Содержание

Содержание
Введение
1
Действие и клиническая фармакология
1
Фармакодинамика
1
Фармакокинетика
Всасывание
2
Распределение
2
Метаболизм и экскреция
3
Особые группы
3
Показания и клиническое применение
3
Противопоказания
4
Предостережения
4
Меры предосторожности
4
Побочные реакции
4
Лекарственное взаимодействие
6
Передозировка
Симптомы передозировки
6
Помощь при передозировке
Цефепимом гидрохлоридом
6
Дозировка и прием
6
Способ приема
7
Фармацевтические данные
Действующее вещество
7
Физические свойства
7
Состав
7
Совместимость
8
Срок годности и условия хранения
8
Микробиология
8
Токсикология
9
Клиническая эффективность
Внутрибольничная/внебольничная пневмония
9
Осложненные интраабдоминальные инфекции
10
Инфекция нижних дыхательных путей
11
Пациенты с фебрильной нейтропенией
12
Фебрильная нейтропения как осложнение
основного заболевания
13
Ссылки
14
Введение
С момента внедрения цефалоспоринов в 1960-х годах,они считаются ключевыми препаратами в антибактериальных лекарственных средствах. Модификации основной структуры цефема привели к развитию нескольких поколений цефалоспоринов. Цефепим относится к цефалоспорину «четвертого поколения», введенного
в клиническую практику в 1994 году. Это прототипный цефалоспорин четвертого поколения, связанный с
расширенным спектром синтеза активности в лабораторных условиях против грамотрицательных и грамположительных патогенов при ингибировании бактериальной оболочки клетки. Он был одобрен для лечения
инфекций от средней степени тяжести до тяжелых.1
Действие и клиническая фармакология2
Цефепим гидрохлорид это полусинтетический антибиотик цефалоспорин широкого спектра, предназначенный
для внутримышечного (ВМ) и внутривенного (ВВ) введения. Механизм действия заключается в ингибировании
синтеза бактериальной оболочки клетки, и тем самым является потенциальным бактерицидным препаратом
с широким спектром действия, охватывающим как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии.
Он эффективно борется с такими патогенными микробами, как Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus,
Streptococcus pnemoniae, Enterobacteriaceae с множественной лекарственной устойчивостью и т.д. В отличие от
цефалоспоринов третьего поколения, он устойчив к плазмид- и хромосом-опосредованным бета-лактамазам
благодаря расширению своего антибактериального спектра. (Рис.1)
9
8
Штамм Klebsiella
E.coli
Количество штаммов
7
Enterobacter
6
Другие штаммы
5
Общее количество
4
3
2
1
0
КИ-М-1
КИ-М-2
КИ-М-2
+БИСГ
КИ-М-9
+БИСГ
Temoneira
-136
БИСГ-6
БИСГ-12
Группы БЛРС (бета-лактамаза расширенного спектра
Рис.1: Штаммы бактерий чувствительных к Цефепиму и группам БЛРС
Фармакодинамика1
Цефепим гидрохлорид является бактерицидным препаратом. Механизм действия заключается в ингибировании синтеза бактериальной оболочки клетки и имеет низкую аффинность к хромосомно-кодированной
бета-лактамазе. Он высокоустойчив к гидролизу большинства бета-лактамаз и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки. Молекулярные мишени Цефепима – это пенициллинсвязывающие белки
(ПСБ).
Фармакокинетика3
1. К
ак показано в Таблице 1, концентрация Цефепима гидрохлорида в плазме меняется в зависимости от
времени воздействия.
2. Ц
ефепим гидрохлорид выводится из организма главным образом с мочой со средним (± разовая доза) периодом распада в 2 (±0,3) часа и с общим клиренсом в 120 (± 8) мл/мин у здоровых волонтеров.
1
Цефепим
Параметр
500 мг в/в
1 г в/в
2 г в/в
0,5 часов
38.2
78.7
163.1
1 час
21.6
44.5
85.8
2 часа
11.6
24.3
44.8
4 часа
5.0
10.5
19.2
8 часов
1.4
2.4
3.9
12 часов
0.2
0.6
1.1
С макс.,мкг/мл
39.1 (3.5)
81.7 (5.1)
163.9 (25.3)
Площадь под кривой, Н.мкг/мл
70.8 (6.7)
148.5 (15.1)
284.8 (30.6)
9
9
Количество исследуемых (мужчины)
Таблица 1: С
редние показатели концентрации Цефепима гидрохлорида в плазме в мкг/
мл (для инъекции) и полученные фармакокинетические параметры (± разовая
доза), при внутривенном введении.
