УДК 616.24-008.4-053.32-079.4:612.015.348 НЕЙРОНСПЕЦИФИЧЕСКИЕ БЕЛКИ В ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРЕСС-СИНДРОМА У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ Т.М. КЛИМЕНКО, С.В. В О Д Я Н И Ц К А Я Харьковская медицинская академия последипломного образования Резюме. Проведен анализ особенностей изменений в легких и головном мозге 106 недоношенных мла­ денцев в сочетании с факторами риска у матерей. Показана р о л ь нейронспецифических белков в диф­ ференциальной диагностике респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных. Ключевые слова: недоношенные новорожденные, В п о с л е д н и е годы в Украине наблюдается позитивная тенденция снижения у р о в н я смертности детей первого года ж и з н и , в том ч и с л е и р а н н е й неонатальной смертности, на 36 % (5,6 % в 1997 г. и 3,6 % в 2003 г.) [ 1 , 2 ] . Однако рас­ п р о с т р а н е н н о с т ь п е р и н а т а л ь н о й патологии не у м е н ь ш а е т ­ ся в связи с н и з к и м у р о в н е м здоровья ж е н щ и н . Согласно статистическим д а н н ы м , частота заболеваемости новорож­ д е н н ы х в а к у ш е р с к и х стационарах возросла вдвое по срав­ н е н и ю с 1990 годом и достигла 2 6 0 - 2 7 0 % . В структуре з а б о л е в а е м о с т и н о в о р о ж д е н н ы х около 50 % с о с т а в л я ю т внутриматочная гипоксия, асфиксия в родах и дыхатель­ н ы е н а р у ш е н и я [2]. Тяжелый респираторный дистресс, помимо морфофункц и о н а л ь н о й незрелости, часто обусловлен внутрижелудочковыми кровоизлияниями ( В Ж К ) , в о з н и к а ю щ и м и в первые м и н у т ы ж и з н и , и/или с п и н а л ь н ы м и р о д о в ы м и т р а в м а м и (СРТ). П р и этом т я ж е л ы е р е с п и р а т о р н ы е н а р у ш е н и я в виде гипервентиляции и рестриктивных нарушений требуют протезирования ф у н к ц и и в н е ш н е г о дыхания. Дыхательная недостаточность п р и C P T возникает как прямая реакция на боль в виде г и п е р в е н т и л я ц и и с р е с п и р а т о р н ы м алкало­ зом, гипертензией в м а л о м круге к р о в о о б р а щ е н и я со сме­ щ е н и е м кровотока в верхние з о н ы и у в е л и ч е н и я неравно­ мерной функции легких со с н и ж е н и е м образования сурфактанта. Косвенная р е а к ц и я на боль включает п р е ж д е всего блокаду микроциркуляторного русла легких агрегатами, об­ разующимися вследствие нарушения реологических свойств крови на ф о н е гиперкатехоламинемии. В настоящее в р е м я с у щ е с т в у ю т р е а л ь н ы е трудности в р а н н е й д и а г н о с т и к е о с н о в н о й п р и ч и н ы развития т я ж е л ы х р е с п и р а т о р н ы х н а р у ш е н и й , а следовательно, и в п р и м е н е ­ н и и высокотехнологичных и дорогих методов лечения, о с о ­ бенно у н о в о р о ж д е н н ы х со сроком гестации 3 4 - 3 6 недель с н а л и ч и е м болезни г и а л и н о в ы х м е м б р а н ( Б Г М ) . О ц е н к а состояния новорожденного и определение п р и ч и н разви­ т и я р е с п и р а т о р н о г о д и с т р е с с - с и н д р о м а (РДС) в п е р в ы е часы и дни ж и з н и с п о м о щ ь ю комплекса клинических симп­ томов являются затруднительными. Поэтому актуален п о и с к б и о х и м и ч е с к и х критериев а д а п т а ц и о н н ы х резервов у больных новорожденных. Нейронспецифические белки (НСБ) относятся к