полезные бактерии с первых дней жизни
advertisement
L. reuteri полезные бактерии с первых дней жизни 1 L. reuteri полезные бактерии с первых дней жизни СОДЕРЖАНИЕ Пробиотики •История открытия Lactobacillus reuteri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Определение • Критерии •Действие пробиотиков на основе L. reuteri . . . . . . . 5 Оптимизация функции стенки кишечника . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Пробиотические микроорганизмы • Молочнокислые бактерии (лактобактерии) 7 Lactobacillus reuteri • История . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Физиология. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Влияние на организм человека . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Влияние на организм животных . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Безопасность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Патология • Патологические образования и заболевания полости рта . . . . . . . . 18 Кариес зубов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Гингивит . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 Периодонтит. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Влияние заболеваний периодонта на общее состояние здоровья . . . . . . . . . . . . . 22 Профилактика и лечение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 Исследование L. reuteri (БиоГая Продентис) • L. reuteri и здоровье полости рта . 26 Исследования . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Nikawa H., Makihira S. и соавторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Caglar E., Cildir S. K. и соавторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 Hedberg M., Karched M. и Asikainen S. E. A. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 Krasse P., Carlson B. и соавторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Список литературы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 2 С тремительное развитие современного общества сопровождается как позитивными, так и негативными изменениями жизни человека. Новые вкусовые пристрастия, высокий уровень гигиены в быту, путешествия на дальние расстояния, широкое распространение фармацевтических средств, стрессовые ситуации неизбежно оказывают влияние на здоровье. При этом определенные достаточно распространенные проблемы негативно влияют и на микрофлору желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Вместе с тем, применение стандартных лекарственных средств не всегда позволяет устранить эти проблемы, и только так называемые пробиотические продукты способны помочь здоровью и благополучию человека. Пробиотики – это обобщенное название всех полезных микроорганизмов, для которых документально подтверждено благоприятное влияние на здоровье человека. Одним из таких микроорганизмов является Lactobacillus reuteri (L. reuteri). L. reuteri – это полезные для здоровья бактерии, обитающие по всей протяженности пищеварительного тракта здорового человека, начиная с полости рта. По данным многочисленных исследований, присутствие L. reuteri благоприятно влияет на баланс между «хорошими» и «плохими» микроорганизмами в ЖКТ [1].Поддерживая жизнедеятельность полезных микроорганизмов и здоровый баланс микрофлоры, L. reuteri опосредованно укрепляют и поддерживают иммунную систему организма, в первую очередь, путем защиты ЖКТ от патогенной микрофлоры. Кроме того, сами L. reuteri также оказывают прямое положительное влияние на иммунные защитные механизмы [2–4]. 3 L. reuteri полезные бактерии с первых дней жизни Пробиотики ОПРЕДЕЛЕНИЕ КРАТКИЙ ИСТОРИЧЕСКИЙ ЭКСКУРС КРИТЕРИИ Лауреат Нобелевской премии И. Мечников (1845–1916) впервые сформулировал концепцию о пробиотиках более 100 лет тому назад. Он предположил, что употребление определенных «лактобацилл» способно усиливать полезную для здоровья активность микрофлоры ЖКТ и минимизировать ее возможные негативные влияния. На протяжении тысячелетий человечество использовало бактерии, вырабатывающие молочную кислоту (Lactobacillaceae), в целях улучшения сохраняемости, вкусовых качеств и питательной ценности таких скоропортящихся продуктов, как молоко, овощи, мясо, рыба, бобовые, злаки. Семейство Lactobacillaceae, включая род Lactobacillus, играет важную роль в консервировании продуктов и профилактике пищевых отравлений. В 1980 г. L. reuteri выделены в самостоятельный вид лактобацилл, до этого их классифицировали как относящиеся к виду Lactobacillus fermentum. В последние десятилетия проведены многочисленные исследования пробиотиков, большинство опубликованных отчетов подтверждают их положительное влияние на здоровье. В основном изучали такие виды бактерий, как Lactobacillus reuteri, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum и некоторые виды Bifidobacterium. Также исследовали дрожжи Saccharomyces boulardii. Штаммы пробиотиков должны соответствовать следующим требованиям: L. reuteri Происхождение из организма человека √ Стойкость к кислотам и желчи √ Способность к жизнедеятельности в ЖКТ √ Прикрепление к внутренней поверхности кишечника √ Временная колонизация √ Антагонизм с патогенными микроорганизмами √ Продукция противомикробных веществ √ Хорошая технологичность √ Безопасность при пищевом и клиническом применении √ Клинически доказанное и документально подтвержденное влияние на здоровье √ ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ LACTOBACILLUS REUTERI Сегодня L. reuteri – один из наиболее полно изученных видов пробиотиков Существует несколько определений пробиотиков. В наибольшей мере, учитывая результаты проведенных в последние десятилетия исследований, соответствует следующее определение: ПРОБИОТИКИ – ЖИВЫЕ МИКРООРГАНИЗМЫ, КОТОРЫЕ ПРИ ПРИЕМЕ ВНУТРЬ В ДОСТАТОЧНОМ КОЛИЧЕСТВЕ ОБЕСПЕЧИВАЮТ УЛУЧШЕНИЕ СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ ОРГАНИЗМА-ХОЗЯИНА [5]. Пробиотики подавляют патогенные микроорганизмы с помощью следующих механизмов: • Конкурирование за питательные вещества и участки прикрепления к слизистой оболочке кишечника • Выделение молочной и, в некоторых ситуациях, также уксусной кислоты, которые неблагоприятно влияют на жизнедеятельность многих патогенных микроорганизмов • Выделение веществ с прямым ингибиторным действием на патогенные микроорганизмы, например, вырабатываемый L. reuteri реутерин • Стимуляция иммунной защиты организма-хозяина. L. reuteri полностью соответствует этим требованиям СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ И БУДУЩЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ L. REUTERI Продукты с L. reuteri предназначены для ежедневного употребления для нормализации баланса микрофлоры ЖКТ и улучшения состояния здоровья. Их также широко применяют в системе здравоохранения. Во многих исследованиях изучена эффективность L. reuteri и других пробиотиков с точки зрения влияния на защитные иммунные механизмы, обмен веществ, состояние полости рта, воспалительные заболевания кишечника и инфицирование Helicobacter pylori. Во всем мире выпускаются многочисленные пищевые продукты и напитки, содержащие L. reuteri, а также таблетки, пастилки, жевательные резинки, масляные капли и специальные напитки. 4 ДЕЙСТВИЕ ПРОБИОТИКОВ НА ОСНОВЕ L. REUTERI Наиболее явное влияние пробиотики оказывают на диарею, что проявляется уменьшением как ее длительности, так и выраженности симптомов [6,7]. Отмечена эффективность пробиотиков при ротавирусных инфекциях у детей, антибиотик-ассоциированной диарее, диарее путешественников. В недавно завершенном исследовании установлена необходимость применения пробиотиков в ранние сроки для достижения оптимального эффекта у детей при острых инфекционных заболеваниях кишечника. Так, при введении пробиотиков не позже чем через 60 ч после появления первых симптомов заболевания отмечено достоверное уменьшение его продолжительности и длительности лечения в стационаре [8]. Из других болезней и нарушений, при которых достигнуты многообещающие результаты применения пробиотиков, отмечены воспалительные заболевания 5 L. reuteri полезные бактерии с первых дней жизни кишечника, синдром раздраженного кишечника, инфекция Helicobacter pylori, аллергические реакции у детей. Благоприятные результаты достигнуты и при нарушениях микрофлоры полости рта и женских половых органов [6,9]. Кроме того, предполагают, что применение пробиотиков способствует улучшению состояния пациентов после проведения лучевой терапии и химиотерапии рака, при артрите, кистозном фиброзе. ОПТИМИЗАЦИЯ ФУНКЦИИ СТЕНКИ КИШЕЧНИКА У людей и животных обнаружены некоторые общие реакции при применении пробиотиков на основе L. reuteri, которые касались физического барьера стенки кишечника и иммунных реакций организма. Также крайне важно влияние пробиотиков на другие виды нормальной микрофлоры кишечника. Влияние на рост и поглощение питательных веществ обусловлено укреплением определенных структур кишечника, в частности, ворсинок. Приводим примеры таких общих реакций [1, 10,11] • Стабилизация барьера слизистой оболочки кишечника как на уровне строения, так и иммунных функций. Нормальная микрофлора повышает барьерную функцию стенки кишечника. При ее повреждении потенциально опасные клетки и молекулы, например антигены, проникают в кровеносную систему. • Усиление иммунной реакции на патогенные микроорганизмы. ПРОБИОТИЧЕСКИЕ МИКРООРГАНИЗМЫ Молочнокислые бактерии (лактобактерии) Общей особенностью всех молочнокислых бактерий (лактобактерий) является продуцирование молочной кислоты как конечного продукта переработки (ферментации) сахаров и сложных углеводов пищи. Группу лактобактерий образуют несколько родов, в частности рода Lactobacillus, Enterococcus, Streptococcus, Lactococcus. Часто к этой группе относят также род Bifidobacterium на основании продукции им молочной кислоты и общности некоторых характеристик, однако генетически это абсолютно другой род, обладающий, к тому же, уникальным способом ферментации сахара [12]. Систематизация и классификация Принадлежность тех или иных видов микроорганизмов к определенному роду устанавливают на основании определенных общих свойств, например, морфологии, способа ферментации, биохимических характеристик. КЛАССИФИКАЦИЯ БАКТЕРИЙ Род . