Клиническое значение антибиотикорезистентности

УДК
Г.В. ИЛЮКЕВИЧ, В.М. СМИРНОВ, Н.Н. ЛЕВШИНА
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ГОСПИТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ В ОИТР
г. МИНСКА
1
Белорусская академия последипломного образования, Минск, Беларусь,
Введение. Госпитальные инфекции (ГИ) являются одной из наиболее актуальных
проблем современной медицины. В отделениях интенсивной терапии и реанимации (ОИТР)
данная инфекция возникает в 5-10 раз чаще, чем в других отделениях, в среднем у 20% пациентов [1, 2, 3, 4, 5]. Больные ОИТР относятся к группе повышенного риска развития инфекций в связи с высокой концентрацией в ограниченном пространстве пациентов и персонала, широким применением инвазивных методик диагностики и лечения, нарушением биоценоза кишечника и иммунного статуса [6, 7, 8]. На сегодняшний ГИ основная причина увеличения продолжительности лечения в отделениях интенсивной терапии и реанимации и одна из основных причин повышения летальности после хирургических вмешательств, а также
увеличения экономических затрат на лечение как основного заболевания, так и развившихся
осложнений [9, 10, 11].
Неадекватно и не вовремя назначенное антибактериальное лечение существенно
ухудшает прогноз и повышает летальность при развитии инфекционных осложнений, что
позволяет говорить о возможности, в большинстве случаев, только эмпирической антибиотикотерапии. В этом связи особую важность приобретает проведение в клинике инфекционного мониторинга и больших эпидемиологических исследований резистентности основных
возбудителей ГИ, создающих основу для правильного выбора химиотерапевтических
средств для скорейшей эрадикации возбудителя.
Грамположительная флора занимает значительное место в этиологии внутрибольничных инфекций. Почти половина всех ГИ в ОИТР вызвана грамположительными возбудителями. Среди них наиболее распространенными являются представители родов Enterococcus
spp., Staphylococcus spp. и Streptococcus spp. В последние годы роль грамположительных
микроорганизмов возросла не только из-за их широкого распространения, но и из-за приобретения ими устойчивости к подавляющему большинству доступных антибактериальных
препаратов. В ряде случаев, терапевтический эффект могут оказать лишь препараты, относящиеся к принципиально новым классам.
С учетом вышеизложенного, целью настоящего исследования явилось изучение данных микробиологического мониторинга госпитальных инфекций в ОИТР, вызванных наиболее распространенной грамположительной флорой, оценка уровня ее антибиотикорезистентности с целью разработки эффективной эмпирической антибактериальной терапии.
Материалы и методы исследования. Нами проведено многоцентровое ретроспективное эпидемиологическое исследование, включающее анализ результатов микробиологического мониторинга 14902 изолятов, выделенных из биологических сред (мокрота, трахеобронхиальный аспират, кровь, моча, отделяемое из ран, брюшной и грудной полостей, ликвор,
а также фрагменты центральных катетеров у больных, находящихся на лечении в ОИТР 10
многопрофильных стационаров г. Минска за период 2005-2008 гг. В исследование включались пациенты обоего пола в возрасте 18 и старше лет с документированным диагнозом сепсис, интраабдоминальная и послеоперационная раневая инфекция, гнойно-септические заболевания респираторной и мочевыделительной систем, возникшие через 48 и более часов от
момента госпитализации. Тяжесть состояния исследуемых пациентов оценивалась по шкале
Acute Physiological and Chronic Health Estimation (АРАСНЕ II) в 15 и более баллов. Отбор нозологических форм заболеваний обусловлен высоким риском возникновения нозокомиальных инфекций или высокой частотой обнаружения антибиотикорезистентных форм возбудителей.
Выделение микробной флоры, ее идентификация и определение резистентности выполнялось в централизованной лаборатории Минского городского центра гигиены и эпидемиологии. Определение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам проводились
тремя методами: диско-диффузионным на среде Мюллера-Хинтон, полуавтоматическим
анализатором ATB Expression (Bio Merieux, Франция) и автоматическим анализатором Vitek2. Для характеристики резистентности использовали, как это делалось в Европейских и Российских исследованиях [12, 13, 14], два термина – «чувствительные» и «устойчивые» или
«резистентные», куда включали умереннорезистентные и резистентные штаммы. Дальнейшая обработка данных выполнялась с помощью программ WHONET 5,3 и Microsoft Office
Excel (Microsoft, США).