нейрот р о п н ы м веществам эндогенного происхождения, коорди­ н и р у ю щ и м внутриклеточные п р о ц е с с ы и р е г у л и р у ю щ и м морфофункциональное развитие мозга анте- и постнаталь- респираторный дистресс-синдром. но [5]. В настоящее время накопилось достаточно фактов, свидетельствующих о теоретическом и практическом значении Н С Б в патофизиологических реакциях. Определе­ ние Н С Б представляет большой интерес в плане оценки адап­ т а ц и о н н ы х возможностей организма новорожденного [6]. Ц е л ь ю настоящей р а б о т ы являлось с о в е р ш е н с т в о в а н и е д и а г н о с т и к и т я ж е л ы х р е с п и р а т о р н ы х н а р у ш е н и й на осно­ вании о ц е н к и клинико-морфологических и б и о х и м и ч е с к и х изменений в Ц Н С и легких у н о в о р о ж д е н н ы х в р а н н е м неонатальном периоде. Д л я д о с т и ж е н и я п о с т а в л е н н о й ц е л и изучены особен­ н о с т и и з м е н е н и й в легких и головном мозге у 106 н е д о н о ­ ш е н н ы х н о в о р о ж д е н н ы х с о сроком гестации 2 8 - 3 7 недель с т я ж е л ы м и р е с п и р а т о р н ы м и н а р у ш е н и я м и . Д е т и посту­ пили в отделение и н т е н с и в н о й терапии в течение 24 часов ж и з н и , и п р и ч и н о й перевода н о в о р о ж д е н н ы х , п о м и м о тя­ ж е л ы х ц е р е б р а л ь н ы х р а с с т р о й с т в , являлась н а р а с т а ю щ а я дыхательная недостаточность. О б с л е д о в а н н ы е б ы л и раз­ д е л е н ы на 2 группы: 1-ю г р у п п у составили 74 н о в о р о ж ­ д е н н ы х с Р Д С и 2-ю — 32 н о в о р о ж д е н н ы х с т и п о м Р Д С В , в ы з в а н н ы м о с н о в н ы м заболеванием в виде C P T и внутри­ ч е р е п н ы м и к р о в о и з л и я н и я м и (ВЧК). Группа детей с РДС б ы л а разделена на две подгруппы: 1) дети, не и м е в ш и е при­ знаков гипоксического п о р а ж е н и я Ц Н С (чистый вариант РДС), — 24 человека ( 1 А подгруппа); 2) н е д о н о ш е н н ы е н о в о р о ж д е н н ы е , у которых и м е л и м е с т о два конкурирую­ щ и х состояния — г и п о к с и ч е с к и - и ш е м и ч е с к и - г е м о р р а г и ческое п о р а ж е н и е Ц Н С и РДС, составили 2-ю подгруппу в 1-й г р у п п е — 50 детей (1Б подгруппа). С ц е л ь ю выяснения неблагоприятного воздействия фак­ торов на плод в течение б е р е м е н н о с т и и р о д о в проанали­ зирован соматический и а к у ш е р с к и й а н а м н е з матерей, уч­ т е н а патология б е р е м е н н о с т и и родов. В соматической па­ тологии матерей в ы с о к и й у д е л ь н ы й вес имели: гипертони­ ческая болезнь и другие заболевания сердечно-сосудистой с и с т е м ы — 19 (17,9 % ) , э н д о к р и н н а я п а т о л о г и я — 12 (11,3 % ) , х р о н и ч е с к и е экстрагенитальные заболевания — 13 (12,3 % ) . Курение и другие в и д ы наркомании в ы я в л е н ы у 11 (10,4 % ) матерей. А н а л и з гинекологического анамнеза м а т е р е й о б с л е д о в а н н ы х д е т е й в ы я в и л в ы с о к у ю частоту встречаемости м е д и ц и н с к и х абортов — 74 (69,8 % ) , эро­ зий ш е й к и матки — 17 (16,3 % ) , бесплодия — 8 (7,5 % ) . Ф е т о п л а ц е н т а р н а я н е д о с т а т о ч н о с т ь и м е л а м е с т о у 71 (66,9 % ) , угроза прерывания беременности — у 75 (70,7 % ) , гестоз второй п о л о в и н ы — у 58 (54,7 % ) , а н е м и я во