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lactobacillus • Улучшение усвоения питательных веществ. • Противораковый эффект. НОРМАЛЬНАЯ СЛИЗИСТАЯ ОБОЛОЧКА Контакт Антиген Виды . . . . . . . . . . . . . . ПОВРЕЖДЕННАЯ СЛИЗИСТАЯ ОБОЛОЧКА Слизистая оболочка ATCC * 55730 Штаммы . . . . . . . . . Protectis Просвет кишечника Слой слизистой оболочки отсутствует 6 ATCC 53103 LGG 271 КЛАССИФИКАЦИЯ ПСОВЫХ Род . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Виды (породы) . . . . . Презентация антигена иммунной клетке PTA 5289 Lactobacillus rhamnosus Для понимания различия между разными видами и штаммами бактерий приводим подобную классификацию. Антиген Просвет кишечника Lactobacillus reuteri Проникновение антигена Собаки Таксы КороткоЛинии . . . . . . . . . . . . . шерстые * АТСС – Американская коллекция типов культур. Жесткошерстые Пудели Той- Обычные 7 L. reuteri полезные бактерии с первых дней жизни Род Lactobacillus включает примерно 90 видов с широким спектром фенотипических, биохимических и физиологических свойств. Каждый вид состоит из определенных штаммов, выделенных из разных источников, например, из организма человека, растений или пищевых продуктов. При исследовании иммунологических эффектов пробиотиков отмечены специфические эффекты у каждого штамма [13]. Систематизация бактерий постоянно меняется, поскольку генетические технологии позволяют более точно их классифицировать [14]. Примером такого процесса является группа бактерий L. acidophilus. Сегодня достаточно трудно оценить результаты исследований эффекта пробиотиков, в которых указаны лишь род и вид микроорганизмов, но нет сведений о штамме культуры. Виды Lactobacillus Лактобациллы распространены по всему ЖКТ, наибольшее количество их содержится в желудке и тонком кишечнике. Также они населяют толстый кишечник, но не в таком большой количестве, как доминирующие там микроорганизмы. Наиболее полно изученным эффектом пробиотиков является влияние на диарею различной этиологии у детей и взрослых. Применение пробиотика позволяет уменьшить риск появления диареи, а также продолжительность и выраженность уже возникших симптомов [6,7]. Другие пробиотики Интерес для исследований пробиотиков также представляют дрожжи Saccharomyces boulardii. Однако у них отсутствует способность колонизировать стенку кишечника. Отмечен клинический эффект при антибиотик-ассоциированной диарее и Clostridium difficile [15]. Кроме того, в состав пробиотических пищевых продуктов и препаратов включают определенные виды Bifidobacterium как самостоятельно, так и в сочетании с лактобациллами. Этот род исключительно анаэробных микроорганизмов доминирует в толстом кишечнике. Бифидобактерии и лактобациллы являются первыми представителями микрофлоры, колонизирующими ЖКТ у новорожденных, в дальнейшем они облегчают развитие других видов нормальной микрофлоры. 8 LACTOBACILLUS REUTERI История Lactobacillus reuteri (L. reuteri) относительно недавно выделены в самостоятельный вид рода Lactobacillus, и включают штаммы, которые до 1980 г. относили к классу L. fermentum (II биотипа) [16]. Изучая наиболее оптимальные штаммы L. reuteri у человека, специалисты компании «БиоГая АБ» исследовали места, где люди живут в гармонии с природой. Первый штамм L. reuteri выделен в 1990 г. из грудного молока женщин Перу, живущих в Андах. Этот штамм передан на хранение в Американскую коллекцию типов культур (ATCC) под названием Lactobacillus reuteri SD 2212 (SD означает ответственное хранение), в дальнейшем ему присвоен код ATCC 55730. Коммерческое название штамма Lactobacillus reuteri Protectis. В настоящее время в коммерческих целях применяют и другие штаммы лактобактерий человека (см. раздел «Здоровье полости рта»). Открытие реутерина В 1985 г. профессор Университета сельскохозяйственных наук (г. Упсала, Швеция) S. Lindgren и профессор Университета штата Северная Каролина (г. Роли, США) W. Dobrogosz открыли противомикробные свойства L. reuteri. Было обнаружено продуцирование этими бактериями реутерина – вещества с широким спектром активности Проф. S. Lindgren Проф. W. Dobrogosz в отношении распространенных патогенов ЖКТ. Это открытие послужило началом для дальнейших исследований, по результатам которых компания «БиоГая АБ» через несколько лет разработала продукт, содержащий L. reuteri. Морфология Бактерии Lactobacillus reuteri представляют собой грамположительные палочки неправильной формы с закругленными концами. Они располагаются по отдельности, парами и небольшими кластерами. Естественная среда обитания Естественной средой обитания Lactobacillus reuteri является ЖКТ людей и животных. Это один из немногих видов пробиотиков индигенной микрофлоры, разрешенных к промышленному применению, эти бактерии одни из первых колонизируют кишечник новорожденных [17]. 9 L. reuteri полезные бактерии с первых дней жизни Ротовая полость КОЛОНИЗАЦИЯ L. REUTERI Желудок Двенадцатиперстная кишка У людей эти бактерии выделили из следующих источников: [17, 18] • грудное молоко • полость рта • желудок • тонкий кишечник (тощая и подвздошная кишка) • толстая кишка • кал • влагалище Подвздошная кишка Толстая кишка Уменьшение колонизации Lactobacilli у современного человека В проведенных в начале 60-х годов исследованиях установлен высокий уровень колонизации ЖКТ культурами L. reuteri и Lactobacillus [19, 20]. Однако по данным недавно проведенных исследований отмечено существенное уменьшение частоты колонизации видами Lactobacillus новорожденных Швеции и резкое уменьшение общей колонизации Lactobacillus. Кроме того, оказалось, что у детей Швеции колонизация Lactobacillus хуже, чем у новорожденных Эстонии [21]. Ухудшение ситуации с колонизацией Lactobacillus объясняют современными изменениями образа жизни, в частности, неправильным питанием и «избыточной» гигиеной, которые связывают с более высокой частотой аллергических заболеваний у детей Западной Европы по сравнению с таковой в Восточной Европе. Жизнеспособность L. reuteri способна сохранять жизнедеятельность в присутствии хлористоводородной кислоты желудка, желчи и пищеварительных ферментов верхнего отдела тонкого кишечника [23–25]. Также отмечена превосходная способность ее закрепления и колонизации во всех отделах ЖКТ. Эти свойства необходимы для обеспечения пробиотической активности микроорганизмов. С использованием различных тестов подтверждена высокая надежность промышленного штамма ATCC 55730. Так, G. R. Gibson и соавторы сравнивали показатели выживания 32 штаммов в проведенном в Великобритании исследовании с моделированием условий ЖКТ. В желчи выжили лишь 6 штаммов. L. reuteri в грудном молоке По данным проведенного компанией «БиоГая АБ» в 2001 г. исследования, в Дании, Израиле, Японии, Перу, Южной Африке, Южной Корее и Швеции L. reuteri в грудном молоке обнаружена в среднем у 12% кормящих женщин (диапазон 0–50%). Наиболее часто лактобактерии выявляли у жительниц сельских районов Японии и Швеции [22]. L. reuteri оказался одним из 3 штаммов, выживших после 5 суток пребывания в условиях, моделирующих толстую кишку [25]. При исследовании колонизации L. reuteri ATCC 55730 у людей установлена способность лактобактерии колонизировать все отделы ЖКТ [2, 26, 27]. 