Опыт применения потенцированных антител к фактору некроза

Опыт применения потенцированных антител
α (препарат «АРТРОФООН»)
к фактору некроза опухолиα
в лечении анкилозирующего спондилоартрита
И.В.Кудрявцева, Л.А. Уколова, Н.Н. Чижов, Н.М. Брагинская, И.А. Истранен, О.П. Кожевников.
Консультативнодиагностическая поликлиника № 14, городской ревматологический центр г.Но
восибирска. Новосибирская государственная медицинская академия.
РЕЗЮМЕ
Исследовали эффективность и безопасность
препарата Артрофоон, созданного на основе анти#
тел к фактору некроза опухоли#α в лечении боль#
ных анкилозирующим спондилоартритом. Выявле#
но противовоспалительное действие Артрофоона,
более выраженное чем при приеме нестероидных
противовоспалительных препаратов (НПВП). Арт#
рофоон оказывает влияние на уровень боли в по#
звоночнике по визуальной аналоговой шкале (ВАШ),
выраженность утренней скованности по ВАШ, ин#
декс BASDAI (индекс активности), величину СОЭ.
Наиболее выраженный эффект получен после 3#х
месячного применения препарата, особенно во
2#ой группе (при сочетанном приеме НПВП и
БПВП). При комплексной терапии у 40% пациен#
тов удалось снизить дозу принимаемых НПВП.
Отмечена хорошая переносимость, отсутствие не#
гативного влияния на функцию печени и почек.
Артрофоон может быть использован в комплекс#
ной терапии анкилозирующего спондилоартрита.
Для применения в виде монотерапии необходимы
дальнейшие исследования для определения пока#
заний и отработки применяемой дозы.
Ключевые слова: Анкилозирующий спондило#
артрит, антитела к фактору некроза опухоли#α,
сверхмалые дозы, артрофоон.
Анкилозирующий спондилоартрит (АС) – ос#
новной представитель воспалительных заболева#
ний позвоночника, распространенность его срав#
нима с ревматоидным артритом (РА) и составляет
от 0,15 до 2,5 % населения, в среднем 0,05 % [2, 12].
АС характеризуется выраженными болями в по#
звоночнике и суставах воспалительного характе#
ра, ограничением движения, различными систем#
ными проявлениями и значительным снижением
качества жизни пациентов. Применяющаяся при
АС симптоматическая терапия: НПВП; базисная
противовоспалительная терапия (БПВП): сульфа#
салазин, метотрексат, – не достаточно контроли#
руют основные симптомы заболевания [2, 12].
В последние годы расширились представления
о патогенезе воспалительных артропатий и спон#
дилоартропатий, в том числе и АС, с позиций дис#
баланса про# и противовоспалительных цитокинов,
в котором фактор некроза опухоли#α (ФНО#α) за#
нимает центральное место [2]. Повышенный уро#
вень этого цитокина обнаруживается при АС не#
посредственно в крестцово#подвздошных суставах,
в плазме крови [2]. Это послужило основанием к
применению антицитокиновой терапии при АС.
Проведенные открытые плацебоконтролируемые
рандомизированные мультицентровые исследова#
ния по изучению эффективности и переносимости
антицитокиновых препаратов (этанерцепт, инф#
ликсимаб) убедительно доказали их эффективность
при РА и АС [3,4,5,6,7,8,9,10].
Высокая стоимость антицитокиновой терапии,
парентеральный путь введения в госпитальных
условиях, выраженность и серьезность побочных
эффектов ограничивают применение этого вида
современной терапии. Перспективным представ#
ляется применения при АС нового отечественного
препарата Артрофоон (сверхмалые дозы антител к
ФНО#α в разведении С12, С30, С200. Проведен#
ные исследования применения Артрофоона при РА
и остеоартрозе, показавшие его эффективность
и хорошую переносимость [1,3,6], позволили при#
менить его при АС.
В работе представлены результаты открытого
пилотного исследования эффективности и перено#
симости отечественного препарата Артрофоон
(ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг»), создан#
ного на основе антител к фактору некроза опухо#
ли#α (ФНО#α), у больных анкилозирующим спон#
дилоартритом.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проводилось открытое сравнительное исследо#
вание эффективности и переносимости препара#
та Артрофоон в свободной выборке пациентов с АС
городского ревматологического центра.