в р е м я б е р е м е н н о с т и п р и с у т с т в о в а л а у 15 ( 1 4 , 2 % ) , п р е э к л а м п сия — у 19 (17,9 % ) , аномальное расположение плаценты — у 14 (13,2 % ) ж е н щ и н . Течение родов о с л о ж н и л о с ь длитель­ н ы м б е з в о д н ы м п е р и о д о м (более 12 часов) у 14 ж е н щ и н (13,2 % ) . Ч е т в е р о детей (3,8 % ) р о д и л и с ь в т а з о в о м предл е ж а н и и . Р о д ы б ы л и п а т о л о г и ч е с к и м и у всех о б с л е д у е м ы х 2-й г р у п п ы . Так, а к у ш е р с к и е щ и п ц ы б ы л и н а л о ж е н ы в 3 случаях (9,4 % ) , с т р е м и т е л ь н ы е р о д ы — в 7 (21,9 % ) , за­ трудненное в ы в е д е н и е плечиков — в 4 (12,5 % ) , п о с о б и е по К р и с т е л л е р у — в 1 (3,1 % ) , р о д ы на д о м у без оказания м е д и ц и н с к о й п о м о щ и — в 2 (6,2 % ) . В 36 с л у ч а я х д е т и р о д и л и с ь с с и н д р о м о м а с ф и к с и и т я ж е л о й с т е п е н и , у 25 н о в о р о ж д е н н ы х (23,6 % ) в н у т р и у т р о б н а я гипоксия плода и асфиксия новорожденного являлись сопутствующими заболеваниями, что требовало проведения первичной реани­ м а ц и о н н о й п о м о щ и в р о д и л ь н о м зале. С ц е л ь ю о ц е н к и степени в ы р а ж е н н о с т и у г р о з ы п р е ж д е в р е м е н н ы х р о д о в , определения прогноза и тактики пролонгирования беремен­ ности использовалась методика определения Tocolysis Index по Baumgarten (1987). Антенатальная оценка зрелости легочной т к а н и плода с п о м о щ ь ю У З И проводилась по м е ­ тодике М . А . Фукс (1989). Диагностика степени и характера перенесенной гипоксии плода и асфиксии новорожден­ ного, п о м и м о п р е н а т а л ь н о й д и а г н о с т и к и , в к л ю ч а л а оцен­ ку н о в о р о ж д е н н ы х по ш к а л е А п г а р на 1-й и 5-й м и н у т а х после р о ж д е н и я , м о н и т о р и н г газов крови. Уровень н е й р о н специфической энолазы (НСЭ) в сыворотке крови определялся и м м у н о ф е р м е н т н ы м методом н а б о р а м и Canag (Канада) на и м м у н о ф е р м е н т н о м анализаторе STAT F A X 3 0 3 ( С Ш А ) п р и р о ж д е н и и , в 1, 5, 10-е сутки ж и з н и ново­ рожденных. + Результатом комплексной оценки неврологических при­ знаков были общая характеристика деятельности Ц Н С боль­ н ы х с в ы д е л е н и е м в е д у щ е г о неврологического с и н д р о м а и о п р е д е л е н и е степени п о р а ж е н и я Ц Н С . В д и а г н о с т и к е ха­ рактера и степени внутричерепных повреждений для о п р е д е л е н и я т а к т и к и терапии у б о л ь н ы х н о в о р о ж д е н н ы х использовались ликворологические данные, нейросонография в 10 с т а н д а р т н ы х сечениях аппаратом Aloka-500 и к о м п ь ю ­ т е р н а я т о м о г р а ф и я . К о л и ч е с т в е н н ы е показатели п о д в е р ­ гались стандартному анализу с расчетом р а з л и ч и й по к р и ­ т е р и ю Стьюдента и с о о т в е т с т в у ю щ е м у е м у у р о в н ю досто­ верности. К л и н и ч е с к и е п р и з н а к и п о р а ж е н и я головного мозга в о с т р о м периоде проявлялись с и н д р о м а м и у г н е т е н и я у 64 (60,4 % ) н о в о р о ж д е н н ы х , у 38 (35,8%) н а б л ю д а е м ы х отме­ чалась к л и н и к а возбуждения Ц Н С . У 13 (12,3 %) детей в течение п е р в ы х суток п р о и з о ш л а смена ведущего