3. Фармакокинетика Цефепима гидрохлорида находится в диапазоне от 250 мг до 2 г.
Всасывание
При внутримышечном введении, Цефепим всасывается полностью. Фармакокинетика Цефепима находится
в диапазоне от 500 мг до 2 г внутримышечно и не меняется относительно длительности лечения. Цефепим
гидрохлорид проникает через гематоэнцефалический барьер при воспалении; хотя, клиническая значимость
этих показателей на данный момент не определена.
Распределение
Объём распределения Цефепима гидрохлорида при стабильной концентрации составляет 18(±2) л со связыванием серопротеина приблизительно на 20% и не зависит от его концентрации в сыворотке. Он выделяется
в грудном молоке. Концентрация Цефепима достигается в отдельных тканях и физиологических жидкостях,
которые указаны в Таблице 2.
Количество
пациентов
Среднее время взятия
пробы после введения
дозы (часов)
Средний уровень
концентрации
Ожоговая поверхность 2г/внутривенно
6
1.5
81.4 мкг/мл
Бронхиальный секрет
2г/внутривенно
20
4.8
24.1 мкг/г
Слюна
2г/внутривенно
5
4
7.4 мкг/мл
500 мг/внутривенно
8
0–4
292 мкг/мл
1г/внутривенно
12
0–4
926 мкг/мл
2г/внутривенно
12
0–4
3120 мкг/мл
Желчь
2г/внутривенно
26
9.4
17.8 мкг/мл
Перитонеальная жидкость
2г/внутривенно
19
4.4
18.3 мкг/мл
Аппендикс
2г/внутривенно
31
5.7
5.2 мкг/г
Жёлчный пузырь
2г/внутривенно
38
8.9
11.9 мкг/г
Предстательная железа
2г/внутривенно
5
1
31.5 мкг/г
Ткань
или жидкость
Моча
Дозировка/
способ
введения
Таблица 2: С
редний уровень концентрации Цефепима гидрохлорида (для инъекций) в отдельных физиологических жидкостях (мкг/мл) или тканях (мкг/г)
2
Метаболизм и экскреция
Цефепим преобразуется в N-метилпирролидин (NМП), который быстро перерабатывается в N-оксид
(NМП-N-оксид).
Выведение с мочой неизмененного Цефепима составляет приблизительно 85% введенной дозы.
Пациентам с почечной дисфункцией и пациентам, проходящим гемодиализ, дозировка подбирается индивидуально.
Особые группы3-7
А. Почечная недостаточность:
1. Средний период полувыведения у пациентов, которым требуется гемодиализ, составлял 13.5 (±2.7)
часов, а у пациентов, которым требуется хронический перитониальный диализ,19 (±2) часа.
2. У пациентов с аномальной работой почек общий клиренс уменьшился пропорционально клиренсу
креатинина, что служит основанием для рекомендаций по индивидуальному подбору дозировки для
данной группы пациентов.
Б. Печёночная недостаточность:
1. У пациентов с печёночной недостаточностью, получившим разовую дозу препарата в 1 г, фармакокинетика Цефепима гидрохлорида остается неизменной.
В. Пожилые пациенты:
1. С
редний показатель (разовая доза) клиренса креатинина у пожилых (≥65 лет) мужчин и женщин составлял 74 (±15) мл/мин. Дозировка Цефепима гидрохлорида пожилым пациентам должна подбираться индивидуально по мере необходимости, когда клиренс креатинина у пациента составляет
60 мл/мин или менее.
Г. Дети:
1. После внутривенного введения разовой дозы, общий клиренс и объём распределения при стабильной
концентрации достигли 3.3 (±1) мл/мин/кг и 0.3 (±0.1) л/кг соответственно. Показатели выведения с
мочой неизмененного Цефепима гидрохлорида составляли 60.4 (±30.4)% введенной дозы, а средний
почечный клиренс составлял 2 (±1) мл/мин/кг.
2. Абсолютная биодоступность Цефепима гидрохлорида после внутримышечного введения дозы в
50 мг/кг составила 82.3 (±15)% у восьми пациентов.