Результаты и их обсуждение. Суммарные данные по этиологической структуре тяжелых инфекций в 10 ОИТР многопрофильных стационаров г.Минска в 2005-2008 гг. представлены на рисунке 1.
2
Рис. 1. Динамика высеваемости нозокомиальных штаммов в ОИТР в 2005-2008 гг.
Как видно из рис.1, основными клинически значимыми грамположительными возбудителями являются S.aureus, S.epidermidis и Enterococcus spp. Динамика изменения удельного веса ГИ, вызванных перечисленными возбудителями, обнаруживает четкую тенденцию к
росту (рисунок 2).
Рис. 2. Динамика частоты грамположительных инфекций в ОИТР г. Минска за период 20052008 гг.
3
Из общего количества высеваемых возбудителей грамположительная флора составляла 34,9% в 2005 г., 45% в 2006 г., 42,1% в 2007 г. и 48,7% в 2008 г., что соответствует данным
США и России [15, 16, 17].
Более детальное изучение динамики высевания грамположительных микроорганизмов
также демонстрирует тенденцию к росту удельного веса отдельных грамположительных патогенов в общей структуре ГИ в ОИТР. Так, частота выделения Staphylococcus spp. в 2005
году составила 25,7%, в 2006г. – 29,3%, в 2007г. – 28,0% и в 2008 г. – 32,3%. Энтерококки
выделялись в 2005 г. в 2,2% случаев, в 2006 г.- 6,9%, в 2007 г. – 6,92% и в 2008г. – 7,6% случаев. Streptococcus spp., как этиологическая причина ГИ, в 2005 г. выделялись в 7,0% случаев, в 2006г. – 8,7%, в 2007г. – 7,2% и в 2008г. – 8,9% случаев.
При исследовании различного биологического материала выявлена различная частота
выделения и преобладающие грамположительные микроорганизмы (таблица 1).
Таблица 1. Частота выделения и преобладающий грамположительный возбудитель в
различных биологических материалах
Исследуемый
Частота высеваемости
Преобладающий грамполо-
материал
грамположительных воз-
жительный возбудитель
будителей (%)
Кровь
55,17
S.epidermidis (16,1%)
Ликвор
30,77
S.epidermidis (15,4%)
Смывы из центральных со-
39,29
S.epidermidis (17,9%)
39,12
S.aureus (10,3%)
Моча
39,53
Enterococcus spp. (29,8%)
Мокрота, трахеобронхи-
37,45
S.epidermidis (6,1%)
судистых катетеров
Отделяемое из ран и дренажей
альный аспират
Данные, представленные в табл.1, демонстрируют зависимость видового состава возбудителей от локализации инфекционного процесса. Так, при инфекциях кровотока, дыхательных путей, катетер-ассоциированных инфекциях и менингитах лидирует S.epidermidis,
при раневой и интраабдоминальной инфекции лидирующие позиции занимает S.aureus, из
мочевых путей чаще всего выделяются Enterococcus spp. Полученные нами данные имеют
клинический выход, поскольку позволяют клиницисту предположить возбудителя на самых
ранних этапах заболевания, еще до получения результатов бактериологического исследова4
ния. Основываясь на вероятной этиологии инфекционного процесса, врач имеет возможность максимально раннего начала эмпирической антибактериальной терапии.
Антибиотикорезистентность изучаемых штаммов микроорганизмов. Staphylococcus spp. Род Staphylococcus spp. включает около 20 видов, однако реальное клиническое
значение имеют только два из них – S. aureus и S. epidermidis.