невро­ л о г и ч е с к о г о с и н д р о м а , р а з в и т и е судорог в ы я в л е н о у 19 (17,9 % ) н о в о р о ж д е н н ы х с РДС. П р и н е й р о с о н о г р а ф и и в ы я в л е н ы п р и з н а к и отека мозга р а з л и ч н о й степени тяжести: п е р и в е н т р и к у л я р н ы х зон — у 100 % н о в о р о ж д е н н ы х обследуемой г р у п п ы , признаки верт е б р о б а з и л я р н о й и ш е м и и со с н и ж е н н о й сосудистой пуль­ сацией и м е л и м е с т о у 21 (19,8 % ) ребенка 2-й группы. У детей I A п о д г р у п п ы в п е р в ы е сутки ж и з н и В Ж К н е в ы я в ­ л е н ы . С р е д и детей 1Б п о д г р у п п ы и 2-й г р у п п ы отличий п о с т р у к т у р н ы м и з м е н е н и я м головного м о з г а в ы я в л е н о н е б ы л о , однако значительно ч а щ е латеризация В Ж К н а б л ю ­ д а л а с ь у детей 2-й г р у п п ы . В 38 случаях (35,8 % ) и м е л о м е с т о сочетание признаков отека мозга с В Ж К 1-2-й сте­ пени, у 15 (14,2 % ) н о в о р о ж д е н н ы х — с внутрижелудочко­ в ы м к р о в о и з л и я н и е м 3 - 4 - й степени, у 11 (10,4 % ) в е р и ф и ­ цированы субарахноидальные кровоизлияния. Н а т а л ь н ы е повреждения позвоночника у детей 2-й груп­ пы р е н т г е н о л о г и ч е с к и п о д т в е р ж д е н ы у 17 (53,1 % ) , среди которых преобладал п о д в ы в и х в сегментах C - C (9 детей), C - C (2 ребенка) и C - C ( I ребенок). У 15 детей (46,9 % ) имели место косвенные признаки спинальной родовой трав­ мы в в и д е к р и в о ш е и , отека ретротрахеального п р о с т р а н ­ ства и расхождение в н у т р и затылочного синхондроза. П р и анализе к л и н и ч е с к о й картины д ы х а т е л ь н о й недо­ статочности о б р а щ а л о на себя в н и м а н и е то, что в п е р в ы е ч а с ы ж и з н и у н о в о р о ж д е н н ы х 1-й г р у п п ы и м е л м е с т о г и п е р в е н т и л я ц и о н н ы й с и н д р о м , и л и ф о р с и р о в а н н о е уча­ щ е н н о е д ы х а н и е , п р и н о р м а л ь н о й сатурации кислорода. К к о н ц у 1 2 - 2 2 ч а с о в ж и з н и у 61 р е б е н к а д а н н о й г р у п п ы (82,4 %) в о з н и к а л и показания к И В Л . У н о в о р о ж д е н н ы х 2-й г р у п п ы появление признаков д ы х а т е л ь н о й недостаточ­ н о с т и отмечено на 1 2 - 1 8 - й час ж и з н и . П р и этом у боль­ ш и н с т в а н о в о р о ж д е н н ы х д а н н о й г р у п п ы удалось добиться адекватной оксигенации путем применения параметров гипервентиляции. 1 3 4 2 6 Рентгенологические исследования органов грудной клетки у б о л ь н ы х детей о с у щ е с т в л я л и с ь в возрасте от 8 до 16 часов ж и з н и и в д и н а м и к е неонатального периода. О п и ­ сание рентгенограмм проводилось согласно формализован­ ному протоколу, разработанному совместно кафедрами неонатологии и детской р е н т г е н д и а г н о с т и к и Х М А П О . О с н о в ­ н ы е рентгенологические изменения представлены в табл. 1 согласно группировке н е и н ф е к ц и о н н ы х п н е в м о п а т и й [4]. Из п р е д с т а в л е н н ы х в табл. 1 д а н н ы х следует, что пато­ л о г и ч е с к и е изменения на рентгенограммах грудной клет­ ки присутствовали у 100 % н о в о р о ж д е н н ы х . С р е д и детей I A п о д г р у п п ы преобладали п р и з н а к и Б Г М (45,8 % ) н а раз­ л и ч н ы х стадиях изменений. У 37,5 % детей