ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ИНФЕКЦИИ У ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ

© Булгакова В.А., 2013
В.А. Булгакова
ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ИНФЕКЦИИ У ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ: РОЛЬ ЭТИОТРОПНОГО ПРЕПАРАТА В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ
ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН, Москва
В статье рассматривается вопрос оптимального выбора этиотропного противовирусного лекарственного средства при острых респираторных инфекциях у часто болеющих детей. Показано, что механизм действия отечественного противовирусного препарата умифеновир, спектр его противовирусной направленности, а также данные результатов исследований о переносимости и эффективности позволяют расширить возможности этиотропной терапии и профилактики гриппа и других ОРВИ.
Ключевые слова: дети, часто болеющий ребенок, острые респираторные инфекции, респираторные вирусы,
грипп, иммунитет, профилактика, противовирусная терапия, интерферон, химиопрепараты, умифеновир
(Арбидол).
Optimal choice of etiotropic antiviral pharmacological agent in cases of acute respiratory infection in children with recurrent respiratory infections is discussed. Author shows that mechanism of action of Russian antiviral preparation
Umifenovirum (Arbidol), spectrum of its antiviral activity and data of study devoted to its tolerance and efficacy permit
to expand possibilities of etiotropic therapy and prophylaxis of influenza and other ARVI.
Key words: children, children with recurrent respiratory infections, acute respiratory infections, respiratory viruses, influenza, immunity, prophylaxis, antiviral therapy, Interferon, pharmacological agents, Umifenovirum (Arbidol).
Контактная информация:
Булгакова Виля Ахтямовна - д.м.н., главный научный сотрудник отдела прогнозирования и планирования научных исследований ФГБУ «НЦЗД» РАМН
Адрес: 119991 г. Москва, Ломоносовский пр-кт, 2, стр. 1
Тел.: (495) 967-14-20, E-mail: [email protected]
Статья поступила 15.10.13, принята к печати 22.10.13.
Вопросы респираторной патологии у детей
всегда были и остаются в центре внимания педиатров. Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), включая грипп, по своей частоте
занимают первое место среди инфекционных
болезней [1]. Общеизвестна их значимая роль в
патологии человека и в особенности детей [2-5].
Остаются актуальными проблемы частых повторных инфекций дыхательных путей. По данным разных авторов, часто болеющие респираторными инфекциями дети (ЧБД) составляют от
25 до 40% детской популяции в возрасте до 7
лет, на долю которых приходится 70-85% всех
регистрируемых инфекций дыхательных путей у
детей [6-9].
ЧБД - это группа детей, выделяемая при диспансерном наблюдении, характеризующаяся более высоким, чем их сверстники, уровнем заболеваемости острыми респираторными инфекциями (ОРИ): для детей в возрасте 2-3 лет - 6 и
более раз в год, 4 лет - 5 и более, 5-6 лет - 4 и
более, 7-8 лет - 3 и более раз в год [10]. У детей в
возрасте старше 3 лет в качестве критерия включения в группу ЧБД предлагается также использовать инфекционный индекс, определяемый
как соотношение суммы случаев ОРИ в течение
года к возрасту ребенка [11].