S. aureus относится к ведущим возбудителям инфекций кожи и мягких тканей – фурункулов, флегмон, флебитов, маститов. Реже микроорганизм вызывает пневмонии, остеомиелиты, эндокардиты, менингиты. Золотистый стафилококк также является одним из наиболее значимых возбудителей ГИ, из которых особое значение занимают пневмонии, инфекции кожи и мягких тканей, хирургическая раневая инфекция. Согласно нашим исследованиям, общая частота выделения этого патогена из биологических материалов в 2005 году составляла 6,3%, в 2006г. – 7,8%, в 2007г. – 6,1% и в 2008 – 7,3%, являясь, таким образом, относительно постоянной флорой, имеющей тенденцию к незначительную количественному
росту. Антибиотикорезистентность выделенных штаммов S.aureus приведена в таблице 2.
Таблица 2. Антибиотикорезистентность (%) внутрибольничных штаммов S.aureus
(n=882), выделенных в ОИТР, к антибактериальным препаратам
Антибиотик/годы
2005
2006
2007
2008
48,2
45,6
41,8
44,3
Ципрофлоксацин
40
40,5
45,4
54,4
Клиндамицин
38
39,8
37
28,8
Эритромицин
60,6
58,4
68,7
51,5
Гентамицин
51,4
52
44,7
43,3
30
25,4
27,7
27,5
Линезолид
-
-
0
0
Оксациллин
44,1
45
46,2
49,5
Рифампицин
97,2
41,7
56,9
41,7
Тетрациклин
41,7
63,4
68
62,3
Триметоприм/Сульфаметоксазол
3,2
2,3
0
2,4
Ванкомицин
1,2
1,1
0
0
Азитромицин
Левофлоксацин
Как видно из таб. 2, выделенные штаммы золотистого стафилококка отличались высокими уровнями резистентности практически ко всем изучаемым антибактериальным пре-
5
паратам за исключением линезолида (резистентных штаммов не выявлено) и гликопептида
ванкомицина, частота устойчивости к которому не превышала 1,2%.
Резистентность к бета-лактамным антибиотикам, обусловленная синтезом стафилококковых лактамаз [18], среди изучаемых штаммов S.aureus выражена широко и относительно постоянна. Данный факт требует отказа от применения чувствительных к гидролизу беталактамов в терапии ГИ.
Доказанное в многочисленных исследованиях приобретение микроорганизмами дополнительного пенициллинсвязывающего белка ПСБ2а, отличающегося сниженной афинностью к бета-лактамным антибиотикам, приводит к появлению резистентности ко всем препаратам данного класса, включая устойчивые к гидролизу и ингибиторзащищенные. Традиционно, индикатором данного механизма резистентности является частота метициллинорезистентных штаммов (MRSA) [19]. По нашим данным, частота встречаемости MRSA обнаруживает тенденцию к росту и колеблется в пределах 50% (44,1% в 2005г., 45% в 2006г., 46,2%
в 2007г. и 49,5% в 2008). Выявление метициллинорезистентных штаммов требует полного
отказа от применения бета-лактамов, поскольку данный показатель достоверно свидетельствует о неэффективности всех препаратов данного класса, включая ингибиторзащищенные.
Как видно из табл. 2, наибольшей эффективности в лечении инфекций, вызванных
S.aureus, следует ожидать от ванкомицина. Однако гликопептиды проявляют в отношении
стафилококков лишь бактериостатическое действие, что является существенным в сравнении
с бета-лактамами. В тех случаях, когда гликопептиды по различным причинам назначали для
лечения инфекций, вызванных метициллинчувствительными стафилококками, их клиническая эффективность оказывалась ниже, чем у бета-лактамов [5]. Перечисленные факты позволяют рассматривать эту группу антибиотиков как субоптимальную для лечения стафилококковых инфекций. Препаратом выбора в данном случае является линезолид – антибиотик
класса оксазолидинонов, характеризующийся нулевыми значениями резистентности к нему у
грамположительной флоры и оптимальным фармакологическим профилем.
