Этиологическая структура вторичного перитонита и

 ïîìîùü ïðàêòè÷åñêîìó âðà÷ó
ÝÒÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÀß ÑÒÐÓÊÒÓÐÀ ÂÒÎÐÈ×ÍÎÃÎ ÏÅÐÈÒÎÍÈÒÀ
È ×ÓÂÑÒÂÈÒÅËÜÍÎÑÒÜ ÊÈØÅ×ÍÎÉ ÏÀËÎ×ÊÈ Ê ÀÍÒÈÁÈÎÒÈÊÀÌ
Ó ÎÍÊÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÕ ÁÎËÜÍÛÕ
È.Ô. Øèøëî, Þ.Í. Äîëãèíà
ÐÍÏÖ ÎÌÐ èì. Í.Í. Àëåêñàíäðîâà, ã. Ìèíñê
Ключевые слова: вторичный перитонит, микробная этиология перитонита, кишечная палочка, чувствительность к антибиотикам, эмпирическая антибактериальная терапия.
Проведен сравнительный анализ микробной этиологии послеоперационного и перфорационного (непослеоперационного) перитонита у 247 онкологических больных. Изучена чувствительность к антибиотикам наиболее частого
аэробного возбудителя — кишечной палочки у больных послеоперационным и перфорационным перитонитом.
Даны рекомендации по дифференциальному выбору антимикробных средств эмпирической антибактериальной терапии вторичного перитонита у онкологических больных.
ETIOLOGIC STRUCTURE OF SECONDARY PERITONITIS
AND ANTIBIOTIC SENSITIVITY OF ESCHERICHIA COLI
IN ONCOLOGIC PATIENTS
I.F. Shishlo, Y.N. Dolgina
Key words: secondary peritonitis, microbial peritonitis etiology, escherichia coli, antibiotic sensitivity, empiric antibiotic therapy.
Comparative analysis of microbial etiology of postoperative and perforative (non-postoperative) peritonitis in 247
oncologic patients was conducted. Antibiotic sensitivity of most prevalent causative agent — Escherichia coli — in patients
with postoperative and perforative peritonitis was studied.
Recommendations on choice of empiric antibacterial therapy of secondary peritonitis in oncologic patients were given.
ÂÂÅÄÅÍÈÅ
К вторичному бактериальному перитониту
относятся случаи инфекции брюшины, развивающиеся в классическом понимании в результате
перфорации или ранения полых органов, а также
послеоперационный перитонит. Наиболее важную
роль в этиологии вторичного перитонита играют
энтеробактерии и, прежде всего, кишечная палочка, а также грамотрицательные анаэробы, поэтому
для антибактериальной терапии (АБТ) необходимо назначать препараты, активные в отношении
этих групп возбудителей инфекции [1].
В случае развития вторичного перитонита как
осложнения опухолей, травм или иных воспалительных процессов в брюшной полости возбудители характеризуются высокой чувствительностью
к большинству антибактериальных препаратов и,
как правило, не возникает проблем с резистентностью при проведении антимикробного лечения
[2]. АБТ послеоперационного перитонита сопряжена с трудностями по преодолению резистентности микроорганизмов, большинство из которых
обладают устойчивостью к назначенным ранее с
84
профилактической целью антибиотикам, при этом
часто меняется микробная этиология интраабдоминальной инфекции в сторону преобладания госпитальных штаммов бактерий [1, 2, 6]. Известно,
что риск неэффективности АБТ и летального исхода значительно возрастает, если внутрибрюшная инфекция вызвана резистентными, особенно
нозокомиальными штаммами бактерий [3, 4, 5, 6].
В этой связи клинические исследования, направленные на повышение эффективности АБТ вторичного перитонита, носят актуальный характер.
Цель исследования — на основании сравнительного анализа этиологической структуры и
чувствительности к антибиотикам наиболее частого аэробного возбудителя послеоперационного
и вторичного перфорационного перитонита дать
рекомендации по дифференциальному выбору антимикробных средств эмпирической терапии вторичного перитонита у онкологических больных.
