Читать статью... - Dr. Arkadi Levinov
реклама
А.М. Левинов Обучающийся механизм формирования саккад Ключевые слова: саккада, микросаккада, фиксация, неосознаваемое обучение, superior colliculus, скорость саккады. Краткое содержание. В работе предлагается обучающийся механизм формирования саккад и фиксаций, который объясняет переход от хаотической моторной активности новорожденного к движениям, соответствующим взрослому организму. Объясняется роль различных частей этого механизма и описывается их конструкция, которая может функционировать при разных типах мышечных волокон, различных параметрах моторных нейронов, разном числе их входных и терминальных синапсов. Рассматриваемый механизм не требует существования в нервной системе врожденных вычислительных программ и умения выполнять вычислительные процедуры. Предположение об обучении позволяет сформулировать эксперименты, направленные на его проверку. В первом дополнении говорится о том, для чего может быть необходим superior colliculus (SC), и почему отображение сетчатки на SC должно быть хорошо организованным. Показывается, что SC не задает характеристик движения, а, скорее всего, является включателем, запускающим движение. Во втором дополнении из предположения об обучении выводится формулу связи между амплитудой саккады и ее максимальной скоростью. Саккады и фиксации: нейрофизиология и объясняющие модели. Нейрофизиология фиксаций и саккад. В последнее время много внимания уделяется исследованию нейрофизиологических механизмов моторики живых организмов. Для изучения этих механизмов удобным объектом оказались движения глаз: их немного и они сравнительно легко доступны для экспериментов. Перемещения глаза определяются тремя парами глазодвигательных (oculomotor) мышц. Горизонтальные движения производятся главным образом medial и lateral rectus мышцами. Вертикальные выполняются совместным сокращением пар superior/inferior rectus и superior/inferior oblique мышц. Superior/inferior oblique мышцы производят torsional движения: вращения глаза вокруг оси зрения. Одними из наиболее изученных движений глаз являются саккады: скачки, обеспечивающие быстрые перемещения глаз от одной рассматриваемой точки к другой. Эти движения могут смещать глаз в любом направлении, но в норме они не вращают глаз вокруг оси зрения. Поскольку в дальнейшем в основном рассматриваются саккады, то torsional движения глаз дальше не учитываются. Глазодвигательные мышцы управляются импульсами от моторных нейронов. Эти нейроны найдены в III (oculomotor), IV (trochlear) и VI (abducens) cranial nerve nuclei. Амплитуда, длительность и скорость саккад определяются интенсивностью, 2 длительностью и частотой (firing rate) разрядов этих нейронов (Fuchs, Lushei, 1970; Schiller, 1970). Разные районы premotor brainstem участвуют в выполнении саккад (Fuchs et al., 1993; Goldberg et al., 1998; Sylvestre, Cullen, 1999; Sparks, 2002; Brown et al., 2003; Bullock, Grossberg, 2004; Van der Stigchel et al., 2006; Ludwig et al., 2007). Сигналы на моторные нейроны приходят от возбуждающих burst нейронов (EBNs), расположенных в paramedian pontine reticular formation (PPRF) (Moschovakis et al., 1996; Scudder et al., 2002; Sparks, Hu, 2006). Горизонтальные движения задаются премоторными нейронами в pons и medulla, премоторные нейроны в rostral midbrain контролируют вертикальные движения (Kokkoroyannis et al., 1996; Dalezios et al., 1998; Sparks, 2002). С рассматриванием объектов связаны малоамплитудные движения: тремор, дрейф и микросаккады, которые сопровождают фиксации глаза на объекте. (Alpern, 1962; Ярбус, 1965; Леушина, 1971; Becker, Jürgens, 1979; Carpenter, 1988). При фиксации моторные нейроны разряжаются с постоянной частотой (step), величина которой линейно зависит от степени отклонения глаза от положения равновесия (Fuchs, Lushei, 1970). Тоническая активность многих нейронов в nucleus prepositus hypoglossi (NPH) и the medial vestibular nucleus (MVN) пропорциональна горизонтальной позиции глаза: эти клетки порождают тоническое возбуждение, которое нужно для step активности моторных нейронов. EBNs моносинаптически связаны с моторными нейронами и являются основным источником возбуждения для pulse активности, вызывающей скачок глаза (Igusa et al., 1980; Strassman et al., 1986). EBNs порождают высокочастотные взрывы активности перед ипсилатеральными саккадами и посылают сигналы на inhibitory burst neurons (IBNs), которые тормозят моторные нейроны мышц-антагонистов. Премоторные нейроны в rostral midbrain порождают pulse и step команды, которые моносинаптически передаются на моторные нейроны, управляющие вертикальными движениями глаз (King et al., 1981; Kokkoroyannis et al., 1996). Длительность, амплитуда и скорость вертикальных саккад являются функциями длительности взрыва, числа спайков и частоты разрядов соответствующих burst нейронов. Нейроны в interstitial nucleus of Cajal (NIC) и the vestibular nucleus разряжаются тонически с частотой, которая линейно связана с позицией глаза по вертикали и создает активность, которая порождает step сигнал (Dalezios et al., 1998). EBNs получают возбуждающие сигналы от long-lead burst neurons (LLBNs), находящихся в rostral pons и от нейронов верхнего четверохолмия (superior colliculus − SC). LLBNs не так тесно связан с началом саккады, как EBNs. На EBNs и IBNs воздействуют тормозящие сигналы от omnipause neurons (OPNs), которые разряжаются с относительно постоянной частотой во время фиксации, но прекращают разряжаться во время саккад (Buttner-Ennever et al., 1988; Langer, Kaneko, 1990; Moschovakis et al., 1996). Управление саккадами в существенной мере передается через SC (Lee et al., 1988; Quaia et al., 1998; Hanes, Wurtz, 2001). SC является тем районом brainstem, который порождает основной вход для pulse–step активности нейронов. SC получает сигналы от многих корковых и подкорковых областей и посылает сигналы к тем премоторным областям, которые связаны с контролем движений 3 глаз (Robinson, 1972; Sparks, 1986, 2002; Bergeron et al., 2003; Gandhi, Sparks, 2004; Krauzlis et al., 2004; Saito, Isa, 2005; Sparks, Hu, 2006; Ramat et al., 2007). Проблема в том, что активность нейронов SC, связанных с выполнением саккады, не коррелирует с направлением саккады, ее амплитудой и скоростью (Robinson, 1972; Schiller, Stryker, 1972; Sparks, Hartwich-Young, 1989; Stanford et al., 1996). Поэтому предполагается, что SC кодирует расстояние до цели (Bergeron et al., 2003), программирует оптимальную траекторию движения (Goossens, Van Opstal, 2006), определяет начало саккады, ее скорость и величину смещения (Sparks, Hu, 2006), определяет начальную позицию цели, но не направлению саккады (Krauzlis et al., 2004). Предполагают, что SC определяет цель движения (Krauzlis et al., 2004), несет сигнал, описывающий расстояние между целью и текущим направлением взгляда (Matsuo et al., 2004), играет важную роль в контроле направления и амплитуды саккады (Hanes, Wurtz, 2001). В то же время, неясно откуда SC знает, какие сигналы нужно послать и когда их послать: механизм, отвечающий за преобразование выбора цели в запуск движения, пока неизвестен (Gandhi, Sparks, 2004). Неясно, зачем вообще нужен SC: почему управление моторикой глаза не может исходить непосредственно от зрительной коры мозга? О моделях саккадической системы. В изучении различных типов движений глаз существенную роль играет моделирование. Считается, что оно помогает разобраться в результатах экспериментов и показать направление дальнейших исследований (Glimcher, 2003/1999; Sparks, 2002; Pola, 2002; Krauzlis et al., 2004; McPeek, Keller, 2004; Gandhi, Sparks, 2004; Sparks, Hu, 2006; Ramat et al., 2007). На первых порах моделирование движений глаз рассматривало в основном область ретикулярной формации ствола мозга (Jürgens et al., 1981; van Gisbergen et al., 1985; Grossberg, Kuperstein, 1986; Nichols, Sparks, 1995), затем стало включать верхнее четверохолмие (Ottes et al., 1986; Waitzman et al., 1991; Arai et al., 1994; Optican, 1995; Grossberg et al., 1997; Trappenberg et al., 2001; Goossens, Van Opstal, 2006; Nakahara et al., 2006), мозжечок (Dean, 1995; Gancarz, Grossberg, 1999; Quaia et al., 1999; Optican, Quaia, 2002); basal ganglia и cortex (Dominey, Arbib, 1992; Gancarz, Grossberg, 1999; Mitchell, Zipser, 2003; Brown et al., 2004; VanRulen, 2004). Кроме того, существуют модели, связанные с другими проблемами движений глаз (Lebedev et al., 1996; Moschovakis, 1997; Raphan, 1998; Findlay, Walker, 1999; Harwood et al., 1999; Smith, Crawford, 2001; Mitchell, Zipser, 2003; Pola, 2004; Kuniharu, Keller, 2004; Ludwig et al., 2007). Возникла идея создания модели, охватывающей все части мозга, связанные с формированием саккад (Girard, Berthoz, 2005). Рассматривается возможность использовать моделирования для объяснения различных отклонений от нормы и поиска путей их устранения (Ramat et al., 2007). Поэтому желательно оценить, насколько такого рода модели близки к фактам, найденным в экспериментах. Ранние попытки моделирования глазодвигательной системы установили, что для преодоления вязкостного торможения окологлазной среды (to overcome the viscous drag of orbital tissue) и движения с высокой скоростью нужно, чтобы моторные нейроны во время скачка создали пульсовую активность (pulse). Затем пульсация должна постепенно исчезнуть (slide − the pulse gradually decays) и должна 4 возникнуть постоянная активность нейронов (step), которая поддерживает напряжение мышц во время фиксации(Westheimer, 1954; Robinson, 1964). Решая задачу формирования такой активности, Robinson (1975) предположил, что существует механизм, comparator, который сравнивает сигналы от текущего положения глаза и от стимула, определяющего последующую фиксацию. По интенсивности сигналов, которые получаются в результате сравнения, генератор пульсации (pulse generator) вычисляет величину импульса, который должен поступить на мышцы-агонисты и породить скачок. Robinson (1973) предположил, что интенсивность step сигнала пропорциональна интенсивности pulse, и что после определения pulse сигнала интенсивность step сигнала мозг может вычислить математически. В дальнейшем эта идея формирования pulse и step составляющих была использована во многих моделях. Большинство существующих моделей саккадической системы модифицировали исходную (позиционную) модель Робинсона (1975) так, что входными сигналами для burst генератора является желаемое изменение в положении глаза (модель смещения). Ранние модели порождения саккад были баллистическими: число спайков во взрыве моторного нейрона определялось до начала движения. В современных моделях предполагается, что саккады находятся под контролем обратной связи. Такое представление возникло, когда обнаружили, что пациенты с некоторыми неврологическими заболеваниями порождают медленные саккады, и некоторые из этих саккад изменяются в ходе скачка (Zee et al., 1976). Этот факт стимулировал создание модели с обратной связью (Zee et al., 1976). В ней в качестве источника обратной связи для контроля амплитуды саккады используется копия моторной команды (corollary discharge). Это предположение применяется почти во всех современных моделях саккадической системы. Нерешенные проблемы. Существующие модели позволяют решить ряд проблем, связанных с различными типами движений глаз. Но все еще остается много нерешенных вопросов. Например, как указывает Sparks (2002), неясен тип сигнала обратной связи, который используется при контроле саккады, и местонахождение нейронов, которые вовлечены в сравнение входного сигнала и сигнала обратной связи. Остается нерешенной проблема анатомического расположение компаратора. Известно, что предъявление светящейся точки может вызвать у младенца любое движение глаз: как к стимулу, так и от него (Aslin, Salapatek, 1975; Фонарев, 1977; Hanter, Richards, 2003). Уверенное выполнение саккад в нужном направлении приходит лишь к трем-четырем годам. Существующие модели не объясняют этого явления. В раннем возрасте при всех движениях глаза одновременно напряжены мышцыагонисты и мышцы-антагонисты. Через некоторое время напряжению мышцыагониста при саккаде соответствует расслабление антагониста (Björk, 1955; Митрани, 1973; Goldberg et al., 1991; Glimcher, 2003/1999): при саккаде сигналы поступают только на мышцы-агонисты, а нейроны, управляющие антагонистами, прекращают (cease firing) посылать сигналы (Fuchs, Lushei, 1970; Schiller, 1970). В существующих моделях это явление не рассматривается (Sparks, 2002). 