Диагностика фолликулярного рака и фолликулярной аденомы

Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹4 (16), 2010; Ò.5, N¹1 (17), 2011
В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
ÄÈÀÃÍÎÑÒÈÊÀ ÔÎËËÈÊÓËßÐÍÎÃÎ ÐÀÊÀ È ÔÎËËÈÊÓËßÐÍÎÉ
ÀÄÅÍÎÌÛ ÙÈÒÎÂÈÄÍÎÉ ÆÅËÅÇÛ Ñ ÏÎÌÎÙÜÞ ÝÊÑÏÅÐÒÍÎÉ
ÑÈÑÒÅÌÛ, ÏÎÑÒÐÎÅÍÍÎÉ ÍÀ ÁÀÇÅ ÑÎÂÎÊÓÏÍÎÑÒÈ ÊÀ×ÅÑÒÂÅÍÍÛÕ
ÄÈÔÔÅÐÅÍÖÈÀËÜÍÎ-ÄÈÀÃÍÎÑÒÈ×ÅÑÊÈÕ ÏÐÈÇÍÀÊΠÖÈÒÎÃÐÀÌÌ
Â.À. Êèðèëëîâ, Î.À. Åìåëüÿíîâà
ÓÎ «Áåëîðóññêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò», ã. Ìèíñê
Ключевые слова: фолликулярный рак, фолликулярная аденома, признаки атипии тиреоцитов, весовые коэффициенты, диагностический индекс, экспертная система.
Определена средняя частота встречаемости 35 дифференциально-диагностических признаков клеток для фолликулярного рака и фолликулярной аденомы. С помощью выведенной нами формулы рассчитаны весовые коэффициенты каждого цитологического признака для обоих заболеваний. Это позволило создать экспертную систему, в программном обеспечении которой реализована функция преобразования качественных признаков клеток в количественную форму. «Запас прочности» по величине диагностического индекса, совпадение верифицированного диагноза с
гистологическим заключением и его неизменность на протяжении всех 12 итераций свидетельствовали о надежности
и достоверности работы экспертной системы. Клинические испытания показали, что эффективность экспертной системы при дифференциации природы тиреоидной опухоли фолликулярного строения составляла 97,5 %.
DIAGNOSIS OF FOLLICULAR CANCER AND FOLLICULAR ADENOMA
OF THYROID GLAND WITH THE HELP OF AN EXPERT SYSTEM
BUILDING ON A SET OF QUALITATIVE DIFFERENTIAL
AND DIAGNOSTIC SIGNS OF CYTOGRAM
V. A. Kirillov, O. A. Emeliyanova
Key words: follicular carcinoma, follicular adenoma, signs of thyrocytes atypia, weighting coefficients, diagnostic
index, expert system.
Mean frequency of occurrence of 35 differential and diagnostic signs of cells for follicular cancer and follicular adenoma has been assessed. Weighting coefficients for each cytologic sign for both forms of pathology have been calculated
with the help of the deduced formula. This allowed creating an expert system where the function of transforming qualitative signs of cells to a quantitative form was realized. «Safety factor» regarding the diagnostic index value, coincidence of
the verified diagnosis with the histologic conclusion and its invariability for all 12 iterations testified to a reliability of an
expert system. Clinical trials showed the efficiency of an expert system for differentiating the nature of a thyroid follicular
tumor to be 97. 5 %.
Р
ÂÂÅÄÅÍÈÅ
ешение проблемы диагностики рака щитовидной железы на дооперационном этапе весьма важно для адекватного оперативного
вмешательства. При проведении хирургического
лечения в случае злокачественного заболевания
проводится тотальная тиреоидэктомия с двусторонней латеральной шейной диссекцией, а при
доброкачественной патологии — гемитиреоидэктомия, тт.е. органосохраняющая операция. При
фолликулярном раке эта проблема приобретает
особое значение. Это обусловлено тем, что цитолог, согласно классификации ВОЗ [1], при исследовании мазка пунктата на дооперационном этапе
может только указать на наличие опухоли фолликулярного строения, а решение вопроса о злокачественности новообразования возможно только
87
 ïîìîùü ïðàêòè÷åñêîìó âðà÷ó
после гистологического исследования послеоперационного материала. Трудность цитологической верификации диагноза связана с совпадением значительного числа дифференциально-диагностических признаков при фолликулярном раке
и фолликулярной аденоме, а также субъективным
фактором их оценки [2–4].