Термин ЧБД был предложен еще в середине
80-х годов прошлого столетия, когда с целью рациональной организации реабилитационных
мероприятий в отечественной педиатрической
службе сочли целесообразным выделить склонных к повышенной заболеваемости ОРИ детей в
особую категорию диспансерного наблюдения
[12]. Было отмечено, что частые ОРИ способствуют снижению иммунорезистентности организма, срыву компенсаторно-адаптационных
механизмов, нарушениям функционального состояния организма (особенно органов дыхания,
желудочно-кишечного тракта, вегетативной
нервной системы) и раннему развитию хронической патологии. Однако и в настоящее время активно обсуждаются как вопросы терминологии,
так и зачастую формального подхода при отборе
детей в группу ЧБД. Примером повышенного интереса к данной проблеме служит и факт высокого индекса цитирования до настоящего времени одной из первых публикаций по данной
проблеме (В.Ю. Альбицкий, А.А. Баранов, 1986)
среди отечественных книг по педиатрии, и огромное число публикаций по ЧБД. Так, например, при поиске в Российском индексе цитирования (elibrary.ru) обнаруживается несколько сотен статей, опубликованных только за последнее
десятилетие. Формальный подход при отборе
детей в группу ЧБД определяет высокую вероятность диагностических ошибок. В результате этого нередко имеет место позднее выявление патологических состояний, требующих целенаправленной и/или специфической терапии (хронический тонзиллит, рецидивирующий аденоидит, аллергический ринит, бронхиальная астма и
др.). Опубликованные А.Л. Заплатниковым и соавт. [13] результаты обследования 2436 ЧБД дошкольного возраста свидетельствуют, что в
65,4% случаев формальным был не только отбор
в группу ЧБД, но и само диспансерное наблюдение. Так, практически у каждого 3-го пациента,
несмотря на длительный (1-3 года) период наблюдения в группе ЧБД, требовалось уточнения
диагноза. Проведенное при этом комплексное
клиническое обследование показало, что у
большинства детей имела место поздняя диагностика различных заболеваний и функциональных нарушений. Среди впервые выявленной в
ходе исследования патологии наиболее часто
диагностировали хронические заболевания носоглотки. При этом было установлено, что 46,3%
детей с рекуррентными респираторными инфекциями (РРИ) ранее вообще не были осмотрены
врачом-оториноларингологом. Особо настораживал тот факт, что у 15,4% детей, несмотря на
частые ОРИ, протекавшие с затяжным течением
или с бактериальными осложнениями в виде
среднего отита, гнойного ринита, также отсутствовало наблюдение ЛОР-врача. В целом поздняя
диагностика хронического тонзиллита имела место у 38,1% детей, рецидивирующего аденоидита - у 31,8%. Кроме этого в ходе исследования у
14,2% детей впервые был выявлен рецидивирующий бронхит, а у 8,1% - аллергические заболевания (аллергический ринит, бронхиальная
астма). В единичных случаях впервые диагностировали и более редкую патологию (диффузный
гранулематозный васкулит, иммунная нейтропения и др.). При этом во всех перечисленных слу-
чаях указанные заболевания на протяжении ряда лет ошибочно трактовались как ЧБД, что и определяло отсутствие эффекта от проводимых лечебно-реабилитационных мероприятий. В то же
время было установлено, что своевременное
уточнение диагноза значительно повышает эффективность оздоровительных мероприятий [5].
Аналогичное исследование было проведено Н.В.
Зиновьевой и соавт. [14], по мнению которых
формальный подход к отбору ребенка в группу
ЧБД опасен тем, что в эту группу могут попадать
как практически здоровые дети, так и дети с
серьезными хроническими заболеваниями. В
первом случае ребенок подвергается необоснованным диагностическим вмешательствам и получает эмпирическую «иммуномодулирующую»
терапию, во втором - не получает необходимой
патогенетической терапии в связи с отсутствием
адекватного диагноза. Неоднородность группы
ЧБД обсуждается российскими педиатрами давно. Известно, что у части детей определяются
признаки лимфатико-гипопластического диатеза,
при детальном обследовании высока вероятность выявления аллергической патологии, могут быть обнаружены первичные иммунодефицитные состояния, пороки развития ЛОРорганов, бронхолегочной системы, муковисцидоз и др. [13-15]. Поэтому для своевременного и
адекватного оказания помощи часто болеющему
ребенку уже на самых ранних этапах наблюдения важно установить нозологические состояния
и заболевания. В каждом случае для уточнения
причин высокой восприимчивости к респираторным инфекциям необходимо проводить тщательный анализ семейного анамнеза, особенностей развития ребенка, клинических проявлений
переносимых заболеваний, данных лабораторного и инструментального обследования, так как
своевременное выявление основного заболевания позволяет обеспечить его эффективное лечение [15-17].