В исследование было вовлечено 30 больных с ус#
тановленным диагнозом АС по модифицированным
Нью#Йорским критериям, 26 мужчин, 4 женщины,
средний возраст 44,0 (2,1 года, средняя длительность
заболевания 11,58 (1,32, 25 больных имели аксиаль#
ную форму АС, периферическая форма – у 5, 2#я
рентгенологическая стадия у 7, 3#я – у 14, 4#я – у 9
(по сакроилеальному сочленению), активность
1 ст.– 5, 2 ст. – 22, 3 ст. – 3 пациентов. Характери#
стика включенных в исследование пациентов при#
ведена в таблице 1 (см. стр. ). Частота сопутствую#
щих заболеваний представлена в таблице 2 (см. стр.
). Пациенты методом случайного выбора были рас#
пределены на 3 группы: 1#ой группе (10 чел.) назна#
чалась монотерапия Артрофооном. В эту группу под#
бирались пациенты у которых стандартное лечение
было недостаточно эффективно, либо бессистемно
применялись НПВП и/или простые аналгетики.
У пациентов этой группы все противовоспалитель#
ные и обезболивающие препараты отменялись за
2 недели до начала апробации. Во 2#ой группе
(10 чел.) – пациентам, получавшим стандартное ле#
чение НПВП в адекватных дозах и/или БПВП до#
полнительно назначался Артрофоон, В 3#ей группе
(10 чел.) пациенты принимали только различные
НПВП в адекватных дозах. Больные сопоставимы
по полу, возрасту, длительности и клинической
форме заболевания.
Поликлиника № 2 2005
45
Лечение и наблюдение велось в течение 3#х
месяцев, контроль проводился по 19 клинико#ла#
бораторным параметрам во всех группах в одни
сроки: при включении, через 10 дней, 1 месяц и
3 месяца. Оценивались, уровень боли в позвоноч#
нике и суставах при движении и в покое по
100 мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ), вы#
раженность утренней скованности по 100 мм
ВАШ и ее продолжительность в минутах, объем
движения в различных отделах позвоночника в
сантиметрах (в том числе тест Шобера, симптом
Томайера), функциональный индекс BASFI и ин#
декс активности BASDAI. Лабораторные данные
контролировались при включении в исследова#
ние и после 3#х месячного лечения для оценки
эффективности и переносимости лечения. Вы#
полнялись общий анализ крови (эритроциты, ге#
моглобин, СОЭ), С#реактивный протеин, пече#
ночные ферменты (АЛТ, АСТ, билирубин),
креатинин в сыворотке крови.
Артрофоон назначался по схеме в течение 3#х
месяцев: 2 недели по 2 таблетки 4 раза в день При
достижении эффекта, в среднем с 3#й недели – 1
таблетке 3 раза в день под язык до полного расса#
сывания. Части пациентам в 1 и 2 группах (2 чело#
века) после месячного приема, в связи с недоста#
точной эффективностью терапии, доза артрофоона
была увеличена до 2 таблеток 4 раза в день.
Полученные цифровые данные были подверг#
нуты математическому анализу. Вычислялись сред#
ние арифметические данные (М) и ошибки сред#
них арифметических данных (м). Использовались
методы непараметрической статистики. Значи#
мость различий вариационных рядов в связанных
попарно выборках, оценивалась с помощью U#кри#
терия Вилконсона#Мана#Уитни. Достоверными
считали различия между сравниваемыми рядами
с уровнем достоверной вероятности 95 % (p< 0,05).
Анализ данных проводился с помощью пакета при#
кладных программ Statgrafics.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Закончили исследование 28 больных, 2 выбыли
в течение 1 месяца из#за усиления болей в позво#
ночнике и суставах (по одному из 1 и 2 групп). Че#
рез 10 дней и 1 месяц лечения ни один из контроли#
руемых показателей достоверно не изменился ни в
одной из групп. Анализ показателей после 3 месяч#
ного лечения выявил достоверные различия по не#
которым параметрам в 1 и 2 группах, в 3 группе ни
один из показателей достоверно не изменился. Ди#
намика показателей через 3 месяца по сравнению
с включением в исследование отражена в таблице
3 и на рисунках 1–18 (см. стр.47–50). Получены
достоверные различия эффективности лечения в 1
и 2 группах пациентов, применявших Артрофоон
по сравнению с 3 группой. Положительная дина#
мика параметров, указанных выше, по 2#ой группе
пациентов, отличающейся более рефрактерным те#
чением болезни и более высокой степенью актив#
ности воспаления, выражена более значимо по
сравнению с 1#ой и 3#ей группами. Лучшие пока#
затели в этой группе можно объяснить тем, что па#
циенты этой группы получали комплексную тера#
пию (1 – метотрексат 7,5 мг/неделю, 2#е –
сульфасалазин 2 г/день, НПВП). В 1 группе досто#
46
верно (р<0,05) снизился уровень боли в позвоноч#
нике при движении (БПД) с 56,5±4,3 до 45,6±4,4,
выраженность утренней скованности по ВАШ
(ВУС)с 55,5±5,3 до 39,9±4,2, индекс активности
BASDAI с 6,88±0,33 до 5,4±0,39. Во 2 группе получе#
ны достоверные изменения (р<0,05) большего числа
параметров. Снизился уровень боли в позвоночнике
в покое (БПП) с 61,8±4,1 до 51,7±4,6, БПД с 69,2±4,9
до 52,2±3,1, ВУС с 68,5±5,4 до 53,3±4,6, функциональ#
ный индекс BASFI с 60,2±4,1 до 51,2±4,2, индекс ак#
тивности BASDAI с 7,4±0,34 до 6,4±0,45, произошло
снижение СОЭ с 34,7±3,1 до 28,4±2,8.