Ранее нами была разработана экспертная система для дифференциальной диагностики тиреоидных заболеваний [5–8]. Она построена на базе
совокупности качественных дифференциальнодиагностических признаков атипии клеток и работает по принципу вопрос – ответ
ответ. В программном
обеспечении экспертной системы реализована
функция преобразования качественных признаков атипии клеток в количественную форму, что
позволяет объективно проводить диагностику
тиреоидного рака по величине диагностического
индекса с процентной вероятностью. Экспертная
система выводит на экран монитора список нозологических форм в порядке убывания величины
диагностического индекса. Заболевание, занимающее первую строку в этом списке, является
окончательным диагнозом.
Цель работы: установить эффективность работы разработанной нами экспертной системы на
базе совокупности качественных признаков атипии
клеток и их весовых коэффициентов [5–8] в дифференциальной диагностике фолликулярного рака и
фолликулярной аденомы щитовидной железы.
ÌÀÒÅÐÈÀË È ÌÅÒÎÄÛ
Объектом исследования служили клетки операционного и аспирационного материала щитовидной железы пациентов обоих полов в возрасте
от 3 до 70 лет, подвергшихся хирургическому лечению в Минском городском клиническом онкологическом диспансере. Исследовались отпечатки
и мазки биопсийного материала больных фолликулярной карциномой и фолликулярной аденомой
щитовидной железы. Цитологические и гистологические препараты готовились по стандартной
методике.
Изучение цитологических препаратов проводили с помощью компьютерного анализатора
цветных изображений на базе светового микроскопа Leica DMLB и цифровой фотокамеры Leica
DC 200 (Wetzlar, Germany).
Для построения экспертной системы отбирались цитологические препараты пациентов с гистологическим диагнозом фолликулярный рак и
фолликулярная аденома, а в заключении цитолога
было указано на наличие опухоли фолликулярного строения. Всего было отобрано 20 образцов —
по 10 для каждой формы заболевания. Для клинических испытаний были отобраны препараты
88
от других больных с гистологическим диагнозом
фолликулярный рак (20 случаев) и фолликулярная
аденома (20 случаев) щитовидной железы. Общий
размер выборки составил 1800 полей зрения.
Частота встречаемости качественных дифференциально-диагностических признаков оценивалась по 30 полям зрения каждого цитологического
препарата [5, 8]. Полем зрения считался участок
препарата, наблюдаемый в микроскопе с объективом 10×. Средняя частота встречаемости каждого параметра рассчитывалась по 10 пациентам
для каждой нозологической формы тиреоидной
патологии. Расчет весового коэффициента и диагностического индекса проводили с помощью выведенных нами формул [5, 8]. Верификацию диагноза осуществляли с помощью экспертной системы на базе совокупности качественных признаков
атипии клеток, работающей по принципу вопрос –
ответ [5–8].
Разработка программного обеспечения для
экспертной системы осуществлялась в среде
Delphi.
ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ È ÎÁÑÓÆÄÅÍÈÅ
В соответствии с разработанной нами ранее
классификацией [5, 7, 8] 35 качественных дифференциально-диагностических признаков клеток и
внеклеточных структур при фолликулярном раке
и фолликулярной аденоме были систематизированы по группам и подгруппам, характеризующим
состояние щитовидной железы. Причем характеристикой каждой формы патологии являлось не
только наличие структур с определенным качественным признаком, но и их отсутствие. Наличие
либо отсутствие структур с каким-либо признаком
было представлено в виде альтернативного ответа
«да» или «нет». При этом каждая форма описывалась своим набором альтернативных ответов
да/нет (табл. 1).