10 11 L. reuteri полезные бактерии с первых дней жизни ФИЗИОЛОГИЯ Другие противомикробные вещества L. reuteri вырабатывают и другие вещества, обладающие противомикробными свойствами, в том числе: Некоторые противомикробные свойства Темные зоны. Окружающие колонии L. reuteri – ингибирование сальмонеллы L. reuteri – лактобактерия, которая благодаря специфическим ферментативным процессам, в частности гетероферментации, преобразует сахара пищи в углекислый газ, питательные вещества, уксусную и молочную кислоты. Эти кислоты создают низкую рН в среде кишечника. Также при ферментации вырабатывается этанол [18]. Вместе с тем, уксусная кислота обладает ингибирующей активностью в отношении дрожжей, грибов и других видов микроорганизмов. Некоторые вещества, вырабатываемые L. reuteri, в частности углекислый газ и перекись водорода, оказывают противомикробное действие на патогенные микроорганизмы. • Реутерициклин – тетрамовая кислота [31]. • Реутерицин 6 – бактериоцин [32]. Бактерии L.reuteri в желудке мыши Стимулирование кишечника Реутерин – вещество с уникальными свойствами L. reuteri является единственным видом Lactobacillus, способным синтезировать такое противомикробное вещество, как реутерин. Реутерин обладает широким спектром активности в отношении различных микроорганизмов, а также грибов, дрожжей и простейших [28]. В исследованиях на животных установлено, что L. reuteri стимулируют усиленную продукцию нормальной микрофлорой кишечника масляной кислоты. Масляная кислота (одна из короткоцепочечных жирных кислот) в организме человека выполняет ряд важных функций, в частности, является источником энергии для клеток кишечника, кроме того, обладает противораковыми свойствами. Реутерин, или β-гидроксипропионовый альдегид (β-ГПА), продуцируется в анаэробных условиях из глицерина. В исследованиях in vitro реутерин ингибировал рост кишечных патогенов. Продукция реутерина является одним из возможных механизмов защитной роли L. reuteri при многочисленных заболеваниях. Более точно in vivo эффекты реутерина еще предстоит изучить [29, 30]. При исследовании эффектов L. reuteri отмечено ингибирование патогенных микроорганизмов при отсутствии влияния на обычную микрофлору кишечника. Ингибиторные и укрепляющие свойства в отношении микрофлоры выявлены в исследованиях у людей и животных [18, 23, 24, 33]. СИНТЕЗ РЕУТЕРИНА ВОЗБУДИТЕЛИ, ИНГИБИРУЕМЫЕ РЕУТЕРИНОМ -Н2О CН2ОH O C Н2 МИКРООРГАНИЗМЫ ДРОЖЖИ И ГРИБЫ • Escherichia coli • Candida albicans • Salmonella typhimurium • Fusarium samiaaens • Pseudomonas aeruginosa • Aspergillus flavus • Shigella sp. CHOH CН2ОH CН2 CН2ОH • Campylobacter jejuni ПРОСТЕЙШИЕ • Bacillus subtilis • Eimeria tenella • Listeria monocytogenes • Eimeria acervulina • Clostridium perfringens • Eimeria maxima • Helicobacter pylori • Trypanosoma cruzi Реутерин (β-ГПА) 12 13 L. reuteri полезные бактерии с первых дней жизни Микроорганизмы, обитающие на стенках ЖКТ, обмениваются с эпителиальными клетками различными химическими сигналами, обусловливают те или иные иммунные реакции. Патогенные микроорганизмы вырабатывают сигналы, которые облегчают им доступ к эпителиальным клеткам, а пробиотики стимулируют защитные иммунные реакции, в частности, выделение в просвет кишечника антител и синтез различных про- и противовоспалительных цитокинов. Пробиотики, в том числе L. reuteri, также обладают другими механизмами прямого противомикробного действия. Один из таких механизмов – так называемое «конкурентное вытеснение», т.е. плотная колонизация эпителия кишечника пробиотическими микроорганизмами не оставляет места для доступа патогенным. Другим механизмом является поглощение и переработка питательных веществ (в частности, неперевареных углеводов), которыми могли бы питаться патогенные микроорганизмы. ВЛИЯНИЕ L. REUTERI НА ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА По данным 108 клинических исследований, в которых участвовали 8599 человек (июль, 2013), о применении Lactobacillus reuteri ATCC 55730 (предыдущий код SD2112): • Доказана колонизация и размножение L. reuteri в желудке, двенадцатиперстной кишке, подвздошной кишке тонкого кишечника и в толстой кишке [2,26]. • Безопасно для людей любого возраста, включая недоношенных новорожденных, взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом (ВИЧинфицированных), лиц пожилого и старческого возраста [34–36]. • Способствует уменьшению продолжительности течения острого гастроэнтерита, являющегося наиболее частой причиной диареи у детей [37–39]. • Снижает риск возникновения кратковременной инфекционной диареи у детей грудного и младшего возраста, а также у взрослых [3, 4, 40, 41]. • Уменьшает риск появления бактериальных и грибковых инфекций у недоношенных младенцев, а также потребность в проведении интенсивной терапии [34]. • Способствует уменьшению продолжительности крика при младенческой колике [42]. • Ослабляет побочные реакции антибактериальной терапии при язве желудка, обусловленной Helicobacter pylori [43]. • Уменьшает распространение Helicobacter pylori [44, 45]. • Способствует увеличению количества клеток CD4+ (специфическая подгруппа Т-лимфоцитов) в подвздошной кишке, что стимулирует иммунную систему тонкого кишечника [2]. • Уменьшает продолжительность периода нетрудоспособности по поводу распространенных инфекционных заболеваний у взрослых [3] и госпитализации детей в дневном стационаре [4]. • Предупреждает атопическую экзему у детей, вызванную коровьим молоком [46]. • Нормализует уровень железа в крови молодых женщин при железодефицитных состояниях [47]. • Уменьшает содержание мутантных стрептококков в полости рта, которые способствуют разрушению зубов (кариесу) [48, 49]. 14 Кроме того, другие промышленные штаммы L. reuteri обеспечивали: • Нормализацию микрофлоры влагалища и мочеполовых путей у женщин [50]. • Уменьшали частоту и тяжесть десневых кровотечений и образования зубного налета/камня [51]. 15 L. reuteri полезные бактерии с первых дней жизни ВЛИЯНИЕ НА ОРГАНИЗМ ЖИВОТНЫХ БЕЗОПАСНОСТЬ L. REUTERI При исследовании действия Lactobacillus reuteri (специфических штаммов хозяев и/ или ATCC 55730) на подопытных отмечены следующие дополнительные эффекты: • Укрепление барьерной функции кишечника при желудочно-кишечных инфекциях, вызванных простейшими Cryptosporidium parvum [52] или дрожжами Candida albicans [47]. Это защищало животных от дальнейшего распространения инфекции по организму. • Уменьшение смертности от инфекции Salmonella (вероятно, вследствие опосредованного влияния на иммунную систему) [18]. • Улучшение структуры ворсинок в подвздошной кишке. • Уменьшение тяжести и продолжительности симптомов инфицирования E. coli [53]. • Защита от воспалительных заболеваний кишечника [18, 28, 54]. • Активация иммунной системы, в частности стимуляция определенных функций лейкоцитов, включая продукцию цитокинов [13, 18]. • Улучшение обмена железа [53]. • Снижение уровня холестерина в крови [55, 56]. • Ослабление аллергических реакций дыхательных путей у мышей [57]. • Подавление болезненной реакции толстого кишечника в исследовании на крысах [58]. Lactobacillus reuteri ATCC 55130 выпускают в форме пробиотических молочных продуктов, таблеток, масляных капель и специальных напитков. Все эти формы обеспечивают суточную дозу 100 млн (108) КОЕ L. reuteri. Пробиотик компании «БиоГая АБ» широко применяется у детей грудного и младшего возраста. Стационары, включая детские и взрослые отделения интенсивной терапии, заказывают большое количество таких продуктов. При столь широком применении ни в научной литературе, ни в отчетах медицинских организаций нет упоминаний о каких-либо нежелательных клинических проявлениях или побочных реакциях, связанных с применением L. reuteri ATCC 55130 [65]. ДОЗЫ На основании анализа результатов клинических исследований компанией «БиоГая АБ» установлена эффективность и безопасность для людей дозы 100 млн (108) колониеобразующих единиц (КОЕ) L. reuteri ATCC 55730 в сутки. Хотя культура L. reuteri входит в состав резидентной микрофлоры человека, указанная доза обеспечивает адекватный и стабильный уровень L. reuteri в ЖКТ [59–61]. БЕЗОПАСНОСТЬ Лактобактерии характеризуются превосходным профилем безопасности, на основании анализа опыта их применения не обнаружены какие-либо существенные проблемы с безопасностью. Лактобактерии применяют в пищевой промышленности в течение многих лет. Их используют в многочисленных процессах ферментации пищевых продуктов, они играют важную экологическую роль в консервации пищи. ИССЛЕДОВАНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ L. REUTERI В ряде исследований подтверждена безопасность применения L. reuteri ATCC 55130 у лиц всех возрастов, включая недоношенных и пациентов с ослабленным иммунитетом (ВИЧ-инфицированные). При сравнении с группами плацебо не обнаружено каких-либо клинически важных различий безопасности или переносимости при применении L. reuteri [37, 38, 47, 6, 66–71, 72–75]. Некоторые авторы сообщили лишь о слабо выраженном и быстро проходящем метеоризме [66]. Недавно опубликованы результаты исследования, в котором недоношенным детям в отделении интенсивной терапии назначали L. reuteri ATCC 55130. В