д а н н о й г р у п п ы в ы я в л е н ы п е р в и ч н ы е ателектазы, у 1 6 , 7 % н о в о р о ж д е н ­ н ы х — и н т е р с т и ц и а л ь н а я ф о р м а отечно-геморрагическо­ го синдрома. У о б с л е д у е м ы х 1Б п о д г р у п п ы ч а щ е других ф о р м диа­ гностирована Б Г М , н а д о л ю п е р в и ч н ы х ателектазов прихо­ дится 16 % случаев, отечно-геморрагический с и н д р о м пре­ и м у щ е с т в е н н о в в и д е и н т е р с т и ц и а л ь н о й ф о р м ы (16 % ) в ы я в л е н у 20 % н о в о р о ж д е н н ы х д а н н о й г р у п п ы . Т а к и м образом, в структуре рентгенологических и з м е н е н и й в лег­ ких м е ж д у д е т ь м и 1А и 1Б подгрупп сравнения существен­ н ы х отличий выявлено не было. В то же в р е м я характер морфологических изменений в легких, выявленных при рентгенодиагностике среди детей 2-й группы, и м е е т суще­ ственные отличия от двух других групп. На д о л ю отечногеморрагического с и н д р о м а здесь приходится 46,9 % слу­ чаев с преобладанием и н т е р с т и ц и а л ь н о й ф о р м ы (40,6 % ) . У 31,3 % н о в о р о ж д е н н ы х в ы я в л е н ы п е р в и ч н ы е ателекта­ зы легких, только р а с с е я н н ы е и мелкие, и у 7 % новорож­ денных диагностированы признаки синдрома гиалиновых м е м б р а н на р а з л и ч н ы х стадиях изменений. Д а н н а я струк­ турная характеристика патологических п р о ц е с с о в в легких доказывает различия патогенетических механизмов форми­ р о в а н и я Р Д С и по т и п у Р Д С В . уровня Н С Э в динамике у больных детей выявлены следую­ щ и е особенности: в 1-е сутки ж и з н и уровень Н С Э составил 19,8 ± 1,9 н г / м л у д е т е й ІАподгруппьг, 34,77 ± 3,5 н г / м л — у детей 1Б подгруппы, у детей 2-й группы с РДС 2-го типа — 45,52 ± 4,2 нг/мл, что указывает на более высокую степень повреждения Г Э Б вследствие гипоксии и C P T Более высо­ кие показатели содержания Н С Э в 1-е сутки у новорожден­ н ы х 1Б подгруппы по сравнению с исследованиями I A под­ группы (р < 0,05) также отражают изменения в Ц Н С . Н а ш и д а н н ы е согласуются с л и т е р а т у р н ы м и , где и м е ­ ю т с я указания то, что п о в ы ш е н и е Н С Э в сыворотке крови у д о н о ш е н н ы х детей коррелирует с т я ж е с т ь ю п о р а ж е н и я Ц Н С вследствие перенесенной пренатальной и интранатальной гипоксии [6]. Выводы 1. Т я ж е л ы е к л и н и ч е с к и е и рентгенологические п р о я в ­ л е н и я д ы х а т е л ь н ы х н а р у ш е н и й при Р Д С как 1 -го, так и 2-го т и п а в п е р в ы е сутки ж и з н и н е д о н о ш е н н ы х н о в о р о ж д е н ­ н ы х т р е б у ю т у с о в е р ш е н с т в о в а н и я д и а г н о с т и ч е с к и х кри­ териев д л я раннего в ы я в л е н и я о с н о в н ы х п р и ч и н РДС. 2. Уровень Н С Э в крови п р и рождении и в первые сутки ж и з н и может быть использован для оценки степени повреж­ дения Г Э Б у недоношенных новорожденных с тяжелым РДС. 3. Дальнейшее изучение клинико-морфологических параллелей м е ж д у и з м е н е н и я м и в Ц Н С и л е г к и х у н е д о н о ­ ш е н н ы х н о в о р о ж д е н н ы х в к р и т и ч е с к и х состояниях в пер­ вые часы и поиск б и о х и м и ч е с к и х маркеров п р о н и ц а е м о с ­ т и Г Э Б будут способствовать с о в е р ш е н с т в о в а н и ю д и ф ф е ­ ренциальной диагностики