Выделение группы ЧБД для диспансерного
наблюдения чаще берет свое начало на втором
году жизни. Проводимые исследования показали, что иммунная система у детей подвержена
онтогенетической последовательности «созревания» различных иммунных факторов. В основном она завершается к 12-14 годам и к этому
возрасту количественные и функциональные характеристики иммунитета соответствуют показателям у взрослых [18]. Характерной особенностью функции иммунной системы детей 2-6 лет
является высокая пролиферативная активность
лимфоцитов, при этом фракция недифференцированных, «наивных» лимфоцитов у детей
больше, чем у взрослых. Характерен и более высокий уровень клеточной цитотоксичности. Кроме того, именно в этом возрасте происходит переориентация иммунного ответа на инфекционные
антигены
с
превалирования
Тh2лимфоцитарного ответа, свойственного плодам,
новорожденным и детям первых месяцев жизни, на Th1-лимфоцитарный ответ, типичный для
инфекционного ответа взрослых. Таким образом, возрастные особенности иммунной системы организма ребенка также являются фактором, обусловливающим более высокую его чувствительность к инфекциям и менее дифференцированный (по сравнению с взрослыми) ответ
иммунной системы в целом на воздействие инфекции.
Эффективным методом профилактики любой
инфекций является вакцинация, приводящая к
развитию специфической резистентности [19]. В
отношении большого числа респираторных возбудителей специфическая иммунопрофилактика
ограничена и проводится против гриппа, пневмококковой инфекций и Haemophilus influenza
типа b, сегодня также возможно проведение
специфической пассивной иммунопрофилактики
РС-вирусной инфекции. Но даже вакцинация
только против этих инфекций позволяет существенно сократить бремя ОРИ у детей [20].
Для профилактики острых инфекционных заболеваний органов дыхания в нашей стране
многие годы также используются методы неспецифической активации иммунной системы с
применением иммуномодулирующих препаратов, например, бактериальных вакцин и синтетических иммуномодуляторов [6, 8, 9, 18, 19]. ВОЗ
в дополнение к вакцинации как основной стратегии борьбы с гриппом рекомендует применение этиотропных химиопрепаратов, блокирующих функциональную активность вируса на разных
этапах
его
репликативного
цикла
(http://www.who.int).
Хорошо известно, что 90-95% всех ОРИ имеют
вирусное происхождение. Процессы, вызванные
вирусной инфекцией, в значительной степени
определяют характер течения инфекционного
процесса и его исход. Важной биологической
особенностью вирусов является также возможность персистирования в организме и развитие
хронической или латентной вирусной инфекции
[21]. Персистенция вирусов вызывает дефекты
иммунной реактивности и создает благоприятные условия для бактериальной инфекции. Ускользая от иммунной системы, персистирующие
вирусы вынуждены пользоваться различными
механизмами иммуносупрессии, способствуя
при этом снижению резистентности хозяина к
воздействию агентов, для которых персистенция
не характерна, в т.ч. и возбудителей ОРИ. Показано, например, что в результате взаимодействия большинства герпес- вирусов с макрофагами
секретируются иммуносупрессивные факторы,
приводящие к формированию стойкого иммунодефицита [22]. Вместе с тем установлено, что и
вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, РСвирус могут длительное время персистировать в
организме после перенесенной ОРИ [23]. Воздействие патогенных факторов усиливается при
развитии повторных инфекционных заболеваний
органов дыхания [16-17]. ОРИ, чаще вирусные
(грипп, парагрипп, аденовирусы), персистирующие возбудители, чаще герпесвирусы, у детей,
склонных к РРИ, способствуют хроническому течению инфекционно-воспалительного процесса,
протекающему на фоне продолжительного иммунного дисбаланса, а нередко развитию иммунных нарушений [18, 21, 24].