Наиболее часто выделяемым при ГИ возбудителем является и госпитальный штамм
S.epidermidis, отличающийся крайне высокими показателями резистентности к большинству
из применяемых препаратов. Этот микроорганизм является основным грамположительным
возбудителем,
выделяющимся
при
инфекциях
кровотока,
менингитах,
катетер-
ассоциированных инфекциях и пневмониях (табл. 1). Частота его обнаружения составила
15,45% в 2005г., 17,73% - 2006 г., 16,56 в 2007 г. и 15,77 в 2008г.. S.epidermidis лишен практически всех факторов вирулентности, за исключением адгезивности. Основу его патогенности составляет способность образовывать биопленки на поверхности различного рода им6
плантантов и внутрисосудистых устройств. Резистентность эпидермального стафилококка к
антибиотикам приведена в табл. 3.
Таблица 3. Антибиотикорезистентность госпитального штамма S.epidermidis (%)
(n=2077)
Антибиотик/годы
2005
2006
2007
2008
Азитромицин
68,1
77,2
79,3
81,3
Ципрофлоксацин
45,5
58,5
46,2
72,3
Клиндамицин
33,8
44,6
49,2
40,1
Эритромицин
86,2
78,8
81,2
76,9
Гентамицин
51,3
73,6
67,9
66,7
Левофлоксацин
29,4
26,8
40,4
58,9
-
-
0
0
Рифампифин
15,6
38,6
36,3
26,6
Тетрациклин
39,1
44,9
41
25,5
Триметоприн/Сульфаметоксазол
20,2
22,3
21,8
24,4
Ванкомицин
0,8
1,2
0,5
0
Линезолид
Как видно из табл. 3, наибольшей эффективности в лечении инфекций, вызванных
данным возбудителем, следует ожидать от ванкомицина и линезолида. Обращает на себя
внимание большая частота встречаемости гликопептидоустойчивых штаммов эпидермального стафилококка по сравнению с аналогичными показателями S.aureus. Существенно выше и
частота метициллинорезистентных штаммов (MRSE), колеблющаяся в районе 80-85% . Данные о частоте MRSA и MRSE за изучаемый период приведены в рисунке 3.
Рис. 3. Динамика частоты выделения MRSA и MRSE из биологических сред больных с ГИ за
период 2005-2008 гг.
7
Как
видно из рис.3, частота метициллинорезистентных штаммов эпидермального
стафилококка в 2005 году составила 84,2%, в 2006г.– 71,1%, в 2007г. – 80,6% и в 2008г. –
83,2%.
Enterococcus spp. Основными нозологическими формами, при которых выделяют энтерококки, являются инфекции мочевыводящих путей, затем следуют раневые и интраабдоминальные инфекции, далее – ангиогенные инфекции (табл. 1). В пределах рода Enterococcus
выделяют более 10 видов, большинство из которых крайне редко встречаются в патологии
человека. Среди клинических изолятов 80–90% приходится на E. faecalis и 5–10% на E.
faecium. Ограниченное значение имеют E. gallinarum, E. flavescens, E. casseliflavus, E. hirae.
По нашим данным, частота выделения энтерококков у больных с ГИ составила 2,2% в
2005 году, 6,9% - в 2006г., 6,92% в 2007г. и 7,6% в 2008г. Таким образом, обнаруживается
тенденция к росту инфекций, вызываемых данным классом возбудителей.
Планирование антибактериальной терапии энтерококковых инфекций осложняется
двумя факторами: природной устойчивостью микроорганизмов к широкому кругу антибактериальных препаратов и недостаточной ясностью этиологической значимости энтерококков
при ряде инфекций. Из известных препаратов потенциальной антиэнтерококковой активностью обладает ограниченное число представителей бета-лактамов (пенициллин, аминоуреидопенициллины и карбапенемы), тетрациклины, макролиды (но не линкозамиды), хлорамфеникол, нитрофурантоин и рифампицин. Из фторхинолонов активностью в отношении энтерококков обладают новые представители этой группы (тровафлоксацин, моксифлоксацин,
клинафлоксацин и др.). Важно отметить, что ни один из перечисленных препаратов не проявляет в отношении энтерококков бактерицидного действия.
Резистентность Enterococcus spp к основным антибактериальным препаратам представлена в табл. 4.
Таблица 4. Динамика резистентности Enterococcus spp (%) к основным антибактериальным препаратам в 2005-2008 гг. (n=816).