тяжелых респираторных рас­ стройств. А н а л и з полученных д а н н ы х позволил выявить у ново­ рожденных как с РДС 1-го типа, так и с РДС 2-го типа тяже­ л ы е легочные и з м е н е н и я с преобладанием свойственных видов рентгенологических изменений, что отмечено выше. Для каждой из обследуемых групп характерно преоблада­ ние той или иной патологии. Однако в практике неонатолога в первые часы и сутки ж и з н и новорожденного невозможно сделать суждение о главной причине, вызвавшей РДС, а мож­ но только констатировать наличие изменений в легких. Полученные биохимические результаты по определению уровня Н С Б позволили констатировать качественные и ко­ личественные особенности изменений уровней Н С Э у де­ тей обследуемых групп. П р и рождении в пуповинной крови у новорожденных с РДС 1-го типа (1А и 1Б подгруппы) со­ держание Н С Э составило 14,2 ± 1,5 нг/мл и 21,8 ± 2,1 нг/мл соответственно (р < 0,05). В ы я в л е н н ы е отличия могут отра­ жать нарушение целостности гематоэнцефалического барь­ ера (ГЭБ) у новорожденных с РДС и сопутствующим В Ж К . У детей с РДС 2-го типа уровень Н С Э в пуповинной крови составил 16,3 ± 1 , 7 нг/мл, что достоверно не отличается от показателей детей I A подгруппы. Однако при определении /. Орда О.М., Моїсеєнко P.O. Охорона здоров'я дітей в Україні на етапі реформування галузі // Мат-ли 11-го з 'їзду педіатрів України. —Київ, 2004.— С. 20-21. 2. Суліма ОТ., Гойда Н.Г., Бринь В.В. та ін. Роль первинної реанімації в пологовій залі у збереженні життя та здоров 'я новонароджених // Мат-ли 11-го з "їзду педіатрів України. — Київ, 2004. — C 44-45. 3. Антипкін Ю.Г. Наукові та практичні питання дитячої пульмонології//Мат-ли 11-го з "їзду педіатрів України. —Київ, 2004. — C 93. 4. Кратной И.Е., Вороньжев И.А., Гребенюк В.Ю. Не­ отложная рентгенодиагностика заболеваний внутренних ор­ ганов у детей раннего возраста: Учебное пособие для курсан­ тов. — Харьков, 2000. — С. 6-10. 5. Эйнштейн Э.Р. Белки мозга и СМЖ в норме и патоло­ гии. — М.: Мир, 1998. — 280 с. 6. Актуальные проблемы неонатологии /Под ред. HH Во­ лодина.—М: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — С. 384-404. • НЕЙРОНСПЕЦИФІЧНІ БІЛКИ В ДИФЕРЕНЦІАЛЬНІЙ ДІАГНОСТИЦІ РЕСПІРАТОРНОГО ДИСТРЕС-СИНДРОМУ В НЕДОНОШЕНИХ ДІТЕЙ NEURON-SPECIFIC PROTEINS IN DIFFERENTIAL DIAGNOSTICS OF RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME IN PREMATURE NEWBORNS Литература ЇМ. Клименко, СВ. Водяницька Харківська медична академія післядипломної освіти T.M. Klimenko, S.V. Vodyanitskya Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Ukraine Резюме. Проведено аналіз особливостей змін у легенях і головному мозку в 106 недоношених немовлят у поєднанні з факторами ризику в матерів. Показана роль нейронспецифічних білків у диференціальній діагностиці респіраторного дистрессиндрому в недоношених немовлят. Ключові слова: недоношені немовлята, респіраторний дистрес-синдром. S u m m a r y . There was conducted the analysis of the peculiarities of changes in lungs and brain in 106 p r e m a t u r e n e w b o r n s accompanied by mothers' risk factors. There was shown the role of neuron-specific proteins in differential diagnostics of respiratory distress syndrome in premature newborns. Key w o r d s : premature newborns, respiratory distress syndrome.