гипертония - ДНК

КардиоГенетика
ГИПЕРТОНИЯ
Генетические полиморфизмы, ассоциированные
с развитием артериальной гипертензии
Артериальная гипертензия (АГ) – это совокупность состояний, которым сопутствует длительное повышение гидростатического давления в артериях большого круга кровообращения.
Выделяют два типа артериальной гипертензии в зависимости от этиологии:
z Первичную, или эссенциальную – заболевание, обусловленное повышением артериального давления, причина которого не ясна. На долю этого заболевания приходится около 90 % случаев АГ.
z Вторичную, или симптоматическую – это АГ с установленной причиной (почечные, эндокринные,
нейрогенные, сердечно-сосудистые (гемодинамические), лекарственные (ятрогенные), токсические,
различного генеза (при гиперкальциемии, порфирии, позднем токсикозе беременных и др.)
Одним из основных последствий длительного повышения артериального давления является поражение внутренних органов (органов-мишеней).
Органы – мишени:
z Сердце (гипертрофия левого желудочка, стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность,
внезапная сердечная смерть)
z Головной мозг (тромбозы, кровоизлияния, гипертоническая энцефалопатия, церебральные лакуны)
z Почки (микроальбуминурия, протеинурия, хроническая почечная недостаточность)
z Сосуды (сосуды сетчатки глаз (ретинопатия), сонные артерии, аневризма аорты)
При этом оценивается степень риска поражения органов-мишеней и развития осложнений эссенциальной АГ:
z 1степень риска (низкий риск) – вероятность сердечно-сосудистых осложнений у пациента – менее
15% в течение ближайших 10 лет. Эта группа включает мужчин и женщин моложе 55 лет с АГ I степени
при отсутствии факторов риска, поражения органов-мишеней и сопутствующих сердечно-сосудистых
заболеваний.
z 2 степень риска (средний риск) – вероятность осложнений 15-20% в течение 10 лет. Это пациенты
с широким диапазоном артериального давления и наличием факторов риска (мужчины старше 55 лет,
женщины старше 65 лет, курение, холестерин более 6,5 ммоль/л, семейный анамнез ранних сердечнососудистых заболеваний) при отсутствии поражения органов-мишеней и/или сопутствующих заболеваний.
z 3 степень риска (высокий риск) – в ближайшие 10 лет риск развития осложнений сердечно-сосудистой
системы составляет 20-30%. Это пациенты, имеющие поражение органов-мишеней, независимо от степени АГ и сопутствующих факторов риска.
z 4 степень риска (очень высокий риск) – вероятность осложнений более 30% в течение ближайших 10
лет. Это пациенты, у которых имеются ассоциированные заболевания, независимо от степени АГ.
На данный момент выделяют три основных этиологических фактора риска развития эссенциальной АГ:
z Семейная полигенная предрасположенность
- генетические факторы (около 30%), ассоциированные с функционированием ренинангиотензиновой системы
- врожденные нарушения липидного обмена у самого больного и у его родителей
- сахарный диабет у пациента и его родителей
- заболевания почек
z Адаптационные факторы
- пол и возраст (у мужчин в возрасте 20-29 лет – 9,4% случаев, в 40-49 лет – 35% случаев, 60-69 лет –
до 50%. У женщин гипертоническая болезнь развивается в 60% случаев в климактерический период)
- ожирение (риск развития гипертонии увеличивается в 5 раз. Более 85% больных с АГ имеют
индекс массы тела > 25)
- злоупотребление алкоголем
- избыточное употребление поваренной соли
- гиподинамия
- курение
z Внешние средовые факторы
- стресс, психическое перенапряжение
ГЕНЕТИКА
Гипертония
Установление этиологии эссенциальной АГ позволяет оценить суммарный риск развития патологического
состояния, своевременно назначить профилактические и лечебные мероприятия, что, в совокупности, дает
возможность существенно ограничить негативное влияние заболевания на качество жизни пациента.
При этом наибольшую актуальность приобретает выявление генетических полиморфизмов в генах ключевых факторов регуляции сердечно-сосудистой системы, в первую очередь, ассоциированных с функционированием ренин-ангиотензиновой системы.
Ренин-ангиотензиновая система (РАС) или ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) –
система ферментов и гормонов, регулирующих артериальное давление, электролитный и водный баланс у
млекопитающих.