Показания и клиническое применение
Инфекции, вызванные чувствительной к препарату микрофлорой
Взрослые
Дети
Инфекции нижних дыхательных путей, пневмония, бронхит
Инфекции нижних дыхательных путей
Гинекологические инфекции
Неосложненные и осложненные инфекции
мочевыводящих путей
Инфекции кожи и мягких тканей
Инфекции кожи и мягких тканей
Перитонит
Эмпирическая терапия больных с фебрильной
нейтропенией
Септицемия
Бактериальный менингит
Эмпирическая терапия больных с фебрильной
нейтропенией
Интраабдоминальные инфекции, в том числе
перитонит и инфекции желчевыводящих путей
Таблица 3: П
оказания к применению Цефепима взрослым и детям.
3
Противопоказания8
Цефепим гидрохлорид противопоказан пациентам, у которых наблюдается реакция гиперчувствительности немедленного типа на Цефепим или на класс антибиотиков цефалоспоринов, пенициллин и
другие бета-лактамные антибиотики.
Предостережения8
1. У пациентов с клиренсом креатинина в ≤60 мл/мин, дозировку Цефепима гидрохлорида следует подбирать индивидуально для компенсирования пониженной степени почечного выведения.
2. В течение пострегистрационного наблюдения были подтверждены серьезные нежелательные явления, в
том числе и опасные для жизни или смертельные осложнения следующих заболеваний: энцефалопатия,
миоклонус и эпилептические припадки. Большинство таких осложнений возникло у пациентов с почечной недостаточностью, которые получили дозы Цефепима, превышающие рекомендованные схемы
применения.
3. При применении почти всех антибактериальных агентов, в том числе и Цефепима гидрохлорида, была
подтверждена диарея, вызванная Clostridium difficile (ДВКД). В случае, когда предполагается/подтверждается ДВКД, возможно потребуется прекращение постоянного применения антибиотика, не предназначенного против C. difficile.
4. Л
ечение антибактериальными агентами изменяет естественную микрофлору толстой кишки, что приводит к чрезмерному росту C. difficile.
Меры предосторожности8
Общие
Назначение Цефепима при отсутствии подтверждения или сильного подозрения бактериальной инфекции, или при профилактических показаниях
может увеличить риск развития лекарственно-устойчивых бактерий
При использовании Цефепима возникает снижение протромбинового индекса
Следует с осторожностью назначать Цефепим пациентам, c заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе, в частности колита
Карценогенез, мутагенез
Исследований на животных, определяющих возможность Цефепима
к канцерогенезу, проведено не было
Снижение
фертильности
Не было замечено неблагоприятных эффектов при подкожном введении
крысам дозы Цефепима до 1000 мг/кг/день (что в 1.6 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека, просчитанную
в соотношении мг/м2
Беременность
Тератогенные действия: категория тератогенности В
Период кормления
грудью
Цефепим выделяется в грудном молоке в очень малых концентрациях
(0.5 мкг/мл). Следует соблюдать осторожность при приеме Цефепима
в период кормления грудью
Роды
Исследований использования Цефепима при родах проведено не было
Таблица 4: М
еры предосторожности при использовании Цефепима.
Побочные реакции8
Побочные реакции Цефепима гидрохлорида варьируются от местных реакций до вагинита. Таблицы 5 и 6
показывают частоту возникновения побочных реакций и неблагоприятных лабораторных изменений относительно клинических исследований.
4
Частота ≥ 1%
Местные реакции (3.0%), включая флебит
(1.3%), боли и/или воспаление (0.6%), *сыпь
(1.1%)
Частота <1% но >0.1%
Колит (включая псевдомембранозный
колит), диарея, лихорадка, головная боль,
тошнота, кандидоз полости рта, зуд, крапивница, вагинит, рвота
*Местные реакции, вне зависимости от приема Цефепима, у пациентов, которым
проводили внутривенное введение (n=3048).
Таблица 5: П
обочные реакции многократного приема Цефепима по клиническим исследованиям режимов дозирования – Северная Америка2.
При введении высокой дозы в 2 г каждые 8 часов, частота возникновения вероятно связанных нежелательных
явлений была выше у 795 пациентов, получавших такую дозу Цефепима гидрохлорида. Эти явления включали
в себя сыпь (4%), диарею (3%), тошноту (2%), рвоту (1%), зуд (1%), лихорадку (1%) и головную боль (1%).