5 Движения глаз в моделях определяются сигналами, идущими через канал, имитирующий обобщенный моторный нейрон. Не учитывается, что реально каждый канал содержит десятки и/или сотни нейронов, которые различаются между собой. Что на концах их аксонов может быть разное число синапсов разной величины и разной интенсивности воздействия на последующие нейроны (Sparks, 2002, Ramat et al., 2005, 2007). В ходе саккады срабатывает примерно 25-30% нейронов SC (Lee et al., 1988; Munoz, Wurtz, 1995; Anderson et al., 1998). Утверждается, что аккуратность саккад возникает в результате усреднения активности этих нейронов (Baldi, Heiligenberg, 1988; Gandhi, Sparks, 2004). Не учитывая, что усреднение не означает получение сигналов нужной интенсивности и необходимого распределения во времени. Глазодвигательные мышцы содержат шесть типов мышечных волокон с различной способностью к напряжению (Porter et al., 1995; Goldberg et al., 1998; Goldberg, Shall, 1999). В большинстве современных моделей это не принимается во внимание (Sparks, 2002). Неясно, как компаратор может врожденно определять нужную частоту pulse разрядов. Не объяснено, каким образом нервная система устанавливает интенсивность сигнала, который определяет мышечные напряжения при фиксации. Что означает "пропорционально" для step сигналов: "пропорционально" может быть в два или в десять раз больше или меньше (Sparks, 2002; Glimcher, 2003/1999). О возможности вычислений в нервной системе. В своей модели Robinson (1975) предположил, что нервная система вычисляет нужное перемещение глаза, исходя из его текущего положения и возникшей в поле зрения новой цели. На идею вычислений опираются все модели движений глаз. В моделях считается, что нервная система может врожденно определить (вычислить) нужную для выполнения саккады интенсивность и длительность возбуждения моторных нейронов. Рассмотрим требования, которым должна удовлетворять такая система. Каждое волокно глазодвигательной мышцы по-своему реагирует на одну и ту же последовательность сигналов моторных нейронов. Для порождения нужного движения, нервная система должна послать сигналы по подходящей последовательности нейронов и распределить эти сигналы по определенным мышечным волокнам. Для этого нервная система должна помнить реакции всех мышечных волокон на всевозможные входные воздействия. В нервной системе даже нейроны одного типа различаются своими параметрами. У нейронов разное количество терминальных синапсов, на них оканчивается разное количество входных синапсов разной величины и интенсивности воздействия. Чтобы получить нужный сигнал, нервная система должна учесть, через какую последовательность нейронов и синапсов он пройдет. Для этого нервная система должна врожденно знать все взаимосвязи нейронов на пути сигнала от сетчатки до мышцы и врожденно хранить в памяти характеристики всех нейронов, через которые сигнал от сетчатки может пойти на глазодвигательные мышцы. Врожденно знать распределение синапсов и характеристики этих синапсов, структуру взаимосвязей каждого нейрона с предшествующими и последующими нейронами и мышцами. Нервная система должна врожденно уметь определять совокупность сигналов, которая должна поступить на каждый нейрон, чтобы породить нужное движение. 6 Кроме того, нервная система должна врожденно уметь координировать сигналы от разных частей мозга: например, для выполнения наклонных саккад должна координировать участие pons, medulla и rostral midbrain и их взаимодействие во времени. Трудно поверить, что нервная система обладает достаточной емкостью, чтобы хранить в памяти все эти данные. Что она обладает быстродействием, достаточным для выполнения нужных вычислений за время саккады. Что она может помнить изменения самой структуры нервной системы, которые происходят в процессе развития организма. Идея механизма, обучающегося смещать центр сетчатки к стимулу. Постановка задачи. В качестве альтернативы вычислениям можно предположить, что фиксации и саккады не являются врожденными, а возникают в результате обучения. С точки зрения процессов, проходящих в живом организме, предположение об обучении представляется более привлекательным, чем идея выполнения нервной системой вычислений. Ниже показывается возможность существования механизмов, которые обеспечивают такое обучение, рассматривается сам процесс обучения и некоторые его следствия. Структура дальнейшего изложения. Совокупность механизмов, обеспечивающих разные движения глаз, оказалась очень громоздкой. Поэтому формирование саккад описывается только для самого простого случая: когда сначала центр сетчатки направлен в точку фиксации, затем на периферии появляется новый стимул и глаз к нему перемещается. Не рассматривается процесс увеличения амплитуды саккад и их автоматизации; не рассматривается механизм, который определяет прекращение фиксации глаза на некоторой точке и стимулирует начало саккады − все это лежит вне рамок данной работы. k •K C A • f g i M P Q N Рис. 1 C – сетчатка, A центр сетчатки, K точка на ее периферии, f и g – горизонтальные мышцы, i и k – вертикальные; M, P, Q, N моторные нейроны глазодвигательной системы, маленькие кружки – возбуждающие синапсы, через которые сигнал поступает на моторные нейроны. 7 Сетчатка, моторные нейроны, синапсы и глазодвигательные мышцы. Дальше для упрощения изложения говорится не о перемещениях глаза, а о перемещениях сетчатки. Предполагается, что этими перемещениями управляют две пары мышц: горизонтальные перемещают сетчатку влево и вправо, вертикальные – вверх и вниз. На рисунке 1 показана схема, состоящая из сетчатки, глазодвигательных мышц и управляющих ими моторных нейронов. Известно, что в ответ почти на любой стимул можно выработать почти любое движение глаза. Чтобы это выполнялось, нужно, чтобы от каждой точки сетчатки сигнал мог поступить на любой моторные нейроны глазодвигательной системы. Следовательно, можно предположить, что у каждой точки сетчатки существует (через промежуточные нейроны) синапс с каждым моторным нейроном. Для примера на рисунке 2 показана связь нескольких точек сетчатки C с двумя моторными нейронами P и Q (промежуточные нейроны не показаны). C • • • P Q Рис. 2 Обозначения как на рисунке 1. Вообще говоря, "точечный" стимул обычно возбуждает не точку, а небольшую область сетчатки: на рисунке 3 такая область обозначена через Z. Дальше под "точкой" будет подразумеваться такая небольшая область сетчатки. На моторные нейроны P и Q (рис. 2) поступают сигналы, включающие суммарное возбуждение такой области. Каждой "точке" сетчатки соответствует совокупность каналов, через которые сигнал приходит на входные синапсы моторных нейронов: для каждой "точки" – своя совокупность синапсов. C Z P Q Рис. 3 Z – некоторая малая ("точечная") область сетчатки; остальные обозначения как на рисунке 1. 8 На рисунке 3 показано, что каждая точка сетчатки может иметь много синапсов с одним и тем же моторным нейроном. Чтобы не загромождать рисунки, дальше совокупность всех синапсов некоторой точки сетчатки с моторным нейроном будет изображаться одним входным синапсом этого нейрона (см. рис. 1). Предположения, связанные с обучением. Поскольку глаза младенца могут перемещаться в ответ на предъявление стимула, следовательно, a) глазодвигательные мышцы врожденно реагируют на сигнал, пришедший от моторных нейронов, b) моторные нейроны врожденно реагируют на сигналы, приходящие от различных частей сетчатки. Проблема не в способности нейронов и мышц сработать в ответ на какой-то стимул, а в том, что они "не знают", как нужно реагировать, чтобы повернуть центр сетчатки к стимулу. Отсутствие жесткой связи между положением стимула и движением глаза наблюдается у детей до 3-5 лет (Ярбус, 1965; Запорожец, Венгер, Зинченко, Рузская, 1967; Aslin, Salapatek, 1975; Фонарев, 1977; Hanter, Richards, 2003). Можно предположить, что установление такой связи определяется обучением (Левинов, 1970, 1974). Следовательно, нужно показать, что с помощью обучения можно так сформировать связи между сетчаткой и глазодвигательной системой, чтобы стимуляция любой точки сетчатки вызывала перевод ее центра к источнику возбуждения. Чтобы определить необходимые для такого обучения механизмы, обратимся сначала к случаю горизонтальных движений: когда возбуждающий стимул проектируется в точку K, расположенную на горизонтальной прямой, проходящей через центр A сетчатки (рис. 4). Как видно из рисунка 4, при возбуждении точки K сигнал пройдет через синапсы 1 и 2 и может вызвать срабатывание моторных нейронов P и Q. Врожденно система не настроена, поэтому сигнал от этих нейронов, поступив на глазодвигательные мышцы, может либо оставить сетчатку неподвижной, либо сдвинуть ее вправо или влево (стимул может вызвать сокращение других глазодвигательных мышц, но здесь рассматриваются только горизонтальные). C A• f 1 P K• g 2 Q Рис. 4 1 и 2 – возбуждающие синапсы, K – точечный стимул на горизонтальной оси сетчатки; остальные обозначения – как на рисунке 1. На конечном этапе обучения при показанном на рисунке 4 положении стимула мышца g должна сокращаться и сдвигать сетчатку вправо, а мышца f должна 9 перестать напрягаться, чтобы создать возможность скачка. Обеспечить возможность таких изменений можно, например, тем, что при повторной стимуляции точки K объем синапса 2 постепенно увеличивается до определенного предела, а объем синапса 1 постепенно уменьшается и в итоге перестает возбуждать моторный нейрон. Таким образом, обучение может сводиться к изменению величины входных синапсов моторных нейронов: увеличению тех синапсов, срабатывание которых содействует смещению центра сетчатки к стимулу, и уменьшению синапсов, срабатывание которых противодействует такому смещению. Рассмотрим механизмы, которые участвуют в процессе обучения. Состояние ожидания. Из сказанного вытекает, что как только через синапсы 1 и 2 сигнал поступает на нейроны P и Q (рис. 4) и эти нейроны срабатывают, оба синапса должны быть готовыми к изменениям. Только готовым: сами изменения могут начаться только тогда, когда произойдет сокращение мышц и определяемое этим смещение сетчатки. Следовательно, после срабатывания нейронов P и Q синапсы 1 и 2 должны находиться в состоянии, при котором дальнейшее смещение сетчатки определит их изменение. Такое состояние синапсов дальше называется состоянием ожидания. Время, в течение которого длится это состояние, будем называть временем ожидания. Это время длится от момента срабатывания синапсов 1 и 2 и до прихода сигналов, говорящих о направлении сдвига сетчатки. В экспериментах действительно наблюдается состояние синапсов, которое называется tagging: переход в аналог состояния ожидания и их дальнейшее усиление или ослабление в зависимости от последующей активации (Frey, Morris, 1997, Martin, Kosik, 2002, Sajikumar et al., 2005). Некоторые авторы (Nader et al., 2000; Martin, Kosik, 2002; Dudai, 2004) указывают на возможную важность tagging в запоминании. В ряде исследований рассматриваются возможные модели такого запоминания (Yuste, Urban, 2004; Govindarajan et al., 2006). Описываемый ниже механизм отличается от предлагаемых, поскольку в ходе повторений величина синапсов может изменяться многократно. Различие сигналов от центра и периферии сетчатки. Обучение входных синапсов моторных нейронов состоит в их изменении при смещении сетчатки к стимулу или от него. Это значит, что нервная система должна различать, проектируется ли стимул после смещения сетчатки ближе к ее центру или дальше от него. Рассмотрим возможность различения сигналов от одного и того же стимула при его проекции ближе к центру сетчатки или дальше от него. Если предположить, что обучение происходит при достаточно ярком освещении, то можно ограничиться наличием в сетчатке только колбочек. Известно, что плотность колбочек при переходе от периферии к центру увеличивается, достигая максимума в центральной части сетчатки (Wässle, Boycott, 1991; Reid, 2003/1999) (рис. 5). 