Ренин-ангиотензин-альдестероновый каскад начинается с гликозилирования проренина, который переходит в активную форму – ренин (фермент пептидазу, секретируемый почками в кровеносное русло в ответ на стрессовую ситуацию). Ренин отщепляет от ангиотензиногена N-концевой сегмент для формирования биологически инертного ангиотензина I.
Неактивный ангиотензин I гидролизуется ангиотензинконвериртирующим ферментом (AПФ), который отщепляет С-концевой дипептид и, таким образом, формируется биологически активный – ангиотензин II.
На данный момент установлены наиболее прогностически неблагоприятные полиморфные аллели генов
РААС, а также других факторов, отвечающих за внутриклеточный транспорт ионов, регуляцию синтеза альдостерона и тонуса гладкой мускулатуры.
Показания к генетическому анализу:
z
z
z
z
z
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
Острый инфаркт миокарда
Инсульт
Диабетическая нефропатия
Венозная тромбоэмболия
z
z
z
z
z
Нарушения плацентарной функции
Нарушения микроциркуляции и сосудистого тонуса
Сахарный диабет
Подбор лекарственных препаратов при гипертонии
Курение
Компания «ДНК-Технология» разработала комплект реагентов для определения генетических полиморфизмов, ассоциированных с риском развития артериальной гипертензии методом, ПЦР в режиме
реального времени (КардиоГенетика Гипертония) ФСР 2010/08414.
Технические характеристики и состав комплекта реагентов
Количество тестов в комплекте
48 тестов
Формат реагентов
Нераскапанный
Полимераза ТехноTaq АТ
1 пробирка (216 мкл)
ПЦР-буфер
1 флакон (4,32 мл)
Масло минеральное
1 флакон (8,64 мл)
Определяемые полиморфизмы
1 пробирка ADD1: 1378 G>T – 960 мкл
1 пробирка AGT: 521 C>T – 960 мкл
1 пробирка AGTR2: 1675 G>A – 960 мкл
1 пробирка GNB3: 825 C>T – 960 мкл
1 пробирка NOS3: 894 G>T – 960 мкл
Реагенты для выделения ДНК
ПРОБА-РАПИД-ГЕНЕТИКА
ПРОБА-ГС-ГЕНЕТИКА
Дополнительные реагенты
Реагенты для контроля качества ДНК (КВМ). Положительные контрольные образцы
Материал для анализа
Цельная кровь
Срок годности
6 месяцев
Температура хранения
+2 – +8 °С, -20°С (для полимеразы ТехноTaq АТ)
ГЕНЕТИКА
Гипертония
1 пробирка AGT: 704 T>C – 960 мкл
1 пробирка AGTR1: 1166 A>C – 960 мкл
1 пробирка CYP11B2: -344 C>T – 960 мкл
1 пробирка NOS3: -786 T>C – 960 мкл
Преимущества использования комплекта реагентов для определения генетических полиморфизмов,
ассоциированных с риском развития артериальной гипертензии, методом ПЦР в режиме реального
времени:
1. Технологичность (стандартные методики ПЦР с детекцией результатов в режиме реального времени)
2. Высокая скорость
3. Автоматическая выдача результатов (для приборов серии ДТ)
4. Низкая стоимость анализа
5. Высокая чувствительность
Оборудование, необходимое для проведения анализа:
Комплект реагентов предназначен для использования в лабораториях, оснащенных
детектирующими
амплификаторами
для ПЦР с детекцией результатов в режиме реального времени (приборы серии ДТ).
Приборы серии ДТ оснащены специально
разработанным русскоязычным программным обеспечением, поддерживающим автоматическую обработку данных и выдачу
результатов исследования в удобной для
интерпретации форме. Уникальные технические характеристики приборов позволяют сократить время амплификации до 1 часа 20 минут, а общее время проведения анализа – до 2 часов 30 мин. Это значительно экономит время исследования и обеспечивает высокую пропускную способность лаборатории.
ГЕНЕТИКА
Гипертония
Кроме того, программа позволяет выдавать результаты в удобной и наглядной форме для анализа данных специалистами.