Частота ≥ 1%
Положительная проба Кумбса (без гемолиза) (16.2%), повышенное содержание фосфора (2.8%), повышенный уровень АЛТ/СГПТ (2.8%), АСТ/
СГОТ (2.4%), эозинофилы (1.7%), АЧТВ (1.6%), ПТИ (1.4%)
Частота <1% но >0.1%
Повышенный уровень щелочной фосфатазы, АМК, кальция, креатинина, фосфора, калия, общего билирубина, сниженный уровень кальция*,
гематокрит, нейтрофилы, тромбоциты, лейкоциты
*Гипокальцемия была обнаружена в основном у пожилых пациентов. Не обнаружено никаких
клинических последствий изменения уровня кальция или фосфора.
Таблица 6: П
обочные реакции многократного приема Цефепима по клиническим исследованиям режимов дозирования – Северная Америка.
Похожие показатели безопасности были отмечены и при клинических исследованиях пациентов детского возраста.
В опыте постмаркетингового применения также были отмечены некоторые побочные эффекты, такие как
энцефалопатия, миоклонус, эпилептические припадки и нервно-мышечная возбудимость.
Побочные реакции Цефалоспориновой группы8
Синдром Стивенса– Джонсона
Полиморфная эритема
Токсичный эпидермальный некролиз
Почечная дисфункция
Токсичная нефропатия
Апластическая анемия
Гемолитическая анемия
Кровопотеря
Печёночная дисфункция, включая холестаз и панцитопению
5
Лекарственное взаимодействие8
Необходимо тщательное наблюдение функционирования почек в случаях, когда Цефепим гидрохлорид назначают вместе с высокими дозами аминогликозидов при повышенном потенциале почечной токсичности и
ототоксичности. Почечная токсичность часто связана с сопутствующим приемом других цефалоспоринов с
сильными диуретиками. Прием Цефепима приводит к ложноположительной реакции содержания глюкозы в
моче.
Передозировка8
Симптомы передозировки
Энцефалопатия (расстройство сознания, включая спутанность, галлюцинации, ступор и кому)
Миоклонус
Эпилептические припадки
Нервно-мышечная возбудимость
Помощь при передозировке Цефепимом гидрохлоридом8
Пациентов, у которых наблюдается передозировка Цефепимом гидрохлоридом, следует тщательно обследовать и обеспечить им поддерживающее лечение. Помощь пациентам с почечной недостаточностью, состоит
в проведении гемодиализа, неперитонеального диализа, для выведения Цефепима из организма.
Дозировка и прием8
Дозировка/
способ
введения
Частота
Длительность
(дней)
1-2 г/
внутривенно
Каждые
12 часов
10
Эмпирическая терапия пациентов с фебрильной нейтропенией
2 г/внутривенно
Каждые
8 часов
7
Осложненные и не осложненные инфекции мочевыводящих путей
в стадии от средней до тяжелой, включая пиелонефрит, вызванные
E.coli, K. pneumoniae или P. mirabilis
0.5-1 г/
внутривенно
/внутримышечно
Каждые
12 часов
7-10
Тяжелые неосложненные или осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванные E.coli, K. pneumoniae
2 г/внутривенно
Каждые
12 часов
10
Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей в стадии от сред2 г/
ней до тяжелой, вызванные S. aeureus или β-гемолитическим стрепвнутримышечно
тококком группы А
Каждые
12 часов
10
Осложненные интраабдоминальные инфекции (применяется в
комбинации с метронидазолом), вызванные E. coli, стрептококками
группы Viridans, P. Aeruginosa, K. pneumoniae, Enterobacter sp. или
B.fragilis
Каждые
12 часов
7-10
Очаг и тип инфекции
Взрослые
Пневмония в стадии от средней до тяжелой, вызванная
S. pneumoniae, P. Aeruginosa, K. pneumoniae или Enterobacter sp.
2г/внутривенно
Таблица 7: Рекомендованный режим дозирования Цефепима гидрохлорида (для инъекций) для пациентов с Клиренсом креатинина >60 мл/мин.
6
Способ введения8
Внутривенно: способ приема Цефепима внутривенно предпочтителен для пациентов с тяжелыми или
опасными для жизни инфекциями, в особенности, если присутствует риск развития шока.