этой популяции детей при высокой восприимчивости к инфекциям L. reuteri ATCC 55130 одинаково безопасны по сравнению с контрольной группой [75]. Высказывались опасения, что включение в состав детского питания пробиотических микроорганизмов, продуцирующих D(-)-молочную кислоту, теоретически может обусловить повышение уровня D(-)-молочной кислоты в крови. Однако пока ни в одном отчете нет данных об изменении уровня D(-)-молочной кислоты у здоровых лиц любого возраста, в частности, при применении микроорганизмов, продуцирующих D(-)-молочную кислоту [76]. L. reuteri продуцируют молочную кислоту в виде двух изомеров – L(+)- и D(-). При исследовании безопасности, в котором здоровым новорожденным в течение первого года жизни назначали L. reuteri ATCC 55130, отмечены примерно такие же уровни D(-)-молочной кислоты в крови, как и в контрольной группе [74]. БЕЗОПАСНОСТЬ ЛАКТОБАКТЕРИЙ Как показали многочисленные данные по оценке безопасности лактобактерий, они полностью безопасны для людей [62]. Недавно вопрос безопасности пробиотиков исследовали специалисты из Финляндии. Установлено, что, несмотря на значительное увеличение потребления пробиотических продуктов в Финляндии за последние 15 лет, какие-либо серьезные побочные реакции, которые имели бы связь с видами Lactobacillus, не отмечены [63]. В аналогичном исследовании, проведенном в Швеции, получены похожие результаты [64]. 16 17 L. reuteri полезные бактерии с первых дней жизни Патология Основной причиной возникновения кариеса зубов является мутантный стрептококк, хотя определенную роль играют и другие возбудители, в частности, Prevotella, Fusobacterium, Actinobacillus, Porphyromonas. Таким образом, основные причины возникновения кариеса следующие: • Неудовлетворительная гигиена полости рта. • Совместное присутствие мутантного стрептококка и других патогенных микроорганизмов. ЗУБНОЙ НАЛЕТ, КАМЕНЬ * Индекс DMFT – интенсивность поражения зубов кариесом. D (Decayed) – количество кариозных зубов M (Missing) – количество удаленных или подлежащих удалению зубов F (Filled) – количество пломбированных зубов T (Teeth) – зубы Сумма этих показателей дает представление об интенсивности кариозного процесса у конкретного человека. ЗУБНОЙ КАРИЕС ИНДЕКС* DMFT В РАЗНЫХ СТРАНАХ МИРА [78] 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 18 Кариес, называемый также «разрушение зуба» или «кариозная полость», представляет собой инфекционный процесс, при котором разрушается структура зуба. Кариес обусловливает болезненные ощущения, выпадение зуба, инфекционные заболевания, в тяжелых ситуациях может даже стать причиной смерти человека. Кариес вызывают определенные типы кислотопродуцирующих микроорганизмов, активность которых максимальна в присутствии таких ферментируемых углеводов, как сахара и крахмалы (сахароза, фруктоза, глюкоза). Вырабатываемая в результате жизнедеятельности микроорганизмов кислота способствует разрушению зуба, поскольку минеральный состав эмали крайне чувствителен к низкой рН. ны пи ор ея К Ф ил ип ай ит д К ла н ия Та и он я Яп ни я сп а И та ли ия И ия Ф ит ан ра нц ия ан Ве ли ко бр нд Ге рм я ля ин Ф КАРИЕС Кариозная полость в малом коренном зубе [77] ия 0 Ш Зубной налет – это образующаяся на зубах биологическая пленка, содержащая большое количество (примерно 500) разнообразных микроорганизмов.Если налет периодически не удалять, возникают кариес и другие нарушения периодонта, в том числе гингивит. В длительно существующих скоплениях зубного налета возможно преобладание грамотрицательных анаэробных микроорганизмов. Для жизнедеятельности обитающая в полости рта микрофлора использует остатки пищи, в частности сахар и крахмал. При отсутствии доступа кислорода микроорганизмы вырабатывают молочную кислоту, которая разрушает кальций и фосфор эмали. Этот процесс, называемый деминерализацией, обусловливает разрушение зубов. Слюна постепенно нейтрализует кислоты, способствующие изменению рН на поверхности зубов. Этот процесс называют реминерализацией (возвращение растворенных минералов в эмаль). При длительных перерывах между приемами пищи воздействие кислот на зубы некритично, и эмаль успевает самостоятельно восстановиться. Однако слюна почти не проникает через налет и, соответственно, не может нейтрализовать скапливающиеся под ним кислые продукты жизнедеятельности микроорганизмов. Если налет не удаляют с помощью гигиенических средств, и он остается в полости рта в течение 24–72 ч, то он затвердевает в минерализованное образование, называемое зубным камнем, под которым беспрепятственно размножаются микроорганизмы. Кроме того, шероховатая поверхность зубного камня способствует дальнейшему отложению налета. Зубной камень удаляют посредством профессиональной чистки зубов, которую выполняет стоматолог. ве ци ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ОБРАЗОВАНИЯ И ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЛОСТИ РТА ЗУБНОЙ КАРИЕС: ЧАСТОТА ОБУСЛОВЛЕННЫХ КАРИЕСОМ РАЗРУШЕНИЙ, ВЫПАДЕНИЯ И ПОРАЖЕНИЯ ЗУБОВ [78] 25 20 15 10 5 0 10 15 20–24 30–34 35–44 45–49 55–59 65–69 75–79 85+ Возраст, лет 19 L. reuteri полезные бактерии с первых дней жизни ГИНГИВИТ Гингивит – широко распространенное состояние, характеризующееся болезненным воспалением десны, кровоточивостью (во время чистки щеткой или нитью), эритемой, отеком, рецессией десны (обнажение шейки зуба, при этом он кажется длиннее), иногда неприятным запахом изо рта. Этот хронический, ассоциированный с зубным налетом, неспецифический воспалительный процесс обусловлен полимикробной инфекцией и может быть первой стадией поражения периодонта. Проведение соответствующего лечения позволяет устранить гингивит при отсутствии поражения периодонтальной связки. Наиболее частые причины возникновения гингивита: • Неудовлетворительная гигиена полости рта. Скопление на зубах, в прилегающих частях десны и зубодесневых карманах бактериального налета, в котором вырабатываются токсины, обусловливающие воспалительную реакцию. • Табакокурение. • Неправильное зубопротезирование. • Неправильный прикус. • Локальные травмы, например чрезмерно интенсивная чистка зубов жесткой щеткой. • Системные расстройства: нарушение обмена веществ, в частности, болезни щитовидной железы, сахарный диабет I или II типа (при отсутствии адекватного контроля возможно увеличение содержания триглицеридов и интерлейкинов с модификацией воспалительной реакции, лежащей в основе заболеваний периодонта), несбалансированное питание, ВИЧ-инфекция. Эпидемиология • Примерно у 50–90% взрослого населения наблюдают гингивит (распространяющийся на 3 или 4 зуба) [79]. • В определенные периоды почти у всех детей возникает гингивит (не менее 1 зуба) [79]. • Распространение гингивита увеличивается с возрастом, достигая пика к 34 годам [79]. • Распространение гингивита максимальное у пациентов пожилого возраста, вследствие как возрастной дегенерации зубов (если они сохранились), так и неправильного установления протезов [79]. • Распространение гингивита почти не зависит от пола. Однако у женщин предраспологающим фактором чаще являются гормональные нарушения, у мужчин – недостаточное внимание гигиене полости рта [79]. ГИНГИВИТ: ЧАСТОТА ВОЗНИКНОВЕНИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА [78] 30 Мужчины 25 Женщины 20 15 10 5 0 10 • Сухость полости рта (например, при дыхании через рот или как побочная реакция некоторых лекарственных средств) из-за отсутствия защитного эффекта слюны. • Дефицит некоторых минералов и витаминов, в частности аскорбиновой кислоты. • Гормональные нарушения при беременности (повышение уровня прогестерона обусловливает расширение кровеносных сосудов и блокирование восстановления коллагена), период полового созревания или менопаузы. • Реакция на пероральные контрацептивы. • Гиперплазия десны при применении некоторых препаратов (побочные реакции кортикостероидов, фенитоина, циклоспорина, нифедипина). • Лейкемия и другие редкие заболевания крови. 20 30–34 45–54 Возраст, лет 65–84 18–84 Во время обследования пациентов по поводу гингивита стоматолог выполняет: • Скрининговое исследование периодонта, измеряет и описывает глубину карманов в 6 точках каждого зуба. Целесообразна оценка динамики рецессии или разрастания десны. Критерием наличия заболевания периодонта является глубина карманов более 3 мм. При надлежащем лечении прогноз гингивита хороший, однако пациенты должны тщательно соблюдать правила гигиены полости рта. Вместе с тем, при отсутствии лечения или несоблюдении назначенных терапевтических схем гингивит может перейти в хроническую форму, обусловить возникновение периодонтита, выпадение зубов и даже патологический процесс в альвеолярной кости. 