Так, для фолликулярного рака соотношение
этих ответов составило 17/18, а фолликулярной
аденомы — 14/21. Следует отметить, что в группах сравнения 24 ответа из 35 совпадали (~70 %),
из них 10 ответов «да» и 14 — «нет». Совпадением
такого значительного числа качественных дифференциально-диагностических признаков при
фолликулярном раке и фолликулярной аденоме
объясняется неопределенность, возникающая при
цитологической диагностике природы тиреоидной опухоли фолликулярного строения на дооперационном этапе. Для сравнения, в случае двух
других узловых форм тиреоидных заболеваний
(папиллярного рака и узлового коллоидного зоба),
у которых нет ограничений при цитологической
диагностике на дооперационном этапе, совпадали
только 30 % ответов [7, 8].
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹4 (16), 2010; Ò.5, N¹1 (17), 2011
Эталонные ответы,
да/нет (+/–)
Средняя частота
встречаемости,
fi, %
Весовой коэффициент ki, %
Лимфоциты, пролимфоциты, лимфобласты
Многоядерные гигантские клетки
Клетки Гюртля
Макрофаги
Плазматические клетки
Округлая форма
Неправильная форма
Ровный контур
Неправильный извилистый контур
Равномерный грубозернистый хроматин
Равномерный мелкозернистый хроматин
Неравномерный грубоглыбчатый хроматин
Гиперхромность
Инклюзии
Борозды
Атипичные ядрышки
Фолликулярная
Пластовая
Папиллярная
2-мерная
3-мерная
Правильное расположение ядер
Неправильное расположение ядер с частичным нагромождением
Атипичное расположение ядер с нагромождением
Наличие четких границ
Изолированные клетки
Базофильная окраска
Пенистая вакуолизация
Септированная вакуолизация
Периферическая вакуолизация
Диффузный коллоид
Несвязанный агрегированный коллоид
Частично связанный агрегированный коллоид
Связанный агрегированный коллоид
Псаммомные тельца
Весовой коэффициент ki, %
Итого:
Подгруппа
Средняя частота
встречаемости,
fi, %
Внеклеточные Характериструктуры
стика цитоплазмы
Структура агрегатов
Структура ядер
Клеточный
состав
Группа
Эталонные ответы,
да/нет (+/–)
Òàáëèöà 1
Ýòàëîííûå îòâåòû äà/íåò (+/–), ñðåäíÿÿ ÷àñòîòà âñòðå÷àåìîñòè (ffi) è âåñîâûå êîýôôèöèåíòû (ki)
êà÷åñòâåííûõ äèôôåðåíöèàëüíî-äèàãíîñòè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ öèòîãðàìì ïðè ôîëëèêóëÿðíîì ðàêå è
ôîëëèêóëÿðíîé àäåíîìå ùèòîâèäíîé æåëåçû
Патология
Качественные признаки атипии клеток
Фолликулярный рак
Фолликулярная аденома
–
–
–
–
–
+
+
+
+
+
+
–
+
–
–
+
+
+
–
+
+
–
0,0 ± 0,0
0,7 ± 0,3
3,0 ± 2,7
0,7 ± 0,3
0,0 ± 0,0
79,4 ± 7,5
97,0 ± 1,4
89,3 ± 4,8
86,3 ± 5,8
24,7 ± 7,2
98,0 ± 0,7
3,3 ± 1,4
85,3 ± 3,8
7,0 ± 6,2
3,3 ± 1,7
74,7 ± 8,6
55,7 ± 4,1
26,7 ± 6,8
3,7 ± 1,0
67,7 ± 6,5
44,7 ± 7,5
2,3 ± 0,7
0,0
0,1
0,2
0,1
0,0
6,5
8,0
7,4
7,0
2,0
8,1
0,3
7,0
0,6
0,3
6,2
4,6
2,2
0,3
5,6
3,7
0,2
–
–
–
–
–
+
–
+
–
–
+
–
–
–
–
–
+
+
–
+
+
+
0,0 ± 0,0
0,0 ± 0,0
4,7 ± 1,7
8,7 ± 5,5
0,0 ± 0,0
99,3 ± 0,3
0,7 ± 0,3
99,7 ± 0,3
0,0 ± 0,0
0,0 ± 0,0
99,3 ± 0,3
0,0 ± 0,0
11,7 ± 3,4
0,0 ± 0,0
0,0 ± 0,0
0,0 ± 0,0
52,3 ± 4,5
57,0 ± 3,8
2,0 ± 0,7
91,7 ± 3,4
12,3 ± 4,1