Антибиотик/годы
2005
2006
2007
2008
Азитромицин
92,3
95,2
98,4
100
Ципрофлоксацин
100
77,4
89,5
89,3
Клиндамицин
90
96,8
98,7
99,5
Эритромицин
84,6
94,2
98,2
98,5
Гентамицин
84,6
97,6
97,5
90,8
Левофлоксацин
57,5
56
76,4
84,1
Линкомицин
98,2
100
97,3
98,6
8
Рифампицин
60
80,8
76,4
80,1
Тетрациклин
50
58,7
44,1
63,4
-
-
0
0
16,8
14,2
13,4
14,5
Линезолид
Ванкомицин
Как видно из таблицы 4, основными препаратами, от которых можно ожидать активности в отношении описываемых микроорганизмов, являются гликопептиды из-за минимального уровня резистентности. Однако препараты данного класса оказывают в отношении
энтерококков только бактериостатическое действие. Кроме того, в последние годы все большую озабоченность вызывает появление так называемых ванкомицинорезистентных штаммов Enterococcus spp (VRE). По нашим данным, их частота относительно постоянна и колеблется в пределах 15%.
Резистентность представителей Enterococcus spp. к ванкомицину связана с заменой
пептида D-Ala-В-Ala, входящего в состав пептидогликана внешней мембраны микробной
клетки на пептид D-Ala-D-Lac или D-Ala-D-Ser в зависимости от вида и фенотипа микроорганизма. Данные дипептиды отличаются сниженной аффинностью к ванкомицину, что и
обуславливает резистентность к этому антибиотику [5]. По данным нашего исследования
частота ванкомицинорезистентности среди энтерококков составила 16,8% в 2005г., 14,2% в
2006г., 13,4% в 2007г. и 14,5% в 2008г.
Таким образом, в отношении данного класса возбудителей гликопептиды также могут
рассматриваться как субоптимальные препараты ввиду значительных цифр резистентности, а
также неоптимального фармакологического профиля. На сегодняшний день, препаратом выбора для лечения описываемых инфекций можно рассматривать линезолид.
Заключение. Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о высокой резистентности основных грамположительных возбудителей госпитальных инфекций в
ОИТР (S.aureus, S.epidermidis, Enterococcus spp) к применяемым антибактериальным препаратам, что является очень серьезной клинической проблемой. Из всех антибиотиков, имеющихся в арсенале клиницистов, наибольшую активность против данной флоры показали гликопептид ванкомицин и особенно линезолид, являющиеся в данной клинической ситуации
препаратами выбора. Из других антибиотиков в отношении госпитальных инфекций, вызванных
S.aureus, можно рассматривать применение клиндамицина и левофлоксацина,
S.epidermidis – клиндамицина, тетрациклина и рифампицина, Enterococcus spp - применение
других антибиотиков, кроме препаратов выбора, не рекомендуется в связи со сверхвысокой
резистентностью к ним данной флоры.
9
Выбор антибиотиков для эмпирической терапии госпитальных инфекций в ОИТР
должен базироваться на данных антибиотикорезистентности, что делает обязательным проведение постоянного микробиологического мониторинга во всех лечебных учреждениях, с
учетом данных которого должна строиться политика применения антибиотиков в условиях
отделений интенсивной терапии и реанимации.
Литература
1. Hodle AE, Richter KP, Thompson RM. // J Burn Care Res. 2006. Vol. 27, Р. 142-151.
2. Eggimann P., Pittet D. // Chest. 2001.Vol. 120, Р. 2059-2093.
3. Weber D.J., Raasch R., Rutala W.A. // Chest. 1999.Vol. 115, Р. 34-41.
4. Vincent J.L., Bihari D.J., Suter P.M. et al. // JAMA. 1995.Vol. 274, Р.639-644.
5. Edgeworth J D., Treacher D.F., Eykyn S.J. // Crit. Care Med. 1999.Vol.27, Р. 1421-1428.
6. Руднов В.А. // Клиническая микробиология 1999. Т.1, № 1.С. 68-75.
7. Яковлев С.В. // Клиническая микробиология 1998. № 11. С. 5-9.