21 L. reuteri полезные бактерии с первых дней жизни ПЕРИОДОНТИТ При отсутствии лечения гингивита выделяемые микроорганизмами токсины стимулируют иммунные реакции (посредством цитокинов), которые повышают активность коллагеназы. Это оказывает разрушающее действие на соединительную ткань, что способствует расшатыванию зуба, возникновению периодонтита и выпадению зуба. Периодонтит – это чаще всего инфекционное заболевание поддерживающих структур зуба, которое обусловливают необратимое разрушение периодонтальной связи и альвеолярной кости (воспаление десны на фоне отслоения соединительной ткани). ПОТЕНЦИАЛЬНОЕ ВЛИЯНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕРИОДОНТА НА ОРГАНИЗМ В ЦЕЛОМ ИНСУЛЬТ увеличение риска в 2 раза Эпидемиология: Тяжелые заболевания периодонта выявляют примерно у 13% населения [79]. Во время обследования пациентов по поводу периодонтита стоматолог выполняет следующие тесты: • Проверяет подвижность зуба (для оценки ослабления поддержки альвеолярной кости, что является надежным критерием прогрессирования заболевания); для этого достаточно отметить перемещения зуба при надавливании на него. • Скрининг периодонта и регистрацию результатов. • Рентгенографию всей полости рта. Хотя рентгенография при обычном гингивите малоэффективна, она позволяет выявить тяжелые формы заболевания, установить ослабление поддержки зуба костными структурами при прогрессирующем или хроническом заболевании периодонта. ХРОНИЧЕСКИЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ увеличение риска в 2–5 раз ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА увеличение риска в 2 раза Прогноз периодонтита определяется его тяжестью. При надлежащем лечении и точности соблюдения пациентами назначений врача и гигиенических мер прогрессирование заболевания можно остановить, хотя у некоторых пациентов могут сохраняться очаги хронической инфекции. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ ВЛИЯНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕРИОДОНТА НА ОБЩЕЕ СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ НЕБЛАГОПРИЯТНЫЙ ИСХОД РОДОВ Обычно воспалительный процесс полости рта связан с другими нарушениями в организме. • Частота воспалительных заболеваний полости рта, как и зубного налета, коррелирует с риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний [80]. • При воспалительных заболеваниях полости рта увеличивается риск инфицирования Helicobacter pylori. • Также увеличивается риск преждевременных родов и низкой массы тела при рождении у недоношенных детей [81, 82]. увеличение риска в 2–4 раза увеличение риска в 4–7 раз ОСТЕОПОРОЗ увеличение риска в 2 раза Умеренные и тяжелые заболевания периодонта могут увеличивать риск тяжелых нарушений здоровья. 22 23 L. reuteri полезные бактерии с первых дней жизни ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ • Для подавления размножения микроорганизмов рекомендуют ежедневное полоскание полости рта с применением растворов антисептиков. • Залогом здоровья полости рта является исправление ошибок протезирования зубов и замещение дефектов зубного ряда. Даже при регулярной чистке зубов зубной щеткой и нитью на некоторых участках образуется зубной камень, который необходимо регулярно удалять. Это требует профессиональных навыков, поэтому для удаления зубного камня обычно обращаются к стоматологу. Профессиональная чистка зубов предусматривает удаление зубного камня специальными инструментами и специальными средствами, ослабляющими силу сцепления и удаляющими налет с зубов. Однако эффект профессиональной чистки сохраняется не более 1–2 недель, затем снова начинается процесс отложения налета и возникновения гингивита [51].Важно, чтобы пациент самостоятельно соблюдал все правила гигиены полости рта. Гигиена полости рта предполагает практические мероприятия для достижения ее чистоты (удаление зубного налета, в котором размножаются микроогранизмы), что обеспечивает профилактику зубного кариеса, гингивита, периодонтита, неприятного запаха изо рта и других стоматологических нарушений. Рекомендуемые гигиенические мероприятия по уходу за полостью рта: • Регулярная чистка зубов щеткой 2 раза в день (утром и вечером или после еды). • Электрические зубные щетки выгодно отличаются более высокой эффективностью удаления зубного налета, возможностью заинтересовать детей самостоятельно чистить зубы, обеспечивают более тщательную очистку по сравнению с ручными щетками у пациентов при плохой подвижности. Пациентам при гингивите следует пользоваться мягкими зубными щетками и избегать агрессивных приемов чистки (в том числе горизонтальных движений щетки), которые разрушают ткань десны. • Для надлежащей гигиены полости рта необходимо очищать межзубные промежутки зубной нитью один раз в день. При правильном применении зубная нить обеспечивает удаление налета между зубами и из пришеечной части десны. У взрослых лиц чистка зубов щеткой 2 раза в день вместе с применением зубной нити раз в день в 67% наблюдений позволяет уменьшить кровоточивость десен. Вместе с тем, при чистке зубной щеткой 2 раза в день без применения зубной нити кровоточивость десен уменьшается лишь у 35% пациентов [79]. Вощеные и невощеные зубные нити примерно одинаково эффективны. • Для защиты от кариеса зубов часто рекомендуют применение соединений фтора. Для уменьшения риска возникновения кариеса зубов используют фторирование питьевой воды, пищевые добавки с фтором, зубные пасты с фтором и соответствующие полоскания [79]. Фтор препятствует разрушению зуба путем связывания с кристаллами гидроксиапатита эмали. Эмаль с фтором более устойчива к деминерализации, что предупреждает возникновение кариеса. 24 Терапия гингивита: • Соответствующее изменение образа жизни, в частности, отказ от курения, злоупотребления алкоголем, правильное питание и т. д. • Информирование пациентов о последствиях неудовлетворительной гигиены полости рта (в частности, отсутствие зубов, неудовлетворительное замещение дефектов зубного ряда). • Полоскания соленой водой оказывают успокаивающее действие и способствуют выздоровлению. • Противомикробные средства в виде полосканий: спиртсодержащие фенольные полоскания (отпускаются без рецепта) или препарат хлоргексидина глюконат (более эффективный). • Зубные пасты для удаления зубного камня (если исключается попадание в корень зуба) или зубные пасты с триклозаном, который подавляет размножение микроорганизмов и препятствует образованию зубного налета. • Экстракт желтокорня канадского (гидрастиса), обладающий антисептическими и противовоспалительными свойствами, в форме полосканий, таблеток или капсул системного действия. • Профессиональная чистка зубов стоматологом или периодонтологом с удалением зубного камня и полировкой корня, возможно с хирургической обработкой корня путем раскрытия десневого кармана, удаления налета и камня с поверхности корня и внешнего слоя пораженного корня. Затем полировка поверхности зуба абразивным средством для уменьшения в дальнейшем сцепления микроорганизмов с поверхностью зуба. • В некоторых ситуациях применяют антибактериальные средства, например, при остром некротизирующем язвенном гингивите. • Также применяют пробиотики, которые действуют в ротовой полости для профилактики и в комплексном лечении. Регулярная профессиональная чистка полости рта и удаление зубного налета в сочетании с надлежащей гигиеной полости рта позволяют уменьшить выраженность или устранить клинические проявления гингивита. 25 L. reuteri полезные бактерии с первых дней жизни Исследование L. reuteri (БИОГАЯ ПРОДЕНТИС) L. REUTERI И ЗДОРОВЬЕ ПОЛОСТИ РТА В общественном сознании в последние годы сформировалось мнение о важности здорового состояния полости рта. Однако применение пробиотиков именно в этом контексте достаточно ново для большинства специалистов по гигиене полости рта. Этой теме посвящены единичные клинические исследования [9, 83]. Состояние полости рта во многом зависит от баланса микроорганизмов. На зубах, деснах и в слюне сосуществуют не менее 500 различных видов микроорганизмов, многие из которых полезны и подавляют рост патогенов. Однако при нарушении экологии полости рта вследствие изменений пищевого рациона, применения лекарственных средств или возникновения болезней опасные микроорганизмы могут преобладать над полезными, что приводит к кровоточивости десен (гингивит), выпадению зубов (периодонтит) или их разрушению (кариес). Гингивит выявляют у большинства взрослых людей, его причиной является нарушение баланса микробиоценоза. Запущенный гингивит может перейти в периодонтит и привести к выпадению зубов. С воспалительным процессом в полости рта могут быть связаны и другие нарушения. В литературе появляется все больше данных о связи болезней периодонта с увеличением риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний [80]. Установлена связь гингивита с повышением риска преждевременных родов и низкой массы тела при рождении недоношенных детей [81, 82]. БиоГая Продентис представляет собой запатентованное сочетание двух