Лекарственная аллергия: причины, диагностика, лечение
реклама
астма • алергія • антибіотики №8 (134) / 2009 Лекарственная аллергия: причины, диагностика, лечение А.С. СВИНЦИЦКИЙ1, д. мед. н., профессор; А.Э. МАКАРЕВИЧ2, д. мед. н., профессор /1 Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, Киев; 2 Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Республика Беларусь/ Резюме Медикаментозна алергія: причини, діагностика, лікування А.С. Свінцицький, А.Е. Макаревич Серед усіх побічних ефектів медикаментозної терапії близько 25 % складають алергічні реакції. На підставі даних літератури та власного досвіду представлено основні причини розвитку, особливості клінічного перебігу, діагностики, профілактики та лікування основних форм медикаментозної алергії. Найчастіше алергічні реакції викликають антибіотики. Алергічні ураження шкіри частіше зустрічаються у жінок, ніж у чоловіків. Важкі алергічні реакції розвиваються на більшість β-лактамних антибіотиків (пеніциліни, цефалоспорини), при цьому можливе формування перехресної гіперчутливості. Факторами, що сприяють розвитку медикаментозної алергії, є перехідний вік, вагітність, менструації, клімакс, вплив сонячної радіації, а також різні емоційні стреси. Визначаючи стратегію медикаментозного лікування, лікар повинен до раціонального мінімуму скоротити кількість медикаментів, пам'ятаючи про можливість їх побічних ефектів і одночасно розширюючи раціональні режимні заходи. Ключові слова: алергія, медикаментозні засоби, діагностика, профілактика, лікування Summary Medicinal allergy: causes, diagnostics and treatment A.S. Svintsitskyj, A.E. Makarevych Near 25 % of overall amount of side effects of medications are related to allergic reactions. Relying on up-to-date data and personal experience, the authors cover primary causes of medicinal allergy, characteristics of its clinical course, diagnostics, prevention and treatment. Antibiotic preparations are the most common source of allergic reaction. Allergic skin lesions are more frequent in women compare to men. Severe allergic reactions are connected to most β-lactam antibiotics (penicillins, cephalosporins), which may also cause polyvalent hypersensitivity. Factors, which contribute to medicinal allergy, include transitional age, pregnancy, menstruation, climax, solar radiation, emotional stress. To define strategy of medicinal treatment, physician should cut the number of drugs to rational minimum, taking into consideration their possible side effects, and expand optimal measures of therapeutic regimen. Key words: allergy, medications, diagnostics, prevention, treatment «Врач должен через узкий фарватер между мелями чрезмерной осторожности и скалами безрассудной смелости провести корабль фармакотерапии» Б.Е. Вотчал Сегодня в мире используется около 30 тысяч лекарственных препаратов, в том числе свыше 8 тысяч в Украине. По данным ВОЗ, из 1000 больных, госпитализированных в стационар, 50 направляется на лечение в связи с медикаментозными осложнениями. У лиц, которые лечатся амбулаторно, число осложнений от терапии составляет 2–3 %, а у тяжелобольных, которые лечатся в стационаре, – от 6 до 35 %. Увеличение срока госпитализации как следствие побочных реакций составляет от одного до 5,5 дней [8]. Летальность от побочных реакций занимает 5-е место в мире после сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний легких, онкологических заболеваний, травм [1, 2, 5, 22]. Среди всех побочных эффектов медикаментозной терапии около 25 % составляют аллергические реакции [3, 6]. Медикаментозная аллергия может встречаться в любом возрасте, но чаще у пациентов от 20 до 50 лет и у женщин (65–75 % случаев). У пациентов, страдающих каким-либо заболеванием, медика- 46 ментозная аллергия возникает чаще, чем у здоровых людей, причем определенную роль играет форма заболевания (например, при гнойных заболеваниях кожи нередко наблюдаются реакции на йодиды, бромиды и половые гормоны; при рецидивирующем герпесе – на салицилаты; при заболеваниях системы крови – на барбитураты, препараты мышьяка, соли золота, салицилаты и сульфаниламид; при инфекционном мононуклеозе – на ампициллин) [3]. Среди лекарственных средств, которые являются причиной аллергической реакции, чаще встречаются антибиотики (особенно пенициллинового ряда) – до 55 %, нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) – до 25 %, сульфаниламиды – до 10 %, местные анестетики – до 6 %, йод- и бромсодержащие препараты – до 4 %, вакцины и сыворотки – до 1,5 %, препараты, которые влияют преимущественно на тканевые процессы (витамины, ферменты и другие средства, влияющие на метаболизм), – до 8 %, другие группы медикаментов – до 18 % [7]. Лекції, огляди, новини Лекарственная аллергия часто возникает остро и внезапно. Проявления аллергии могут быть в любом органе и системе, но чаще поражается кожа (зуд и разные морфологические элементы) с последующей трансформацией в полисистемное поражение. Аллергические реакции на лекарственные средства обычно наблюдаются через 5–7 дней от начала их назначения (период сенсибилизации). Большая часть реакции на ЛС формируется по механизму гиперчувствительности (экссудативный плеврит, лимфаденопатия, бронхоспазм, аллергический альвеолит, васкулит) и может сопровождаться поражением кожи, суставов, почек, лихорадкой и эозинофилией крови. Реже встречаются иммуновоспалительные реакции, обусловленные межклеточным взаимодействием и характеризующиеся чередованием фаз затихания и обострения (например, иммунные болезни легких) [12, 13, 14, 15]. Клинические проявления лекарственной аллергии: • кожные – зуд (может предшествовать высыпаниям), генерализованная эритема, крапивница, ангионевротический отек, отечность на лице вокруг глаз; • воздухоносные пути – распухание языка, отек гортани (с обструкцией верхних дыхательных путей); • общие проявления – профузное отделение пота, озноб, ощущение напряжения в грудной клетке и горле или предчувствие неизбежной смерти, тяжелый дыхательный дистресс и анафилактический шок (АШ). Поражения кожи – самый распространенный симптом при аллергии на ЛС (70 %). Лекарственные сыпи отличаются полиморфизмом [8, 9, 17, 19]. Так, кожные проявления обычно носят характер пятнистопапулезных, экзантематозных или кореподобных высыпаний (чаще слабой или умеренной выраженности), постепенно исчезающих в течение нескольких дней. Высыпания могут быть распространенными, диссеминированными, симметричными и мономорфными; состоящими из пятнистых, папулезных, узловатых, везикулезных, буллезных и пустулезных зудящих компонентов. К наиболее типичным признакам кожных поражений относят острое начало (в течение 1–2-х недель после воздействия ЛС), симметричное расположение, локализацию (преимущественно на туловище), типичный вид высыпаний и зуд. Виды поражений кожи, индуцируемые ЛС (с участием аллергических механизмов): • частые – кореподобная (макулопапулезная) сыпь, крапивница и/или отек Квинке, аллергический контактный дерматит; • относительно редкие – фиксированная эритема, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, эксфолиативный дерматит, фотоаллергические реакции; • редкие – синдром Лайела, узловатая эритема. Развитие лекарственной токсикодермии возможно вследствие неиммунных механизмов: наследственной недостаточности ферментов; кумуляции (например, при лечении амиодароном); местного раздражающего действия ЛС и индивидуальной непереносимости ЛС (идиосинкразия). Кореподобные высыпания – наиболее частый тип поражений кожи при лекарственной аллергии. Сыпь может появляться самостоятельно или на фоне зуда, ангионевротического отека или даже сочетаться с анафилактической реакцией. Высыпания могут быть отдельными и множественными. Их часто трудно отличить от экзантем при вирусных инфекциях. Сыпь может быть разной формы, размером от 1–2 мм до 5–20 см и более. Иногда высыпания сливаются. Сыпь часто появляется сначала на туловище или в местах, подверженных давлению (например, на спине у лежачих больных). Такая сыпь редко прогрессирует до явной эксфолиации. В некоторых случаях самый ранний симптом аллергии на ЛС – зуд, предшествующий развитию кожных проявлений. Сами высыпания, как правило, не зудят и обычно появляются в течение недели после начала лечения. Крапивница (с ангионевротическим отеком или