ÌÀÒÅÐÈÀËÛ È ÌÅÒÎÄÛ
В период 2000–2008 гг. на стационарном лечении в клинике РНПЦ онкологии и медицинской
радиологии им. Н.Н. Александрова находилось
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹1 (13), 2010
247 онкологических больных с вторичным перитонитом. У всех пациентов из содержимого
брюшной полости и/или крови выделены аэробные условно-патогенные микроорганизмы, которые трактованы как этиологические факторы
внутрибрюшной инфекции. В зависимости от вероятных различий в микробной этиологии вторичного перитонита больные разделены на две группы. В первую группу вошли пациенты, у которых
перитонит возник после полостной онкологической операции — послеоперационный перитонит
(n = 165). Во вторую группу объединены больные
с перитонитом, развившимся в основном вследствие деструкции органов и тканей брюшной полости, а также в результате лечебных и диагностических инвазивных манипуляций — внебольничный (непослеоперационный) перитонит (n = 82).
Идентификацию и исследование чувствительности бактерий к антибиотикам проводили на автоматическом анализаторе Vitek 32 (bioMerieux,
Франция). Сравнивали частоты встречаемости
аналогичных этиологических факторов инфекции
в рассматриваемых группах онкологических больных. Также у пациентов обеих групп проведено сравнение показателей чувствительности кишечной палочки, как основного аэробного возбудителя вторичного перитонита, к используемым антибиотикам.
ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ È ÎÁÑÓÆÄÅÍÈÅ
Одним из факторов, затрудняющих проведение эффективной эмпирической антимикробной
терапии, являлся полимикробный характер внутрибрюшной инфекции. Среди больных с вторичным перитонитом, вызванным деструкцией
опухоли и перфорацией полых органов, полимикробное инфицирование отмечено лишь у 22,0 %
(18/82), а среди пациентов с послеоперационным
перитонитом — у 63,6 % (105/165); p < 0,001.
Анализ этиологической структуры перитонеальных патогенов у онкологических больных
показал, что наиболее частым возбудителем, как
при послеоперационном, так и при перфорационном перитоните, оставалась кишечная палочка, которая была выделена соответственно у
49,7 % и 52,4 %; p = 0,68 больных. Среди возбудителей перитонита энтеробактериальной природы стоит отметить клебсиеллу, которая была
выделена соответственно у 12,1 % и 11,0 %;
р = 0,79 больных первой и второй групп. Другие
грамотрицательные микроорганизмы семейства
энтеробактерий, представленные энтеробактером, протеем, морганеллой, серрацией и цитробактером, также встречались с одинаковой частотой (табл. 1).
Òàáëèöà 1
Ýòèîëîãè÷åñêàÿ ñòðóêòóðà âíóòðèáðþøíûõ àýðîáíûõ âîçáóäèòåëåé ó áîëüíûõ ïîñëåîïåðàöèîííûì
(n = 165) è íåïîñëåîïåðàöèîííûì (n = 82) ïåðèòîíèòîì
Перитонит
Возбудитель
pχ2
Послеоперационный
Непослеоперационный
абс. число, %
абс. число, %
Кишечная палочка
82 (49,7)
43 (52,4)
0,68
Клебсиелла
20 (12,1)
9 (11,0)
0,79
Протей
6 (3,6)
5 (6,1)
0,37
Энтеробактер
15 (9,1)
3 (3,7)
0,12
Морганелла
4 (2,4)
1 (1,2)
0,52
Цитробактер
3 (1,8)
1 (1,2)
0,72
Серрация
1 (0,6)
0
0,48
Синегнойная палочка
26 (15,8)
2 (2,4)
0,002
Ацинетобактер
26 (15,8)
3 (3,7)
0,005
Другие НФБ
2 (1,2)
0
0,31
Золотистый стафилококк
10 (6,1)
5 (6,1)
0,99
Эпидермальный стафилококк
10 (6,1)
13 (15,9)
0,012
Другие КНС
4 (2,4)
1 (1,2)
0,52
Энтерококк
69 (41,8)
7 (8,5)
<0,001
Стрептококк
5 (3,0)
3 (3,7)
0,79
54 (32,7)
14 (17,1)
0,01
Грибы рода кандида
85
 ïîìîùü ïðàêòè÷åñêîìó âðà÷ó
При послеоперационном перитоните у значительно большей части больных, чем среди пациентов
с вторичным перфорационным перитонитом этиологическими агентами внутрибрюшной инфекции
являлись неферментирующие бактерии (НФБ). Так,
синегнойная палочка выделена у 15,8 % больных
послеоперационным перитонитом, у такой же части
пациентов — ацинетобактер, а при внебольничном
перитоните НФБ являлись возбудителями инфекции лишь у единичных больных — соответственно
у 2,4 %; p = 0,002 и у 3,7 %; p = 0,005 пациентов.