Внутримышечно: Цефепим можно также вводить внутримышечно, путем глубокой внутримышечной
инъекции в ягодичную мышцу.
Фармацевтические данные
Действующее вещество8,2
Цефепим это полусинтетический антибиотик широкого спектра действия цефалоспоринового ряда. (Рис.2)
CH 3
O
N
H
N
N
H
O
H2 N
S
H
S
N+
N
O
CH 3
COO –
Рис. 2: Химическая структура Цефепима
Общее название:
Цефепим гидрохлорид
Химическое название:(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-амино-4-тиазолил)-(метоксимино)ацетил]амино]-3-[(1-метилпиролидино)метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-эн-2-карбоксилат дигидрохлорид моногидрат
Эмпирическая формула: C19H26Cl2N6O5S2*H2O
Молекулярная масса:
571.5
Описание:
Порошок от белого до бледно-желтого цвета
Физические свойства8
Точка плавления: 1900С
Высокая водорастворимость (365 мг/мл при 230С и pH 0.5)
Свободная растворимость в диметилсульфоксиде и метаноле, растворим в пропилен гликоле и слаборастворим в этаноле
Коэффициент распределения Цефепима (1-октанол буфер) – 0.027 при температуре в 230С
Состав
Действующее вещество – цефепим (cefepime); 1 флакон содержит цефепима гидрохлорида (эквивалентно
цефепиму) в двух дозировках 1000 и 2000 мг.
Вспомогательное вещество – L-аргинин.
7
Совместимость8
В обычной практике, раствор Цефепима, как и большинство бета-лактамных растворов, не следует добавлять
в растворы ампициллина, метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата. Причинами несовместимости являются физические и химические взаимодействия, ведущие к
перекрестным реакциям. Однако, в случаях сопутствующей терапии, рекомендуются отдельные инъекции.
За исключением таких добавлений при внутривенном или внутримышечном введении, перед введением Цефепим всегда следует визуально проверять на прозрачность, твердые примеси, осадок, изменение цвета и
протекание.
Стабильность и условия хранения8
Раствор препарата хранится 7 суток в холодильнике или 24 часа при T0 не выше 30 0С. Раствор для инъекций
следует уничтожить при обнаружении любой твердой примеси. Цвет раствора может изменяться при хранении (от бесцветного до янтарного), при этом эффективность препарата не нарушается. Цефепим гидрохлорид
поставляется в одноразовых флаконах по 1 и 2 г активного вещества Цефепим.
Микробиология8
Цефепим гидрохлорид имеет широкий спектр активности в лабораторных условиях, охватывающий широкий
диапазон грамположительных и грамотрицательных бактерий (см. Таблицу 8).
Класс
Бактерии
Грамнегативные
аэробные
и анаэробные
микроорганизмы
Pseudomonas spp., включая P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella
spp., включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., включая E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., включая P. mirabilis, P. vulgaris;
Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga
spp.; Citrobacter spp., включая C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella
vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (включая штаммы, которые продуцируют β-лактамазу); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii;
Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, которые продуцируют
β-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, которые продуцируют β-лактамазу); N. meningitidis; Pantoea agglomerans (известный как Enterobacter agglomerans);
Providencia spp. (включая P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (включая
S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.
(Цефепим неактивный к многим штаммам Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia);
анаеробы: Bacteroides spp., включая B. melaninogenicus и другие бактерии ротовой полости, которые принадлежат к Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.;
Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.
(Цефепим неактивный к Bacteroides fragilis і Clostridium difficile).
Грампозитивные
аэробные
микроорганизмы
Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, которые продуцируют β-лактамазу); другие штаммы стафилококков, включая S. hominis, S. saprophyticus;
Streptococcus pyogenes (стрептококки группы А); Streptococcus agalactiae (стрептококки
группы В); Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с средней стойкостью к пенициллину β МПК от 0,1до 1 мкг/мл); другие β-гемолитические стрептококки (группы C, G, F), S.
bovis (группа D), стрептококки группы Viridans. (Большинство штаммов энтерококков, например: Enterecoccus faecalis, и стафилококки, резистентных к метициллину, резистентных
к большиству цефалоспориновых антибиотиков включая и цефепим).
Таблица 8: А
нтимикробный профиль действия Цефепима.