Оптимальным для применения у детей с частыми ОРИ видится использование противовирусных препаратов с иммуномодулирующим
эффектом. Такими свойствами обладает отечественный оригинальный препарат Арбидол (МНН:
умифеновир, код АТС: J05AX) - представитель
класса индолов. Арбидол создан совместными
усилиями коллектива ученых Центра Химии Лекарственных Средств (ЦХЛС-ВНИХФИ, г. Москва),
Института Медицинской радиобиологии РАМН
(г. Обнинск) и НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера (г. Санкт-Петербург). На основании результатов многолетних клинических исследований эффективности препарата, проведенных в 80-90-е годы прошлого века в ведущих
научных центрах - НИИ вирусологии им. Д.И.
Ивановского (г. Москва), НИИ эпидемиологии и
микробиологии им. Пастера (г. Санкт-Петербург),
НИИ эпидемиологии и инфекционных болезней
им. Л.В. Громашевского (г. Киев) - Арбидол был
разрешен для применения в медицинской практике в качестве лечебного и профилактического
средства при гриппе А и В у взрослых (1988) и у
детей (1995). Согласно инструкции Арбидол показан как лечебное и профилактическое средст-
во при гриппе А и В, при ОРИ у взрослых и детей
в возрасте старше 3 лет, при вторичных иммунодефицитных состояниях, при комплексной терапии хронического бронхита, пневмонии и рецидивирующей герпетической инфекции, комплексной терапии острых кишечных инфекций
ротавирусной этиологии (регистрационный номер Р N003610/01). Арбидол применяется перорально в виде таблеток (50 мг) и капсул (100 мг).
Препарат обладает системным действием, быстро абсорбируется и распределяется по органам
и тканям. Максимальная концентрация в плазме
крови при приеме в дозе 50 мг достигается через
1,2 ч, в дозе 100 мг - через 1,5 ч. Метаболизируется в печени. Период полувыведения равен 1721 ч. Около 40% выводится в неизмененном виде, в основном с желчью (38,9%) и в незначительном количестве почками (0,12%). В течение
первых суток выводится 90% от введенной дозы.
Арбидол относится к малотоксичным препаратам (LD50> 4 г/кг) и не оказывает какого-либо
отрицательного воздействия на организм человека при пероральном применении в рекомендуемых дозах (www.drugreg.ru).
Арбидол является одним из наиболее широко
применяемых в России противогриппозных
средств. Установлено, что препарат воздействует
на вирусы двумя путями - напрямую, препятствуя конформационным изменениям вирусного
гемагглютинина, необходимым для слияния вирусной и клеточной мембран на ранних этапах
инфекции, и опосредованно, индуцируя синтез
интерферона [25, 26].
Арбидол в опытах in vitro и in vivo усиливает
поглотительную функцию фагоцитирующих клеток, что проявляется через 2-3 суток после его
однократного применения. Этот эффект является
одним из важнейших механизмов защиты организма от инфекции. Предполагается, что активирующими стимулами для фагоцитарных клеток
явились цитокины и, в частности, интерферон,
продукция которого усиливается под воздействием препарата. Увеличивается также содержание натуральных киллеров - NK-клеток, что позволяет характеризовать препарат как индуктор
активности естественных киллеров [27]. Кроме
того, показано, что стимулирующее действие
Арбидола на фагоцитарное звено иммунитета
обеспечивает повышение устойчивости к некоторым бактериальным инфекциям и усиливает
химиотерапевтический эффект антибактериальных средств [28].