Среди больных послеоперационным перитонитом у 41,8 % пациентов внутрибрюшным патогеном являлся энтерококк, который часто выделяли в ассоциации с другими аэробными бактериями, при вторичном непослеоперационном перитоните энтерококк был изолирован из содержимого
брюшной полости только у 7 пациентов — 8,5 %;
p < 0,001. В то же время эпидермальный стафилококк, как этиологический фактор перитонита и/или
вторичной бактериемии, у больных с не послеоперационным перитонитом наблюдался чаще (15,9 %),
чем у пациентов с перитонитом, развившемся
после плановой онкологической операции —
6,1 %; р = 0,012. Другие грамположительные
микроорганизмы, такие, как золотистый стафилококк, прочие коагулазонегативные стафилококками (КНС), а также стрептококками, встречались
с одинаковой частотой, как при послеоперационном, так и внебольничном перитоните.
Грибы рода кандида при послеоперационном
перитоните являлись причиной внутрибрюшной
инфекции или колонизации у 32,7 % больных, в
то время как при вторичном перфорационном перитоните — только у 17,1 %; p = 0,01 пациентов.
В связи со значимостью основного внутрибрюшного возбудителя кишечной палочки,
встречающейся примерно у половины больных
перитонитом, и выбора наиболее оптимального
препарата для эмпирической АБТ проведено изучение чувствительности штаммов кишечной палочки к антибиотикам (табл. 2). Высоким уровнем активности, как при послеоперационном, так
и перфоративном перитоните, обладали карбапенемы: меропенем — 100 % и 100 %, имипенем —
97,8 % и 100 % соответственно. Низкий уровень
активности к эшерихиям проявляли полусинтетические пенициллины: ампициллин — 18,2 % и
26,5 %, карбенициллин — 29,3 % и 25,0 %, доксициклин — 20,0 % и 20,8 % соответственно.
Òàáëèöà 2
×óâñòâèòåëüíîñòü ê àíòèáèîòèêàì øòàììîâ E. coli ó áîëüíûõ ïîñëåîïåðàöèîííûì (n = 79)
è ïåðôîðàöèîííûì (n = 36) ïåðèòîíèòîì
Антибиотик
Послеоперационный
перитонит
Чувствительность,
n
абс. число, %
Перфорационный
перитонит
Чувствительность,
n
абс. число, %
pχ2
Ампициллин
66
12 (18,2)
34
9 (26,5)
0,76
Карбенициллин
41
12 (29,3)
20
5 (25,0)
0,72
Доксициклин
35
7 (20,0)
24
5 (20,8)
0,93
Цефазолин
40
17 (42,5)
20
18 (90,0)
<0,001
Цефотаксим
63
46 (73,0)
34
32 (94,1)
0,01
Цефтазидим
41
27 (65,9)
15
15 (100)
<0,01
Цефепим
17
9 (52,9)
6
6 (100)
<0,04
Ампициллин/сульбактам
29
5 (17,2)
14
8 (57,1)
<0,01
Пиперациллин/тазобактам
28
24 (85,7)
12
7 (100)
0,06
Азтреонам
22
15 (68,2)
8
8 (100)
0,07
Имипенем
46
45 (97,8)
16
16 (100)
0,55
Меропенем
15
15 (100)
8
8 (100)
1
Гентамицин
82
47 (57,3)
40
29 (72,5)
0,10
Тобрамицин
32
16 (50,0)
14
13 (92,9)
0,005
Амикацин
67
59 (88,0)
32
30 (93,8)
0,38
Ципрофлоксацин
31
21 (42,2)
20
16 (80,0)
0,34
Левофлоксацин
24
3 (12,5)
11
9 (81,8)
<0,001
86
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹1 (13), 2010
Высокой активностью к E. coli, выделенной
от онкологических больных с непослеоперационным перитонитом, характеризовались монобактамы: азтреонам (100 %), цефалоспорины III
– IV поколения: цефтазидим, цефепим (по 100 %),
цефотаксим (94,1 %) и даже цефалоспорин I поколения цефазолин (90,0 %). Также высоким уровнем активности в отношении кишечной палочки у
больных с внебольничным перитонитом обладали
некоторые защищенные пенициллины: пиперациллин/тазобактам (100 %); аминогликозиды:
тобрамицин (92,9 %) и амикацин (93,8 %); фторхинолоны: ципрофлоксацин (80,0 %) и левофлоксацин (81,8 %).