50,7 ± 3,4
0,0
0,0
0,5
1,0
0,0
11,5
0,1
11,4
0,0
0,0
11,4
0,0
1,3
0,0
0,0
0,0
6,0
6,5
0,2
10,6
1,4
5,8
+
73,7 ± 5,1
6,1
+
57,3 ± 6,5
6,6
+
41,0 ± 6,9
3,4
–
3,0 ± 1,7
0,3
–
+
+
–
–
–
–
–
–
+
–
17 / 18
0,7 ± 0,3
39,0 ± 10,3
93,0 ± 3,4
9,7 ± 3,1
6,3 ± 6,5
0,0 ± 0,0
4,7 ± 3,1
16,7 ± 9,6
23,3 ± 5,8
51,3 ± 8,6
0,7 ± 0,3
1214,0
0,1
3,2
7,7
0,8
0,5
0,0
0,4
1,3
1,8
4,2
0,1
100,0
–
–
+
–
–
–
+
+
+
+
–
14 / 21
1,3 ± 0,7
9,7 ± 3,4
100,0 ± 0,0
3,7 ± 1,4
0,0 ± 0,0
0,0 ± 0,0
64,3 ± 8,2
4,3 ± 1,4
3,0 ± 1,0
35,0 ± 5,5
0,0 ± 0,0
873,0
0,2
1,1
11,5
0,4
0,0
0,0
7,4
0,5
0,3
4,0
0,0
100,0
89
 ïîìîùü ïðàêòè÷åñêîìó âðà÷ó
Так, для фолликулярного рака было характерно наличие либо отсутствие следующих
дифференциально-диагностических признаков.
Клеточный состав: лимфоциты, пролимфоциты,
лимфобласты — нет (ответ «да» — в случае наличия в поле зрения микроскопа более 150 лимфоидных клеток); многоядерные гигантские клетки —
нет; клетки Гюртля — нет; макрофаги — нет;
плазматические клетки — нет. Структура ядер:
округлая форма — да; неправильная форма — да;
ровный контур — да; неправильный извилистый
контур — да; равномерный грубозернистый хроматин — да; равномерный мелкозернистый хроматин — да; неравномерный грубоглыбчатый хроматин — нет; гиперхромность — да; инклюзии —
нет; борозды — нет; атипичные ядрышки —
да. Структура агрегатов: фолликулярная — да; пластовая — да; папиллярная — нет; двухмерная —
да; трехмерная — да; правильное расположение
ядер — нет; неправильное расположение ядер
с частичным нагромождением — да; атипичное
расположение ядер с нагромождением — да; наличие четких границ — нет; большое количество
изолированных клеток, образующих солидные
поля — да. Характеристика цитоплазмы: базофильная окраска — да; пенистая вакуолизация —
нет; септированная (околоядерная) вакуолизация — нет; периферическая вакуолизация — нет.
Внеклеточные структуры: диффузный коллоид —
нет; несвязанный агрегированный коллоид — нет;
частично связанный агрегированный коллоид —
нет; связанный агрегированный коллоид — да;
псаммомные тельца — нет
нет.
Для фолликулярной аденомы была характерна следующая картина. Клеточный состав: лимфоциты, пролимфоциты, лимфобласты — нет;
многоядерные гигантские клетки — нет; клетки
Гюртля — нет; макрофаги — нет; плазматические
клетки — нет. Структура ядер: округлая форма —
да; неправильная форма — нет; ровный контур —
да; неправильный извилистый контур — нет;
равномерный грубозернистый хроматин — нет;
равномерный мелкозернистый хроматин — да;
неравномерный грубоглыбчатый хроматин — нет;
гиперхромность — нет; инклюзии — нет; борозды — нет; атипичные ядрышки — нет. Структура
агрегатов: фолликулярная — да; пластовая — да;
папиллярная — нет; двухмерная — да; трехмерная — да; правильное расположение ядер — да;
неправильное расположение ядер с частичным
нагромождением — да; атипичное расположение
ядер с нагромождением — нет; наличие четких
границ — нет; большое количество изолированных клеток, образующих солидные поля — нет.