без него) занимает 2-е место по встречаемости среди поражений кожи, вызванных ЛС (рис. 1). Каждый 3-й человек хоть однажды в жизни перенес к р а п и в н и ц у. Женщины болеют Рис. 1. (к с. 2). Распространенная крапивница как аллергическая реакция на прием витамина В1 ею чаще, наследст венный фактор выявляется у трети больных. Крапивница вызвана приемом пенициллина, сульфаниламидов, ЛС пиразолонового ряда, инсулина и других белковых препаратов или пищевого белка (куриных яиц, молока, рыбы). Крапивница может быть как единственным проявлением аллергии, так и сочетаться с другими признаками (как при иммунокомплексной патологии). В этих случаях крапивнице сопутствуют лихорадка, лимфаденопатия, артралгии и нефрит. Заболевание может развиваться как самостоятельно, так и в качестве компонента генерализированной реакции (АШ или сывороточная болезнь). Эти поражения могут наблюдаться и при псевдоаллергическом высвобождении медиаторов (по IgE-опосредованному механизму). Треть всех случаев уртикарных реакций, связанных с приемом ЛС, обусловлена β-лактамными АБ (аллергическим механизмом развития), остальные две трети связаны с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), индуцирующих псевдоаллергические механизмы [4]. Крапивницу различают по длительности – острую (менее 6 недель), когда кожные проявления возникают через несколько часов, и хроническую (более 6 недель; в трети случаев в ее развитии не участвуют AT класса IgE); форме – аллергическую (обусловленную IgE-зависимыми реакциями) в ответ на пищевые продукты и ЛС; комплементзависимую (II–III типы иммунных реакций) и псевдоаллергическую. Крапивница может развиться спустя непродолжительное время после назначения ЛС, иногда ее появление может запаздывать на несколько дней. Клиническая симптоматика может быть обусловлена моно-, поливалентной аллергией – повышенной чувствительностью ко многим ЛС, пищевым и бытовым аллергенам [16, 18, 21, 23]. Обычно отдельные элементы сыпи держатся менее 24 ч., а новые элементы могут появляться на других участках тела в течение 1–2-х недель. Если отдельные элементы сыпи сохраняются более 24 ч. (или если сыпь сохраняется более двух недель), то следует исключить другую патологию (например, уртикарный васкулит). Всем больным с хронической крапивницей (более шести недель) необходимо исключать аллергию на ЛС. Псевдоаллергическая крапивница (составляет до 80 % всех крапивниц) может быть пищевой (пища – высвободитель гистамина), от физического усилия, механической, тепловой, холодовой, 47 астма • алергія • антибіотики холинергической (после сильного потоотделения при беге появляются высыпания) [10]. Сыпь начинается с внезапного зуда, потом на этом месте появляется отечность (волдырь). Если отек сильный и длительный, то в центре пузыря формируется отслойка эпидермиса. Форма и размеры клеточных элементов сыпи отличаются: сыпь может быть единичной, обширной или сливающейся неправильной формы. Обычно она держится несколько часов. При больших высыпаниях повышается температура тела. Крапивница может быть единственным проявлением аллергии или сочетаться с другими ее признаками. В этих случаях крапивнице сопутствует лихорадка, лимфаденопатия, артралгия и нефрит. Ангионевротический отек (отек Квинке) чаще развивается одновременно с крапивницей, но может проявляться и самостоятельно. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) – самая частая причина госпитализации больных по поводу изолированного ангионевротического отека. Механизм его развития – усиление ИАПФ эффектов брадикинина. Риск развития данного отека у больных, получающих ИАПФ, весьма мал (0,2 %). Большинство эпизодов развивается на 1-й неделе лечения ИАПФ, хотя возможно его появление и на значительно более поздних сроках [27, 28]. Ангионевротический отек (локальный отек кожи, подкожной клетчатки, слизистых) обычно развивается на лице (веках, губах) и в области ротоглотки (мягкое нёбо, гортань – в 25 % случаев), приводит к острой обструкции верхних дыхательных путей, требующей немедленного вмешательства (возможна смерть от асфиксии). Отек гортани проявляется кашлем, осиплостью голоса, удушьем и стридорозным дыханием. Отек Квинке длится от нескольких часов до нескольких суток, потом исчезает бесследно. Макулоподобная сыпь трудно дифференцируется с вирусными экзантемами. Эта сыпь может быть зудящей, в виде пятен эритемы или макулопапулезной. Ее причины – прием сульфаниламидов, пенициллина, эритромицина, аминогликозидов или препаратов золота. Сыпь возникает обычно на 7–8-й день и сохраняется до одной недели. Механизм – гиперчувствительность замедленного типа. Гемор рагическая пурпура может быть как самостоятельным проявлением лекарственной аллергии, так и сопровождать другие выраженные кожные поражения (чаще многоформную эритему). Пурпура, развиваюРис. 2. (к с. 4). Геморрагический васкулит щаяся при аллергии на ЛС, может также быть обусловлена тромбоцитопенией. Простая (не связанная с тромбоцитопенией) пурпура нередко развивается при назначении сульфаниламидов, барбитуратов, солей золота, препаратов йода [24, 25]. В типичных случаях высыпания симметричны, появляются вокруг стоп и лодыжек или в нижней части голеней с последующим распространением (рис. 2). Лицо и шея обычно не поражаются. Элементы высыпаний состоят из небольших отграниченных пятен или бляшек красновато-коричневого цвета, часто зудящих. 48 №8 (134) / 2009 При надавливании высыпания не бледнеют. Со временем проявления дерматита приобретают коричневый или сероватокоричневый оттенок. После разрешения процесса длительное время сохраняется пигментация. Узловатая эритема часто сопровождает саркоидоз, туберкулез, острую ревматическую лихорадку и микозы. Она составляет около 4 % кожных реакций на ЛС (сульфаниламиды, контрацептивы, тетрациклин, новокаин и барбитураты). Начало реакции нередко приходится на 2–3-ю недели от начала лечения. Обычная локализация – дистальные отделы конечностей или лицо. Диаметр элементов – 1 см, кожа над ними гиперемирована. Узелки могут быть единичными и групповыми. Они симметричны, при пальпации горячие и болезненные. Зуда чаще нет, обычно отмечают жжение в местах поражений. После отмены виновного ЛС узловатая эритема обычно исчезает в течение 1–2 недель, иногда сохраняется до одного месяца. На местах узелков могут оставаться пигментация и шелушение. Признаки тяжелой реакции – крапивница, образование волдырей, вовлечение слизистых оболочек, отек тканей лица, изъязвления, лихорадка, лимфаденопатия и эозинофилия, синдром Стивенса – Джонсона и Лайела. При их наличии немедленно отменяют ЛС, индуцировавшее данную реакцию. Многоформная экссудативная эритема – обширные сливающиеся участки гиперемии (рис. 3). В генезе данной патологии участвуют иммунные механизмы. В поверхностных сосудах обнаруживаются отложения фракций компле- Рис. 3. (к с. 4). Многоформная экссудативная эритема мента, IgM и фибрина. В отличие от иммунокомплексного васкулита (где клеточный инфильтрат состоит преимущественно из ПЯЛ), при многоформной эритеме образуются инфильтраты из мононуклеарных клеток (преимущественно лимфоцитов) вокруг поверхностных сосудов кожи. ЛС (или его метаболиты) может связываться с клеточной поверхностью, индуцируя появление лимфоцитов, сенсибилизированных к комплексу ЛС с белками клеточной мембраны. Многоформная экссудативная эритема может быть идиопатической или инфекционной (как при простом герпесе). Причиннозначимая роль ЛС доказана, по крайней мере, для половины случаев синдрома Стивенса – Джонсона. Развитие большой многоформной эритемы (и синдрома Лайела) чаще вызывают сульфаниламиды (особенно пролонгированные и котримоксазол), пенициллин, цефаклор, противосудорожные ЛС (особенно карбамазепин), барбитураты, фепилбутазон, пироксикам, аллопуринол, АБ (аминопенициллины, тетрациклин, цефалоспорины, фторхинолоны, ванкомицин), противотуберкулезные ЛС и НПВП. В типичных случаях патология появляется на 1–3-й неделях применения определенного ЛС. Ряд ЛС обусловливают характерную для них клиническую картину этой токсикодермии, и, наоборот, одни и те же ЛС могут вызвать разные ее морфологические формы [11]. Классификация многоформной экссудативной эритемы (гетерогенной по своим проявлениям): Лекції, огляди, новини • доброкачественное поражение кожи (с повреждениями слизистых