10 у х Рис. 5 Распределение плотности колбочек в зависимости от расстояния до центра сетчатки: по оси х расстояние от центра сетчатки; по оси у количество колбочек на единицу площади. Исходя из этого (не учитывая возможного влияния взаимосвязей клеток сетчатки см., например, Calkins, 2001/1999; Dacey, Lee, 2001/1999), можно считать, что чем ближе к центру сетчатки проектируется одна и та же светящаяся точка (то есть небольшая область сетчатки), тем больше фоторецепторов она задействует, и тем интенсивнее будет сигнал, который поступит на глазодвигательные мышцы. Следовательно, если точка проектируется на периферию сетчатки, а потом сетчатка смещается и эта точка проектируется ближе к центру, то сигнал от нее усилится. Если сетчатка сместится так, что точка окажется дальше от центра, то сигнал ослабится. Механизм сравнения интенсивности возбуждения сетчатки при проекции стимула на ее центр и на ее периферию. Рассмотрим механизм, который обнаруживает различие интенсивности сигнала при проекции одного и того же стимула на центр и на периферию сетчатки. Предполагается, что сравнение интенсивностей происходит с помощью нейронов некоторой области E мозга, которая находится вне сетчатки. Можно предположить, что каждая точка сетчатки имеет возбуждающий синапс с определенным нейроном этой области. 11 C K • f L• 4 3 5 m 6 n R g S U p Рис. 6 C – сетчатка, K и L – две последовательно возбуждаемые точки сетчатки, R, S нейроны области E, U − промежуточный нейрон, 3 и 4 – возбуждающие синапсы, 5 и 6 – тормозящие синапсы, m, n, p – аксоны, f и g – горизонтальные мышцы. Пусть R и S − два нейрона области E (рис. 6). Сигнал от точки L сетчатки через синапс 3 поступает на нейрон S, а от точки K через синапс 4 – на нейрон R. В силу показанного на рисунке 5 распределения колбочек, сигнал, передаваемый синапсом 4 будет интенсивнее, чем передаваемый синапсом 3. Сравнение интенсивностей возбуждения нейронов R и S осуществляется с помощью взаимного торможения этих нейронов синапсами 5 и 6 (рис. 6). Предполагается, что чем выше уровень возбуждения какого-либо нейрона области E, тем выше уровень вызываемого им торможения. Это, в частности, означает, что при проекции на точки K и L одного и того же стимула уровень торможения, вызываемого синапсом 6 должно быть выше, чем уровень торможения синапсом 5. Механизм приравнивания уровней возбуждения и торможения. В рассматриваемом механизме нужно, чтобы торможение от нейрона R через синапс 6 запирало выходной канал n нейрона S, а торможение через синапс 5 нейроном S при тех же условиях выходной канал m нейрона R не запирало. Существование такой возможности ниоткуда не следует. Например, врожденно входные синапсы нейрона S могут быть крупнее, чем у нейрона R. Тогда при меньшем уровне возбуждения точки L сетчатки сигнал от нейрона S может быть более интенсивным, чем возбуждение нейрона R сигналом от точки K. В результате торможение синапсом 5 будет запирать нейрон R, и механизм будет работать так, как будто возбуждение точки L выше, чем точки K. Нужен механизм, который позволит избежать такой ситуации. Собственно говоря, нужно, чтобы при равенстве возбуждений точек K и L (рис. 6) уровень возбуждения нейрона R был по абсолютной величине равен уровню его торможения синапсом 5. Тогда при более высоком уровне возбуждения точки K по сравнению с L по аксону m будет проходить сигнал, а при более низком сигнал проходить не будет. 12 m 4 R 5 h 3 S Рис. 7 h – возбуждающий синапс от аксона m к тормозящему синапсу 5 нейрона S; остальные обозначения как на рисунке 6. Нам нужно добиться равенства (по абсолютной величине) возбуждения нейрона R синапсом 4 и его торможения синапсом 5 (рис. 6) при равенстве уровней возбуждения точек K и L. Для этого в схеме, показанной на рисунке 7, вставлен возбуждающий синапс h от аксона m нейрона R к тормозящему синапсу 5 (рис. 7). Предполагается, что если через аксон m сигнал идет, то синапс h будет возбужден, и это приведет к увеличению синапса 5. Если синапс 5 тормозит нейрон R и через аксон m сигнал на синапс h не поступает, то синапс 5 уменьшается. После некоторого числа повторений такая схема приведет к примерному равенству уровня возбуждения нейрона R синапсом 4 и торможения синапсом 5 при условии равенства уровней возбуждения точек K и L. Можно предположить, что после этого синапс h перестает работать, например, вырождается. Можно считать, что такая разновидность обучения происходит в течение нескольких первых дней или недель развития организма. В это время, как уже говорилось, глаз обычно перемещается медленно и без скачков. Интенсивность сигналов от последовательно возбуждаемых точек примерно одинакова, что позволяет достичь примерного равенства уровня возбуждения нейрона R и торможения синапсом 5 при равенстве уровней возбуждения соответствующих точек сетчатки. Индикатор различия уровней возбуждения точек сетчатки. Обратимся к сигналам, которые будут индикаторами различия уровней возбуждения точек сетчатки при перемещении к возникшему на периферии стимулу. Пусть в какой-то момент на точку K на периферии сетчатки пришел сигнал от некоторого стимула. Поскольку система не обучена, то сетчатка может сместиться в любую сторону. Предположим сначала, что сетчатка сместилась влево. В результате сигнал поступит на некоторую точку L (рис. 6), которая будет возбуждена слабее точки K. Сигнал от K пройдет через нейрон R и аксон m, поступит на нейрон U и вызовет его срабатывание. В результате появится сигнал на аксоне p. Одновременно сигнал от нейрона R вызовет срабатывание тормозного синапса 6. Поскольку сигнал от нейрона R интенсивнее, чем от нейрона S, то торможение синапсом 6 запрет выход нейрона S. Поэтому после перехода от точки K к точке L сигнал через аксон n не пройдет и нейрон U не сработает. Предположим теперь, что сначала возбуждается точка L, а затем точка K. Сигнал от точки L пройдет через нейрон S, вызовет срабатывание нейрона U и появление сигнала на аксоне p. Сигнал от нейрона S вызовет срабатывание тормозного синапса 5. Но при переходе от точки L к точке K торможение синапсом 5 будет слабее, чем возбуждение нейрона R, поэтому торможение синапсом 5 не 13 запрет нейрон R. Сигнал от него пойдет через аксон m, вызовет срабатывание нейрона U и появление сигнала на аксоне p. Таким образом, при сдвиге от более возбужденной точки к менее возбужденной сигнал от нейрона U будет проходить через аксон p только один раз: до сдвига. Если сдвиг происходит от менее возбужденной точки к более возбужденной, то сигнал через аксон p будет проходить дважды: до сдвига и после него (о сигналах, соответствующих окончанию саккады, см. например, Ohtsuka, Noda (1991); Fuchs et al. (1993); наличие таких сигналов Ramat et al., (2007) называют основной тайной мозжечка). Механизм сравнения уровней возбуждения нейронов, определяющих напряжения мышц. Для функционирования системы нужен еще один механизм. Чтобы показать это, предположим, что в начале обучения при положении стимула, показанном на рисунке 4, сетчатка сместилась вправо. Это значит, что синапсы 1 и 2 при поступлении на них сигнала от точки K сначала перейдут в состояние ожидания, а потом оба увеличатся, поскольку сдвиг вправо является "правильным". Но для обучения при таком сдвиге сетчатки и при таком положении стимула нужно, чтобы в итоге синапс 2 увеличился, а синапс 1 уменьшился. То есть, если мышца тянет в "правильную" сторону, то обучающийся синапс моторного нейрона, который стимулировал движение в "правильную" сторону, должен увеличиться, а в "неправильную" − уменьшиться. Чтобы обеспечить это, нужен механизм, который определяет тянет ли мышца в "правильную" или "неправильную" сторону. Или, что равносильно, оценивает разницу уровней возбуждения моторных нейронов, которые определяют натяжение мышц f и g (рис. 4) при стимуляции какой-то точки сетчатки. Например, сравнивает интенсивность выходных сигналов моторных нейронов P и Q при стимуляции точки K. Предполагается, что сравнение происходит на нейронах V и W (рис. 8). На них через синапсы 7 и 9 приходят возбуждающие сигналы от моторных нейронов P и Q, а через синапсы 8 и 10 поступают тормозные сигналы от тех же нейронов. Дальше считается, что степень возбуждения нейрона V синапсом 7 равна степени возбуждения нейрона P, степень торможения нейрона V синапсом 8 равна по абсолютной величине степени возбуждения нейрона Q. Вообще говоря, такое равенство ниоткуда не следует: на моторные нейроны сигнал приходит через множество промежуточных нейронов с существенным разбросом параметров. Нет гарантии, что сигналы на синапсах 7, 9 и 8, 10 будут соответствовать интенсивности возбуждения нейронов P и Q. Дальше считается, что здесь работает механизм, подобный показанному на рисунке 9, который формирует нужное равенство в результате соответствующего обучения. 14 C A • f K• g 1 P 2 Q m V 8 10 7 n W 9 Рис. 8 V и W – нейроны с аксонами m и n; 7 и 9 – возбуждающие синапсы, 8 и 10 – тормозные синапсы. Остальные обозначения как на рисунке 4. Предположим, что стимул K расположен так, как показано на рисунке 8, и возбуждение нейронов P и Q вызвало смещение глаза вправо. Это значит, что нейрон Q оказался возбужденным интенсивнее, чем нейрон P. (Вообще говоря, здесь нужен механизм, который более интенсивному возбуждению точки сетчатки формирует более интенсивное возбуждение глазодвигательных мышц. Это можно сделать по аналогии с механизмом, показанным на рисунке 7. Я этого делать не буду, чтобы не усложнять изложения.) Тогда на нейрон V через синапс 7 поступит возбуждающий сигнал от моторного нейрона P, а через синапс 8– тормозящий сигнал от моторного нейрона Q. На нейрон W через синапс 9 поступит возбуждающий сигнал от моторного нейрона Q, а через синапс 10– тормозящий сигнал от нейрона P. Поскольку стимуляция вызвала смещение вправо, то интенсивность сигнала от Q выше, чем от P. Это значит, что торможение на нейроне V будет выше возбуждения, и через аксон m никакой сигнал передаваться не будет. В то же время, возбуждение на нейроне W будет выше, чем торможение, и по аксону n сигнал пойдет дальше. Такой сигнал уровнем своей интенсивности показывает различие степеней возбуждения нейронов P и Q. Процесс обучения входных синапсов моторных нейронов. Чтобы рассмотреть процесс обучения моторных нейронов, обратимся к рисунку 9, на котором изображены механизмы, показанные на рисунках 6 и 8. (На рисунке 9 изменена нумерация синапсов по сравнению с рисунками 6 и 8.) Предположим, что некоторый стимул возбудил точку K сетчатки. Возникший сигнал пройдет через нейроны P и Q, вызовет сокращение мышц f и g и сдвиг сетчатки. Поскольку система находится на начальном этапе обучения, то сдвиг может произойти как вправо, так и влево (случай, когда сетчатка остается практически неподвижной, будет рассмотрен в связи с малоамплитудными движениями). Изменение синапсов при сдвиге сетчатки в "неправильную" сторону. Обратимся сначала к случаю сдвига влево, при котором проекция стимула окажется дальше от центра сетчатки. Например, в точке L. Рассмотрим процессы, которые произойдут при таком сдвиге. 