Что касается чувствительности к антибиотикам наиболее часто встречающегося внутрибрюшного патогена у больных с послеоперационным перитонитом, то здесь наблюдалось
снижение активности основных антимикробных
препаратов к кишечной палочке. Так, большинство бета-лактамных антибиотиков, которые отличались высоким уровнем активности у больных
второй группы, характеризовалось средней и низкой активностью, из них активность цефалоспоринов составила: цефепима 52,9 %, цефтазидима
65,9 %, цефотаксима 73,0 %, цефазолина 42,5 %;
монобактамов: азтреонама 68,2 %; комбинированных препаратов: ампициллина/сульбактама
17,2 %. Представители аминогликозидов, кроме
амикацина, характеризовались средним уровнем
антимикробной активности: гентамицин 57,3 %,
тобрамицин 50,0 %. Фторхинолоны при послеоперационном перитоните показали низкую активность: ципрофлоксацин 42,2 %, левофлоксацин
12,5 % (табл. 2).
Сравнение показателей чувствительности
штаммов кишечной палочки к антибиотикам
показало, что имеются существенные различия
в уровне антимикробной активности основных
бета-лактамным антибиотикам в зависимости
от природы перитонеальной инфекции. Если колибациллярный перитонит ассоциировался с
плановой абдоминальной онкологической операцией, то чувствительность выделенных бактерий к цефазолину (p < 0,001), цефотаксиму
(p = 0,01), цефтазидиму (p < 0,01), цефепиму
(p < 0,04), ампициллину/сульбактаму (p < 0,01)
была значительно меньшей, чем чувствительность кишечной палочки к соответствующим
препаратам в случае перитонита непослеоперационного генеза. Также отмечена меньшая
чувствительность бактерий к тобрамицину
(р = 0,005) и левофлоксацину (p < 0,001) при послеоперационном колибациллярном перитоните
по сравнению с внебольничным перитонитом,
вызванным кишечной палочкой (табл. 2).
ÇÀÊËÞ×ÅÍÈÅ
При планировании эмпирической АБТ перитонита у онкологических больных следует учитывать
различия в этиологической структуре возбудителей
в зависимости от принадлежности инфекции к внебольничной или нозокомиальной флоре. При внебольничном перитоните, наступившем вследствие
воспалительных процессов, деструкции или перфорации органов брюшной полости, наиболее частыми аэробными возбудителями являлись кишечная палочка и эпидермальный стафилококк, при
нозокомиальном послеоперационном перитоните
наряду с эшерихией значимыми внутрибрюшными
патогенами были синегнойная палочка, ацинетобактер, энтерококк и грибы рода кандида.
Характерной особенностью колибациллярного послеоперационного перитонита в сравнении
с непослеоперационным воспалением брюшины
являлась значительно меньшая чувствительность
штаммов E. coli к наиболее часто используемым
бета-лактамам (цефазолину, цефотаксиму, цефтазидиму, цефепиму, ампициллину/сульбактаму),
некоторым аминогликозидам (тобрамицин) и
фторхинолонам (левофлоксацин). Чтобы избежать
несоответствия эмпирической терапии с этиотропным противомикробным воздействием следует не
назначать указанных препаратов в стартовой терапии послеоперационного перитонита.