оболочек или без них) – малая многоформная эритема; • более выраженные кожные реакции со значительными очагами повреждения слизистых оболочек (не менее двух) и общими симптомами – большая многоформная эритема (синоним – синдром Стивенса – Джонсона). Малая многоформная эритема проявляется разнообразными симметричными эритематозными высыпаниями (макулами, папулами, везикулами, буллами) на тыльных поверхностях кистей и стоп, разгибательных поверхностях предплечий и голеней, ладонях и подошвах. Пораженные участки редко располагаются на лице или волосистой части головы. Зуд или болезненность в местах высыпаний практически отсутствуют. Данная эритема встречается чаще у взрослых, в возрасте до 40 лет и нередко носит рецидивирующий характер. Поражение слизистых оболочек обычно ограничено полостью рта. В типичных случаях поражение вначале похоже на крапивницу – выглядит в виде красных (кокардообразных) отечных папул с образованием концентрических зон сероватого цвета изнутри и эритематозных – по периферии. Сыпь обычно исчезает в течение 2–4 недель, оставляя небольшую пигментацию. Симптомы системного характера (общие катаральные явления), связанные с приемом ЛС, выражены незначительно или отсутствуют. Эта патология чаще вызвана вирусом простого герпеса, поэтому для предупреждения ее рецидива назначают ацивир (орально). Выделяют две формы буллезной токсикодермии: • локализованную (на ограниченном участке), проявляющуюся несколькими округлой формы пятнами (диаметр 3 см), которые через несколько дней приобретают синюшный характер. В центре их образуются пузырчатые изменения. Локализация – половые органы и слизистая рта. В течение 7–10 дней после отмены ЛС процесс разрешается; • распространенную буллезную токсикодермию, сходную с проявлениями многоформной экссудативной эритемы (тяжелые ее проявления – синдром Стивенса – Джонсона). Большинство случаев многоформной эритемы, вызванной ЛС, приводят к синдрому Стивенса – Джонсона, протекающему с поражением кожи и практически всех слизистых оболочек. Страдают, как правило, молодые мужчины. Начало чаще острое с появлением лихорадки, но может быть наличие продромального периода (2–4 недели) в виде лихорадки, сильной головной боли, боли в суставах и общего недомогания. При условии быстрой отмены ЛС течение синдрома Стивенса – Джонсона непродолжительное. Чаще оно затяжное, реконвалесценция наступает не ранее чем через 6 недель. Возможные осложнения синдрома – пневмония, гломерулонефрит, миокардит и слепота (стойкое поражение зрения развивается у 10 % больных). При поражении внутренних органов прогноз может быть неблагоприятным. У больных с тяжелыми формами синдрома Стивенса – Джонсона летальность высокая (более 50 %). В большинстве случаев ее непосредственная причина – сепсис. При развитии лекарственного синдрома Стивенса – Джонсона следует выявить вызвавшее его ЛС, прекратить его применение и как можно скорее начать вводить высокие дозы системных ГКС (например, метилпреднизолон 160–240 мг/сут.), ускоряющих выздоровление, не вызывающих существенных побочных эффектов и способствующих выживанию всех больных (без серьезных остаточных явлений). Синдром Лайела (СЛ) – генерализованный эксфолиативный дерматит (токсико-аллергический некроэпидермолиз или синдром обожженной кожи) характеризуется поражением более 10 % кожи. Частые причины СЛ – прием сульфаниламидов, пенициллинов, барбитуратов, карбамазепина, аналгетиков, фенитоина, фенилбутазона, аллопуринола, сыворотки, солей золота и варфарина. СЛ может развиться в результате приема нескольких ЛС. СЛ может быть вторичным по отношению к некоторым дерматозам (псориазу, себорейному дерматиту), его развитие также возможно у больных лимфомой, лейкозом или другими новообразованиями. Иногда причину развития СЛ выявить не удается. Основа патогенеза СЛ – аллергическая реакция. У больного в анамнезе, как правило, отмечается гиперчувствительность к ЛС. Острый инфекционный процесс, по поводу которого назначается ЛС (позднее вызывающее СЛ), часто предшествует развитию СЛ. Его развитие – реакция на комбинированное воздействие различных агентов (токсических, лекарственных и инфекционных) на фоне высокой гиперчувствительности макроорганизма. Так, у большей части больных дополнительно имеется локальная инфекция – источник аллергизации организма. Иммунные механизмы включают цитотоксическое действие на клетки эпидермиса активированных лимфоцитов и макрофагов, выделяющих цитокины, вызывающие гибель клеток и системные реакции. СЛ возникает в любом возрасте и начинается остро. На фоне приема ЛС появляются озноб, рвота, понос, слабость, высокая лихорадка (до 40° С), боли в мышцах и суставах, нарушение сознания (иногда). Высыпания возникают внезапно или развиваются вслед за доброкачественными (на первый взгляд) экзантемными высыпаниями. Этот процесс может сохраняться многие недели (даже месяцы) и после отмены виновного ЛС. На коже груди, ног и рук, под лопатками сразу появляется гиперемия с синюшным оттенком или сыпь пятнистого или петехиального характера (или по типу многоформной экссудативной эритемы), а позднее – пузыри различной величины с серозным содержимым. Пузыри возникают уже через 5–6 ч. или дней от начала приема ЛС. Нередко первые высыпания появляются на слизистых оболочках полости рта, носа, глаз и гениталий. СЛ дифференцируют от воспаления, вызывающего слущивание эпидермиса (scaled skin syndrome), и от болезней, вызванных бактериальной токсемией и характеризующихся диффузным поражением кожи и последующим отделением эпидермиса (его поверхностных структур). В общем анализе крови отмечают анемию, лимфопению, иногда эозинофилию и нейтропению (плохой прогностический признак). Лабораторные исследования и биопсия кожи полезны только в плане дифференциальной диагностики СЛ (прежде всего, с псориазом и лимфомой кожи). Если причина СЛ установлена, то отмена ЛС и адекватная терапия ГКС (они не показаны в острый период) служат гарантией благоприятного прогноза. Фатальный исход СЛ чаще отмечается у пожилых или ослабленных больных. Летальность при СЛ высокая и составляет 30 % (в далеко зашедших случаях – более 50 %), причем по тяжести исходов СЛ занимает 2-е место после АШ. Ведущие причины смерти при СЛ – инфицирование раневой поверхности и сепсис, водно-электролитные нарушения (в 30–70 % случаев летальность обусловлена ими), а также кровотечения из ЖКТ. Фиксированные дерматиты чаще всего связаны с приемом барбитуратов, тетрациклина, сульфаниламидов, НПВП, ЛС пиразолонового ряда. Обострение фиксированного дерматита может вызываться введением ЛС со сходной антигенной структурой. 49 астма • алергія • антибіотики Полагают, что повреждение кератиноцитов – следствие реакции АТ-опосредованной клеточной цитотоксичности. Фиксированные высыпания относятся к патогномоничным для гиперчувствительности к ЛС в отличие от других дерматозов, индуцируемых ЛС. В типичных случаях быстро, уже через 1–8 ч. после повторного приема ЛС (у ряда лиц отмечается латентный период), у больных появляется интенсивно окрашенная (темно-красная), пятнистая округлой формы гиперемия с инфильтрацией и четкими контурами диаметром до 2–7 см (отличается от окружающей ткани). Всякий раз пятна появляются на одних и тех же местах. Элементы обычно единичные и реже – множественные, могут принимать характер везикул и булл. Вовлечение слизистых оболочек (появление афт в полости рта, половых органов) наблюдается редко. При повторном назначении того же ЛС поражение появляется в любом месте на коже. Эксфолиативный дерматит может возникнуть самостоятельно или осложнить имеющийся дерматит (если вовремя не прекращают прием ЛС-аллергена). Патогенез неизвестен. Частые причины развития этого дерматита – введение пенициллина, барбитуратов, солей золота и мышьяка, сульфаниламидов, аллопуринола, каптоприла, изониазида и кетoкеназола. Эксфолиативный дерматит обычно встречается у пожилых людей. Начинается он с макулопапулезной сыпи, позднее поражение напоминает коревую, скарлатинозную сыпь с формированием выраженной сухости кожи, ее шелушением, образованием трещин и эрозий. Часто этот дерматит комбинируется с трофическими нарушениями (выпадением волос, изменением ногтей), лихорадкой, лимфаденопатией и эозинофилией. Фоточувствительность (рис. 4) развивается вследствие взаимодействия