взаимодополняющих штаммов Lactobacillus reuteri, которые изначально были выделены из грудного молока и слюны жещин, затем прошли специализированный отбор для усиления особых синергических свойств в отношении зубного налета/камня, гингивита и кариогенных микроорганизмов. Одна доза БиоГая Продентис содержит не менее 200 млн активных бактерий Lactobacillus reuteri Prodentis. БиоГая Продентис – это запатентованная смесь взаи26 модополняющих штаммов L. reuteri ATCC 55730 и L. reuteri ATCC PTA 5289, которые содержатся в препарате в равном количестве. Доказательства благоприятного влияния Lactobacillus reuteri Prodentis на состояние полости рта: • Reuteri уменьшает количество кариогенных микроорганизмов (Streptococcus mutans) в полости рта [48, 49]. • Reuteri селективно ингибирует периодонтит-ассоциированные микроорганизмы (в частности, Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella intermedia, Actinobacillus actinomycetemcomitans) [84]. • Reuteri колонизирует полость рта [51]. • Reuteri помогает устранить воспаление слизистой оболочки полости рта [85]. • Клинически доказана способность reuteri замедлять образование зубного налета, камня, устранять гингивит и улучшать состояние десневой ткани [51]. • Reuteri модулирует иммунную систему как в полости рта, так и во всем организме [86, 48]. • Reuteri не оказывает вредного влияния на зубную эмаль [48], не изменяет окраску зубов и вкусовые ощущения. ВЛИЯНИЕ LACTOBACILLUS REUTERI PRODENTIS ПРИ ГИНГИВИТЕ: [51] Вид зубов у пациентов при гингивите (после чистки) Лечение с применением жевательной резинки, содержащей Lactobacillus reuteri Prodentis Вид через 2 недели 27 L. reuteri полезные бактерии с первых дней жизни ИССЛЕДОВАНИЯ Nikawa H., Makihira S. и соавторы. «Lactobacillus reuteri уменьшают в полости рта количество мутантного стрептококка». L. REUTERI ИНГИБИРУЮТ КАРИОГЕННЫЕ МИКРООРГАНИЗМЫ; STREPTOCOCCUS MUTANS. СОВМЕСТНОЕ КУЛЬТИВИРОВАНИЕ IN VITRO В ТЕЧЕНИЕ 24 Ч [48] Количество S. mutans, % относительно контроля Первые доказательства благоприятного влияния L. reuteri на экологию полости рта были представлены в Японии Nikawa в 2004 г. [48]. Автор сообщил, что L. reuteri ATCC 55130 достоверно ингибируют рост патогенов мутантного стрептококка, ассоциированных с кариесом. Исследование включало как эксперименты in vitro, так и клинические исследования здоровых добровольцев, которым назначали йогурты с L. reuteri или без них (плацебо). 80 60 40 20 0 10:1 L. REUTERI ИНГИБИРУЮТ КАРИОГЕННЫЕ ПАТОГЕНЫ STREPTOCOCCUS MUTANS. ДИСК-ДИФФУЗИОННЫЙ МЕТОД Диски L. reuteri 3:1 1:1 Соотношение S. mutans к L. reuteri 1:3 КОНЦЕНТРАЦИЯ S. MUTANS В СЛЮНЕ ПОСЛЕ УПОТРЕБЛЕНИЯ ЙОГУРТА С REUTERI И БЕЗ НЕГО ПО СРАВНЕНИЮ С ИСХОДНОЙ [48] Уровень S. mutans, % Диски плацебо 100 140 Группа A: В начале употребление йогурта L. reuteri, затем – c плацебо. 120 100 80 Группа B: В начале употребление йогурта с плацебо, затем – с L. reuteri. 60 40 20 Колонии Streptococcus mutans 0 0 2 нед 4 нед Продолжительность наблюдения, недели Двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование проведено в Хиросиме: Перекрестная схема исследования 2+2 недели. Участники одной группы в течение 2 недель употребляли йогурт с плацебо, затем следующие 2 недели йогурт с L. reuteri (n=20). Участники второй группы в те же сроки употребляли такие же йогурты, но в начале с L. reuteri, затем – с плацебо (n=20). В исследовании участвовали здоровые добровольцы из стоматологического колледжа Хиросимы. 28 29 L. reuteri полезные бактерии с первых дней жизни Caglar E., Cildir S. K. и соавторы Krasse P., Carlson B. и соавторы «Содержание мутантного стрептококка и лактобактерий в слюне после применения пробиотических микроорганизмов Lactobacillus reuteri ATCC 55730». «Уменьшение кровоточивости десен и частоты возникновения гингивита под влиянием пробиотика Lactobacillus reuteri» В плацебо-контролируемом исследовании с участием здоровых добровольцев Е. Caglar и соавторы доказали, что при применении L. reuteri ATCC 55130 в виде таблеток или напитка достоверно снижается уровень мутантного стрептококка [49]. Опубликованы результаты этого первого исследования действия пробиотиков в отношении гингивита [51]. Исследование проведено по проспективной, рандомизированной плацебо-контролируемой схеме. Исследовали 3 типа жевательных резинок, одна – содержащая плацебо, две других – штаммы L. reuteri – Lr-1 и Lr-2 (ATCC 55730 и ATCC PTA 5289). В исследовании участвовали 59 пациентов, в том числе с умеренно выраженным и тяжелым гингивитом. Перед началом исследования пациентам проводили профессиональную чистку поверхности зубов, инструктаж о необходимости ежедневной гигиены полости рта и назначали 2 раза в день после чистки зубов щеткой жевать исследуемую жевательную резинку. Через 14 дней пациентов приглашали к стоматологу для оценки результатов. Выполняли фотографирование зубов до и после применения жевательных резинок, измеряли индекс зубного налета, определяли десневой индекс (GI). Полученные данные свидетельствовали, что L. reuteri эффективно уменьшают выраженность гингивита (оцениваемую по GI) и зубного налета (измеряемого по индексу зубного налета). Кроме того, отмечена успешная колонизация обоих пробиотических штаммов в слюне: Lr-1 – у 65% пациентов, Lr-2 – у 95%. Hedberg M., Karched M. и Asikainen S. E. A. «Способность Lactobacillus reuteri ингибировать рост ассоциированных с периодонтитом видов микроорганизмов в условиях in vitro». Это недавно завершенное исследование, в котором in vitro подтверждены сильные ингибиторные эффекты штаммов L. reuteri ATCC 55730 и ATCC PTA 5289 в отношении некоторых наиболее распространенных периодонтит-ассоциированных микроорганизмов: F. nucleatum, P. gingivalis, P. intermedia, A. actinomycetemcomitans [84]. ИНГИБИРОВАНИЕ L. REUTERI ПЕРИОДОНТАЛЬНЫХ ПАТОГЕННЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ, ДИСК-ДИФФУЗИОННЫЙ МЕТОД ЭФФЕКТЫ L. REUTERI В ОТНОШЕНИИ ГИНГИВИТА Патогенные микроорганизмы До применения жевательных резинок с L. reuteri видна припухлость и слабая кровоточивость, что является типичным признаком воспалительного процесса Фильтровальная бумага, пропитанная L. reuteri Те же объекты через 2 недели применения жевательных резинок с L. reuteri (фото с несколько большим увеличением) Зона ингибирования ЭФФЕКТ L. REUTERI В ОТНОШЕНИИ ГИНГИВИТА Группа 1 L. reuteri Зоны ингибирования, мм Патогеные микроорганизмы 30 Группа 2 L. reuteri Плацебо Распределение (%) оценок GI до начала исследования и через 2 недели. Во всех группах отмечено достоверное уменьшение GI. Между группой L. reuteri 1 и плацебо – различия достоверны (Р < 0,0001), между группой L. reuteri 2 и плацебо – недостоверны. Исход L. reuteri ATCC 55730 L. reuteri ATCC PTA5289 Porphyromonas gingivalis 71 91 Fusobacterium nucleatum 39 57 Prevotella intermedia 94 102 Actinobacillus actinomycetemcomitans 50 56 14-е сутки Отсутствие эффекта Слабо выражен Умеренно выражен Значительно выражен 31 L. reuteri полезные бактерии с первых дней жизни ДОСТОВЕРНОЕ ЧАСТИЧНОЕ УДАЛЕНИЕ УМЕРЕННО И ЗНАЧИТЕЛЬНО ВЫРАЖЕННОГО ЗУБНОГО НАЛЕТА* ЧЕРЕЗ 4 НЕДЕЛИ [78] СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Salminen S. et al. Lactic Acid Bacteria in Health and Disease, in Lactic Acid Bacteria, Microbiology and Functional Aspects, 2nd ed., editors Salminen S and von Wright A, Marcel Dekker Inc., New York, 1998. 18. Casas I.A., Dobrogosz W.J. Validation of the probiotic concept: Lactobacillus reuteri confers broad-spectrum protection against disease in humans and animals. Microbial Ecol Health Dis 2000; 12(4):247–285. 2. Valeur N., Engel P. et al. Colonization and immunomodulation by Lactobacillus reuteri ATCC 55730 in the human gastrointestinal tract. Appl Environ Microbiol 2004; 70;1176–1181. 19. Reuter G. Das Vorkommen von Laktobazillen in Lebensmitten und ihr Verhalten im menschlichen Intestinaltrakt. Zbl Bak Parasit Infec Hyg I Orig 1965; 197 5:468–487. 3. Tubelius P., Stan V., Zachrisson A. Increasing workplace healthiness with the probiotic Lactobacillus reuteri: A randomized, double-blind placebo-controlled study. Environmental Health, 2005; 4:25. Free access available at htpp://www. ehjournal.net/content/4/1/25. Число пациентов, % 60 50 40 30 20 10 0 Исход 14 Сроки наблюдения, дни 28 Через 2 недели отмечено достоверное уменьшение индекса зубного налета в группе активного лечения и отсутствие достоверных изменений в группе плацебо. При продолжении лечения в течение еще 2 недель наблюдали дальнейшее улучшение оценок зубного налета. 4. 5. 6. 7. 8. Число пациентов, % 100 9. 60 20 Rosenfeldt V., Michaelsen K.F. et al. Effect of probiotic Lactobacillus strains on acute diarrhea in a cohort of nonhospitalized children attending day-care centres. Pediatr Infect Dis J 2002; 21:417–9. Meurman J.H., Stamatova I. Probiotic applications in the oral cavity. International Journal of Probiotics and Prebiotics 2007 Volume 2, No. 1:1–8. 