosa (1 г или 1 мл)
Неводные лекарственные
средства для орального
применения
Водные лекарственные
средства для орального
применения
Ректальный
Для использования на
слизистой оболочке
ротовой полости
Для десенного
использования
Для кожного
использования
Для назального
использования
Для ушного использования
Общая фармакопейная статья
102
2
5.1.4. Микробиологическая чистота нестерильных лекарственных средств и
фармацевтических субстанций
Для вагинального
применения
102
10
Трансдермальные
пластыри (на один
пластырь, включая
клейкую поверхность и
подложку)
102
10
Для ингаляционного
применения (для
лекарственных средств
для распыления
применяются специальные
требования)
102
10
Специальные меры
предосторожности
Фармакопеи для готовых
лекарственных средств
для орального
применения, в состав
которых входят
фармацевтические
субстанции и
вспомогательные
вещества природного
(животного, растительного
или минерального)
происхождения, для
которых предварительная
антимикробная обработка
невозможна и в отношении
которых компетентный
уполномоченный орган
допускает микробное
загрязнение исходного
материала более 103
жизнеспособных
микроорганизмов в 1 г или
в 1 мл
Общая фармакопейная статья
104
102
Отсутствие Pseudomonas
aeruginosa (1 г или 1 мл)
Отсутствие
Staphylococcus aureus
(1 г или 1 мл)
Отсутствие Candida
albicans (1 г или 1 мл)
Отсутствие
Staphylococcus aureus
(1 г или 1 мл)
Отсутствие Pseudomonas
aeruginosa (1 г или 1 мл)
Отсутствие
Staphylococcus aureus
(1 г или 1 мл)
Отсутствие Pseudomonas
aeruginosa (1 г или 1 мл)
Отсутствие
грамотрицательных
бактерий, толерантных к
желчи (1 г или 1 мл)
#
либо отсутствие
бактерий семейства
Enterobacteriaceae (1 г
или 1 мл) при испытании
в соответствии с
альтернативной
методикой определения#
Не более 102 КОЕ
грамотрицательных
бактерий, толерантных к
желчи (1 г или 1 мл)
#
либо не более 102 КОЕ
бактерий семейства
Enterobacteriaceae (1 г
или 1 мл) при испытании
в соответствии с
альтернативной
методикой определения#
Отсутствие Salmonella
(10 г или 10 мл)
Отсутствие Escherichia
coli (1 г или 1 мл)
Отсутствие
Staphylococcus aureus
(1 г или 1 мл)
3
5.1.4. Микробиологическая чистота нестерильных лекарственных средств и
фармацевтических субстанций
Где это обосновано, специально подготовленным в области микробиологии
и интерпретации микробиологических данных персоналом проводится оценка
рисков релевантных факторов. В случае сырья, при оценке учитывают процессы,
которым подвергается продукт, действующая технология испытаний и
доступность материалов требуемого качества.
Таблица 5.1.4.-2
Критерии приемлемости для микробиологической чистоты нестерильных
субстанций для фармацевтического использования
Общее количество аэробов
(ОКА), КОЕ/г или КОЕ/мл
Общее количество грибов
(ОКГ), КОЕ/г или КОЕ/мл
103
102
Субстанции для
фармацевтического
использования
#
Наличие
и
количественное
содержание
специфицированных
микроорганизмов в субстанциях для фармацевтического использования, если нет
других указаний в частных статьях, определяется в следующих случаях:
1. Субстанции для фармацевтического использования для производства
стерильных лекарственных средств, а также лекарственных средств для
местного и ингаляционного применения, и трансдермальных пластырей (для
указанных субстанций критерий приемлемости по содержанию общего
количества жизнеспособных аэробов — ОКА и ОКГ суммарно — не более
102 КОЕ/г или КОЕ/мл):
– отсутствие грамотрицательных бактерий, толерантных к желчи (1 г или 1
мл), либо отсутствие бактерий семейства Enterobacteriaceae (1 г или 1 мл) при
испытании в соответствии с альтернативной методикой определения;
– отсутствие Pseudomonas aeruginosa (1 г или 1 мл);
– отсутствие Staphylococcus aureus (1 г или 1 мл).
2. Фармацевтические субстанции синтетического происхождения для
производства нестерильных лекарственных средств и вспомогательные
вещества:
– отсутствие Escherichia coli (1 г или 1 мл).
3. Субстанции для фармацевтического использования для производства
лекарственных средств, в которых лимитируется содержание Pseudomonas
aeruginosa,
Staphylococcus
aureus,
бактерий
семейств
Salmonella
и
Enterobacteriaceae:
– отсутствие Pseudomonas aeruginosa (1 г или 1 мл);
– отсутствие Staphylococcus aureus (1 г или 1 мл);
– отсутствие бактерий семейства Salmonella (10 г или 10 мл);
– не более 102 КОЕ грамотрицательных бактерий, толерантных к желчи (1 г
или 1 мл), либо не более 102 КОЕ бактерий семейства Enterobacteriaceae (1 г или
1 мл) при испытании в соответствии с альтернативной методикой определения.
4. Субстанции для фармацевтического использования природного
происхождения (растительного, животного или минерального), для которых
предварительная антимикробная обработка невозможна и в отношении
которых компетентный уполномоченный орган допускает микробное
загрязнение исходного материала более 103 жизнеспособных микроорганизмов в
1 г или в 1 мл (не более 104 КОЕ/г или КОЕ/мл):
Общая фармакопейная статья
4
5.1.4. Микробиологическая чистота нестерильных лекарственных средств и
фармацевтических субстанций
– отсутствие Escherichia coli (1 г или 1 мл);
– отсутствие Pseudomonas aeruginosa (1 г или 1 мл);
– отсутствие Staphylococcus aureus (1 г или 1 мл);
– отсутствие бактерий семейства Salmonella (10 г или 10 мл);
– не более 102 КОЕ грамотрицательных бактерий, толерантных к желчи (1 г
или 1 мл), либо не более 102 КОЕ бактерий семейства Enterobacteriaceae (1 г или
1 мл) при испытании в соответствии с альтернативной методикой определения.#
Рекомендуемые критерии приемлемости для микробиологической
чистоты лекарственных средств для орального применения на основе
лекарственного растительного сырья приведены в общей статье 5.1.8.
Общая фармакопейная статья
5