8
Токсикология8
Было выявлено, что Цефепим индуцирует кратковременную незначительную токсичность у подопытных животных при внутривенной инъекции. Единственным исключением были кролики, среди которых были летальные исходы в следствии энтеротоксемии (связанной с антибактериальным действием Цефепима) после 4-6
дней после приема препарата. Существенная токсичность у других видов была ограниченной, так, при испытаниях на мышах и крысах смерть наступала в течение первых нескольких минут после внутривенного введения,
а выжившие особи впоследствии выглядели здоровыми. Признаками токсичности у грызунов были атаксия,
пониженная активность, осложнение дыхания, мышечные подергивания, тремор, хвост Штрауба и конвульсии. У собак и обезьян признаки токсичности были временными и состояли из слюновыделения, рвоты и/
или позывов на рвоту, тремора (у собак) и расширенных зрачков (у обезьян). Все животные выглядели клинически здоровыми в течение нескольких часов после введения препарата. Не обнаружилось никаких случаев
нефротоксичности у кроликов после внутривенного введения Цефепима в разовых дозах. Потенциальные
кардиоваскулярные эффекты Цефепима при внутривенном введении были обнаружены у анестезированных
крыс, а у собак таких эффектов замечено не было. Анализы функционирования нервной системы не показали
существенных воздействий ни у собак, ни у крыс. Цефепим не является мутагенным, и не показал никаких
признаков генотоксичности в костном мозге.
Клиническая эффективность:
1. Госпитальная и внегоспитальная пневмония9
Эффективность внутримышечного приема Цефепима раз в день сравнивалась с цефтриаксоном при исследовании двойным слепым методом, проведенным в шести квалифицированных медицинских учреждениях.
Дизайн исследования:
Шестьдесят девять пациентов возрастом от 60 лет и старше, проходящие лечение от внегоспитальной пневмонии, в случайном порядке внутримышечно получали 1 г Цефепима или цефтриаксона каждые 24 часа (32
– принимали Цефепим, 29 - цефтриаксон).
Клинический успех (ожидаемые результаты):
Полное излечение: Полная регрессия всех симптомов и признаков пневмонии или возвращение к изначальному состоянию пациента.
Улучшение: Заметное улучшение, но неполная регрессия всех симптомов и признаков, имеющихся до
лечения, или неполное возвращение к изначальному состоянию пациента.
Также были оценены безопасность и фармако-экономика.
Результаты исследований:
78% пациентов, получающих Цефепим и 66% - получающих цефтриаксон (Р=0.39) достигли клинического
успеха. (показано на рис. 3)
Большинство пациентов чувствовали легкий дискомфорт или же его отсутствие; при его возникновении, он
постепенно уменьшался.
Индивидуальный коэффициент эффективности затрат общих издержек показал, что стоимость Цефепима
будет составлять приблизительно 1/3 от стоимости цефтриаксона для успешного лечения пациента.
Побочные явления цефтриаксона выше в сравнении с Цефепимом.
Были госпитализированы два пациента, принимающих Цефепим (6.2%) в сравнении с пятью пациентами,
принимающими цефтриаксон (17.2%).
Среди пяти пациентов (8%), умерших вследствие пневмонии или ее осложнений, были два пациента, принимающих Цефепим (6.2%), и три пациента из группы, принимающей цефтриаксон (10.3%).
9
16
14
12
14
13
11
10
8
7
6
8
6
4
2
2
0
0
Полное
излечение
Улучшение
Цефепим (n=32)
Отсутствие
излечения
Неопределенные
результаты
Цефтриаксон (n=29)
Рис. 3: Уровень клинического успеха среди пациентов, принимающих Цефепим и цефтриаксон
Прием Цефепима раз в день является безопасной,
эффективной и экономичной альтернативой цефтриаксону
для лечения внебольничной пневмонии.
2. Осложненные интраабдоминальные инфекции10
Эффективность и безопасность Цефепима изучались при исследованиях, включающих в себя пациентов, госпитализированных с осложненными интраабдоминальными инфекциями.
Дизайн исследования:
Общее количество в 323 госпитализированных пациентов принимали участие в проспективном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании по сравнению комбинации Цефепима (2 г
каждые 12 часов) с внутривенным введением метронидазола (500 мг каждые 6 часов) (n=164) и имипинем/
циластатина (500 мг каждые 6 часов) (n=159) при максимальной длительности лечений в 14 дней.