находящегося в коже ЛС (введенного орально, парентерально или нанесенного на кожу) и световой энергии – чаще ультрафиолетовой части прямого солнечного света с длиной волны 280–450 нм (может быть вызвана и искусственными источниками света). Симметричные высыпания (морфологически напоминают аллергический контактный дерматит) ограничены открытыми участками тела – лицом, шеей, предплечьем, тыльными сторонами кистей. Обычно не поражаются кожа под носом, углубление подбородка и треугольная область на шее, защищенная от света нижней челюстью. Иногда поражение носит односторонний характер. Например, поражение левой руки при вождении автомобиля – при открытом окне рука изолированно подвергается воздействию солнечных лучей. Фоточувствительность может быть проявлением фототоксической неиммунной реакции или фотоаллергической иммунной реакции (реже). При фотоаллергических реакциях энергия облучения меняет структуру ЛС: формируются активные метаболиты, их конъюгация белками кожи приводит к образованию полноценного Рис. 4. (к с. 7). Диффузный дерматит как проявление фоточувствительности антигена, индуцирующего иммунный ответ. ЛС, 50 №8 (134) / 2009 вызывающие такую реакцию, – разнообразные сульфаниламиды (антимикробные, сахаропонижающие), тиазидовые диуретики, хинидин, фторхинолоны, производные фенотиазина, НПВП и гризеофульвин. В целом, фотоаллергические реакции возникают редко – лишь у небольшого числа лиц, подвергнувшихся солнечному облучению, на фоне принимаемых ЛС. Лекарственный васкулит – проявление иммунокомплексной патологии. Его причины: прием АБ (бициллинов), барбитуратов, новокаина, димедрола, НПВП, препаратов золота, ЛС пиразолонового ряда, фенотиазинов, мепробамата, пропранолола, сульфаниламидов, тетрациклина. Проявления данного васкулита – от единичных до обильных, сливных. Часто это петехии, геморрагическая пурпура (пальпируемая), эритематозно-папулезная или неясно очерченная сыпь. Могут отмечаться и некротические изменения пораженной кожи. Аллергический васкулит характеризуется воспалением и некрозом кровеносных сосудов. Чаще поражаются богато васкуляризированные органы, в частности кожа. По сравнению с гиперчувствительным васкулитом кожные поражения при системных некротизирующих васкулитах (узелковом полиартериите, аллергическом гранулематозе при синдроме Черджа – Стросса) и гранулематозных васкулитах (гранулематозе Вегенера) встречаются реже. К тому же, системные некротизирующие и гранулематозные васкулиты в большинстве случаев не связаны с применением ЛС. Аллергический васкулит может проявиться в любом возрасте, наиболее часто встречаясь среди пациентов от 40 до 50 лет. У лиц пожилого возраста вероятность развития этого синдрома выше, что связано с большей частотой применения ЛС. Наиболее частые причины гиперчувствительного васкулита – прием пенициллина, сульфаниламидов, тиоурацилов, йодидов и аллопуринола. Последний при назначении больным с патологиаллопуринола ей почек, получающим тиазидные диуретики, может вызвать развитие васкулита, сопровождающегося лихорадкой, сыпью, лейкоцитозом и эозинофилией, признаками повреждения паренхимы печени и поражением почек (вплоть до развития почечной недостаточности), что приводит к гибели больных (до 25 %). Поражение лимфоидной системы (лимфаденопатия чаще шейных лимфоузлов) относится к частым проявлениям сывороточной болезни и СКВ-синдрома, индуцированных приемом ЛС. Помимо увеличения лимфоузлов у больных выявляют лихорадку, кореподобную (эритематозную) сыпь, эозинофилию и реже – артрит и желтуху. Данное осложнение обычно разрешается в течение нескольких недель после отмены ЛС, но при его повторном введении быстро рецидивирует. Бронхоспазм у больных полипозом носа и с гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте (АСК) достоверно обусловлен блокадой под воздействием этого препарата и некоторых других НПВП, ЦОГ-1 и ЦОГ-2 со следующим уменьшением продукции ПГЕ 2 и преобладанием синтеза лейкотриенов при участии 5-липооксигеназы. Для лечения этого синдрома применяют ингибиторы 5-липооксигеназы или препараты, которые блокируют лейкотриеновые рецепторы. У всех пациентов с аспириновой триадой и у трети больных хронической идиопатической крапивницей наблюдается перекрестная реакция на НПВП. У трети больных с гиперчувствительностью на ацетилсалициловую кислоту развивается перекрестная реакция на парацетамол в дозе сверх 1000 мг и препараты пиразолонового ряда, которые сильнее блокируют обмен циклооксигеназы. Аспириновой бронхиальной астме обычно предшествует хронический ринит, который может заостряться при применении Лекції, огляди, новини аспирина. Ринит возникает преимущественно в молодом и среднем возрасте. Потом появляются полипы носа, гипертрофический и гнойный синусит, эозинофилия, бронхиальная астма. Классическая аспириновая триада включает непереносимость аспирина, полипоз носа и бронхиальную астму. Аспириновая бронхиальная астма может протекать без ринита, синусита и полипов носа. Однако у половины больных аспириновой астмой отмечаются позитивные кожные пробы с разными аллергенами. Приступы бронхиальной астмы, как правило, развиваются под действием неиммунных факторов и часто бывают тяжелыми. Обычно, они сопровождаются отеком слизистой и обильными выделениями из носа, конъюнктивитом; иногда развивается обморок. Приступы аспириновой бронхиальной астмы требуют оказания неотложной помощи с применением кортикостероидов для парентерального введения. Непереносимость АСК и других НПВП обычно можно распознать на основании анамнеза. Кожные пробы не имеют диагностического значения, нет также широкодоступных тестов in vitro для выявления гиперчувствительности к этим лекарствам. В случаях, когда анамнез не дает четких данных, а необходима более точная диагностика, единственным доступным диагностическим методом становится пероральная провокационная проба с постепенным увеличением дозы препарата. Анамнез и данные физического исследования при аспириновой бронхиальной астме не отличаются от таковых при других формах бронхиальной астмы. Непереносимость аспирина не всегда удается установить во время опроса. Полипы носа при отсутствии других проявлений аспириновой триады не могут служить признаком непереносимости аспирина. Характерны эозинофилия, эозинофильная инфильтрация слизистой оболочки носа, нарушение толерантности к глюкозе. Часто отмечаются положительные провокационные пробы с метахолином и гистамином. При рентгенографии придаточных пазух выявляются гипертрофия слизистой и полипы носа. Однако все эти изменения не служат патогномоничными признаками аспириновой бронхиальной астмы. Больным бронхиальной астмой, особенно в случаях необходимости постоянного лечения кортикостероидами или при сочетании с полипами носа, провокационные пробы не проводят. Им рекомендуют избегать применения аспирина и других НПВП. Реакции на лекарственные вещества, связанные с индивидуальной чувствительностью больного к препарату, называют идиосинкразийними. Идиосинкразия (от греческого idios – своеидиосинкразийними образный, необычный + synkrasis – смешивание) – болезненная реакция, непереносимость, которая возникает на определенные раздражители, в том числе – медикаменты, на которые у большинства людей подобные явления не возникают. В основе идиосинкразии лежит генетически обусловленная повышенная чувствительность вегетативной нервной системы к определенным раздражителям, детерминированная недостаточностью или низкой эффективностью ферментов (например, дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в ответ на прием таких лекарственных средств как сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота, пиразолоновые препараты, антибиотики приводят к развитию гемолитической анемии). В отличие от аллергии, она возникает при первом контакте с вызывающим идиосинкразию агентом. К идиосинкразии чаще относят реакции, предопределенные наследственными дефектами ферментных систем, в основе которых не лежат, в отличие от аллергии, иммунологические реакции разного типа. Идиосинкразия возникает к минимальному количеству препарата, прием которого не вызывает фармакологический эффект, и, обычно, проявляется крапивницей и вегетативными симптомами [10,11]. Диагностика лекарственной аллергии проводится с учетом аллергологического анамнеза и обследования (in vivo – vitro), a также ее клинических проявлений. Так, при сборе анамнеза выясняют наличие семейной и индивидуальной отягощенности по аллергическим заболеваниям; не только лекарственной, но и других видов аллергии, предрасполагающих к реакциям на ЛС. Примерный перечень вопросов к больному при сборе аллергоанамнеза таков: • страдает ли какими-либо аллергическими заболеваниями сам больной или его родственники; • есть ли профессиональный контакт с ЛС; • были ли прежде аллергические реакции на ЛС и через какое время после его приема они развивались (быстрые или замедленные). Также оценивается характер этих реакций конкретно на каждое ЛС и уточняется, являются ли эти реакции действительно аллергическими реакциями (или относятся к побочным, нежелательным реакциям); • возникали ли ранее, в ходе применения лечебных мазей, кремов и других форм аллергические реакции, которые могут быть обусловлены как ЛС, входящими в их состав, так и мазевой основой, консервантами, красителями; • переносит ли больной вакцинацию и введение лечебных сывороток, кровезаменителей; • есть ли повышенная чувствительность к аллергенам (бытовым, пыльцевым, пищевым, эпидермальным), косметологическим средствам и др.; • менялись ли аллергические проявления с течением времени (были ли только локальные проявления или произошла трансформация в системную реакцию)? Аллергологическое обследование. Все методы лабораторной диагностики (тестирования) имеют невысокую чувствительность и специфичность. Поэтому они применяются лишь как вспомогательное средство для верификации, имеющейся в анамнезе аллергии или для подбора безопасного ЛС. Так, для диагностики реакций немедленного типа исследуют уровень специфических IgE к определенным ЛС (может свидетельствовать об угрозе или наличии аллергических реакций) и проводят тест на дегрануляцию тучных клеток, моделирующий аллергическую реакцию 1-го типа. Если в исследуемой сыворотке есть специфические IgE против ЛС, то они связываются с аллергеном на поверхности тучной клетки, вызывая ее дегрануляцию. Реакция расценивается как положительная, если разница в числе дегранулированных клеток в опытном и контрольном образцах превышает 20 % [7, 16, 18, 25]. С помощью подъязычного или кожных тестов верифицируют реакции немедленного типа. Реакция торможения миграции лейкоцитов in vivo является одновременно лабораторным (подсчет числа лейкоцитов в смывах из полости рта до/после контакта с аллергеном) и провокационным тестом (возможно появление микросимптомов аллергии). Тест расценивается как положительный, если число лейкоцитов в смывах через 15–30 мин. после контакта с аллергеном снижается более чем в 2 раза. Для диагностики реакций цитотоксического типа оценивают содержание специфических IgM и IgG. Чаще об этом варианте аллергии судят косвенно (динамика титра комплемента). В ходе 51 астма • алергія • антибіотики цитотоксической реакции расходуются активированные белки комплемента и титр его снижается. В случае аллергической цитопении отмечаются изменения в анализе периферической крови. Диагностика иммунокомплексных реакций базируется на выявлении роста уровня ЦИК (состоящих из ЛС-аллергена и Ig). Диагностика замедленных реакций проводится по наличию сенсибилизированных лимфоцитов (реакции бласттрансформации лимфоцитов), исследованию продукции цитокинов лимфоцитами после контакта с вероятным аллергеном, результатам аппликационного или внутрикожного тестирования. Инфильтрат и гиперемия в этих случаях появляются через 24 или 48 ч. после введения ЛС-аллергена. Основанием для верификации лекарственной аллергии может стать пробный прием небольшой дозы ЛС. Но этим тестированием практически не пользуются в связи с его высокой потенциальной опасностью. Диагностика лекарственной аллергии даже с помощью кожных проб может нести определенную опасность для здоровья больного (часто из-за погрешностей в технике выполнения). Кроме того, информативность и диагностическая значимость этих проб не абсолютны. Так, иногда ЛС при приеме вызывает псевдоаллергические реакции на фоне отрицательного кожного тестирования. Дополнительно аллергеном может быть не само ЛС, а его метаболит, с которым пробы не проводились. Лечение. Основные принципы лечения лекарственных аллергических реакций: прекращение приема ЛС; ускоренное выведение его из организма – энтеросорбция (активированный уголь и другие сорбенты), улучшение функционирования ЖКТ (ферменты и эубиотики), назначение мочегонных и слабительных, проведение плазмафереза и гемосорбции; гипоаллергенная диета в период лечения; симптоматическая и патогенетическая терапия; гипосенсибилизация (десенсибилизация) к ЛС (растворы глюконата кальция, тиосульфата натрия и антигистаминные ЛС). Прекращение приема ЛС, подозрительного в отношении аллергии, – первая лечебная мера и одновременно диагностический прием. В типичных случаях больной (особенно пожилой) принимает несколько ЛС. При появлении лекарственной аллергии в первую очередь отменяют то ЛС, назначение которого менее обоснованно, или ЛС заменяют на альтернативное (не имеющее перекрестных реакций). После разрешения клинических проявлений решают вопрос о возобновлении лечения ЛС, вероятность которого в развитии побочных эффектов исключается. Наличие данных в анамнезе, указывающих на связь клинической симптоматики с приемом ЛС, – основание для отмены подозреваемого ЛС. Это часто купирует (без назначения соответствующего лечения) проявления побочной реакции в течение нескольких часов или дней (не оставляя каких-либо значимых последствий) и является косвенным доказательством наличия у больного лекарственной аллергии. При одновременном приеме нескольких ЛС более вероятной причиной аллергии будет то ЛС, которое было назначено недавно (длительность периода сенсибилизации в среднем составляет 5–7 дней). ЛС, принимавшиеся ранее больным часто и долго, редко вызывают аллергическую реакцию. Если аллергоопасное ЛС жизненно необходимо, то стараются заменить его на аналог, имеющий иную химическую структуру. Эту терапию осуществляют под прикрытием антигистаминных ЛС и/или ГКС. Ускоренное выведение ЛС особенно оправданно в случае использования пролонгированных форм. При этом целесообраз- 52 №8 (134) / 2009 но обильное питье жидкости (2,0 л/сут.) – кипяченой воды с небольшим количеством питьевой соды (для нейтрализации желудочного сока). Ежедневные очистительные клизмы или солевые слабительные также очищают ЖКТ. В этих же целях принимают душ (2–3 раза в сутки). Первые 2–3 дня все вышеперечисленные мероприятия проводят на фоне голода – пища может обладать гистаминолиберирующими свойствами, которые усиливают аллергическую симптоматику. Дальнейшую терапию осуществляют на фоне гипоаллергенной диеты, основанной на ограничении углеводов (сахара, сладких блюд), умеренном потреблении соли и элиминации как потенциальных пищевых аллергенов, так и продуктов, раздражающих ЖКТ. Симптоматическое лечение в большинстве случаев ограничивается приемом антигистаминных ЛС. Их лучше назначать парентерально в дни голодания, а затем – внутрь до полного исчезновения проявлений аллергической реакции. Если терапия продолжается более 10 дней, то антигистаминные ЛС первого поколения – димедрол, тавегил, фенкарол (при длительном применении их эффективность снижается) – заменяют на ЛС второго поколения (сохраняющие свою активность в течение более продолжительного периода). Если исходные проявления аллергии тяжелые (отек Квинке, АШ, бронхоспазм) или, несмотря на лечение, состояние ухудшается, то назначают парентерально ГКС (60–90 мг преднизолона). Потом ГКС отменяют постепенно, в течение 5–7 дней. Тяжелые проявления лекарственной аллергии (синдромы Стивенса – Джонсона и Лайела, рецидивирующее или затяжное течение АШ) могут потребовать более высоких доз ГКС (преднизолона до 700–1500 мг/сут.) и обязательной госпитализации в ОИТР. Наружные формы ГКС (мази, кремы, глазные и ушные капли) применяются при поражениях кожи и слизистых. Фармакологическое лечение (адреналином, антигистаминными ЛС и ГКС) отека Квинке может быть малоэффективным. Поэтому врач должен быть готов к срочному хирургическому вмешательству при появлении острого ангионевротического отека с развитием ОДН. В последующем у этих больных необходимо исключать назначение любых ИАПФ. При развитии лекарственного синдрома Стивенса – Джонсона следует выявлять ЛС, вызвавшее его, прекратить его применение и как можно скорее начать вводить высокие дозы системных ГКС (например, метилпреднизолона – 160–240 мг/сут.), ускоряющих выздоровление, не вызывающих существенных побочных эффектов и способствующих выживанию всех больных (без серьезных остаточных явлений). При лечении больных с СЛ также применяют высокие дозы ГКС (преднизолон парентерально в начальной дозе 150 мг). Корригируют белковый и водно-электролитный баланс (внутривенно вводят более 2 л жидкости в сутки). Удаляют некротизированные участки кожи и тщательно обрабатывают эрозивные поверхности (во избежание их инфицирования). Назначают по показаниям АБ широкого спектра действия, не оказывающие нейротоксического и пролонгированного эффектов. Первичная профилактика (предупреждение развития аллергических осложнений) включает: • раннее выявление сенсибилизирующих свойств ЛС; • снижение антигенной нагрузки на пациента путем модификации приема ЛС. Вероятность лекарственной аллергии при оральном приеме ЛС меньшая, чем при парентеральном; • замену высокоаллергенного ЛС на более безопасное; Лекції, огляди, новини • обоснованное применение того или иного ЛС позволяет избежать полипрагмазии, которая может вызвать сенсибилизацию или токсические реакции; • вероятность сенсибилизации повышают длительный прием ЛС или его частое использование; • после инъекции ЛС больной должен быть под наблюдением 30 мин.; • рациональное питание (по возможности избегать биодобавок, консервантов); • ограничение самолечения; • обучение больного – он должен знать о своей повышенной чувствительности к определенным ЛС и перекрестных реакциях на другие ЛС (повторно назначать ему эти ЛС нельзя). В истории этого больного должна быть запись о непереносимости ЛС; • больным с микозами (в 7 % случаев происходит реакция на пенициллин) и лицам с аллергическими заболеваниями не назначают антибиотики пенициллинового ряда; • запрещение приема АБ в профилактических целях; • проведение вакцинации (это предотвращает необходимость введения высокоаллергенных сывороток). Вторичная профилактика необходима тем, кто страдает аллергией, и включает: • тщательный сбор аллергоанамнеза; • маркировку медицинских документов (в том числе истории болезни, эпикриза) и внесение информации о лекарственных реакциях в диагноз больного. Обязательно наличие у него информации (карточки и др.), позволяющей оказать ему квалифицированную помощь даже в случае бессознательного состояния; • выбор ЛС с учетом перекрестных свойств; • предпочтение орального приема ЛС перед парентеральным; • осторожное назначение пролонгированных ЛС; • использование немедикаментозных методов терапии; • ограничение поликомпонентных препаратов (теофедрин и др.); • предварительное тестирование in vivo–vitro; • больной с высоким риском лекарственного АШ обязан при себе иметь набор ЛС для неотложной помощи. Ни один из известных методов не гарантирует безопасности терапии ЛС. Часто аллерген не само ЛС, а его метаболит. Поэтому реального результата можно добиться, лишь используя весь комплекс профилактических мер. Всех пациентов, которым показано медикаментозное лечение, условно делят на три группы: • с неотягощенным аллергологическим анамнезом (отсутствием реакций на медикаменты и аллергических заболеваний). Им назначают ЛС без проведения каких-либо тестов (кожных или лабораторных); • с отягощенным аллергологическим анамнезом (аллергические заболевания, легкие кожные реакции на ЛС, а также наличие профессионального контакта с ЛС). Перед назначением аллергоопасных ЛС (АБ, НПВП, витаминов, белковых веществ) проводят подъязычную или кожную скарификационную пробу. Терапию начинают не ранее чем через 24 ч. после отрицательного теста (в экстренных случаях – через 2 ч.); • с тяжелыми аллергическими реакциями на ЛС в анамнезе (АШ, синдромом Лайела или Стивенса – Джонсона, выраженными изменениями со стороны внутренних органов). В специализированных аллергологических лабораториях подбирают ЛС с помощью реакции дегрануляции тучных клеток или торможения миграции лимфоцитов, определения уровня специфических IgE. При отрицательном результате ЛС тестируются in vivo с помощью подъязычной или кожных проб в следующей последовательности: капельная —> скарификационная —> внутрикожная. Терапию начинают через 24 ч. после завершения анализа. С целью предупреждения опасных для жизни анафилактических реакций требуется опережающий прием антигистаминных ЛС (за 30 мин. до основного ЛС) или проведение расширенной программы экстренной профилактики лекарственной аллергии. В качестве профилактических средств назначают: • антигистаминные ЛС – блокаторы Н-гистаминовых рецепторов (внутрь или парентерально в обычной разовой дозировке: однократно за 1 ч. до вмешательства; введение можно продолжать в течение 3–5 дней) или Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин, фамотидин) в разовой дозе однократно за 1 ч. до вмешательства; • ГКС (преднизолон внутрь по 10 мг или парентерально по 50–60 мг) трижды: за 13, 7 и 1 ч. до назначения ЛС; • эфедрин (25 мг однократно подкожно или внутримышечно) за 1 ч. до манипуляции. Десентизация – процедура, в результате которой больной с IgE-опосредованной немедленной реакцией генерализованного характера, обусловливающей повышенную чувствительность к ЛС, приобретает к нему толерантность (способность в течение определенного времени переносить это ЛС). В ходе десентизации тучные клетки уже не отвечают высвобождением медиаторов на введение специфического лекарственного аллергена. Срочную десентизацию больного с аллергией в анамнезе на β-лактамные АБ и с положительными данными кожного тестирования обычно проводят в условиях отделения интенсивной терапии (ОИТР). Исходно необходимы наличие внутривенного катетера, мониторинг ЭКГ, АД, ЧСС, ФВД и клинического состояния больного постоянно через 10 мин. после введения очередной дозы ЛС. Десентизация проводится оральным или парентеральным путями. Оральную десентизацию начинают с очень малой дозы (1/1000), не вызывающей реакции при проведении орального дозируемого теста. Внутривенную десентизацию начинают с 1/10 или 1/100 дозы, приведшей к положительному результату кожного тестирования или внутривенно дозируемого теста. Затем с интервалом в 15 мин. вводят удваивающую дозу, пока не будет достигнута терапевтическая доза АБ (обычно на это уходит около 5 ч.). При достижении переносимости 800 000 ЕД пенициллина (или 800 мг любого другого (лактамного) АБ дают его полную терапевтическую дозу и продолжают лечение до завершения курса. У трети больных в период данной процедуры (или после нее) могут возникнуть невыраженные реакции (кожный зуд, сыпь), разрешающиеся в большинстве случаев самостоятельно. При прекращении лечения этим ЛС повышенная чувствительность восстанавливается уже через 2 дня после отмены ЛС. Иногда у врача могут возникнуть сомнения относительно наличия у больного аллергической реакции на применяемое ЛС из-за отсутствия четких анамнестических данных о лекарственной аллергии или необходимости лечения ЛС, не относящимся к препаратам, ее вызывающим. В этих случаях полезна следующая схема тестирования. Сначала выбирают дозу ЛС, которая не может привести к серьезным реакциям, потом ее повышают вплоть до терапевтической дозы. Если на этом фоне возникла 53 астма • алергія • антибіотики реакция, она легко купируется. Начальная доза, темп ее повышения и интервалы между введениями зависят от природы ЛС и степени срочности, необходимой для достижения полной терапевтической дозы. Для оральных ЛС начальная доза составляет 1 мг, потом дозу повышают до 10, 50, 100 и 200 мг. Для парентеральных ЛС стандартная доза 0,01 (0,001) мг. Если предполагается развитие реакции, то ЛС вводят через 30 мин. Вся диагностика занимает 3–5 ч. Как правило, при таком подходе тяжелые аллергические реакции на ЛС не возникают. Рекомендации при подозреваемой или доказанной лекарственной аллергии на пенициллин (другой β-лактамный АБ). 