15 Еще до сдвига сетчатки сигнал от точки K через синапсы 1 и 2 пройдет на моторные нейроны P и Q и вызовет их срабатывание. Синапсы 1 и 2 перейдут в состояние ожидания. C A• f 5 1 P •K 3 g 2 5 4 Q 6 7 9 10 R 8 S 11 h •L 12 m n 13 k 14 U 15 V 16 W 17 18 Рис. 9 C − сетчатка с центром A и точками K и L на горизонтальной оси сетчатки, P и Q − моторные нейроны, 1-10 и 13-18 возбуждающие синапсы, 11, 12, 17 и 18 − тормозящие синапсы, R, S, U, V и W − нейроны, f и g − горизонтальные мышцы, h, k, m и n − аксоны. Сигналы от нейронов P и Q пройдут на нейроны V и W через возбуждающие синапсы 15 и 16 и через тормозные синапсы 17 и 18. Сдвиг сетчатки влево означает, что сигнал от нейрона P интенсивнее, чем от нейрона Q. Поэтому вызываемое синапсом 18 торможение будет интенсивнее возбуждения нейрона W синапсом 16. Следовательно, выходной сигнал нейрона W не пройдет через его аксон k и не поступит на нейрон Q. Рассуждая аналогичным образом, получим, что через аксон h нейрона V сигнал пройдет на моторный нейрон P. Таким образом, после перемещении влево на нейрон P поступит сигнал через синапс 7, а на нейрон Q сигнал через синапс 8 не поступит. Обратимся к воздействию изменения уровня возбуждения точек сетчатки в результате сдвига. До сдвига сигнал от точки K пройдет через нейроны R и U, поступит на синапсы 5 и 6 и заставит эти синапсы сработать. Поскольку точка L дальше от центра сетчатки, чем точка K, то степень ее воздействия будет слабее, чем у точки K. Поэтому сигнала от нейрона R будет интенсивнее, чем от нейрона S, торможение через синапс 12 запрет нейрон S, и 16 сигнал от него дальше не пойдет. То есть после перемещения по аксонам m и n на нейроны P и Q никакой сигнал не поступит. Таким образом, до перемещения сетчатки: входные синапсы 1 и 2 перейдут в состояние ожидания, нейроны P и Q через синапсы 5 и 6 получат сигналы об интенсивности возбуждения точки сетчатки, нейрон P получит через синапс 7 сигнал о сравнительной интенсивности сигналов от P и Q. После перемещения нейрон P через синапс 5 не получит сигнала об изменении интенсивности стимуляции сетчатки, на нейрон Q через синапсы 6 и 8 никаких сигналов не поступит. Исходя из этого, для синапса 1 правило изменения его величины можно сформулировать так. Пусть до сдвига сетчатки обучающийся входной синапс моторного нейрона P уже перешел в состояние ожидания; на этот нейрон пришел сигнал о степени возбуждения рассматриваемой точки, и пришел сигнал о разности уровней возбуждения моторных нейронов, определяющих движение влево и вправо. Если после смещения сетчатки никакой сигнал на нейрон P не поступит, то находящийся в состоянии ожидания синапс 1 уменьшится. Правило для синапса 2 формулируется так. Пусть до сдвига сетчатки входной синапс моторного нейрона Q перешел в состояние ожидания, на этот нейрон пришел сигнал о степени возбуждения рассматриваемой точки, и не поступил сигнал о разности интенсивностей возбуждения моторных нейронов P и Q. Если после смещения сетчатки никакой сигнал на нейрон Q не поступит, то находящийся в состоянии ожидания синапс 2 увеличится. Изменение синапса при сдвиге сетчатки в "правильную" сторону. Рассмотрим теперь сдвиг в "правильную" сторону: от точки L к точке K. Еще до перемещения сигнал от точки L пройдет на оба моторных нейрона, и синапсы 3 и 4 перейдут в состояние ожидания. Сдвиг вправо означает, что нейрон Q был возбужден сильнее, чем P. Следовательно, нейрон W будет возбужден сильнее, чем V, и торможение через синапс 17 запрет V. Поэтому через синапс 7 сигнал до сдвига сетчатки на нейрон P не пройдет. В то же время синапс 18 не запрет нейрон W, и сигнал от него через синапс 8 поступит на нейрон Q. Обратимся к изменению интенсивности возбуждения точек сетчатки. До сдвига сигнал пройдет через синапс 10 на нейрон S и через нейрон U дойдет до моторных нейронов. Этот же сигнал через синапс 11 будет блокировать нейрон R. Возбуждение точки K сетчатки интенсивнее, чем точки L, поэтому торможение синапсом 11 не запрет нейрона R. После сдвига сигнал от R через синапсы 5 и 6 достигнет нейронов P и Q. Для работы механизма нужно, нужно, чтобы синапс 3, который стимулировал движение сетчатки в "неверную" сторону, уменьшился, а синапс 4, который стимулировал нужное движение, увеличился. Для синапса 3 правило можно сформулировать так. Пусть до сдвига сетчатки 17 входной синапс 3 моторного нейрона P перешел в состояние ожидания, на этот нейрон через синапс 5 пришел сигнал о степени возбуждения рассматриваемой точки, и через синапс 7 не пришел сигнал о разности интенсивностей сигналов моторных нейронов P и Q. Если после смещения сетчатки никакой сигнал на этот нейрон не поступит, то находящийся в состоянии ожидания синапс 3 уменьшится. Для синапса 4 правило можно сформулировать так. Пусть до сдвига сетчатки входной синапс 4 моторного нейрона Q перешел в состояние ожидания, на этот нейрон через синапс 6 пришел сигнал о степени возбуждения рассматриваемой точки, и через синапс 8 поступил сигнал о разности интенсивностей возбуждения моторных нейронов P и Q. Если после смещения сетчатки через синапс 6 на нейрон Q поступит сигнал о разности интенсивностей возбуждения точек сетчатки до и после сдвига, то находящийся в состоянии ожидания синапс 4 увеличится. Итог. Получилось, что сигнал от стимула, который вызывает сдвиг сетчатки, должен пройти через входные синапсы моторных нейронов, в результате чего эти синапсы переходят в состояние ожидания. Кроме того, еще до сдвига на эти моторные нейроны приходит сигнал о яркости исходного стимула. Можно считать, что такой сигнал просто поддерживает состояние ожидания синапсов, и с будущими изменениями этот сигнал не связан. Если моторный нейрон после этого будет a) возбужден сигналом о том, что он вызвал более интенсивной натяжение мышцы, чем другой нейрон, и, одновременно, что степень стимуляции сетчатки увеличилась; b) либо не получит ни одного из этих сигналов, то находящийся в состоянии ожидания входной синапс этого моторного нейрона увеличится. Если после перехода обучающегося входного синапса моторного нейрона в состояние ожидания и поддержания этого состояния сигналом от нейрона U, на этот моторный нейрон поступит только один сигнал: либо о сравнительном напряжении мышц, либо о большей яркости конечной точки стимуляции сетчатки, то находящийся в состоянии ожидания синапс уменьшится. Таким образом, при положении возбуждающего стимула на горизонтальной оси сетчатки справа от ее центра A обучающиеся входные синапсы (2, 4) моторного нейрона Q увеличиваются при перемещениях сетчатки влево или вправо. В то же время входные синапсы (1, 3) моторного нейрона P при том же положении стимула уменьшаются при перемещениях сетчатки влево или вправо. Следовательно, в рассмотренном механизме те обучающиеся входные синапсы моторных нейронов, которые стимулируют движение в "правильную" сторону, всегда увеличиваются, а те, которые стимулируют движение в "неправильную" сторону, уменьшаются. О стабилизации роста синапсов. Введем еще одно уточнение. Очевидно, что обучающиеся синапсы, которые стимулируют движение в "неправильную" сторону, могут уменьшаться до тех пор, пока не перестанут стимулировать сокращение мышц. Например, пока величина их не станет равной нулю. 18 В то же время, обучающиеся синапсы, которые при сдвиге сетчатки в "неправильную" сторону стимулировали "правильное" натяжение мышцы, должны увеличиваться. Это обеспечивается тем, что на такой нейрон после сдвига сетчатки никаких сигналов не поступает. Предполагается, что при отсутствии сигналов после сдвига сетчатки находящийся в состоянии ожидания обучающийся синапс увеличивается на некоторую постоянную величину. При сдвиге сетчатки в "правильную" сторону обучающиеся синапсы не могут расти до бесконечности: темп их роста должен постепенно снижается и через некоторое время прекращаться. Это определяется тем, что при сдвиге в "правильную" сторону на моторный нейрон приходит два сигнала: что натяжение мышцы-агониста было интенсивнее, чем мышцы-антагониста, и что уровень стимуляции сетчатки увеличился. При получении двух сигналов после сдвига сетчатки темп роста находящегося в состоянии ожидания обучающегося синапса снижается. При последовательных повторениях этих двух сигналов величина синапса стабилизируется. Поскольку синапс, стимулирующий движение в нужную сторону, может расти до достаточно большой величины, а синапс, связанный с противоположным движением, мышцу в итоге стимулировать не будет, то движение в сторону периферического стимула будет совершаться скачком. Аналогичные рассуждения можно провести для случая, когда стимул проектируется на горизонтальную ось слева от центра сетчатки. Настройка амплитуды скачка. Обратимся к возможности достижения нужной амплитуды скачка. В рассматриваемом механизме обучение идет постепенно, и скачки к одной и той же точке могут варьироваться по амплитуде. Можно предположить, что чем выше после скачка интенсивность возбуждения сетчатки, тем интенсивнее настраиваются синапсы 1-4 (рис. 9). Тогда переход от точки G к точке A запомнится лучше, чем переход от точки G к точке K (рис. 10). Проблема в том, что возможен скачок от G сразу к H: поскольку H ближе к центру, чем G, то скачок запомнится как правильный. Но тогда будут возможны саккады с переходом центра сетчатки, что нежелательно. H• A • •K •L •G Рис. 10 A – центр сетчатки, G, L, K, H – точки на горизонтальной оси. Чтобы помешать формированию таких скачков, можно предположить, что на начальных этапах обучения могут формироваться только маленькие скачки. Например, от G к L, затем от L к K и лишь потом от K к A. По мере обучения эти мелкие сдвиги будут объединяться в более крупные движения, что соответствует схеме моторного обучения: от мелких составляющих к более крупным. 19 Вертикальные перемещения. Перейдем к моторным нейронам M и N (рис. 1), связанным с вертикальными перемещениями. При положении стимула на горизонтальной оси нейроны M и N должны препятствовать колебаниям сетчатки в вертикальном направлении. Такое обучение достигается достаточно просто: при любом срабатывании одного из этих нейронов, не скомпенсированном срабатыванием другого, проекция светящейся точки будет оказываться дальше от центра. Такие движения будут восприниматься как "неправильные", и изменения синапсов восстановят равенство воздействий этих нейронов на мышцы. В итоге мышцы будут удерживать сетчатку от колебаний в вертикальном направлении. В случае, когда стимул находится на вертикальной оси, проходящей через центр сетчатки, обучение происходит аналогично тому, как это было описано для стимула на горизонтальной оси сетчатки. Наклонные саккады. Рассмотрим случай наклонной саккады: когда стимулируемая точка не находится на вертикальной или горизонтальной оси сетчатки (точка K на рисунке 11). Математически наклонную саккаду можно представить в виде векторной суммы ее горизонтальной и вертикальной составляющих. Если бы в живом организме эти составляющие были независимыми и имели разную величину, то они имели бы различную длительность. Тогда наклонные саккады были бы искривленными. Но эксперименты показывают, что наклонные саккады искривлены несущественно. (Guitton, Mandl, 1980; King et al., 1986; Becker, Jürgens, 1990; Smit et al., 1990). Непосредственно из моделей горизонтальных и вертикальных саккад это не следует, поэтому пришлось создавать специальные модели, имитирующие такое поведение наклонных саккад (Van Gisbergen et al., 1985; Grossman, Robinson, 1988; Becker, Jürgens, 1990). • L •K A• •G Рис. 11. A – центр сетчатки, K и L – точки не на горизонтальной и не на вертикальной оси, G – точка на горизонтальной оси. Рассмотрим формирование наклонных саккад в процессе обучения. Для точки K на рисунке 11 возможно, что в процессе обучения одни мышцы будут смещать сетчатку в нужном направлении, а другие будут совершать неверное движение. Например, горизонтальные мышцы сместят сетчатку в нужном направлении, а вертикальные совершат неверное движение, и в итоге проекция точки окажется ближе к центру сетчатки: в точке L. Поскольку ближе к центру стимуляция интенсивнее, то нейроны N, M, P и Q (рис. 1) запомнят движение как правильное. А этого не должно быть. Чтобы не возникало такой ситуации, можно предположить, что в процессе обучения сетчатка смещается так, что стимул с равной вероятностью 20 проектируется как дальше от горизонтальной оси сетчатки (точка L, рисунок 11), так и ближе (точка G). Если предположить, что запоминание более сильных возбуждающих стимулов происходит лучше, чем более слабых, то "правильные" реакции нейронов будут запоминаться лучше "неправильных", и, в конечном итоге, обучение будет достигаться. Таким образом, для любых стимулов, которые появляются на периферии сетчатки, происходит настройка синапсов на поворот центра сетчатки к источнику возбуждения. В результате обучения каждой точке сетчатки будет соответствовать определенная саккада. Ее скорость определяется сформированной в результате обучения величиной входных синапсов моторных нейронов. Дрейф, тремор и микросаккады. При фиксации глаза наблюдаются дрейф, тремор и микросаккады. Существуют разные предположения об их формировании и роли (Ditchburn, 1973; Carpenter, 