Результаты исследования:
Уровень клинического излечения при приеме группой Цефепима+метронидазола был значительно выше
(88%) чем у пациентов, принимавших имипинем/циластатин (76%) (P=0.02).
Наблюдалась тенденция (Р=0.06) к высшему уровню излечения в результате приема Цефепима+метронидазола.
Эрадикация патогенов была у значительно (Р=0,01) большего количества пациентов, принимающих Цефепим в сочетании с метронидазолом (89%), чем у группы, принимавшей имипинем/циластатин (76%)
(Рис. 4).
10
89%
88%
90%
85%
80%
76%
76%
75%
70%
65%
Уровень клинического излечения
Цефепим+метронидазол
Искоренение патогенов
Имипинем/циластатин
Рис. 4: Клинический ответ на терапию комбинацией Цефепим+метронидазол в сравнении
с комбинацией имипинем/циластатин
Цефепим в сочетании с метронидазолом является безопасным
и эффективным препаратом для лечения тяжелых
интраабдоминальных инфекций.
3. Инфекция нижних дыхательных путей11
У пациентов с инфекцией нижних дыхательных путей (ИНДП), Цефепим оказался эффективным.
Барков и Швигон исследовали пациентов с ИНДП, и в случайном порядке 2:1 назначили прием 2 г Цефепима внутривенно или 2 г цефотаксима внутривенно. Заметных отличий между двумя группами относительно
клинических или бактериологических результатов обнаружено не было.
Результаты исследования:
Лечение сопровождалось удовлетворительной клинической реакцией у 73% пациентов, подлежащих
оценке, которые принимали Цефепим, и у 56% пациентов, подлежащих оценке, которые принимали
цефотаксим.
Искоренение патогенов наблюдалось у 89% пациентов в группе, принимающей Цефепим, и у 73% в группе, принимающей цефотаксим (Рис. 5).
В группе, принимающей цефотаксим, сохранились штаммы Pseudomonas aeruginosa.
11
100%
100%
90%
90%
80%
80%
70%
70%
60%
60%
50%
50%
40%
40%
30%
30%
20%
20%
10%
10%
0%
0%
89%
89%
73%
73%
73%
73%
Цефепим
56%
56%
Цефотаксим
Удовлетворительная
клиническая реакция
Искоренение патогенов
Рис. 5: Уровень клинического успеха среди пациентов, принимавших Цефепим и цефотаксим.
Прием Цефепима дважды в день является безопасным и эффективным
по сравнению с цефотаксимом три раза в день при лечении
бронхопневмонии и других инфекций нижних дыхательных путей.
4. Пациенты с фебрильной нейтропенией12
Было проведено открытое рандомизированное сравнительное исследование для оценки эффективности Цефепима (2 г внутривенно 8 часов) и цефтазидима (2 г внутривенно каждые 8 часов) при эмпирическом лечении пациентов с фебрильной нейтропенией (n=40). Обе терапевтические группы были примерно одного возраста, пола, роста, с похожими новообразованиями, количеством нейтрофилов до терапии и длительностью
нейтропении. Эффект лечения на 3-ий день оценивался как отличный, хороший, средний или его отсутствие
до 7-го дня.
Результаты исследования:
Общий уровень успешного лечения у группы, принимавшей Цефепим (60%) был сопоставим с уровнем группы, принимавшей цефтазидим (55%). Общее количество смертей составляло три, две в группе, принимавшей
Цефепим, и одна – в группе, принимавшей цефтазидим. Клинические результаты лечения показаны на Рис. 6.
80%
80%
60%
60%
60%
60%
Цефепим
55%
55%
40%
40%
40%
40%
30%
30%
20%
20%
0%
0%
Цефтазидим
Общий результат
Отличный результат
20%
20%
25%
25%
Хороший результат
Рис. 6: Уровень эффективности Цефепима и цефтазидима у пациентов с фебрильной нейтропенией.
12
При стартовой терапии пациентов с фебрильной нейтропенией
Цефепим оказался настолько же эффективным,
как и цефтазидим, но в таких случаях он является
лучшим выбором, благодаря более широкой
антимикробной активности.