10–20 % госпитализированных указывают на аллергию к пенициллину, что не всегда верифицируется последующими клиническими обследованиями. Это обусловлено неправильной диагностикой лекарственной аллергии или самопроизвольным ее исчезновением к пенициллину. Например, среди больных с острой аллергической реакцией на пенициллин со временем процент больных с положительным кожным тестированием снижается ежегодно на 10 %. Через 10 лет число этих больных не превышает 20 %. Так, почти у 70 % взрослых с верифицированной аллергией на него через 10 лет этих AT не выявляют. Но у ряда больных сенсибилизированные AT (IgE) к пенициллину сохраняются очень долго. Поэтому весьма важно знать (определять), у кого из больных в настоящее время сохраняются эти реакции на пенициллин. У больных с предшествующими аллергическими реакциями на пенициллин в 4–6 раз выше риск побочных реакций на другие β-лактамные АБ в последующем. При назначении пенициллина у больного с аллергией на цефалоспорины в анамнезе учитывают данные кожной пробы с пенициллином. Его назначают, если проба отрицательна. В случае положительной пробы показано применение альтернативного АБ или проведение десентизации на пенициллин. На введение не β-лактамных АБ редко возникают летальные исходы (их частота – 1–3 %). Некоторые АБ (например, ко-тримоксазол) могут вызвать появление побочной реакции у лиц, инфицированных вирусом ВИЧ. Иногда пациентам с положительной реакцией на этот АБ в анамнезе все же необходимо назначить ко-тримоксазол. В этих случаях больному, ранее перенесшему IgE-зависимую реакцию на не-β-лактамный АБ, необходимо проводить десентизацию или осторожно (даже во внебольничных условиях) провокационную пробу с повышением дозы ко-тримоксазола, пока отсутствует достоверная диагностическая проба in vitro – vivo для не-β-лактамных АБ. Кожные пробы с малыми дозами АБ, дающие отрицательный результат у здоровых добровольцев, могут дать ценную информацию о наличии специфических AT класса IgE для данного АБ. Если проба отрицательная, то это не означает отсутствия специфических AT (так как аллергеном может быть метаболит АБ). Если необходимо назначить этот АБ, то следует провести десентизацию (начиная с той дозы, которая используется при проведении кожной пробы). Назначение ванкомицина может вызвать лекарственную лихорадку, кожную сыпь или изменения кожи по типу «комплекса красного человека» (зуд, покраснение кожи шеи, лица и даже падение АД). Эти побочные эффекты умеренной степени выраженности могут отмечаться у 50–90 % больных, леченных ванкомицином. Такие проявления обусловлены неспецифическим высвобождением гистамина, зависящим от скорости введения АБ. Поэтому снижение скорости его вливания предупреждает появление этих побочных эффектов. В ряде случаев дополнительное назначение Н-гистаминоблокаторов помогает уменьшить эти эффекты. 54 №8 (134) / 2009 У большей части больных с документированной аллергией на пенициллин она исчезает со временем, но у 20 % – сохраняется долго. Так, у половины пациентов после перенесенного АШ и у 15 % лиц, у которых были сыпь и ангионевротический отек, будет положительная кожная проба на пенициллин. Лучший метод оценки наличия аллергии на пенициллин – проведение с ним кожных проб (в малых и больших дозах этого АБ). Кожные пробы позволяют предвидеть риск появления IgE-зависимой реакции. Эта информация весьма важна, так как большая часть угрожающих жизни реакций на пенициллин IgE-зависимые. Если у больного имеется в анамнезе сыпь или АШ на пенициллин, то вероятность развития немедленных аллергических реакций в последующем весьма высока. Они могут возникнуть после любого пути введения АБ (парентеральный путь чаще вызывает АШ). Так, нередко АШ на пенициллин, приведший к летальности, возникал у больных без предшествующих указаний в анамнезе на аллергию на пенициллин. Это можно объяснить наличием перекрестных реакций между пенициллином и цефалоспоринами (за счет похожего β-лактамного кольца). Карбапенемы и азтреонам также имеют в структуре β-лактамное кольцо, поэтому между ними и пенициллином имеется выраженная перекрестная реактивность. Это исключает назначение тиенама больному с аллергией на пенициллин. Лечение больных с аллергией на пенициллин – трудная задача. Лучший выход – заменить пенициллин другим эффективным АБ без перекрестной реакции. В принципе можно заменить пенициллин на другой β-лактамный АБ, но большой проблемой становится вероятность перекрестной реакции. Если этот АБ нельзя поменять (нужен только пенициллин), то необходима консультация с клиническим фармакологом. Если у больного ранее отмечалась аллергическая реакция на пенициллин и в данный период ему необходимо назначить его снова, то следует провести с ним кожную пробу для выявления специфических AT класса IgE для оценки риска развития аллергической реакции. Если это возможно, то больной с аллергией на пенициллин должен получать не-β-лактамный АБ, но такой же эффективный. Хотя многие альтернативные АБ часто менее эффективны, дороже или вызывают больше побочных эффектов. Если нет альтернативного АБ, то данного больного следует проконсультировать у аллерголога и подтвердить факт наличия аллергии на пенициллин. Перед планируемым назначением пенициллина следует провести кожные пробы в определенных условиях (в целом, это безопасное исследование). Однако кожные пробы с пенициллином не позволяют предвидеть развитие зависимой от AT (IgG, IgM) болезни иммунных комплексов (например, васкулита или воспаления почечных клубочков); гемолитической анемии; умеренно выраженной многофакторной эритемы (синдрома Стивенса – Джонсона или СЛ). Лица, которые в анамнезе имели эти реакции, впоследствии не должны получать пенициллин. Нет методов, которыми можно было точно оценить риск появления IgE-независимой реакции. Отрицательный результат кожной пробы с малыми и большими дозами пенициллина, полученной в течение нескольких дней перед планируемым назначением пенициллина, означает, что больной может получать его без существенного риска появления IgE-зависимой реакции. Отрицательный результат этой пробы может смениться на положительный, если позднее возникла скрытая экспозиция пенициллином. Появление IgE-зависимой реакции может развиваться при назначении пенициллина любым путем, но риск аллергических Лекції, огляди, новини реакций выше при парентеральном введении АБ (оральный путь назначения более безопасен). При аллергии на цефалоспорины проводят кожную пробу, хотя она и не является стандартной – неизвестна прогностическая ценность отрицательного результата. При проведении кожной пробы с цефалоспоринами в концентрации 3 мг/мл, обычно не имеющей раздражающего действия (по той же схеме, что и для пенициллина), используют тот цефалоспорин, которым планируют парентерально лечить больного. Вначале проводится внутрикожная проба (пунктовая) – 3 мг/мл. Если через 15 мин. результат отрицательный, далее проводится подкожная проба. Если у больного ранее отмечались угрожающие жизни анафилактические реакции, то используется концентрация 0,3 мг/мл. Положительный результат этой пробы – доказательство наличия в кровотоке специфических AT класса IgE. Поэтому больной должен получать альтернативный АБ либо ему следует провести десентизацию. Прогностическая ценность отрицательной кожной пробы с цефалоспоринами неизвестна. Так, негативный результат кожной пробы с цефалоспоринами в концентрации 3 мг/мл может означать отсутствие специфических AT, но полностью не исключает их наличия (например, они могут синтезироваться против продуктов метаболизма цефалоспоринов). Диагностическое тестирование при аллергии на β-лактамные АБ. Несмотря на определенную роль анамнеза в диагностике лекарственной аллергии (на АБ пенициллинового ряда), полностью полагаться на него нельзя. Данные анамнеза могут быть неточными. Кроме того, с течением времени повышенная чувствительность к АБ способна исчезать. Неправильная трактовка данных анамнеза может привести к смерти больного после введения АБ (когда о повышенной чувствительности к нему не было анамнестических сведений). Положительный результат кожной пробы с пенициллином позволяет выявить больных, имеющих специфические AT (класса IgE) против него и у которых существует высокий риск опасных для жизни реакций после введения пенициллина. Эта реакция может протекать в виде падения АД, появления сыпи и зуда кожи, отека гортани. Симптоматика может появиться уже через несколько минут (часов) после назначения АБ. На основе кожной пробы с пенициллином нельзя предвидеть IgE-зависимые реакции, которые появляются позднее 24 ч. после введения пенициллина. Если кожная проба с