Удовлетворенность лечением по мнению паци#
ента и врача, приведена в таблицах 4 и 5 и соответ#
ствует оценке объективных параметров. Из закон#
чивших лечение по мнению пациента улучшение
получено в 1 группе уже через месяц лечения, бо#
лее значимое через 3 месяца соответственно у 60%
и 88,9 %. По мнению врача соответственно у 50% и
77,7 %. Во 2#ой группе пациенты оценили свое со#
стояние как улучшение через 1 и 3 месяца лечение
соответственно 70% и 88,9 %, что полностью совпа#
ло с мнением врача. Оценка переносимости Арт#
рофоона приведена в таблице 6 (см. стр.49). Отме#
чена хорошая и отличная переносимость, зареги#
стрировано 5 побочных эффектов, возникших, как
правило, на 2#5#й день приема препарата, из них у
2#х больных лечение было прекращено. В 3#х слу#
чаях это были временные осложнения в виде го#
ловной боли, тошноты, незначительного усиления
болей в позвоночнике и суставах, развившиеся на
2–5 день и прошедшие через 3–7 дней, как пра#
вило, без назначения каких#либо медикаментов
(у 2#х пациентов пришлось назначить НПВП на не#
делю, с последующим возвратом на прием одного
Артрофоона). В каждой группе пациентов, прини#
мающих Артрофоон выбыло по 1 больному из#за
выраженного клинико#лабораторного обострения
заболевания, для купирования которого пришлось
назначить адекватные дозы НПВП, метотрексат.
Во второй группе у 40 % больных удалось сни#
зить дозу принимаемых НПВП.
При анализе лабораторных показателей значи#
мых изменений ни в одной из групп не получено,
кроме достоверного снижения СОЭ во 2 группе
наблюдения через 3 месяца лечения. Не установ#
лено существенных отклонений лабораторных по#
казателей, характеризующих функцию печени и
почек, отсутствует влияние на показатели общего
анализа крови.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У больных анкилозирующим спондилоартритом
Артрофоон оказывает противовоспалительное дей#
ствие, достоверно влияет на уровень боли в позво#
ночнике, величину утренней скованности, превы#
шающее действие НПВП, хорошо переносится.
Применение Артрофоона в виде монотерапии
и включение в комплексную терапию АС позволя#
ет снизизить клинико#лабораторную активность
болезни при хорошей переносимости.
Усиление эффекта при увеличении кратности
приема Артрофоона у отдельных больных АС по#
казало, что необходимы дальнейшие исследования
для подбора оптимальных доз и длительности те#
рапии Артрофооном.
Поликлиника № 2 2005
ЛИТЕРАТУРА
1. Алиханов Б.А. Артрофоон в лечении остеоарт$
роза// Клиническая геронтология. – 2004. – Т. 10,
№ 12. – С. 63–66
2. Бадокин В.В. Медикаментозная терапия анки$
лозирующего спондилоартрита//Русский медицин$
ский журнал. – 2004. – Т. 12, № 20. – С. 1128–1132.
3. Козловская Л.В., Мухин Н.А., Рамеев В.В., Сар$
кизова И.А., Эпштейн О.И.
Потенцированные антитела к фактору некроза
опухоли$ос в лечении больных ревматоидным арт$
ритом//Бюллетень экспериментальной биологии и
медицины. – 2003. – Приложение № 1. – С. 68–71.
4. Насонов Е.Л. Применение инфликсимаба (мо$
ноклональные антитела к фактору некроза опухо$
ли$а) в ревматологии: новые факты и идеи//Рус$
ский медицинский журнал. – 2004. – Т.12, № 20. –
С. 1124–1126.
5. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии
воспалительных ревматических заболеваний: мо$
ноклональные антитела к фактору некроза опухо$
ли//Русский медицинский журнал. – 2003. – № 9. –
С.7–9.
6. Петров В.И., Бабаева А.Р., Черевкова Е.В., Эп$
штейн О.И., Сергеева С.А.Сверхмалые дозы анти$
тел к фактору некроза опухоли $а (препарат «Арт$
рофоон»): эффективность при лечении больных
ревматоидным артритом//Бюллетень эксперимен$
тальной биологии и медицины. —2003. – Прило$
жение № 1. – С. 72–76.
7. Румянцева О.А., Кузин А.В., Бунчук Н.В. Приме$
нение инфликсимаба при анкилозирующем спон$
дилоартрите//Клиническая фармакология и тера$
пия. 2004. – Т. 13, № 1. – С. 8–13.
8. Braun J., Sieper J. Therapy of ankylosing spondilitis
and other spondyloarthroparthritidies: established
medical treatment, anti – TNF – a therapy and other
novel approaches// Arthritis Res. – 2002. – № 4. – P. –
307–921.
9. Braun J., Brandt J. et al. Long$term efficacy and
safety of infliximab in the treatment of ankylosing
spondilitis//Arthritis Rheum. – 2003 Aug. – V. 48, № 8.
– P. 2224–2233.
10. Breban M., Vignon E. et al. Efficacy of infliximab
in refractory ankilosing spondylitis:results of six$month
open$label study//Rheumatology. – 2002/ – № 41. –
P.1280–1285.
11. Kalden J.R/ Emerging role anti$tumor necrosis
factor therapy in rheumatic disease//Arthritis Res. –
2002. – № 4 (suppl. 2). – P. 534–540.
12. Sieper J.,Braun J.,Rudwaleit M. et al. Ankylosing
spondylitis:an overview//Ann.Rheum.Dis. – 2002. –
№ 61 (suppl. 3). – P. 8–18.
Результаты исследований приведены в таблицах и диаграммах на стр. 48#50.
ТАБЛИЦА 1. Характеристика больных АС
Поликлиника № 2 2005
47
ТАБЛИЦА 2. Частота сопутствующих заболеваний у больных АС
ТАБЛИЦА 3. Данные в группах обследованных пациентов до и через 3 месяца терапии
ТАБЛИЦА 4. Оценка эффективности лечения (по мнению пациента)
48
Поликлиника № 2 2005
ТАБЛИЦА 5. Оценка эффективности лечения (по мнению врача)
ТАБЛИЦА 6. Переносимость Артрофоона у больных АС в 2х группах
Рис. 1. БПП у пациентов
1 группы до и через 3 месяца
проводимого лечения
Рис. 4. БПД у пациентов 1
группы до и через 3 месяца
проводимого лечения (р<0,05)
Рис. 7. БПД у пациентов 1
группы до и через 3 месяца
проводимого лечения (р<0,05)
Рис. 2. БПП у пациентов 2
группы до и через 3 месяца
проводимого лечения (р<0,05)
Рис. 5. БПД у пациентов 2
группы до и через 3 месяца
проводимого лечения (р<0,05)
Рис. 8. ВУС у пациентов 2
группы до и через 3 месяца
проводимого лечения (р<0,05)
Рис. 3. БПП у пациентов 3
группы до и через 3 месяца
проводимого лечения
Рис. 6. БПД у пациентов
3 группы до и через 3 месяца
проводимого лечения
Рис. 9. ВУС у пациентов 3
группы до и через 3 месяца
проводимого лечения
Поликлиника № 2 2005
49
Рис. 10. BASFI у пациентов 1
группы до и через 3 месяца
проводимого лечения
Рис. 13. BASDAI у пациентов
1 группы до и через 3 месяца
проводимого лечения (р<0,05)
Рис. 16. СОЭ у пациентов
1 группы до и через 3 месяца
проводимого лечения
Рис. 11. BASFI у пациентов
2 группы до и через 3 месяца
проводимого лечения (р<0,05)
Рис. 14. BASDAI у пациентов
2 группы до и через 3 месяца
проводимого лечения (р<0,05)
Рис. 17. СОЭ у пациентов
2 группы до и через 3 месяца
проводимого лечения
Рис. 12. BASFI у пациентов
3 группы до и через 3 месяца
проводимого лечения
Рис. 15. BASDAI у пациентов 3
группы до и через 3 месяца
проводимого лечения
Рис. 18. СОЭ у пациентов
3 группы до и через 3 месяца
проводимого лечения
50
Поликлиника № 2 2005