1988; Hafed, Clark, 2002; Horwitz, Albright, 2003; Martinez-Conde et al., 2004; Engbert, Mergenthaler, 2006; Martinez-Conde et al., 2006; Rolfs et al., 2008; Collewijn, Kowler, 2008). Рассмотрим возникновение таких движений в рамках рассматриваемого механизма. Если небольшой стимул находится в районе центра сетчатки, то у описываемой системы в начале обучения будут одновременно напряжены мышцы агонисты и антагонисты. Поэтому движения сетчатки будут медленными и малоамплитудными (как у новорожденного организма). Возбуждения колбочек будет изменяться незначительно, а сигналы, посылаемые моторными нейронами, будут запоминаться как правильные Мышечных волокон много и их иннервируют разные моторные нейроны. Поэтому напряжения мышц агонистов и антагонистов при фиксации могут несколько различаться. Появится "шум" разрядов нейронов (Gandhi, Sparks, 2004), и возникнут дрейф и тремор, сопровождающие фиксации глаз. Под воздействием шума стимул может выйти за центральную часть сетчатки. Тогда возбуждение периферии станет более интенсивным, и система сместит сетчатку так, чтобы рассматриваемая точка вновь проектировалась в центр. После какого-то числа повторений синапсы моторных нейронов мышц-агонистов усилятся, антагонистов ослабятся, и сформируется микроскачок Идея формирования микроскачков для коррекции движений глаза при фиксациях известна (Engbert, Mergenthaler, 2006). Высказывалось и предположение о сходстве механизмов формирования обычных саккад и микросаккад (Zuber, Stark, 1965; Troncoso et al, 2009). Следствия. Независимость обучения от разброса параметров нейронов и их связей. Выше уже отмечалось, что в реальной нервной системе сигналы идут через каналы, которые содержит десятки и сотни нейронов. Эти нейроны различаются между собой, на концах их аксонов может быть разное число синапсов разной интенсивности воздействия на последующий нейрон. Глазодвигательные мышцы содержат волокна с различной способностью к сокращению. В рассмотренном выше механизме такое разнообразие не мешает обучению: обучающиеся синапсы, вызвавшие нужное движение, будут увеличиваться, а возбужденные, но не вызвавшие нужного движения – уменьшаться. Для процесса обучения несущественно, обучается ли один синапс или много, различаются ли 21 между собой мышечные волокна, нейроны и синаптические связи между ними, от каких участков сетчатки поступают сигналы и через сколько каналов эти сигналы проходят на глазодвигательные мышцы. В этом механизме в начале обучения одновременно напряжены мышцыагонисты и мышцы-антагонисты. В результате обучения сигналы от нейронов поступают только на мышцы-агонисты, нейроны, управляющие антагонистами, прекращают (cease firing) посылать сигналы, в результате чего возникают саккады. Число упражнений при обучении. Предлагаемый механизм может потребовать большого числа упражнений в ходе обучения. Но и в реальной нервной системе это число велико, и его можно примерно подсчитать. Известно, что у детей происходят примерно две саккады в секунду, то есть порядка 7000 за час. Движения глаз в полном объеме формируются примерно к трем годам (реально к 3-5), то есть примерно через 1000 дней после рождения. Считая, что ребенок бодрствует в среднем 10 часов в день, перемножим все эти числа. Получается, что к трем годам происходит примерно 70000000 саккад. То есть нужно порядка 70 миллионов упражнений, чтобы научить нервную систему правильно выполнять саккады. Возможность переучивания. В рассмотренном механизме моторное обучение глазодвигательной системы может осуществляться в любой момент развития организма. Возможность такого обучения известна из экспериментов. Например, для изучения адаптации движений глаз используется так называемая двух-шаговая парадигма: на периферии экрана появляется светящаяся точка, а когда глаз начинает к ней скачок, она исчезает, а на экране в другом месте появляется новая точка. Глаз начинает двигаться к ней, но поскольку было начато первое движение, амплитуда движения глаза оказывается слишком малой или слишком большой по отношению к новой цели. Исследования показывают, что в такой ситуации включается механизм обучения, и через некоторое время движения снова достигают цели. Процесс обучения требует нескольких сотен упражнений для людей и порядка 1000-3000 для обезьян. При увеличении времени обучения результаты улучшаются (Frens, Van Opstal, 1994; Straube et al., 1997; Watanabe et al., 2000; Robinson et al., 2003; Alahyane, Pélisson, 2005; Robinson et al., 2006). Адаптация к саккадам в одном направлении не влияет на саккады в другом направлении (Frens, Van Opstal, 1994; Albano, 1996; Straube et al., 1997), что легко вытекает из описанного выше механизма обучения. Поскольку движения глаз формируются путем обучения, то итоговые движения не обязательно будут точными. Даже при саккадах из одной и той же начальной точки в одну и ту же конечную будет разброс в амплитуде, длительности и скорости движения (Бернштейн, 1947; Ярбус, 1965; Van Opstal, Van Gisbergen, 1989; Smit, Van Gisbergen, 1990; Smeets, Hooge, 2003; Van der Stigchel et al., 2006). В предлагаемом механизме обучение наклонным саккадам идет по той же схеме, что и для других саккад, и они не являются векторной суммой их вертикальных и горизонтальных составляющих (Guitton, Mandl, 1980; King et al., 1986; Becker, Jürgens, 1990; Smit et al., 1990). В выполнении движений глаз участвуют сигналы от разных частей мозга. Например, наклонные саккады задаются срабатыванием нейронов pons, medulla и rostral midbrain. Координация взаимодействия отделов мозга представляет 22 существенную сложность для вычислительных моделей движений глаз. Для рассмотренного механизма такой проблемы нет, поскольку нет необходимости в вычислениях. Кроме того, снимается проблема поиска компаратора, поскольку он не нужен в рассмотренном механизме обучения. Предлагаемый подход позволяет предложить единый механизм, объясняющий возникновение и выполнение движений глаза, связанных как с фиксациями глаза, так и с саккадами. В ходе саккады срабатывает примерно 25-30% нейронов SC (Lee et al., 1988; Munoz, Wurtz, 1995; Anderson et al., 1998). Считается, что аккуратность саккад возникает в результате усреднения активности этих нейронов (Baldi, Heiligenberg, 1988; Dean, 1996; Gandhi, Sparks, 2004). Но усреднение не гарантирует, что в результате получатся сигналы нужной интенсивности и распределения во времени. Предлагаемый механизм снимает эту проблему, поскольку в нем используется не усреднение, а настройка на нужный результат. Как определяются параметры саккады. Известно, что для задания саккады нужно задать ее амплитуду, скорость (или, что равноценно, длительность) и направление (Sparks, 2002; Glimcher, 2003/1999). Можно предположить, что чем дальше от центра сетчатки проектируется стимул, тем дольше длится сигнал от соответствующих нейронов сетчатки. Тогда длительность сигнала будет определять амплитуду саккады. Это соответствует результатам Goossens, Van Opstal (2006), которые показали, что число спайков нейронов SC, соответствующих возбужденной точки сетчатки, пропорционально длительности саккады к этой точке. Скорость перемещения глаза может зависеть от интенсивности разрядов нейронов, то есть от величины их входных синапсов. Это значит, что скорость может быть результатом обучения этих синапсов. Наконец, направление скачка определяется премоторными нейронами, которые включаются возбужденной областью SC, то есть тоже определяется обучением. Таким образом, идея обучения объясняет, каким образом нервная система задает нужную для выполнения саккады интенсивность и распределение сигналов, действующих на моторные нейроны, и как определяет интенсивность сигналов, которые нужны, чтобы поддерживать фиксацию. Существование различных типов возбуждающих и тормозных синапсов и изменение их взаимосвязей позволяет сконструировать различные схемы запоминания и обучения (Kandel, 1991; Fregnac, Bienenstock, 1998; Hasselmo, McClelland 1999; Rolls, Milward, 2000; Bi, Poo, 2001; Kepecs et al., 2002; Kistler, 2002; Todorov, 2003; Byrne, 2003/1999; Lamprecht, LeDoux, 2004). В схеме, которую предложил Hebb (1949, p. 62), предполагается, что последовательная активация двух синаптически связанных нейронов ведет к усилению связи между ними. Описанное выше обучение тоже связано с изменением величины синапсов в процессе функционирования нейронов. Но в нем изменение уровня связи определяется оценкой полученного результата: будет запомнено то, что в дальнейшем может оказаться полезным для организма. Если результат не нужен, он не запоминается. Если перестает быть нужным, то забывается. В таком обучении важна не только активность клеток, но и оценка результатов активности, что близко к идее оперантного обучения. 23 Оба типа формирования связей, с оценкой и без оценки полезности того, что запоминается, могут быть важными для организма. Для узнавания может быть нужным запоминать картинки окружающего без оценки их полезности, то есть по схеме, которую предложил Hebb. При обучении моторным реакциям может быть важной оценка полезности результата. Возможность существования разных нейронных механизмов обучения требует дальнейших исследований. Предложенный механизм не объясняет, для чего нервной системе необходим SC, для чего нужны промежуточные системы нейронов (OPN, LLBH, EBN, IBN), передающие сигнал от SC к моторным нейронам. Непонятно, зачем нужны промежуточные burst и step нейроны, почему не происходит обучения непосредственно на моторных нейронах? Почему управление моторикой глаза не может исходить непосредственно от сетчатки? Ниже в дополнении рассматривается проблема необходимости SC и важность того, что нейроны в SC распределены определенным образом. Кроме того, рассматривается возможная роль обучения в формировании связи пиковой скорости и амплитуды саккады. Возможность экспериментальной проверки существования обучения. Рассмотрим возможность экспериментальной проверки некоторых из описанных выше идей. Эксперимент 1. Определяются ли амплитуда, скорость и направление саккады врожденно или они формируются в результате обучения, можно проверить экспериментом, который легко сформулировать, хотя я не знаю, насколько его можно выполнить. Нужно переставить глазодвигательные мышцы. Например, у мышц, перемещающих глаз горизонтально, левую переставить направо, а правую налево. Если движения глаза формируются в результате обучения, то через некоторое время после операции нервная система научится двигать глаз к стимулу. Если врожденно движения вычисляются, то обучения не будет. Эксперимент 2. Если синапсы растут в процессе обучения, а максимальная скорость скачка определяется их величиной, то желательно проверить зависимость максимальной скорости скачка данной амплитуды от возраста: в предположении об обучении эта скорость с возрастом должна расти, пока она на достигнет своего максимума. Эксперимент 3. Известно, что горизонтальные движения задаются премоторными нейронами в pons и medulla. Если обучение формируется на этих нейронах, то их выходные разряды с возрастом будут расти для мышц-агонистов и уменьшаться для мышц-антагонистов. Аналогичные изменения будут происходить для других направлений движений глаза. Заключение. Предложенный механизм заменяет идею о вычислениях, выполняемых нервной системой, представлением об обучении. Саккады являются примером формирования взаимосвязей стимулов и реакций в процессе обучения, и их изменениях в зависимости от количества упражнений. Предположение о необходимости обучения объясняет, почему несущественно, что сигналы переносятся множествами нейронов, которые обладают разными характеристиками и возбуждают различные типы волокон глазодвигательных мышц; объясняет связь механизмов формирования саккад и микросаккад. 