Характеристика цитоплазмы: базофильная окраска — да; пенистая вакуолизация — нет; септи-
90
рованная (околоядерная) вакуолизация — нет; периферическая вакуолизация — нет
нет. Внеклеточные
структуры: диффузный коллоид — да; несвязанный
агрегированный коллоид — да; частично связанный
агрегированный коллоид — да; связанный агрегированный коллоид — да; псаммомные тельца — нет.
Эти вопросы и ответы были описаны S-матрицей, которая являлась эталоном для этих нозологических форм заболеваний. В табл. 1 представлены две эталонные S-матрицы, которые своим
набором ответов «да» или «нет» характеризовали
фолликулярный рак и фолликулярную аденому
аденому.
Анализ цитологических препаратов с гистологически верифицированным диагнозом показал, что присутствие в эталоне ответа «да» не
являлось гарантией наличия структуры с этим
признаком в каждом поле зрения светового микроскопа. Индивидуальная частота встречаемости
структур оценивалась путем подсчета числа полей, в которых наблюдались клеточные структуры
(одна или более) с теми или иными качественными признаками атипии [5, 7, 8]. В табл.1 приведены средние значения частоты встречаемости
характерных структур для фолликулярного рака
и фолликулярной аденомы, рассчитанные по 10
пациентам. Анализ данных этой таблицы показал
значительные различия средней частоты встречаемости структур с характерными дифференциально-диагностическими признаками при злокачественной и доброкачественной патологии. Так,
средняя частота встречаемости макрофагов при
фолликулярном раке составляла около 0,7 ± 0,3 %,
а при фолликулярной аденоме была равна 8,7 ±
5,5 %. Неправильный извилистый контур ядер
при раке встречался в 86,3 ± 5,8 % полей зрения, а
при аденоме не наблюдался ни в одном поле зрения. При злокачественной патологии преобладала
трехмерная организация агрегатов (44,7 ± 7,5 %),
а при доброкачественной — двумерная (91,7 ±
3,4 %). Средняя частота встречаемости признаков
атипии цитоплазмы тиреоцитов у этих двух форм
незначительно отличалась друг от друга. Для внеклеточных структур наибольшие различия наблюдались для диффузного коллоида, средняя частота
встречаемости которого при раке составляла 4,7 ±
0,4 %, а при аденоме — 64,3 ± 8,2 %.
В поле зрения цитологических препаратов с
гистологически верифицированным диагнозом
встречались структуры, которые были нехарактерны для данной патологии, тт.е. в эталоне (S-матрице), характеризующем одну из двух нозологических форм, стоял отрицательный ответ «нет».
При фолликулярном раке таких структур было
18, из которых 15 все же обнаруживались в полях
зрения препарата. При фолликулярной аденоме их
было 21, но 9 из них наблюдались в полях зрения.
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹4 (16), 2010; Ò.5, N¹1 (17), 2011
В частности, фолликулярный рак характеризовался отсутствием клеток Гюртля, ядерных инклюзий, папиллярной структуры агрегатов, пенистой
вакуолизации цитоплазмы и несвязанного агрегированного коллоида (табл. 1). Однако средняя
частота встречаемости этих признаков атипии составляла 3,0 ± 2,7, 7,0 ± 6,2, 3,7 ± 1,0, 9,7 ± 3,1 и
16,7 ± 9,6 % соответственно. При фолликулярной
аденоме должны отсутствовать, например, макрофаги, гиперхромность ядер, изолированные
клетки (табл. 1). Тем не менее, их средняя частота
встречаемости равнялась 8,7 ± 5,5, 11,7 ± 3,4 и 9,7 ±
3,4 % соответственно. Сумма значений средних
частот встречаемости по всем 35 параметрам при
раке была больше, чем при аденоме и составляла
1214,0 и 873,0 % соответственно (табл.1).