11. Wold A.E. Immune effects of probiotics. Scand J Nutr 2001; 45:76–85. Исход 14 Сроки наблюдения, дни 28 Через 2 недели отмечено достоверное уменьшение выраженности гингивита в группе активного лечения по сравнению с таковой в группе плацебо. При продолжении лечения в последующие 2 недели наблюдали дальнейшее улучшение состояния. * Индекс гингивита 2–3 по шкале от 0 (отсутствие признаков) до 3 (кровоточивость, распространение на прилегающие ткани). Таким образом, ежедневное применение пробиотиков, содержащих L. Reuteri, позволяет восстановить естественный баланс микрофлоры по всей протяженности пищеварительного тракта, начиная с полости рта. 32 Allen S.J., Okoko B. et al. Probiotics for treating infectious diarrhoea. Cochrane Database of Systemic Reviews 2003, Issue 4. Art. No.: CD003048. DOI: 10.1002/14651858.CD003048.pub2. 10. Sanders M.E. Considerations for Use of Probiotic Bacteria to Modulate Human Health. J Nutr 2000; 130:3845– 3905. 40 0 Reid G., Jass J., et al. Potential uses of probiotics in clinical practice. Clin Microbiol Rev 2003; 16:658–672. http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/clsysrev/articles/CD003048/f rame.html 120 80 FAO/WHO (2002) Joint Working Group Guidelines for Probiotics in Food. http://www.who.int/foodsafety/fs management/en/probiotic guidelines.pdf http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender. fcgi?tool=pubmed&pubmedid =14557292 * Индекс зубного налета 2–3 по шкале от 0 (отсутствие налета) до 3 (обильное количество мягкого вещества в зубодесневом кармане и на поверхности зуба). УМЕНЬШЕНИЕ ЧАСТОТЫ ВЫЯВЛЕНИЯ УМЕРЕННОГО И ЗНАЧИТЕЛЬНО ВЫРАЖЕННОГО ГИНГИВИТА* НА 59% ЧЕРЕЗ 4 НЕДЕЛИ [78] Weizman Z., Asli G., Alsheikh A. Effect of a probiotic infant formula on infections in child care centres: Comparison of two probiotic agents. Pediatrics 2005;115:5–9. 12. Axelsson L. Lactic Acid Bacteria: Classification and Physiology, in Lactic Acid Bacteria, Microbiology and Functional Aspects, 2nd ed., editors Salminen S and von Wright A, Marcel Dekker Inc., New York, 1998. 13. Christensen H.R. et al. Lactobacilli differentially modulate expression of cytokines and maturation surface markers in murine dendritic cells. J Immunol 2002; 168: 171–78. 14. Reuter G. et al. Identification of probiotic cultures in food samples. Food Res Int 2002;35:117–24. 20. Lerche M., Reuter G. Das vorkommen aerob wachsender grampositiver stabchen des genus Lactobacuilluus beijerinck im darminhalt erwachsener menchen. Zbl Bak Parasit Infec Hyg I Orig 1965; 185 5:446–81. 21. Bjorksten B. et al. The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2-year-old children. Clinical and Experimental allergy 1999; 29:342–346. 22. Sinkiewicz G, Nordstrom EA. Occurrence of Lactobacillus reuteri, lactobacilli and bifidobacteria in human breast milk. Pediatric Research 2005; 58:415, abstract 353. 23. Nollet L.J.A., Pereira D.I., Verstraete W. Effect of a probiotic bile salt hydrolytic Lactobacillus reuteri on human gastrointestinal microbiota as simulated in the SHIME reactor system. Microb Ecol Health Dis 1999; 11:1321. 24. Jacobsen C.N., Rosenfeldt Nielsen V. et al. Screening of probiotic activities of forty-seven strains of Lactobacillus spp. by in vitro techniques and evaluation of the colonization ability of five selected strains in humans. Appl Environ Microbiol 1999;65:4949–4956. 25. Gibson G.R., Rouzaud G. et al. (2005) An evaluation of probiotic effects in the human gut: microbial aspects. Final Technical report for Food Standards Agency (FSA) project ref G01022. http://www.food.gov.uk/news/newsarchive/2005/mar/probiotics 26. Bjorkman P. Colonization of the human gastrointestinal tract by the lactic acid bacteria Lactobacillus reuteri. M.Sc. thesis, Dept. of Food Technology, University of Helsinki, Finland, 1999. 27. Mikkonen T. No title. Finnish biopsy study on human subjects, verifying the ability of L. reuteri ATCC 55730 to colonize all parts of the colon. BioGaia data on file, 2001. 28. Dobrogosz W.J., Casas I.A., Pagano G.A., Talarico T.L., Sjoberg B-M., Karlsson M. Lactobacillus reuteri and the enteric microbiota. In: The Regulatory and Protective Role of the Normal Microflora, pp. 283–292. Eds.: Grubb R, Midtvedt T, Norin E, Macmillian LTD, London, 1989. 29. Axelsson L., Chung T.C., Dobrogosz W.., Lindgren S.E. Production of a broad spectrum antimicrobial substance by Lactobacillus reuteri. Microb Ecol health Dis 1989; 2:131–136. 30. Chung T.C., Axelsson L., Lindgren S.E., Dobrogosz W.J. In vitro studies on reuterin synthesis by Lactobacillus reuteri. Microb Ecol Health Dis 1989; 2:137–144. 15. Elmer GW. Probiotics: Living drugs. Am J Health Syst Pharm 2001; 58(12):1101–09. 31. Ganzle M.G. Reutericyclin: biological activity, mode of action, and potential applications. Appl Microbiol Biotechnol 2004; 64:326–332. 16. Kandler O. et al. Lactobacillus reuteri sp. nov. a new species of heterofermentative lactobacilli. Zbl Bakt Hyg Abt Orig 1980; C1:264–69. 32. Toba T., Samant S.K., Yoshiko E., Itoh T. Reutericin 6, a new bacteriocin produced by Lactobacillus reuteri. LA. Lett. Appl. Microbiol. 1991; 134:281–286. 17. Reuter G. The Lactobacillus and Bifidobacterium Microflora of the Human Intestine: Composition and Succession. Curr Issues Intest Microbiol 2001; 2:43–53. 33. Madsen K.L. et al. Lactobacillus species prevents colitis in interleukin 10 gene-deficient mice. Gastroenterology 1999; 116:1107–14. 33 L. reuteri полезные бактерии с первых дней жизни 34. Romeo M.G., Betta P. et al. The role of probiotics in the prevention of bacterial and Candida infection in neonatal intensive care. Prospective study with a control group. Italian abstract presented at the 12th National Congress of the Italian Society of Neonatology (SIN), Montecatini Terme, Italy, 28–31 May, 2006. 50. Reid G., Bruce A.W. Probiotics to prevent urinary tract infections: the rationale and evidence. World J Urol 2006; 24:28–32. 35. Wolf B.W., Wheeler K.B., Ataya D.G., Garieb K.A. Safety and tolerance of Lactobacillus reuteri supplementation to a population infected with the Human Immunodeficiency Virus. Food Chem Toxicol 1998; 36:1085–1094. 52. Alak J.I. et al. Effect of Lactobacillus reuteri on intestinal resistance to Cryptosoridium parvum infection in a murine model of aquired immunodeficiency syndrome. J Infect Dis 1997; 175:218–221. 36. Ouwehand A.C., Lagstrom H. et al. Effect of probiotics on constipation, fecal azoreductase activity and fecal mucin content in the elderly. Ann Nutr Metabol 2002; 46:159–162.) 53. Kelleher S.L. et al. Supplementation of infant formula with the probiotic Lactobacillus reuteri and zinc: Imapct on enteric infection and nutrition in infant Rhesus monkeys. JPGN 2002; 35:162–168. 37. Shornikova A.V., Casas I.A., Isolauri E., Mykkanen N., Vesikari T. Lactobacillus reuteri as a therapeutic agent in acute diarrhea in young children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997; 24:399-404. 54. Pena J.A., Li S.Y., Wilson P.H., Thibodeau S.A., Szary A.J., Versalovik J. Genotypic and phentotypic studies of murine intestinal lactobacilli: species differences in mice with and without colitis. Appl Environ Microbiol 2004; 70:558–568. 38. Shornikova A.V., Casas I.A., Mykkanen N., Salo E., Vesikari T. Bacteriotherapy with Lactobacillus reuteri in rotavirus gastroenteritis. Pediatr Infect Dis J 1997; 16:1103–1107. 51. Krasse P., Carlson B. et al. Decreased gum bleeding and reduced gingivitis by the probiotic Lactobacillus reuteri. Swed Dent J 2006; 30:55–60. 55. De Smet I. et al. Cholesterol lowering in pigs through enhanced bacterial bile salt hydrolytic (BSH) activity. Br J Nutr 1998; 79:185–194. 39. Eom T-H, Oh E-Y et al. The therapeutic effect of Lactobacillus reuteri in acute diarrhea in infants and toddlers. Korean J Ped 2005; 48:986–989. 56. Taranto M.P. et al. Evidence for hypocholesterolemic effect of Lactobacillus reuteri in hypercholesterolemic mice. J Dairy Sci 1998; 81:2336–2340. 40. Ruiz-Palacios G., Guerrero M.L., Hilty M. Feeding of a probiotic for the prevention of community-aquired diarrhea in young Mexican children. Pediatr Res 1996; 39(4) part2:184A, abstract 1089. 57. Forsythe P., Wattie J., Inman M., Bienenstock J. Oral treatment with the live Lactobacillus reuteri attenuates the allergic airway response in mice. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:5315, abstract 1217. 41. Guerrero M., Dohnalek M. et al. Effect of probiotic-containing beverages on incidence of diarrhea. Preceedings of the 1st World Congress of Pediatric Infectious Diseases, Dec. 1996, abstract No. 610:45–2. 