24 Предлагаемый подход поднимает вопросы о том, каким образом происходит обучение движениям глаз, как зависит скорость обучения от числа повторений, что из себя представляют механизмы обучения; где они находятся. Высказанное предположение ставит вопрос о роли неосознаваемого обучения, особенно важного для новорожденного организма; показывает, что изменения на уровне синапсов происходят в соответствии с оценкой (осознаваемой или нет) получаемого результата; что нет необходимости в обратной связи во время выполнения саккады. Для описанного выше механизма осталась нерассмотренной проблема сходимости процесса обучения. Но, во-первых, практика показывает, что если параметров много, их обычно можно подобрать так, чтобы исследуемый процесс сходился. Во-вторых, задача работы не в том, чтобы доказать сходимость какого-то процесса, а в попытке найти альтернативу представлению о нервной системе, как о структуре с большим количеством врожденных знаний и способности к вычислениям. В-третьих, я хотел показать только идею, поскольку представляется маловероятным, что в нервной системе реализованы именно описанные выше механизмы: они показаны как пример того, что их можно осуществить из элементов, подобных входящим в нервную систему. С моей точки зрения, главное − это показать, что обучение может играть существенную роль в формировании движений глаз. Что предположение о существовании такого обучения может дать подходы к решению ряда задач, которые пока не поддаются удовлетворительному объяснению. Предположение об обучении ставит вопрос о существовании единого механизма формирования движений глаз: от возникновения самых первых движений до формирования автоматизмов. Дополнение 1. Для рассмотренного механизма осталось неясным, для чего нужен SC: почему управление моторикой глаза не может исходить непосредственно от сетчатки? Чтобы разобраться в роли SC, отметим, что при выполнении фиксаций нежелательны саккады. Поэтому нейроны, вызывающие саккаду, должны быть во время фиксации заблокированы. Это можно осуществить, если, например, во время фиксации нейроны центра сетчатки будут тормозить ее периферию: такое торможение будет блокировать возможность восприятия стимулов, порождающих скачок. Такое предположение выглядит достаточно простым и может быть легко реализовано. Дело только в том, что тогда торможение при фиксациях будет мешать периферическому зрению, которое важно для выживания организма. Чтобы избежать этого, следует предположить, что такое торможение существует, но реализуется в другой части нервной системы. Например, можно предположить, что между сетчаткой и глазодвигательными нейронами расположена некоторая промежуточная область F, на которую поступают зрительные сигналы от сетчатки и которая посылает сигналы, определяющие движения глаза. В области F должны быть фиксационные нейроны, которые задают активность, аналогичную step активности нейронов, определяющих фиксации. Чтобы фиксации не прерывались саккадами, следует 25 предположить, что фиксационные нейроны в промежутках фиксации вызывают торможение остальных нейроны области F. Если предположить, что такое торможение тем интенсивнее, чем больше расстояние от фиксационного нейрона, то это наложит определенные требования к расположению нейронов области F. Действительно, если фиксационные нейроны будут распределены равномерно по области F, то они будут, в зависимости от расстояния между ними, в разной степени тормозить друг друга, препятствуя самой фиксации. Чтобы торможение было упорядоченным, фиксационные нейроны должны быть сгруппированными вместе. Центр сетчатки должен проектироваться на те нейроны области F, которые отвечают за фиксации, а периферия – на те, которые связаны с выполнением саккад. Аналогичным образом, чтобы саккадические нейроны не мешали друг другу, можно предположить, что нейроны, определяющие саккаду в одну сторону, должны быть близко расположены друг к другу. От области F сигналы могут поступать на некоторое множество G нейронов, определяющих движения глаз. Здесь нет необходимости в упорядоченном отображении от F к G: как было показано выше, нейроны обучаются моторике независимо от того, как они взаимно расположены. Таким образом, при стимуляции центральной части сетчатки будут возбуждены те нейроны области F, которые вызывают фиксацию и тормозят остальные нейроны области F. Это торможение прекращается при отсутствии возбуждения центра области F. Если в это время будет возбуждена какая-то часть периферии сетчатки, то соответствующие нейроны области F ответят активностью, которая вызовет скачок, переводящий центр сетчатки к новой точке фиксации. Из такого представления вытекает, что сигналы, управляющие моторикой, должны идти не непосредственно с сетчатки, как это было в предложенном выше механизме, а от промежуточной области F. Сама область F только отображает возбуждение сетчатки, данных о направлении, амплитуде или скорости соответствующего скачка она не несет. F как клавиатура пианино: нажатие клавиши порождает звук, но сама клавиша сведений о звуках не задает. Активность небольшого участка области F включает определенное множество нейронов, которые вызывают соответствующее движение. Место такой "клавиши" в области F определяет, какие последующие нейроны будут возбуждены или заторможены, задавая тем самым соответствующее движение глаза. Рассмотрим, насколько функционирование области F является аналогом функционирования SC. Известно, что в SC существуют fixational нейроны, которые находятся в части, соответствующей центру сетчатки, и задают фиксации. Кроме того, существуют burst и buildup нейроны, находящиеся на периферии SC и отвечающие саккадам. Экспериментальные данные говорят о существовании в SC дальнего торможения fixation нейронами burst и buildup нейронов (Dorris et al., 1997; Munoz, Istvan, 1998; Meredith, Ramoa, 1998; Zhu, Lo, 2000). Возможная роль такого торможения в SC уже рассматривалась в работах Van Opstal, Van Gisbergen (1989); Arai et al. (1994); Kopecz, Schöner (1995); Das et al. (1996). Нейроны, вызывающие саккады, расположены в SC упорядоченно. Нейроны в rostral SC разряжаются перед движениями малой амплитуды, а нейроны в caudal SC 26 разряжаются перед более крупными движениями. Саккады вверх представлены medially, саккады вниз laterally (Robinson, 1972; Schiller, Stryker, 1972). Активность нейронов SC тесно связана с началом саккады, но сам разряд не соотносится с движением к определенному положению. Иначе говоря, активность нейронов SC при выполнении саккады, не коррелирует с направлением и скоростью саккады (Robinson, 1972; Schiller, Stryker, 1972; Sparks, Hartwich-Young, 1989; Stanford et al., 1996). Информация о направлении и скорости саккады представлена как код места: положение соответствующей клетки на карте SC (Robinson, 1972; Schiller, Stryker, 1972; Sparks, Hartwich-Young, 1989; Stanford et al., 1996). Такое функционирование SC подобно описанному выше для области F. Поэтому можно предположить, что SC только определяет канал, через который сигнал пойдет дальше. Находящиеся в конце канала моторные нейроны отвечают на поступивший сигнал определенный интенсивностью и длительностью выходной импульсации и этим задают направление, скорость и величину саккады. Таким образом, если исходить из предположения о важности восприятия периферических зрительных стимулов во время фиксаций, то можно объяснить необходимость SC. Такое предположение объясняет упорядоченность представления в SC нейронов, отвечающих центру и периферии сетчатки. Но при этом остается непонятным, для чего нужны системы, передающие сигнал от SC к моторным нейронам (OPN, LLBH, EBN, IBN), зачем нужны промежуточные burst и step нейроны, почему обучение не происходит непосредственно на моторных нейронах. Дополнение 2. Возможная роль обучения в формировании взаимосвязи пиковой скорости и амплитуды саккады. Обратимся теперь к известному факту существования взаимосвязи пиковой скорости и амплитуды саккады (Bahill et al., 1975; Baloh et al., 1975; Bollen et al., 1993; Chen et al., 2002; Smeets, Hooge, 2003). График для не очень больших амплитуд изображен на рисунке 12. Ширина графика показывает, что распределение поученных в эксперименте точек имеет сравнительно большой разброс, поэтому подбором коэффициентов можно описать зависимость в виде гиперболической, степенной или показательной функции (Inchingolo, Spanio, 1985; Van Opstal, Van Gisbergen, 1987; Lebedev et al., 1996; Chen et al., 2002; Ramat et al., 2007, p. 12). Vp 600 400 200 A 0 10 20 30 Рис. 12 40 50 27 График зависимости пиковой скорости саккады от ее амплитуды: A – амплитуда саккады в градусах, Vp – ее пиковая скорость в градусах в секунду. На самом деле, проблема не в том, чтобы подобрать функцию для найденной в экспериментах зависимости пиковой скорости и амплитуды саккады, а в том, чтобы установить причины этой зависимости. Иначе говоря, желательно получить формулу, которая описывает зависимость, не из графика, а из причины возникновения взаимосвязи. Рассмотренное выше предположение о росте синапсов в процессе обучения выполнению саккады позволяет вывести соответствующую формулу. Как было отмечено выше, в процессе формирования саккад нужно предотвратить возможность неограниченного роста обучающихся синапсов моторных нейронов. Например, предположить что объем этих синапсов растет тем медленнее, чем больше времени уже израсходовано на обучение. В простейшем случае можно предположить, что эта зависимость обратно пропорциональна времени обучения. Если изменяющуюся в ходе упражнений величину синапса обозначить через q, время, потраченное на упражнения, обозначить через T, то уравнение взаимосвязи можно записать так: dq b dT T (1) где b – некоторая константа. Будем считать, что начальный этап обучения проходит без замедления роста синапсов, а замедление начинается через какое-то время h. Тогда уравнение (1) примет вид: dq b dT T h Решая его, получим: q = b ln c(T − h) (2) где c − некоторая константа. Как уже говорилось, интенсивность выходного сигнала моторного нейрона будет тем выше, чем больше суммарная величина его входных синапсов. Соответственно, можно предположить, что максимальная интенсивность сокращения мышцы и максимальная скорость v перемещения глаза пропорциональна этой величине. Обозначив через p суммарную величину входных обучающихся синапсов такого нейрона, получим: v=dp где d – некоторая константа. (3) 28 Можно предположить, что для обучения выполнению саккады нужно тем больше времени, чем больше амплитуда саккады. Чем больше амплитуда, тем большей должна быть величина входных обучающихся синапсов. Тогда нужно будет больше времени на обучение. То есть T=eA (4) где e − коэффициент пропорциональности. Подставляя (2) и (3) в (4), получаем: v = d b ln c (e A − h) Или v = g ln h (A − k) (5) где g = d b, h = c e, k=h:e. Получилось, что максимальная скорость саккады логарифмически зависит от ее амплитуды. Найденная формула в определенной мере соответствует известным экспериментальным данным. Можно получить другие выражения взаимосвязи. Например, если предположить, что в знаменателе правой части уравнения (1) показатель степени T отличается от единицы, то зависимость будет выражаться в виде степенной функции (Ярбус, 1965; Inchingolo, Spanio, 1985; Lebedev et al., 1996). Получение выражения (5) и возможность других типов взаимосвязи ставят вопрос об исследовании зависимости пиковой скорости выполнения саккады и ее амплитуды в связи со временем обучения выполнению саккады. 29 Литература Бернштейн Н.А. (1947). О построении движений. Издательство "Высшая школа", Москва. Запорожец А.В., Венгер Л.А., Зинченко В.П., Рузская А.Г. (1967). Восприятие и действие. Издательство "Просвещение", Москва. Левинов А.М. (1970). Функциональная модель сенсомоторного механизма узнавания формы контурного объекта. "Эргономика", труды ВНИИТЭ, выпуск 1, Москва. Левинов А.М. (1974). Моделирование сенсомоторных взаимодействий на некоторых уровнях зрительной системы. "Эргономика", труды ВНИИТЭ, выпуск 8, Москва. Леушина Л. И. (1971). Глазодвигательная система и ее функции. В книге "Физиология сенсорных систем", ч. I, стр. 60-77. Издательство "Наука", Ленинград. Митрани Л. (1973). Саккадические движения глаз и зрение. София. Издательство болгарской академии наук. Фонарев А.М. (1977). Генезис ориентировочных реакций у детей. Издательство "Просвещение", Москва. Ярбус А.