Весовой коэффициент каждого параметра
определяли с помощью выведенной нами формулы
[5, 7, 8] после расчета средних частот встречаемости всех 35 признаков для фолликулярного рака и
фолликулярной аденомы. Сумма всех весовых коэффициентов, рассчитанных по этой формуле для
каждой нозологической формы, равнялась 100 %.
Значения весовых коэффициентов одних и тех же
качественных параметров, имеющих одинаковый
ответ «да» в эталонных S-матрицах фолликулярного рака и фолликулярной аденомы, отличались друг
от друга. Так, ровный контур ядер при раке имел весовой коэффициент равный 7,4 %, при аденоме —
11,4 %. Весовой коэффициент такого признака
атипии как фолликулярная структура агрегатов
при раке составлял 4,6 %, а при аденоме — 6,0 %.
Анализ табл.1 показал, что значение весового
коэффициента каждого качественного параметра
пропорционально зависело от величины средней
частоты встречаемости структур с этим признаком
атипии. В частности, при фолликулярном раке максимальные значения как средней частоты встречаемости (98,0 ± 0,7 %), так и весового коэффициента (8,1 %) имел такой признак клеточного ядра как
неравномерный мелкозернистый хроматин. При
фолликулярной аденоме — округлая форма ядра
(fi = 99,3 ± 0, 3% и ki = 11,5 %).
(f
Частота встречаемости каждого признака атипии клеток для конкретной патологии представлялась наиболее объективным цифровым эквивалентом для оценки его значимости в дифференциальной диагностике. Это особенно важно, если учесть
совпадение значительного числа качественных
признаков атипии клеток при фолликулярном раке
и фолликулярной аденоме. По своей сути весовой
коэффициент каждого качественного параметра
представлял собой долю средней частоты встречаемости данного признака атипии в общей сумме
средних частот встречаемости всех 35 параметров
для одной из двух нозологических форм. В то же
время, при раке и аденоме встречались структуры
с признаками атипии имеющими примерно одинаковую среднюю частоту встречаемости, но разный
весовой коэффициент. В частности, средняя частота встречаемости фолликулярной структуры агрегатов при фолликулярном раке равнялась 55,7 ±
4,1 %, а при фолликулярной аденоме — 52,3 ± 4,5 %.
Однако их весовые коэффициенты при этом различались приблизительно на 25 %. Это объясняется
тем, что знаменатель в формуле расчета весового
коэффициента [5, 7, 8] почти в 1,5 раза больше при
раке, чем при аденоме (табл. 1).
Весовые коэффициенты признаков, которые
были нехарактерны для фолликулярного рака и
фолликулярной аденомы (в эталоне стоял отрицательный ответ «нет»), колебались в интервале
от 0,0 до 1,8 % и от 0,0 до 1,3 % соответственно.
Присутствие в полях зрения препарата структур с
признаками, нехарактерными для фолликулярного рака и фолликулярной аденомы, по-видимому,
объясняется тем, что в цитологическом материале находились участки, содержащие клетки ткани
в норме или клетки периферической крови, либо
при получении аспирационного материала и приготовлении отпечатка могли сформироваться некоторые структуры, в частности, изолированные
клетки или диффузный коллоид. Это весьма актуально при аспирационной биопсии, тт.к. в процессе
взятия материала вынужденное уменьшение давления приводит к кавитации. При этом возникает
мощный гидравлический удар, действие которого
может вызывать разрушение агрегатов, фолликулов и даже самих клеток.