58. Kamiya T., Wang L. et al. (2006) Inhibitory effects of Lactobacillus reuteri on visceral pain induced by colorectal distaension in Sprague Dawley rats. Gut 55:191–196. 42. Savino F., Pelle E. et al. Lactobacillus reuteri ATCC 55730 versus Simethicone in the treatment of infantile colic: a prospective randomized study. Pediatrics, in press. 59. Connolly E. Lactobacillus reuteri ATCC 55730 a clinically proven probiotic. Nutrafoods 2004; 3(1):15–22. 43. Lionetti E., Miniello V.L. et al. Lactobacillus reuteri therapy to reduce side-effects during anti-Helicobacter pylori treatment in children: a randomized placebo controlled trial. Aliment Pharmocol Ther 2006; 24:1461–1468. 44. Imase K., Tanaka A. et al. Lactobacillus reuteri tablets can suppress Helicobacter pylori infection: a double-blind, randomized, placebo-controlled cross-over clinical study. Am J Gastroenterol 2005; 100(S9): abstract No. 98. 45. Saggioro A., Caroli M. et al. Helicobacter pylori eradication with Lactobacillus reuteri. A double-blind placebocontrolled study. Dig Liver Dis 2005; 37 (suppl 1):S88, abstr. PO1.49. 46. Cirillo A.I., Boccia E. et al. Effectiveness of L. reuteri in patients with atopic dermatitis and cow milk intolerance. Preliminary study. Presented at the Italian Society for Clinical Allergy and Immunology Congress (SIAIC), Rome, 4–7 May, 2005, abstract P–08. 47. Melin T., Connolly E. Dietry supplementation with Lactobacillus reuteri increases plasma iron in iron-deficient young women. Submitted for publication. BioGaia data on file. 48. Nikawa H., Makihira S. et al. Lactobacillus reuteri in bovine milk fermented decreases the oral carriage of mutans streptococci. Int J Food Microbiol 2004; 95:219–223. 49. Caglar E., Cildir S.K. et al. Salivary mutans streptococci and lactobacilli levels after ingestion of the probiotic bacterium Lactobacillus reuteri ATCC 55730 by straws or tablets. Acta Odontol Scand 2006;64:314–318. 34 66. Hernell O. (1993) Feeding a probiotic milk product to children attending day care centres. BioGaia data on file. 67. Wolf B.W. et al. Safety and tolerance of Lactobacillus reuteri in healthy adult male subjects. Microb Ecol Health Dis 1995; 8:41–50. 68. Ruiz-Palacios G. et al. Tolerance and fecal colonization with Lactobacillus reuteri in children fed a beverage with a mixture of lactobacillus spp. Pediatr Res 1996; 39(4) part 2:184A, abstract 1090. 69. Wolf B.W. et al. Safety and tolerance of Lactobacillus reuteri supplementation to a population infected with the Human Immunodeficiency Virus. Food Chem Toxicol 1998; 36:1085–1094. 70. Karvonen A. et al. (2001) Safety and possible antidiarrhoeal effect of the probiotic Lactobacillus reuteri after oral administration to neonates. Clin Nutr 20 (suppl 3):63, abstract 216. 71. Arole R. et al. (2001) Assessment of prophylactic efficacy of L. reuteri in childhood diarrhea in rural community of India. BioGaia Report EC001/HC. 72. Karvonen A.V., Sinkiewicz G. et al. Safety and colonisation of the probiotic Lactobacillus reuteri ATCC 55730 in newborn and premature infants. Submitted for publication, 2005. BioGaia data on file. 73. Weizman Z., Alsheik A. Safety and tolerance of a probiotic formula in early infancy comparing two probiotic agents: a pilot study. J Am Coll Nutr 2006; 25:415–419. 74. Connolly E., Abrahamson T., Bjorksten B. Safety of D(-)-lactic acid producing bacteria in the human infant. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;41:489–492. 75. Romeo M.G., Betta P., Oliveri S. Effect of probiotics on enteral feeding of premature infants. J Perinat Med 2006; 34 (Suppl 1):A9, abstract MSL_24. http://www.atyponlink.com/WDG/dol/pdf/10.1515/JPM.2006.071 and http://www.biogaia.com/?id=26508. 76. Connolly E., Lonnerdal B. (2004) D(-)-lactic acid-producing bacteria. Safe to use in infant formulas. Nutrafoods 3(3):37–49. 77. http://en.wikipedia.org/wiki/Tooth 78. Data on file: BioGaia. 79. http://www.firstconsult.com/fc home/members/?urn=com.firstconsult/1/101/10 14778 80. Offenbacher S., Beck J.D. A perspective on the potential cardioprotective benefits of periodontal therapy. Am Heart J. 2005; 149:950–954. 81. Khader Y.S., Ta’ani Q. Periodontal diseases and the risk of preterm birth and low birth weight: a meta-analysis. J Peridontol 2005; 76:161–165. 82. Lopez N.J., Da Silva I. et al. Periodontal therapy reduces the rate of preterm low birth weight in women with pregnancy-associated gingivitis. J Periodontol 2005; 76:2144–2153. 83. Caglar E., Kargul B., Tanboga I. Bacteriotherapy and probiotics’ role on oral health. Oral Dis 2005;11:131-137. 84. Hedberg M., Karched M., Asikainen S.E.A. (2006, abstr.) In-vitro growth inhibition of periodontitis-associated species by Lactobacillus reuteri. Presented by Anaerobe 2006, the 8th Biennial Congress of the Anaerobe Society of the Americas, 25–28 July, Boise, ID, USA. 85. Patent WO 2005/120527-PCT/SE 2005/000897. 86. Dobrogosz W.J. Enhancement of human health with Lactobacillus reuteri – A probiotic, immunobiotic and immunoprobiotic. Nutrafoods 2005; 4:15–28. 60. Connolly E. Lactobacillus reuteri Drops – Novel delivery system. Nutrafoods 2005; 4(2–3):65–68. 61. Abrahamsson T., Jakobsson T. et al. Intestinal microbiota in infants supplemented with the probiotic bacterium Lactobacillus reuteri. J Ped Gastroenterol Nutr 2005; 40(5):692. Abstract PN1–17. 62. Borriello S.P., Hammes W.P. et al. Safety of probiotics that contain lactobacilli or bifidobacteria. Clin Infect Dis 2003; 36:775–780. 63. Salminen M.K., Tynkkynen S. et al. Lactobacillus bacteremia during a rapid increase in probiotic use of Lactobacillus rhamnosus GG in Finland. Clin Infect Dis 2002; 35:1155–1160. 64. Sullivan A., Nord C.E. Probiotic lactobacilli and bacteraemia in Stockholm. Scand J Infect Dis 2006;38:327– 331. 65. The latest data base searches were performed in Nov. 2004 and May 2006 by the University Library of Karolinska Institute, Stockholm, Sweden, by order of BioGaia AB. Data bases used: PubMed, Embase, WoS (Web of Science, including Current Contents), CAS=Chemical Abstract Services (SciFinder), CAB=Commonwealth of Agriculture Bureau, Cochrane Library. Search terms: Lactobacillus reuteri, gut health, gastrointestinal infection, gut infection, gastrointestinal health, gut microflora, gut microbiota, probiotic*, diarrh*, safety, pathogen*, infection, disease, bacteremia, bacteraemia, endocarditis. Published 1980 and later. Фото: Adorable little girl · www.shutterstock.com №: 17124103. Авторские права: ardni. Информация о релизе: допущено к использованию, подписанный релиз модели хранится в главном офисе Shutterstock, Inc. Фото: Mum looks at the kid sucking a breast, isolated on white · www.shutterstock.com №: 36472192. Авторские права: Oleg Kozlov. Информация о релизе: допущено к использованию, подписанный релиз модели хранится в главном офисе Shutterstock, Inc. Векторная иллюстрация · www.shutterstock.com №: 99417584. Авторские права: Bastetamon. Фото: Happy father and his adorable little daughter at tropical beach having fun · www.shutterstock.com № 131031656. Авторские права: BlueOrange Studio. Информация о релизе: допущено к использованию, подписанный релиз модели хранится в главном офисе Shutterstock, Inc. 35 L. reuteri полезные бактерии с первых дней жизни Клинически доказано для здоровья всей семьи Клинические исследования проводились в Италии, Швеции, Польше и других странах Евросоюза, а также в Израиле, США, Японии и Украине. БиоГая . капли 5 капель живых L. reuteri в день для восстановления микрофлоры желудочно-кишечного тракта и иммунного здоровья с первых дней жизни, в т. ч. у детей с коликами. Прием: 5–10 капель в день. БиоГая . таблетки с приятным вкусом лимона, клубники Дополнительный источник жизнеспособных бактерий L. reuteri для нормализации баланса микрофлоры желудочно-кишечного тракта для взрослых и детей от 3-х лет. Прием: 1–2 таблетки в день (желательно разжевать). БиоГая . ОРС Комбинация пробиотика (L. reuteri), цинка и солей для восполнения потерь жидкости и электролитов, борьбы с интоксикацией при диарее, рвоте, ацетонемическом синдроме, с нейтральным вкусом, для взрослых и детей от 4-х месяцев. Прием: растворить 1 пакетик в 250 мл охлажденной кипяченой или бутилированной воды. Пить раствор часто, дробно и небольшими порциями. БиоГая . Продентис пастилки Прием: 1–2 пастилки для рассасывания в день. Производитель: компания «БиоГая АБ», Швеция. Телефон горячей линии: 0 (800) 309-901 (звонки со стационарных телефонов по Украине бесплатные). www.biogaia.com 36 DMUA.BG.13.06.02 Не лекарственное средство. На правах рекламы. Запатентованная комбинация 2-х штаммов L. reuteri Protectis и L. reuteri Prodentis для восстановления здоровой микрофлоры ротовой полости. С целью профилактики и в комплексном лечении заболеваний ротоглотки для взрослых и детей от 3-х лет.