Л. (1965). Роль движений глаз в процессе зрения. Издательство "Наука", Москва. Alahyane, N.; Pélisson, D. (2005). Long-lasting modification of saccadic eye movements following adaptation induced in the double-step target paradigm. Learning & Memory 12: 433-443. Albano, J.E. (1996). Adaptive changes in saccade amplitude: oculocentric or orbitocentric mapping. Vision Research 36: 2087-2098. Alpern, M. (1962). Movements of the eyes. In H. Davison (ed.): "The eye", v. 3 p.p. 63152. New York, Academic Press. Anderson, R.W.; Keller, E.L.; Gandhi, N.J.; Das, S. (1998). Two dimensional saccaderelated population activity in superior colliculus in monkey. Journal of Neurophysiology 80: 798-817. Arai, K.; Keller, E.L.; Edelman, J.A. (1994). Two dimensional neural network model of the primate saccadic system. Neural Networks, 7:1115-1135. Aslin, R.N.; Salapatek, P. (1975). Saccadic localization of visual targets by the very young human infant. Perception and Psychophysics 17: 293-302. Bahill, A.T.; Clark, M.R.; Stark, L. (1975). The main sequence, a tool for studying human eye movements. Mathematical Bioscience 24: 191-204. Baldi, P.; Heiligenberg, W. (1988). How sensory maps could enhance resolution through ordered arrangement of broadly tuned receivers. Biological Cybernetics 59: 313-318. Baloh, R.W.; Sills, A.W.; Kumley, W.E.; Honrubia, V. (1975). Quantitative measurement of saccade amplitude, duration, and velocity. Neurology 25: 1065-1070. Becker, W. (1991). Saccades. In R. H. S. Carpenter (ed.): Eye Movements p.p. 95–137, CRC Press, Boca Raton, Florida. 30 Becker, W.; Jürgens, R. (1990). Human oblique saccades: quantitative analysis of the relation between horizontal and vertical components. Vision Research 30: 893-920. Bergeron, A.; Matsuo, S.; Guitton, D. (2003). Superior colliculus encodes distance to target, not saccade amplitude, in multi-step gaze shift. Nature Neuroscience 6(4): 404-413. Bernstein, N.A. (1967). The coordination and regulation of movements. Pergamon, Oxford. Bi, G-q; Poo, M-m. (2001). Synaptic Modification by Correlated Activity: Hebb's Postulate Revisited. Annual Review Neuroscience, 24: 139-166. Björk, A. (1955). The electromyogram of the extraocular muscles in optocinetic nystagmus and in reading. "Acta Ophthalmology", 33, 437. Bollen, E.; Bax, J.; Van Dijk, J.G.; Koning, M.; Bos, J.E.; Kramer, J.S.; Van Der Velde, E.A. (1993). Variability of the main sequence Investigative Ophthalmology & Visual Science 34: 3700-3704. Brown, J.; Bullock, D.; Grossberg, S. (2004). How laminar frontal cortex and basal ganglia circuits interact to control planned and reactive saccades. Neural Networks 17(4): 471-510. Buttner-Ennever, J.A., Cohen, B., Pause, M.; Fries, W. (1988). Raphe nucleus of the pons containing omnipause neurons of the oculomotor system in the monkey, and its homologue in man. The Journal of Comparative Neurology, 267: 307–321. Byrne, J.H. (2003/1999). Learning and Memory: Basic Mechanisms. In L.M. Squire; F.E. Bloom; S.K. McConnell; J.L. Roberts; N.C. Spitzer; M.J. Zigmond (eds.): Fundamental Neuroscience, p.p. 1275-1298. Academic Press. Calkins, D.J. (2001/1999). Synaptic organization of cone pathways in the primate retina. In K.R. Gegenfurtner; L.T. Sharpe (eds.): Color Vision: From Genes to Perception, p.p. 163-179. Carpenter, R.H.S. (1988). Movements of the eye. Pion, London. Chen, Y-F.; Lin, H-H.; Chen, T.; Tsai, T-T.; Shee, I-F. (2002). The peak velocity and skewness relationship for the reflexive saccades. Biomedical EngineeringApplications, Basis & Communications, vol. 14(2): 25-34. Cohen, B.; Komatsuzaki, A. (1972). Eye movements induced by stimulation of the pontine reticular formation: evidence for integration in oculomotor pathways. Experimental Neurology 36: 101-117. Collewijn, H.; Kowler, E. (2008). The significance of microsaccades for vision and oculomotor control. Journal of Vision 8(14)20: 1-21. Coppola, D.; Purves, D. (1996). The extraordinarily rapid disappearance of entoptic images. Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America 93: 8001-8004. Dacey, D.M.; Lee, B.B. (2001/1999). Functional architecture of cone signal pathways in the primate retina. In K.R. Gegenfurtner; L.T. Sharpe (eds.): Color Vision: From Genes to Perception, p.p. 181-202. Dalezios, Y.; Scudder, C.A,; Highsten, S.M.; Moschovakis, A.K. (1998). Anatomy and physiology of the primate interstitial nucleus of Cajal. II. Discharge pattern of single efferent fibres. Journal of Neurophysiology 80: 3100-3111. Das, S.; Keller, E.L.; Arai, K. (1996). A distributed model of saccadic system: the effects of internal noise. Neurocomputation 11: 245-269. 31 Dean, P. (1996). Motor unit recruitment in distributed model of extraocular muscle. Journal of Neurophysiology 76: 727-742. Ditchburn, R.W. (1973). Eye-movements and visual perception. Clarendon Press. Ditchburn, R.W.; Ginsborg, B.L. (1952). Vision with stabilized retinal image. Nature 170: 36-37. Dominey, P.; Arbib, M. (1992). A cortico-subcortical model for generation of spatially accurate sequential saccades. Cerebral Cortex 2(2): 153-175. Dorris, M.C.; Paré, M.; Munoz, D.P. (1997). Neuronal Activity in Monkey Superior Colliculus Related to the Initiation of Saccadic Eye Movements. The Journal of Neuroscience 17(21): 8566-8579. Engbert, R.; Mergenthaler, K. (2006). Microsaccades are triggered by low retinal image slip. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 103(18): 71927197. Findlay, J.M.; Walker, R. (1999). A model of saccade generation based on parallel processing and competitive inhibition. Behavioral and Brain Sciences 22(4): 661-721. Fitzmaurice, M.C.; Ciaramitaro, V.M.; Palmer, L.A. (2003). Visual detection deficit following inactivation of the superior colliculus in cat. Visual Neuroscience 20: 687701. Fregnac, Y.; Bienenstock, E. (1998). Correlational models of synaptic plasticity: development, learning, and cortical dynamics of mental representations. In T. Carew, R. Menzel, C. Shatz (eds.): Mechanistic Relationship Between Development and Learning, p.p. 113-148. New York: Wiley. Frens, M.A.; Van Opstal, A.J. (1994). Transfer of short term adaptation in human saccadic eye movements. Experimental Brain Research 100: 293-306. Fuchs, A.F.; Lushei, E.S. (1970). Firing patterns of abducens neurons of alert monkey in relationship to horizontal eye movements. The Journal of Neuroscience 21: 20752084. Fuchs, A.F.; Robinson, F.R.; Straube, A. (1993). Role of caudal fastigial nucleus in saccade generation. I. Neuronal discharge patterns. Journal of Neurophysiology 70: 1723-1740. Fukushima, K.; Kaneko, C.R.S.; Fuchs, A.F. (1992). The neuronal substrate of integration in the oculomotor system. Progress in Neurobiology 39: 609-639. Gancarz, G.; Grossberg, S. (1999). A neural model of saccadic eye movement control explains task-specific adaptation. Vision Research: 3123-3143. Gandhi, N.J.; Sparks, D.L. (2004). Changing views of the role of superior colliculus in the control of gaze. In L.M. Chalupa; J.S. Werner (eds.) The Visual Neurosciences, p.p. 1449-1465. Girard, B.; Berthoz, A. (2005). From brainstem to cortex: computational models of saccade generation circuitry. Progress in Neurobiology 77:215-251. Glimcher, P.W. (2003/1999). Eye Movements. In L.M. Squire; F.E. Bloom; S.K. McConnell; J.L. Roberts; N.C. Spitzer; M.J. Zigmond (eds.): Fundamental Neuroscience, p.p. 873-893. Academic Press. Goldberg, M.E.; Eggers, H.M.; Gouras, P. (1991). The Ocular Motor System. In E.R. Kandel; J.H. Schwartz; T.M. Jessell (eds.): Principles of Neural Science, p.p. 660678. Prentice-Hall International Inc. Goldberg, S.J.; Meredith, M.A.; Shall, M.S. (1998). Extraocular motor unit and whole- 32 muscle responses in the lateral rectus muscle of the squirrel monkey. The Journal of Neuroscience 18: 10629-10639. Goldberg, S.J.; Shall, M.S. (1999). Motor units of extraocular muscles: recent findings. Progress in Brain Research 123: 221-232. Goossens, H.H.L.M.; Van Opstal, A.J. (2006). Dynamic ensemble coding of saccades in the monkey superior colliculus. Journal of Neurophysiology 95: 2326-2334. Grossberg, S.; Kuperstein, M. (1986). Neural dynamics of adaptive sensory motor control, ballistic eye movement. Elsevier North-Holland, North-Holland. Grossberg, S.; Roberts, K.; Aquilar, M.; Bullock, D. (1997). A neural model of multimodal adaptive saccadic eye movement control by superior colliculus. The Journal of Neuroscience, 17: 9706-9725. Grossman, G.E.; Robinson, D.A. (1988). Ambivalence in modeling oblique saccades. Biological Cybernetics 58: 13-18. Guitton, D.; Mandl, G. (1980). Oblique saccades in the cat: a comparison between the durations of horizontal and vertical components. Vision Research 20: 875-881. Hafed, Z.M.; Clark, J.J. (2002). Microsaccades as an overt measure of covert attention shifts. Vision Research 42: 2533-2545. Hanes, D.P.; Smith, M.K.; Optican, L.M.; Wurtz, R.H. (2005). Recovery of saccadic dysmetria following localized lesions in monkey superior colliculus. Experimental Brain Research 160(3): 312-325. Hanes, D.P.; Wurtz, R.H. (2001). Interaction of the frontal eye field and superior colliculus for saccade generation. Journal of Neurophysiology 85: 804-815. Hanter, S.K.; Richards, J.E. (2003). Peripheral Stimulus Localization by 5- to 14-WeekOld Infants During Phases of Attention. Infancy 4(1): 1-25. Hasselmo, M.E.; McClelland, J.L. (1999) Neural models of memory. Current Opinion in Neurobiology 9: 184-188. Harwood, M.R.; Mezey, L.E.; Harris, C.M. (1999). The spectral main sequence of human saccades. The Journal of Neuroscience 19(20): 9098-9106. Hebb, D.O. (1949). The organization of behavior. New York. Hikosaka, O.; Wurtz, R.H. (1986). Saccadic eye movements following injection of lidocaine into the superior colliculus. Experimental Brain Research 61: 531-539. Horwitz, G.D.; Albright, T.D. (2003). Short-latency fixational saccades induced by luminance increments. Journal of Neurophysiology 90: 1333-1339. Igusa, Y.; Sasaki, S.; Shimazu, H. (1980). Excitatory premotor burst neurons in the cat pontine nuclear formation related to the quick phase of vestibular nystagmus. Brain Research 182: 451-456. Inchingolo, P.; Spanio, M. (1985). On the identification and analysis of saccadic eye movements. − a quantitative study of processing procedures. IEEE Transactions of Biomedical Engineering 32: 683-695. Jürgens, R; Becker, W.; Kornhuber, H.H. (1981). Natural and drug-induced variations of velocity and duration of human saccadic eye movements: Evidence for a control of the neural pulse generator by local feedback. Biological Cybernetics, 39: 87-96. Kandel, E.R. (1991). Cellular Mechanisms of Learning and the Biological Basis of Individuality. In E.R. Kandel; J.H. Schwartz; T.M. Jessell (eds.): Principles of Neural Science, p.p. 1009-1031. Prentice-Hall International Inc. Kepecs, A.; van Rossum, M.C.W.; Song, S.; Tegner, J. (2002). Spike-timing-dependent 33 plasticity: common themes and divergent vistas. Biological Cybernetics 87: 446-458. King, W.M.; Fuchs, A.F.; Magnin, M. (1981). Vertical eye movement-related responses of neurons in midbrain near interstitial nucleus. Journal of Neurophysiology 75: 725739. King, W.M.; Lisberger, S.G. ; Fuchs, A.F. (1986). Oblique saccadic eye movements of primates. Journal of Neurophysiology 56: 769-784. Kistler, W.M. (2002). Spike-timing dependent synaptic plasticity: a phenomenological framework. Biological Cybernetics 87: 416-427. Kokkoroyannis, R.; Scudder, C.A,; Highsten, S.M.; Balaban, C.; Moschovakis, A.K. (1996). The anatomy and physiology of the primate interstitial nucleus of Cajal. I. Efferent projections. Journal of Neurophysiology 75: 725-739. Kopecz, K.; Schöner, G. (1995). Saccadic motor planning by integrating visual information and expectation on neural dynamic fields. Biological Cybernetics 73: 49-60. Krauzlis, R.J.; Liston, D.; Carello, C.D. (2004). Target selection and the superior colliculus: goals, choices and hypotheses. Vision Research 44: 1445-1451. Kuniharu, A.; Keller, E.L. (2004). A model of the saccade-generating system that accounts for trajectory variations produced by competing visual stimuli. Biological Cybernetics 92(1): 21-37. Lamprecht, R.; LeDoux, J. (2004). Structural plasticity and memory. Nature Reviews Neuroscience 5: 45-54. Langer, T.P.; Kaneko, C.R. (1990). Brainstem afferents to the oculomotor omnipause neurons in monkey. The Journal of Comparative Neurology 295: 413–427. Lebedev, S.; Van Gelder, P.; Tsui, W.H. (1996). Square-root relations between main saccadic parameters. Investigative Ophthalmology & Visual Science 37 (15): 27502758. Lee, C.; Rohrer, W.H.; Sparks, D.L. (1988). Population coding of saccadic eye movements by neurons in the superior colliculus. Nature 332: 357-360. Ludwig, C.J.; Mildinhall, J.W.; Gilchrist, I.D. (2007). A population coding account for systematic variation in saccadic dead time. Journal of Neurophysiology 97(1): 795805. Martinez-Conde, S.; Macknik, S.L.; Hubel, D.H. (2004). The role of fixational eye movements in visual perception. Nature Reviews Neuroscience 5: 229-240. Martinez-Conde, S.; Macknik, S.L.; Troncoso, X.G.; Dyar, T.A. (2006). Microsaccades counteract visual fading during fixation. Neuron 49: 297-305. Matsuo, S.; Bergeron, A.; Guitton, D. (2004). Evidence for gaze feedback to the cat superior colliculus: discharges reflect gaze trajectory perturbations. The Journal of Neuroscience 24(11): 2760-2773. McPeek, R.M.; Keller, E.L. (2004). Deficits in saccade target selection after inactivation of superior colliculus. Nature Neuroscience 7(7): 757-763. Meredith, M.A.; Ramoa, A.S. (1998). Intrinsic circuitry of the superior colliculus: pharmacophysiological identification of horizontally oriented inhibitory interneurons. Journal of Neurophysiology 79: 1597-1602. Mitchell, J.; Zipser, D. (2003). Sequential memory-guided saccades and target selection: a neural model of the frontal eye field. Vision Research 43: 2669-2695. Moschovakis, A.K. (1997). The neural integrators of the mammalian saccadic system. Frontiers in Bioscience, 2, d552-577. 