Наличие у каждого качественного дифференциально-диагностического признака клеток весового коэффициента позволяет верифицировать
диагноз в количественной форме. Данная возможность была реализована путем построения экспертной системы, работающей по принципу вопрос –
ответ. Такая экспертная система была разработана для диагностики основных форм заболевания
щитовидной железы, включая фолликулярный и
папиллярный рак, фолликулярную аденому, аутоиммунный тиреоидит, узловой коллоидный и диффузный токсический зоб [5–8]. Экспертная система включала в себя шесть стандартных S-матриц,
весовые коэффициенты параметров и исследовательскую Х-матрицу
Х-матрицу. S-матрицы своим набором
ответов «да» и «нет» характеризовали основные
формы тиреоидной патологии. Каждый элемент
каждой S-матрицы, кроме ответа «да» или «нет»,
содержал свой весовой коэффициент соответствующий качественному параметру определенной нозологической формы (табл. 1). При исследовании
врачом-цитологом цитологического препарата с
неустановленным диагнозом ячейки Х-матрицы
91
 ïîìîùü ïðàêòè÷åñêîìó âðà÷ó
заполнялись альтернативными ответами «да» или
«нет», которые свидетельствовали о наличии или
отсутствии в поле зрения микроскопа структур с
характерными цитологическими дифференциально-диагностическими признаками.
Процесс цитологической диагностики заболеваний щитовидной железы, в том числе фолликулярного рака и фолликулярной аденомы, с помощью экспертной системы осуществляли рядом
последовательных этапов. Вначале при исследовании цитологических препаратов с помощью
световой микроскопии пользователь отвечал в
интерактивном режиме либо «да» либо «нет» на
35 вопросов, занесенных в X-матрицу, о наличии
в поле зрения структур с характерными дифференциально-диагностическими признаками. Все
ответы «да» или «нет» заносились в исследовательскую Х–матрицу в определенную строку и
столбец. Затем компьютерная программа в режиме реального времени автоматически сравнивала полученную Х-матрицу поочередно с шестью
стандартными S-матрицами. Программа фиксировала совпадение ответов «да» либо «нет» в соответствующих элементах Х- и S-матриц. После
этого с процентной вероятностью производился
расчет диагностического индекса (D) с учетом весового коэффициента конкретного качественного
параметра для каждой нозологии по выведенной
нами формуле [5, 7, 8]. Диагностический индекс
представлял собой сумму весовых коэффициентов
качественных параметров, у которых при сравнении Х-матрицы с S-матрицами в соответствующих элементах матриц совпали ответы «да» или
«нет». Каждая нозологическая форма имела свое
значение диагностического индекса отличное от
0 %. При этом основной вклад в величину D давало совпадение ответов «да», и незначительный
— «нет» (табл. 1). Так, при фолликулярном раке
сумма 17 весовых коэффициентов параметров,
для которых в эталоне стоял ответ «да», равнялась
92,9 %. На долю 18 весовых коэффициентов c ответом «нет» приходилось только 7,1 %. При фолликулярной аденоме сумма 14 весовых коэффициентов с ответом «да» составляла 94,9 %, а сумма
21 весового коэффициента с ответом «нет» — 5,1
%. Несовпадение ответов в соответствующих элементах исследовательской Х-матрицы и стандартной S- матрицы не давало вклад в величину D.
Для адекватной верификации диагноза необходимо, чтобы цитологический препарат содержал не менее 12 агрегатов, т. е. 12 информативных
полей зрения. Поэтому окончательная величина
диагностического индекса представляла собой
среднеарифметическое значение этого показателя,
рассчитанное по 12 полям зрения. Компьютерная
программа выводила на экран монитора список
нозологических форм заболевания, располагая их
в порядке убывания величины диагностического
индекса (рис. 1). Диагноз верифицировался по заболеванию, имеющему наибольшее значение диагностического индекса в списке нозологий.
Результаты верификации диагноза с помощью
экспертной системы по цитологическому препарату с гистологическим диагнозом фолликулярный
рак показали, что диагноз совпадал с гистологическим заключением (рис. 1, а). Как видно из этого
рисунка, в списке нозологических форм на первом
месте располагался фолликулярный рак, имеющий величину диагностического индекса 71,2 %.