В педиатрической практике Арбидол разрешен к применению детям в возрасте от 3 лет и
используется в виде таблеток, покрытых оболочкой, по 50 мг (детская лекарственная форма препарата) и капсул по 100 мг. Разовая доза: детям
от 3 до 6 лет - 50 мг, от 6 до 12 лет - 100 мг, старше 12 лет и взрослым - 200 мг (2 капсулы по 100
мг или 4 капсулы по 50 мг). Для неспецифической профилактики гриппа и других ОРИ: при
контакте с больным препарат назначается детям
от 3 до 6 лет по 50 мг, от 6 до 12 лет - по 100 мг,
старше 12 лет и взрослым - по 200 мг один раз в
день в течение 10-14 дней; во время сезонных
вспышек эпидемии - детям в возрасте от 2 до 6
лет по 50 мг, от 6 до 12 лет - по 100 мг, старше 12
лет - по 200 мг 2 раза в неделю в течение 3 недель. Для лечения гриппа, других ОРИ без осложнений препарат назначается детям от 3 до 6
лет по 50 мг, от 6 до 12 лет - по 100 мг, старше 12
лет и взрослым - по 200 мг 4 раза в сутки в течение 5 суток. При развитии осложнений (бронхит,
пневмония и др.): детям от 3 до 6 лет - по 50 мг,
от 6 до 12 лет - по 100 мг, старше 12 лет и взрослым - по 200 мг 4 раза в сутки в течение 5 суток,
затем разовую дозу 1 раз в неделю в течение 4
недель [29].
В результате проведенных клинических исследований был установлен профилактический
эффект Арбидола в период эпидемического
подъема заболеваемости гриппа и ОРВИ. Обобщение результатов исследований, проведенных
НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН в
течение 3 эпидемических сезонов 1993, 1994 и
1995 гг. во время подъема заболеваемости ОРВИ
и охватывающих 335 детей в закрытых детских
коллективах школьников в возрасте 6-15 лет, показало, что при применении Арбидола по 50 мг 3
раза в неделю в течение 5 недель по суммарной
заболеваемости независимо от этиологии ОРВИ
индекс эффективности составлял от 2,05 до 2,22,
а коэффициент эффективности - от 51,3 до 55%
[30]. При этом у детей, получавших Арбидол,
ОРВИ в случае их возникновения протекали легко, без повышения температуры тела, были на 23 дня короче, чем в контрольной группе, причем
клинические симптомы ограничивались в основном ринитом и гиперемией слизистой оболочки
ротоглотки. Количество повторных ОРИ в группе
детей, принимавших плацебо, было в 4,6-5 раз
выше, чем среди детей, получавших Арбидол.
В ходе другого рандоминизированного плацебо-контролируемого исследования, прове-
денного НИИ эпидемиологии и микробиологии
им. Пастера в 1995 г. и включавшего наблюдение за 155 детьми, было показано, что применение Арбидола (2 раза в неделю в течение 3 недель) за 2 недели до пика заболеваемости гриппом В приводило к сокращению периода заболевания на 1,8-3,5 дней, а сама заболеваемость
была снижена в 1,2-4 раза в зависимости от возрастной группы [31].
Профилактический эффект Арбидола был
также изучен на Украине сотрудниками Национального медицинского университета (г. Киев) в
группе, состоящей из 156 детей, в зимний сезон
2002/2003 гг. Прием Арбидола детьми (в возрасте от 6 до 12 лет - по 0,1 г 2 раза в неделю в течение 3 недель, старше 12 лет - по 0,2 г 2 раза в
неделю в течение 3 недель) способствовал снижению заболеваемости гриппом и ОРВИ в 2,6
раза по сравнению с контрольной группой, пре-
дотвращал развитие тяжелых форм заболевания,
а также развитие осложнений [32].
Лечебно-профилактическая
эффективность
Арбидола продемонстрирована в клинических
наблюдениях, проведенных с участием 500 детей [33]. По данным исследования, в период
профилактического приема противовирусного
препарата отмечалось снижение частоты эпизодов заболеваемости ОРВИ в 1,86 раз по сравнению с контрольной группой пациентов. В течение 3 месяцев наблюдения среди детей, принимавших Арбидол, ОРВИ регистрировались в 1,7
раза реже по сравнению с пациентами группы
сравнения. Среди детей с хроническими заболеваниями респираторного тракта количество заболевших у принимавших Арбидол было в 3,7
раза меньше, а количество острых бронхитов,
пневмоний, отитов - в 3,3-4 раза меньше, чем в
группе сравнения (см. рисунок).