8. Alberii C., Brun-Buisson C., Burchardi H. et al. //. Intens. Care Med. 2002. Vol.28. P. 108-121.
9. Rello J., Ollendorf D.A., Oster G. et al. // Chest. 2002. №6. Р.2115-2122.
10. Heyland D.K., Cook D.J., Griffith L. et al. // Am J Resp. Crit. Care Med. 1999. Vol.159.P.12491256.
11. Plowman R., Graves N., Griffin M.A.S. et al. // J.Hosp. Infect. 2001. №47. P.198-209.
12. Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., Кречикова О.И. и соавт. // Клин. Микробиол. Антимикроб.
Химиотер. 2008. №2. С.163-179.
13. Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., Фаращук А.Н., Страчунский Л.С. // Клин. Микробиол. Ан
тимикроб. Химиотер. 2006. №3. С.163-179.
14. Bronzwaer S.L.A.M., Goettsch W., Ollson-Liijequist B. et al. // Eurosurveillance. 1999. Vol.4.
P. 40-41.
15. Stephen J., Mutnick A., Jones R.N. Assesment of pathogens and resistance patterns among intensive care unit patients in north America: initial report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2001).Abctr.2-297. In Programs and Abstract of the 42 Intersciense congress
of Antimicrobial Agents and Chemotherapy. American Society for Microbiology, San Diego,
CA. 2002.
16. Сидоренко С.В. // Инфекции и антимикробная терапия. 2003. №2. С.51-54.
17. Сидоренко С.В., Резван С.П., Еремина Л.В. // Антибиотики и химиотерапия. 2005, Т.50,
№2-3. С.:33-41.
18. Walsh T.R., Toleman M.A., Poirel L., Nordmann P. // Clin. Microbial. Rev. 2005.Vol.18.
P.306-325.
10
19. Cepeda JA, Whitehouse T, Cooper B, et al. // Lancet. 2005. Vol. 365. P. 295-304.
Илюкевич Г.В, Смирнов В.М., Левшина Н.Н. Клиническое значение антибиотикорезистентности грамположительных возбудителей госпитальных инфекций в ОИТР
г. МИНСКА // Весцi НАН Беларусi. Сер. мед. навук
Изучен видовой состав и антибиотикорезистентность грамположительной флоры, выделенной у пациентов с госпитальной инфекцией, находящихся в отделениях интенсивной
терапии и реанимации стационаров г.Минска. Лидирующее положение среди грамположительных микроорганизмов занимают Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus и Enterococcus spp. Выявлена высокая резистентность основных грамположительных возбудителей госпитальных инфекций в ОИТР к применяемым антибактериальным препаратам. Наибольшую активность против данной флоры показали только ванкомицин и линезолид
Выбор антибиотиков для эмпирической терапии госпитальных инфекций в ОИТР
должен базироваться на данных антибиотикорезистентности, что делает обязательным проведение постоянного микробиологического мониторинга во всех лечебных учреждениях, с
учетом данных которого должна строиться политика применения антибиотиков в условиях
отделений интенсивной терапии и реанимации.
Ключевые слова: нозокомиальные инфекции, грамположительные возбудители, антибиотикорезистентность, отделения интенсивной терапии и реанимации (ICU).
Табл. 4. Ил.3. Библиогр.- 19 назв.
Clinical importance of Antibiotic resistant Gram-Positive Nosocomial Pathogens in Minsk
ICUs
G.V. ILUKEVICH, SMIRNOV V.M., LEVCHINA N.N.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
The aim of the performed study was to evaluate species of gram-positive pathogens causing
nosocomial infections in Minsk hospitals ICUs and their resistance to common antimicrobials. We
have found Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus and Enterococcus spp. as the main
causative pathogens of hospital acquired infections. High levels of resistance to antibiotics have
been found among these microorganisms. Only vancomycin and linesolide have been recognized as
active antimicrobials for nosocomial gram-positive infections.
The choice of antimicrobial for empirical therapy for hospital acquired infections in ICUs
better to be based on continuing microbiological surveillance in particular department. This fact
makes the procedure of monitoring of hospital microflora and its resistance to antibiotics to be
mandatory in every ICU.
Key words: nosocomial infections, gram-positive pathogens, antimicrobial resistance, ICU.
11