34 Moschovakis, A.K.; Scudder, C.A.; Highsten, S.M. (1996). The microscopic anatomy and physiology of the mammalian saccadic system. Progress in Neurobiology 50: 133-254. Munoz, D.P.; Istvan, P.J. (1998). Lateral inhibitory interactions in the intermediate layers of the monkey superior colliculus. Journal of Neurophysiology 79: 1193-1209. Munoz, D.P.; Wurtz, R.H. (1995). Saccade-related activity in monkey superior colliculus. II. Spread of activity during saccades. Journal of Neurophysiology 73: 2334-2348. Nakahara, H.; Morita, K.; Wurtz, R.H.; Optican, L.M. (2006). Saccade-related spread of activity across superior colliculus may arise from asymmetry of internal connections. Journal of Neurophysiology 96: 765-774. Nichols, M.; Sparks, D. (1995). Nonstationary properties of the saccadic system: new constraints on models of saccadic control. Journal of Neurophysiology 73(1): 431435. Ohtsuka, K.; Noda, H. (1991). Saccadic burst neurons in the oculomotor region of the fastigial nucleus of the macaque monkey. Journal of Neurophysiology 65: 14221434. Optican, L.M. (1995). A Field Theory of Saccade Generation: Temporal-to-spatial Transform in the Superior Colliculus. Vision Research, 35(23-24): 3313-3320. Optican, L.M.; Quaia, C. (2002). Distributed model of collicular and cerebellar function during saccades. Annals of New York Academy of science 956: 164-177. Ottes, F.; van Gisbergen, J.A.; Eggermont, J. (1986). Visuomotor fields of the superior colliculus: a quantitative model. Vision Research 26(6): 857-873. Pola, J. (2002). Models of the Saccadic and Smooth Pursuit Systems. In G.K. Hung; K.J. Ciuffreda: Models of the Visual System, p.p. 385-429. Kluwer Academic/Plenum Publishers. Pola, J. (2004). Models of mechanism underlying perceived location of a perisaccadic flash. Vision research 44(24): 2799-2813. Porter, J.D.; Baker, R.S.; Ragusa, R.J.; Brueckner, J.K. (1995). Extraocular muscles: basic and clinical aspects of structure and function. Survey of Ophthalmology 39: 451-484. Quaia, C.; Aizawa, H.; Optician, L.M.; Wurtz, R.H. (1998). Reversible inactivation of monkey superior colliculus. II. Maps of saccadic deficit. Journal of Neurophysiology 79: 2097-2110. Quaia, C.; Lefevre, P.; Optician, L.M. (1999). Model of the control of the saccades by superior colliculus and cerebellum. Journal of Neurophysiology, 78:1120-1134. Ramat, S.; Leigh, R.J.; Zee, D.S.; Optican, L.M. (2005). Ocular oscillations generated by coupling of brainstem excitatory and inhibitory saccadic burst neurons. Experimental Brain Research 160: 89-106. Ramat, S.; Leigh, R.J.; Zee, D.S.; Optican, L.M. (2007). What clinical disorders tell us about the neural control of saccadic eye movement. Brain 130: 10-35. Raphan, T. (1998). Modeling control of eye orientation in three dimensions. I. Role of muscle pulleys in determining saccadic trajectory. Journal of Neurophysiology, 79: 2653-2667. Reid, R.C. (2003/1999). Vision. In L.M. Squire; F.E. Bloom; S.K. McConnell; J.L. Roberts; N.C. Spitzer; M.J. Zigmond (eds.): Fundamental Neuroscience, p.p. 727- 35 750. Academic Press. Riggs, L.A.; Ratliff, F. (1952). The effects of counteracting the normal movements of the eye. Journal of the Optical Society of America, 42: 872-873. Robinson, D.A. (1964). The mechanics of human saccadic eye movements. The Journal of Physiology (London) 174: 245-254. Robinson, D.A. (1972). Eye movements evoked by collicular stimulation in the alert monkey. Vision Research, 12: 1795-1808. Robinson, D.A. (1973). Models of the saccadic eye movement control system. Kybernetik 14: 71-83. Robinson, D.A. (1975). Oculomotor control signals. In G. Lennerstrand, P. Bach-y-Rita (eds.): Basic mechanisms of ocular motility and their clinical implications, p.p. 337374. Oxford: Pergamon Press. Robinson, F.R.; Noto, C.; Bevans, S.E. (2003). Effect of visual error size on saccadic adaptation in monkey. Journal of Neurophysiology 90: 1235-1244. Robinson, F.R.; Soetedjo, R.; Noto, C. (2006). Distinct short-term and long-term adaptation to reduce saccadic size in monkey. Journal of Neurophysiology 96: 1030-1041. Rolfs, M.; Kliegl, R.; Engbert, P. (2008). Toward a model of microsaccade generation: The case of inhibition. The Journal of Vision 8(11) art. 5: 1-23. Rolls, E.T.; Milward, T. (2000). A Model of Invariant Object Recognition in the Visual System: Learning Rules, Activation Functions, Lateral Inhibition, and InformationBased Performance Measures. Neural Computation, 12: 2547-2572. Rucci, M; Desbordes, G. (2003). Contribution of fixational eye movements to the discrimination of briefly presented stimuli. Journal of Vision 3: 852-864. Saito, Y.; Isa, T. (2005). Organization of interlaminar interactions in the rat superior colliculus. Journal of Neurophysiology 93: 2898-2907. Schiller, P.H. (1970). The discharge characteristics of single units in the oculomotor and abducens nuclei of the anaesthetized monkey. Experimental Brain Research 10: 347362. Schiller, P.H.; Stryker, M. (1972). Single-unit recording and stimulation in superior colliculus of the alert rhesus monkey. Journal of Neurophysiology 35: 915-924. Schiller, P.H.; True, S.D.; Conway, J.L. (1980). Deficit in eye movements following frontal eye-field and superior colliculus ablation. Journal of Neurophysiology 44: 1175-1189. Scudder, C.A.; Kaneko, C.R.S.; Fuchs, A.F. (2002). The brainstem burst generator for saccadic eye movements: a modern synthesis. Experimental Brain Research 142: 439-462. Smeets, J.B.; Hooge, I.T. (2003).Nature of variability in saccades. Journal of Neurophysiology 90: 12-20. Smit, A.C.; Van Gisbergen, J.A. (1990). An analysis of curvature in fast and slow human saccades. Experimental Brain Research 81: 335-345. Smit, A.C.; Van Opstal, A.J.; Van Gisbergen, J.A. (1990). Component stretching in fast and slow oblique saccades in the human. Experimental Brain Research 81: 325-334. Smith, M.A.; Crawford, J.D. (2001). Self-Organizing Task Modulus and Explicit Coordinate Systems in a Neural Network Model for 3-D Saccades. Journal of Computational Neuroscience, 10: 127-150. Sparks, D.L. (1986). The neural translation of sensory signals into commands for the 36 control of saccadic eye movements: the role of primate superior colliculus. Physiological Review 66: 118-171. Sparks, D.L. (2002). The brainstem control of saccadic eye movements. Nature Reviews, Neuroscience 3: 952-964. Sparks, D.L.; Hartwich-Young, R. (1989). The deep layers of superior colliculus. In R.H. Wurtz; M.E. Goldberg (eds.): The Neurobiology of Saccadic Eye Movements, Reviews of Oculomotor Research, vol. 3, p.p. 213-256. Elsevier, Amsterdam. Sparks, D.L.; Hu, X. (2006). Saccade initiation and the reliability of motor signals involved in the generation of saccadic eye movement. Novartis Foundation Symposium 270: 75-88. Stanford, T.R.; Freedman, E.G.; Sparks, D.L. (1996). The site and parameters of microstimulation determine the properties of eye movements evoked from the primate superior colliculus: evidence for independent collicular signals of saccade displacement and velocity. Journal of Neurophysiology 76: 3360-3381. Strassman, A.; Highstein, S.M.; McCrea, R.A. (1986). Anatomy and physiology of saccadic burst neurons in the alert squirrel monkey. I. Excitatory burst neurons. The Journal of Comparative Neurology 249(3): 337-357. Straube, A.; Fuchs, A.F.; Usher, S; Robinson, F.R. (1997). Characteristics of saccadic gain adaptation in rhesus monkey. Journal of Neurophysiology 77: 874-895. Sylvestre, P. A. & Cullen, K. E. (1999). Quantitative analysis of abducens neuron discharge dynamics during saccadic and slow eye movements. Journal of Neurophysiology 82: 2612–2632. Todorov, E. (2003). On the role of primary motor cortex in arm movement control. In M.L. Latash, M.F. Levin (eds.): Progress in Motor Control III, ch. 6, p.p. 125-166. Human Kinetics Publishers. Trappenberg, T.P.; Dorris, M.C.; Munoz, D.P.; Klein, R.M. (2001). A Model of Saccade Initiation Based on the Competitive Integration of Exogenous and Endogenous Signals in the Superior Colliculus. Journal of Cognitive Neuroscience, 13(2): 256271. Troncoso, X.; Otero-Millan. J.; Macknik, S.; Serrano-Pedraza. I.; Martinez-Conde, S. (2009). Saccades and microsaccades during visual fixation, exploration, and search: Foundations for a common saccadic generator. Journal of Vision 9(8): 447a. Van der Stigchel, S.; Meeter, M.; Theeuwes, J. (2006). Eye movements trajectories and what they tell us. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 30: 666-679. Van Gisbergen, J.A.M.; Van Opstal, A.J.; Schoenmakers, J. (1985). Experimental test of two models for the generation of oblique saccades. Experimental Brain Research 57(2): 321-336. Van Opstal, A.J.; Van Gisbergen, J.A.M. (1987). Skewness of saccadic velocity profiles: A unifying parameter for normal and slow saccades. Vision Research 27(5): 731-745. Van Opstal, A.J.; Van Gisbergen, J.A.M. (1989). Scatter in the metrics of saccades and properties of the collicular motor map. Vision Research 29: 1183-1196. VanRulen, R (2004). A simple translation in cortical log-coordinates may account for the pattern of saccadic localization errors. Biological Cybernetics 91(3): 131-137. Waitzman, D.M.; Ma, T.P.; Optican, L.M.; Wurtz, R.H. (1991). Superior colliculus neurons mediate the dynamic characteristics of saccades. Journal of Neurophysiology 37 66: 1716-1737. Wässle, H.; Boycott, B.B. (1991). Functional architecture of the mammalian retina. Physiological Review 71:447-480. Watanabe, S.; Noto, S.T.; Fuchs, A. (2000). Flexibility of saccade adaptation in the monkey: Different gain states for saccades in the same directions. Experimental Brain Research 130: 169-176. Westheimer, G. (1954). Mechanism of saccadic eye movements. American Medical Association Archives of Ophthalmology 52, 701-724. Zee, D.S.; Optican, L.M.; Cook, J.D.; Robinson, D.A.; Engel, W.K. (1976). Slow saccades in spino-cerebellar degeneration. Archives of Neurology 33: 243-251. Zhu, J.J.; Lo, F.-S. (2000). Recurrent inhibitory circuitry in the deep layers of the rabbit superior colliculus. Journal of Physiology 523(3): 731-740. Zuber, B.L.; Stark, L. (1965). Microsaccades and the velocity-amplitude relationship for saccadic eye movements. Science 150: 1459-1460.