5. Фебрильная нейтропения как осложнение основного заболевания13
Многоцентровое, открытое рандомизированное исследование проводилось для оценки эффективности монотерапии Цефепимом в сочетании с (двойной) терапией Цефепим/амикацином при лечении пациентов с
фебрильной нейтропенией,как осложнением основного заболевания[(1-2 г внутривенно 2 раза в день), илиЦефепима в той же дозировке в сочетании с амикацином (100-200 мг внутривенно 2 раза в день) как схема
лечения первой линии при развитии нейтропенической лихорадки]. Это исследование включало в себя 189
пациентов, подлежащих оценке.
Таблица 9 описывает клиническую эффективность монотерапии и двойной терапии в группе подлежащих
оценке пациентов.
Уровень реакции, по группе пациентов
Цефепим (n=95)
День после
начала терапии
первой линии
Цефепим и амикацин (n=94)
Пропорцииа
Процент
Пропорцииа
Процент
Р
3
31/95
32.6
43/94
45.7
0.65
7
48/95
50.5
55/94
58.5
0.69
ПРИМЕЧАНИЕ: Пациенты, начальная эмпирическая терапия которых была изменена на 3-й день,
были оценены как терапевтически неудачные на 7-ой день. Р≤0.05 признана значительной.
Количество пациентов с реакцией/количество прошедших лечение
а
Таблица 9. К
линическая эффективность начальной эмпирической терапии на 3 и 7 день лечения
в 2 группах пациентов.
Рис. 7 ниже описывает клинические реакции, наблюдаемые у пациентов с лейкемией и другими гематологическими заболеваниями.
90
73.3%
80
70
60
74%
79.6%
53.3%
50
40
30
20
10
0
Лейкемия
Двойная терапия Цефепимом
Гематологические нарушения
Монотерапия Цефепимом
Рис. 7: К
линическая реакция на монотерапию Цефепимом и двойную терапию при фебрильной
нейтропении как осложнение основного заболевания.
13
Список литературы
1.Еndimiаni A, Pelez F, вonomo RA. Cefeрimе: аreapprаisаl in an era of increasing antimicrobial resistance. Expert
Rev Anti infect Ther. 2008;6(6):805-824.
2. Kessler RE. Cefepime microbiologic profile and update. Pediatr Infect Dis J. 2001;20(3):331-336.
3. Barbhaiya RH, Knupp CA, et al. Safety, tolerance and pharmacokinetics of cepefime administered intramuscularly
to healthy subjects. J. Clin. Pharmacol. 1990;30:900-910.
4. Barbhaiya RH, Forgue ST, et al. Pharmacokinetics of cefepime after single and multiple intravenous administration
in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36:552-557.
5. Barbhaiya RH. Knupp CA, Pittman KA. Effect of age and gender on the pharmacokinetics of cefepime Antimicrob
Agents Chemoter.1992;36(6):1181-1185.
6. Barbhaiya RH, Knupp CA, et al. Pharmacokinetics of cefepime in subjects with renal insufficiency Clin Pharmacolol
Ther.1990; 48:268-276.
7. Barbhaiya RH, Knupp CA, et al. Pharmacokinetics of cefepime in patients undergoing continuous peritoneal
dialysis. Antimicrob Agents Chemoter. 1992;36(7):1387-1391.
8. Information available at: www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/050679s032lbl.pdf. Accessed on:
30 June 2011.
9. Paladino JA, Eubanks DA, Adelman MH, et al. Once-daily Cefepime versus ceftriaxone for nursing home-acquired
pneumonia. J Am Geriatr Soc. 2007; 55(5):651-657.
10. Barie PS, Vogel SB, Dellinger EP, et al. A randomized, double-blind clinical trialcomparing Cefepime plus
metronidazole with imipenem-cilastatin in the treatment of complicated intra-abdominal infections. Cefepime
intra-abdominal infection Study Group. Arch Surg. 1997;132(12): 1294-1302.
11. Barckow D, Schwigon CD. Cefepime versus cefotaxime in the treatment of lower respiratory tract infections. J
AntimicrobChemother. 1993;32(Suppl. B): 187-193.
12. Ghalaut PS, Chaudhry U, Ghalaut VS, et al. Cefepime versus ceftazidime as empirical therapy for fever in neutropenic
patients with haematological malignancies. Indian J Hematol Blood Transfus. 23(3-4): 104-106.
13. Tamura K, Imajo K, Akiyama N, et al. Randomized trial of Cefepimemonotherapy or Cefepime in combination with
amikacin as empirical therapy for febrile neutropenia. Clin infect Dis. 2004;39(Suppl.1):S15-24.
14