малыми и высокими концентрациями пенициллина отрицательная, то 97 % больных хорошо переносят (без риска появления свежей аллергической реакции) введение пенициллина после выполнения данной пробы. Если у больного имеются положительные аллергический анамнез на пенициллин и кожная проба на его введение, то существует 50-процентная вероятность развития аллергической реакции после введения данного АБ. Прогностическое значение отрицательной кожной пробы на пенициллин в анамнезе у больного, который в настоящее время хорошо переносит назначенный ему пенициллин, неизвестно. У взрослых чаще, чем у детей, возникают рецидивы аллергических реакций на пенициллин. В случае, если больной ранее перенес тяжелую IgE-зависимую анафилактическую реакцию на пенициллин и позднее хорошо перенес лечение им, то необходимо снова проводить с этим АБ кожную или провокационную (с постепенным повышением дозы) пробу. Если больной с положительным аллергологическим анамнезом на пенициллин и отрицательной кожной пробой к нему хорошо перенес два цикла лечения пенициллином, то вероятность того, что результат оче- редной кожной пробы будет положительным, очень мала. Поэтому перед очередным назначением пенициллина нет необходимости проводить кожную (или провокационную) пробу. Описаны смертельные случаи АШ после проведения кожной пробы с пенициллином, но во всех этих случаях использовалась высокая начальная доза данного АБ или не выполнялась внутрикожная (пунктовая) проба. Если у больного, принимающего β-АБ или ИАПФ, появилась системная анафилактическая реакция после выполнения кожной пробы с пенициллином, то в этом случае лечение адреналином будет неэффективным. При наличии положительной кожной пробы с пенициллином и необходимости назначить только этот АБ проводится десентизация к нему. Если результат кожной пробы отрицательный, то больной может получать пенициллин. Перед назначением полной дозы АБ можно провести оральную пробу с ним (в субтерапевтической дозе). Пациенты с отрицательной кожной пробой на пенициллин должны получать вначале дозу, составляющую 1/100 часть терапевтической. Если при этом не развилась реакция в течение 1 ч., то в большинстве случаев больному можно назначить полную дозу АБ. Если в течение 1 ч. после введения пробной дозы появилась заметная аллергическая реакция, то целесообразно провести десентизацию. При необходимости назначения АБ (даже в свете анамнестических данных, указывающих на наличие возможной аллергии на пенициллин) помогает кожное тестирование с пенициллином. Оно выявляет больных с высоким риском формирования АШ и других IgE-обусловленных реакций. Но и отрицательные данные кожного тестирования не гарантируют отсутствия сенсибилизации больного. Проведение кожного тестирования больным с четким аллергическим анамнезом на пенициллин – рискованная и неоправданная процедура. Это тестирование противопоказано в тех случаях, когда предшествующее использование АБ привело к развитию синдрома Лайела и Стивенса – Джонсона. Также больному с положительным семейным анамнезом в плане аллергии на пенициллин, и самому пережившему аллергическую реакцию на его назначение, не следует проводить кожную пробу с пенициллином, так как у него риск появления такой реакции гораздо выше, чем в общей популяции. Больной, ранее имевший аллергическую реакцию на введение пенициллина, имеет в 6 раз более высокий риск появления такой реакции при повторном введении данного АБ, чем лица с отрицательным аллергическим анамнезом. Больным с предполагаемой аллергией на пенициллин в анамнезе и отрицательными результатами кожного тестирования проводят оральный дозируемый тест и последующий 10-дневный курс лечения пенициллином (или амоксициллином). При таком подходе риск сенсибилизации составляет менее 1 %. У 10 % больных, получающих ампициллин и амоксициллин, могут быть кожные реакции. У этих лиц повышен риск появления опасных для жизни реакций на введение пенициллина. Таким образом, определяя стратегию медикаментозного лечения, необходимо руководствоваться следующими правилами: сокращать до четко рационального минимума число медикаментов, одновременно как можно больше расширяя рациональные режимные мероприятия. Главное же – руководствоваться глубоким пониманием того, насколько сильны используемые врачом медикаментозные средства и насколько важно их глубокое и всестороннее изучение. 55 астма • алергія • антибіотики №8 (134) / 2009 Література 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 56 Адо В.А., Горячкина Л.А., Владимиров В.В. Лекарственная аллергия. – БМЭ, изд. 3-е. Т. 12. – С. 501–505. Белорезов Е.С. Побочные эффекты лекарственной терапии. – Алма-Ата: Наука. – 1989. – 92 с. Верткин А.Л., Дазыкина А.В., Турлубеков К.К. Неотложная медицина: аллергия на лекарства // Леч. врач. – 2005, №3. – С. 61–64. Догоспитальная помощь при острых аллергических заболеваниях. Методические рекомендации для врачей скорой медицинской помощи, терапевтов, педиатров и аллергологов // Неотложная терапия. – 2001. – №2. – С. 17–33. Драник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – М.: ООО «Медицинское информ. агентство». – 2003. – 392 с. Клиническая аллергология: руководство для практических врачей / Под ред. Р.М. Хаитова – М.: «Медпресс-информ». – 2002. – 623 с. Клинические рекомендации + фармакологический справочник / Под ред. И.Н. Денисова, Ю.Л. Шевченко. – М.: ГЭОТАР-МЕД. – 2004. – 1184 с. Кочергин Н.Г., Швецов О.Л. Кожный синдром лекарственной болезни. // Тер. архив. – 2005. – Т. 77, №1. – С. 80–81. Лагор Г., Фишер Т., Адельман Д. Клиническая иммунология и аллергология. // Пер. с англ. – М.: Практика, 2000. – 806 с. Лусс Л.В. Псевдоаллергия в клинике. // В кн.: Порядин Т.В. (ред). Аллергия и иммунология. – М.: 1999. – С. 152–166. Макаревич А.Э. Внутренние болезни (учебное пособие). В 3 т. Т. 3 / Минск: Выш. шк., 2008. – 398 с. Намазова А.С., Мациевич М., Вертник А.А. Лекарственная аллергия: причины, вызовы скорой медицинской помощи, лечение на догоспитальном этапе.// Леч. врач. – 2003. – №3. – С. 57–61. Патофизиология // Под ред. В.Ю. Шанина. – Спб: Элби-Спб, 2005. – 639 с. Паттерсон Р., Грэмер Л., Гринберг П. Аллергические болезни (диагностика и лечение). – М.: «Геотар», 2000. – 734 с. Пухлик Б.М. Алергічні захворювання: навчальний посібник. – Вінниця: «Нова книга», 2004. – 240 с. 16. Пухлик Б.М., Заболотный Д.И. Актуальные проблемы лекарственной аллергии // Діагностика та лікування. – 2002. – №3. – С. 29–34. 17. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомосова А.В. Аллергические заболевания, 3-е изд., перераб. и доп. – М.: Изд-во «Триада-Х». – 1999. – 470 с. 18. Регеда М.С., Щепанський Ф.Й., Поліянц I.B., Ковалишин О.А. Загальна алергологія. Довідник. – Львів: «Сполом», 2006. – 70 с. 19. Свінціцький А.С. Медикаментозна алергія як актуальна проблема сучасної практичної медицини // Клін. фармація. – 2007. 20. Федоскова Т.Г., Ильина Н.И. Аллергические заболевания в клинической практике // Русский медицинский журнал. – 2005. – Т. 13. – №15. – С. 1022–1029. 21. Чернушенко Е.Ф, Лекарственная аллергия // Doctor. – 2003. – №6. – С. 9–12. 22. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (AAAAI). The Allergy Report: Science Based Findings on the Diagnosis & Treatment of Allergic Disorders, 1996–2001. 23. Babu K.S., Salv S.S. Aspirin and Asthma // Chest. – 2000. – V. I 18, №12. – P. 1470–1476. 24. Jager L., Merk H. Badania in vitro. W: Alergie lekowe. – Lublin: Czelej, 1997. – S. 176–184 25. Kowalski M.L. Alergologia // Medycyna praktyczna. – 2002. – №2. – S. 57–65. 26. Mс Grin M, Bush R.K. The mechanisms of aspirin – intolerant asthma and its management. Current Allergy and Asthma Reports. – 2002. – №2. – P. I 17–125. 27. Saczonek A., Zdrodowska-Stefanow. Drug nypersensitivity Syndrom - odczun polekowy zobiawami ukladonymi // Wiadomosci lekarskie. – 2005. – T.LVIII. – №5–6. – S. 324–330. 28. Siracusa A., Bragnami G., Fiordi C. Troleandomycin in the treatment of difficult asthma // J. Allergy Clin. Immunol. – 1993. – V. 92. – P. 677–682. 29. Sullivan J., ShearN. The drug hypersensitivity syndrome: Arch. Dermatol. – 2001. – V. 137, №6. – P. 357–364. 30. Szczeklik A., Nizankowska E., Bochanek G. Safety a specific COX-2 inhibitor in aspirin-induced asthma // Clin. Exper Allergy. – 2004. – V. 10, №2. – P. 219–225.