Рисунок. Дизайн и результаты рандомизированного контролируемого исследования эффективности профилактики и
терапии ОРВИ у детей препаратом Арбидол [33].
500 детей в возрасте от 6 до 16 лет: 250 детей для профилактики и лечения (в случаи возникновения ОРВИ) получали
Арбидол, 250 детей составили группу сравнения (профилактику и лечение ОРВИ проводили без применения препарата
Арбидол): 73% детей входили в группу ЧБД, у 24% детей имелись хронические заболевания органов респираторного
тракта.
Установлено, что своевременное назначение
противовирусного лекарственного средства
умифеновир при ОРВИ негриппозной этиологии
способствует сокращению длительности острого
периода заболевания в среднем на 3,8 дня [34].
Исследование по оценке эффективности и
безопасности применения противовирусного
препарата Арбидол в составе комплексной тера-
пии ОРВИ у пациентов в возрасте от 2 до 6 лет
показало, что прием противовирусного препарата в комбинации со средствами симптоматической терапии позволяет купировать симптомы
ОРИ к 5-м суткам терапии у 27 (67,5%) больных, а
также сократить общую продолжительность болезни с 10,7 до 6,2 суток. Применение умифеновира снизило частоту развития бактериальных
осложнений и назначения антибактериальной
терапии до 7,5%. У всех пациентов с аллергической патологией препарат оказал позитивное
действие в отношении контроля инфекционного
агента как триггера атопии [35]. В другом исследовании комбинированное применение противовирусного препарата Арбидол с непероральными иммуномодуляторами по прерывистой
схеме в течение 3 месяцев у ЧБД способствовало
снижению показателей вирусной антигенемии и
частоты рецидивов ОРВИ, осложненных синдромом крупа и бронхообструкцией [36].
Умифеновир обладает прямым противовирусным действием, ингибирует ранние стадии
вирусной репродукции, подавляя слияние липидной оболочки вируса с клеточными мембранами при контакте вируса с клеткой [25, 26]. Он
является также индуктором эндогенного интерферона, стимулирует гуморальное и клеточное
звенья иммунитета, функцию макрофагов, повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям, оказывает антиоксидантное действие
[28]. В НИИ гриппа Минздрава РФ в 2007 г. были
проанализированы особенности госпитальной
инфекции у 1900 детей, явившиеся причиной затяжного и осложненного течения инфекционного процесса. Наиболее уязвимыми оказались дети с нарушенным преморбидным фоном, особенно ЧБД (24,6%). Применение препарата Арбидол способствовало более быстрому выздо-
ровлению пациентов, вне зависимости от преморбидного фона. Уже на 2-е сутки после его
приема число положительных находок антигенов вирусов в носовых ходах у детей достоверно
уменьшилось с 64,8 до 28,6%, по сравнению с
пациентами контрольной группы, где различия
не были достоверными (с 66,7 до 46,9%) [37].
В терапии болезни у ребенка важно применять препараты с доказанной эффективностью,
максимальной безопасностью и при возможности с комбинированным действием. Научно доказано, что Арбидол обладает не только прямым
противовирусным действием, являясь индуктором слияния, но и неселективным вируспецифическим действием, индуцирующим выработку
эндогенного интерферона [25-28]. В течение
многолетнего опыта применения побочные эффекты от применения препарата носили редкий
характер и были связаны в основном с индивидуальной повышенной чувствительностью, препарат характеризуется хорошей переносимостью
и высоким профилем безопасности. Умифеновир
включен в ряд отечественных рекомендаций и
стандартов терапии и профилактики вирусных
инфекций у детей (https://www.rosminzdrav.ru),
так как свойства селективного и неселективного
действия на инфекционный агент позволяют
применять его более широко и при разных клинических ситуациях, в отличие от других препаратов, используемых при вирусных инфекциях.