Для проведения анализа необходимы следующие расходные материалы и оборудование:
z Микропробирки (или микропробирки в стрипах) объемом 0,2 мл для ПЦР-анализа, адаптированные для
работы с термоциклером в режиме реального времени
z Штатив и насадка на микроцентрифугу-вортекс для стрипованного пластика
Для верификации диагноза и разработки тактики лечения необходимы дополнительные исследования:
z Общий анализ мочи
z Анализ крови (гематокрит, уровень глюкозы, калия, креатинина, холестерина, триглицеридов, кальция,
фосфатов, мочевой кислоты в плазме)
z Рентгенологическое исследование органов грудной клетки
z ЭКГ
ООО « ДНК-Технология»
Адрес: Москва, Варшавское шоссе, д. 125 Ж, корп. 6
Тел./факс: (495) 980 4555
[email protected]
www.dna-technology.ru
ГЕНЕТИКА
Гипертония
T/T
G/G
GNB3: 825 C>T
NOS3: -786 T>C
NOS3: 894 G>T
GNB3
(бета 3 субъединица
G-белка) – гуанин –
связывающий белок
NOS3
(синтаза окиси азота)
C/C
CYP11B2:-344
C>T
CYP11B2
(цитохром 11b2) –
альдостерон-синтаза
C/C
G/G
AGTR2:1675 G>A
AGTR2
(рецептор 2-го типа
для ангиотензина II)
A/A
AGTR1:1166 A>C
C/C
AGTR1
(рецептор 1-го типа
для ангиотензина II)
AGT: 521 C>T
T/T
AGT: 704 T>C
AGT
(ангиотензиноген)
G/G
ADD1: 1378 G>T
ADD1
(α-аддуктин)
G/T, T/T
«Риска»
G/T, T/T
Частота – 30-40%
T/C, C/C
C/T, T/T
Частота – 35-40%
C/T, T/T
Частота – 30-50%
G/A, A/A
A/C, C/C
Частота – 30-40%
C/T, T/T
Частота 15-20%
T/C, C/C
Частота 10-15%
Аллель
«Нейтральный»
Полиморфизм
Ген
Проявления генотипа с
аллелями «риска»
Снижение синтеза оксида азота, как следствие – дисфункция эндотелия.
Риск развития вазоспастической стенокардии, ИМ. Увеличение тонуса венечных
артерий, повышенная склонность к коронароспазму и ИБС. Гипертония беременных.
Увеличение адгезии и агрегации тромбоцитов – риск тромбозов.
Изменение структуры белка, изменение его функциональной активности.
Ассоциирован с низкой активностью ренина при АГ. Увеличивает риск гипертрофии
левого желудочка и обусловливает увеличение массы миокарда.
При сахарном диабете 2-го типа – риск развития диабетической нефропатии.
Риск развития постпрандиального дистресс-синдрома и эректильной дисфункции.
Увеличение экспрессии гена, повышение базальной продукции альдостерона.
Повышенный риск гипертензивных осложнений беременности, риск фетоплацентарной недостаточности.
Увеличивает скорость прогрессирования почечной недостаточности.
Ассоциация с массой миокарда и увеличением полости левого желудочка
(нагрузка объемом, пониженная чувствительность барорефлекса).
Снижение количества рецепторов и частичная потеря ими функций (участие в продукции NO, дилятации сосудов, стимуляции миграции клеток и апоптоза).
Повышенный риск ишемической болезни сердца.
Осложнения беременности. Риск фетоплацентарной недостаточности.
Изменение функциональной активности рецептора.
Повышенный риск гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваний (изменения в регуляции сосудистого тонуса и пролиферации элементов сосудистой стенки).
При сахарном диабете риск увеличивается в 3,6 раза.
2-х кратное повышение риска развития диабетической нефропатии.
Прогрессирование интерстициального нефрита до стадии ХПН.
Увеличение экспрессии гена, повышение уровня AGT в плазме крови.
Повышенный риск развития инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов с многососудистым поражением венечных артерий и ИБС. Риск развития поражений органовмишеней: гипертрофия левого желудочка, поражение сонных артерий.
Ранняя постинфарктная стенокардия, рецидивирующее течение ИМ.
Усиление клинических проявлений гломерулярных заболеваний (персистирующая
протеинурия нефротического уровня) с прогрессирующим снижением почечных
функций и развитием хронической почечной недостаточностью (ХПН).
Структурное изменение белка, связанное с увеличением реабсорбции Na+
Повышенный риск развития соль-чувствительной формы гипертензии.
Эффективна терапия триазидами, но не блокаторами кальциевых каналов.
Генетические полиморфизмы, ассоциированные с риском
развития артериальной гипертензии