Антибиотиками выбора эмпирической терапии
в отношение наиболее частого возбудителя послеоперационного перитонита — кишечной палочки
могут быть карбапенемы (имипенем, меропенем),
монобактамы (азтреонам), некоторые защищенные пенициллины (пиперациллин/тазобактам). С
учетом значимости НФБ, энтерококков и грибов
рода кандида в этиологии послеоперационного перитонита необходимо предусмотреть препараты,
активные в отношение резистентных грамотрицательных и грамположительных патогенов, а также
антимикотические средства. Дифференцальный
выбор средств эмпирической АБТ вторичного перитонита у онкологических больных представлен
в виде алгоритм-схемы (табл. 3).
Ñïèñîê èñïîëüçîâàííûõ èñòî÷íèêîâ
1. Гарау, Х. Основы рационального выбора антимикробных препаратов при интраабдоминальных инфекциях / Х. Гарау // Клин. микроб. антимикроб. химиотер. — 2002. Т 4; № 3. — С. 278–287.
2. Перитонит. Практическое руководство / Под
ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда, М.И. Филимонова —
М.: Литтерра, 2006. — 208 с.
3. A randomized, double-blind clinical trial comparing
cefepim plus metronidazole with imipenem-cilastin in the treatment of complicated intra-abdominal infections / P.S. Barie
[et al] // Arch. Surg. — 1997. — Vol. 132. — P. 1294–1302.
87
 ïîìîùü ïðàêòè÷åñêîìó âðà÷ó
Òàáëèöà 3
Àëãîðèòì-ñõåìà äèôôåðåíöèàëüíîãî ïîäõîäà ê âûáîðó àíòèìèêðîáíûõ ñðåäñòâ ýìïèðè÷åñêîé
òåðàïèè âòîðè÷íîãî ïåðèòîíèòà
Вторичный перитонит
Послеоперационный
Непослеоперационный
Механизм развития инфекции ассоциируется:
– с перфорацией опухоли, язвы
– с некрозом, деструкцией
– с плановой онкологической операцией
– с химиолучевой терапией
– с манипуляцией на органах брюшной
полости
Преобладающий характер микробной флоры
нозокомиальный
внебольничный
Преимущественно полимикробная инфекция
Да
Нет
Наиболее вероятные аэробные возбудители
– кишечная палочка
– синегнойная палочка
– кишечная палочка
– ацинетобактер
– эпидермальный стафилококк
– энтерококк
– грибы рода кандида
Обычно высокая чувствительность кишечной палочки к:
– карбапенемам
Имипенем
Имипенем
Меропенем
Меропенем
– монабактамам
Азтреонам
Азтреонам
– цефалоспоринам
Цефазолин
Цефотаксим
–
Цефтазидим
Цефепим
– ингибиторозащищенным пенициллинам
Пиперациллин/тазобактам
Пиперациллин/тазобактам
Ампициллин/сульбактам
– фторхинолонам
Ципрофлоксацин
–
Левофлоксацин
– аминогликозидам
Амикацин
Амикацин
Тобрамицин
Необходимость применения антианаэробных средств (метронидозол)
Да/Нет*
Да/Нет*
*— в случае использования препаратов из группы карбапенемов или пенициллинов
Возможное изменение протокола АБТ с включением препаратов, активных в отношении резистентных возбудителей (НФБ, энтерококк, грибы рода кандида)
Да
Нет
4. Management of intraabdominal infections. The
case for intraoperative cultures and comprehensive broadspectrum antibiotic coverage / N.V. Cyristou [et al] // Arch.
Surg. — 1996. — Vol. 131 — P. 1193–1201.
5. Hopkins, J.A. Susceptibility of intraabdominal isolates of operation: a predictor of postoperative infection /
88
J.A. Hopkins, J.C.H. Lee, S.E. Wilson // Am. Surg — 1993.
Vol. 59. — P. 791–796.
6. Emergence of antibiotic resistant bacteria in cases
of peritonitis after intra-abdominal surgery affects the efficacy of empirical antimicrobial therapy / P. Montravers [et
al] // Clin. Infect. Dis. — 1996. — Vol. 23. — P. 486–494.