Механизм действия и установленная эффективность при большинстве известных респираторных инфекций позволяет использовать препарат
без лабораторной верификации возбудителя в
амбулаторных условиях: и как средство для сезонной профилактики ОРВИ и, при необходимости, как средство постконтактной профилактики,
а в случае заболевания - для лечения ОРВИ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Учайкин В.Ф. Эволюция патогенеза инфекционных
болезней. Детские инфекции. 2012; 11 (4): 4-8.
2. Баранов А.А., Альбицкий В.Ю., Ильин А.Г. О резервах
снижения смертности детского населения России. Вопр.
совр. пед. 2006; 5 (5): 5-7.
3. Мазанкова Л.Н., Захарова И.Н. Инфекционные аспекты соматической патологии у детей. Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2010; 5: 8-12.
4. Булгакова ВА, Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б. Значение вирусной инфекции при аллергических болезнях у
детей и подростков. В сб.: Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. Под ред. Ю.Л. Мизерницкого,
А.Д. Царегородцева. М., 2006: 106-115.
5. Спичак Т.В., Катосова Л.К., Нисевич Л.Л. Инфекционные факторы в патогенезе хронического воспаления при
облитерирующем бронхиолите у детей. Педиатрия. 2001;
80 (5): 31-34.
6. Заплатников А.Л., Коровина НА. Часто болеющие дети: современное состояние проблемы. Вопр. практ. пед.
2008; 3 (5): 103-109.
7. Ярцев М.Н., Плахтиенко М.В. Часто болеющие дети и
иммунная недостаточность. Рос. аллергол. журнал. 2010;
5: 58-66.
8. Казюкова Т.В., Коваль Г.С., Самсыгина ГА. и др. Часто
болеющие дети: современные возможности снижения респираторной заболеваемости. Педиатрия. 2012; 91 (5): 42-48.
9. Торшхоева Р.М., Ботвиньева В.В., Тагизаде Т.Г. и др.
Часто болеющие дети мегаполисов: лечение и профилактика острых респираторных инфекций. Пед. фармакология.
2006; 1: 13-17.
10. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А., Камаев И А., Огнева
М.Л. Часто болеющие дети. Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии,
2003: 180 с.
11. Булгакова ВА, Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б. Острые
респираторные инфекции у часто болеющих детей. Медицинский совет. 2007; 3: 16-22.
12. Альбицкий В.Ю., Баранов АА. Часто болеющие дети.
Клинико-социальные аспекты. Саратов: Изд-во Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского, 1986: 184 с.
13. Иванов ВА, Шарапов Н.В., Заплатников А.Л. Состояние здоровья часто болеющих детей и повышение эффективности их санаторного оздоровления. РМЖ. 2007; 21
(302): 1559-1564.
14. Зиновьева Н.В., Давыдова Н.В., Щербина А.Ю. и др.
Часто болеющие дети: чем они больны на самом деле?
Трудный пациент. 2007; 5 (2): 25-27.
15. Овсянников Д.Ю, Илларионова Т.Ю., Пушко Л.В.,
Кузьменко Л.Г. Часто болеющие дети: что еще кроме инфекций? Вопр. совр. пед. 2013; 12 (1): 74-86.
16. Савенкова М.С., Абдулаев А.К., Афанасьева АА. и др.
Часто болеющие дети: этиология и лечение 20 лет спустя.
Детские инфекции. 2009; 4: 27-34.
17. Самсыгина ГА. О рецидивирующей инфекции респираторного тракта и диспансерной группе часто болеющих
детей. Детские инфекции. 2012; 11 (3): 52-53.
18. Караулов А.В. Иммуномодуляция при респираторных инфекциях: от понимания целей и механизмов действия к клинической эффективности. Детские инфекции
2012; 11 (3): 62-64.
19. Борисова В.Н., Булгакова В.А., Ванеева Н.П. и др.
Иммуномодуляторы и вакцинация. Под ред. М.П. Костинова, И.Л. Соловьевой. М.: 4Мпресс, 2013: 272 с.
20. Таточенко В.К. Пневмококковая инфекция: современный взгляд на проблему и профилактику. Вопр. совр.
пед. 2007; 6 (1): 85-91.
21. Жукова О.Б., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В. Вирусная персистенция: иммунологические и молекулярногенетические аспекты. Бюлл. Сиб. мед. 2003; 4: 113-119.
22. Боковой А.Г. Герпетические инфекции как ведущий
фактор формирования вторичных иммунодефицитов в
детском возрасте. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007; 6: 34-39.
23. Замахина Е.В., Фомина В.Л., Кладова О.В. и др. Клинико-патогенетическое значение персистенции респираторных вирусов у часто болеющих ОРЗ детей. Педиатрия.
2009; 87 (3): 42-47.
24. Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б., Булгакова В А, Рылеева И.В. Влияние вирусных инфекций на состояние гуморального и клеточного иммунитета у детей с аллергическими заболеваниями. Иммунология. 2005; 26 (1): 21-25.
25. Boriskin YS, Leneva IA, Pеcheur EI, Polyak SJ. Arbidol: a
broad-spectrum antiviral compound that blocks viral fusion.
Curr. Med. Chem. 2008; 15 (10): 997-1005.
26. Villalain J. Membranotropic Effects of Arbidol, a Broad
Anti-Viral Molecule, on Phospholipid Model Membranes. J.
Phys. Chem. B. 2010; 114 (25): 8544-8554.
27. Селькова Е.П., Грачева И.Ю., Гoтвянcкaя Т.П. и др.
Изучение иммуномодулирующей активности арбидола.
РМЖ. 2001; 9 (16-17): 728.
28. Ленева И.А, Глушков Р.Г., Гуськова Т.А. Лекарственные средства для химиотерапии и химиопрофилактики
гриппа: особенности механизма действия, эффективность
и безопасность (обзор). Химико-фармацевтический журнал. 2004; 38 (11): 8-14.
29. Булгакова В.А, Ханова Н.И., Антонова Е.В., Молочкова О.В. Лечебно-профилактическая эффективность отечественного противовирусного препарата в педиатрии. Педиатрия. 2013; 92 (3): 78-85.
30. Чешик С.Г., Вартанян Р.В. Эффективность терапии
Арбидолом при ОРВИ у детей раннего возраста. Новые
лекарственные препараты. 2005; 11: 37-44.
31. Кубарь О.И., Степанова Л.А, Сафонова Л.С., Розаева
Н.Р. Клиническая аппликация иммуномодулирующих
свойств арбидола при ОРВИ. 4-й Российский Национальный Конгресс «Человек и Лекарство». М., 1997: 269.
32. Крамарев С.А., Палатная Л.А., Литус В.И. Опыт применения арбидола при лечении и профилактики гриппа и
ОРВИ у детей на Украине. РМЖ. 2003; 21: 1050-1051.
33. Учайкин В.Ф., Шустер А.М., Кладова О.В., Медников
Б.Л. Арбидол в профилакике и лечении гриппа и других
острых респираторных вирусных инфекций у детей. Педиатрия. 2002; 81 (6): 61-64.
34. Кокорева С.П., Сахарова Л.А., Куприна Н.П. Этиологическая характеристика и осложнения острых респираторных инфекций у детей. Вопр. совр. пед. 2008; 7 (1): 4750.
35. Ёлкина Т.Н., Кондюрина Е.Г., Гоибанова ОА. и др.
Оптимизация терапии острых респираторных вирусных
инфекций у часто болеющих детей. Вопр. практ. пед. 2009;
4 (6): 70-73.
36. Харламова Ф.С., Легкова Т.П., Фельдфикс Л.И. и др.
Иммунокорригирующая и противовирусная терапия персистирующей герпетической инфекции у детей с рецидивирующими крупом и обструктивным бронхитом. Педиатрия. 2007; 86 (4): 73-78.
37. Осидак Л.В., Эрман Е.С., Головачева Е.Г. и др. Этиотропная терапия как средство профилактики госпитальных
респираторных инфекций у часто болеющих детей. Вопр.
практ. пед. 2007; 2 (6): 10-16.