На втором месте находилась фолликулярная аденома со значением D = 51,4 %, т. е. разница между
значениями диагностического индекса у этих двух
заболеваний составляла 19,8 %. На рис. 1, б представлен список нозологических форм при верифи-
Ðèñóíîê 1 – Îêíî «Äèàãíîç» ýêñïåðòíîé ñèñòåìû. Ñïèñîê çàáîëåâàíèé â ïîðÿäêå óáûâàíèÿ
âåëè÷èíû äèàãíîñòè÷åñêîãî èíäåêñà, ïîëó÷åííûé ñ ïîìîùüþ ýêñïåðòíîé ñèñòåìû ïðè
èññëåäîâàíèè öèòîëîãè÷åñêîãî ïðåïàðàòà ñ ïîñëåîïåðàöèîííûì ãèñòîëîãè÷åñêèì çàêëþ÷åíèåì:
a — ôîëëèêóëÿðíûé ðàê; á — ôîëëèêóëÿðíàÿ àäåíîìà
92
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹4 (16), 2010; Ò.5, N¹1 (17), 2011
кации диагноза с помощью экспертной системы
по цитологическому препарату с гистологическим
диагнозом фолликулярная аденома. Как видно на
рис. 1, б диагноз, верифицированный с помощью
экспертной системы, совпадал с гистологическим
заключением. На первом месте располагалась
фолликулярная аденома с величиной диагностического индекса 86,4 %, а фолликулярный рак с
D = 60,0 % занимал 5 место. Разница между значениями диагностического индекса у этих двух заболеваний составляла 26,4 %.
Совпадение диагноза, установленного экспертной системой, с гистологическим заключением было выявлено во всех случаях. Разница между значениями диагностического индекса («запас
прочности») фолликулярного рака и фолликулярной аденомы при исследовании цитологических
препаратов с гистологическим заключением фолликулярный рак в индивидуальных случаях колебалась от 4,3 до 26,4 %. «Запас прочности» между
фолликулярной аденомой и фолликулярным раком
при исследовании цитологических препаратов с
гистологическим заключением фолликулярная
аденома колебался от 17,1 до 31,4 %.
Для дополнительной оценки «запаса прочности» экспертной системы по величине диагностического индекса проведено тестирование стандартных S-матриц. При его выполнении исходили
из того, что сумма всех весовых коэффициентов
для каждой нозологической формы равнялась 100
%. В этом случае, при наборе в Х-матрице ответов
«да» или «нет», совпадающих со стандартными ответами S-матрицы для конкретной патологии, диагностический индекс тестируемой патологии должен иметь максимальное значение, тт. е. D = 100 %.
Действительно при тестировании S-матрицы фолликулярного рака, экспертная система выводила
на экран монитора список заболеваний, в котором
фолликулярный рак имел значение D = 100 %, а
фолликулярная аденома — D = 82,9 % (табл. 2).
Òàáëèöà 2
Òåñòèðîâàíèå ýêñïåðòíîé ñèñòåìû ïóòåì
çàïîëíåíèÿ ýëåìåíòîâ èññëåäîâàòåëüñêîé Õìàòðèöû îòâåòàìè «äà» èëè «íåò», êîòîðûå
ñîâïàäàëè ñî ñòàíäàðòíûìè îòâåòàìè
ñîîòâåòñòâóþùèõ ýëåìåíòîâ S-ìàòðèöû,
õàðàêòåðèçóþùåé ôîëëèêóëÿðíûé ðàê è
ôîëëèêóëÿðíóþ àäåíîìó
Диагностический индекс, %
Патология
Фолликуляр- Фолликулярный рак
ная аденома
Фолликулярный рак
100,0
67,2
Фолликулярная аденома
82,9
100,0
В случае тестирования S-матрицы фолликулярной аденомы, диагностический индекс этого заболевания имел максимальное значение D = 100 %,
а фолликулярный рак — 67,2 % (табл. 2). Т.
Т е. «запас прочности» в первом случае составлял 17,1 %,
а во втором — 32,8 %. Следует отметить, что данные табл. 2, в которых тестируемые нозологические
формы имели диагностический индекс равный
100 %, свидетельствовали об адекватной работе
программного обеспечения экспертной системы.
Поскольку окончательная верификация диагноза осуществлялась по 12 полям зрения, было
проведено изучение динамики изменения величины диагностического индекса в зависимости от
числа итераций. Следует отметить, что экспертная
система рассчитывала величину диагностического
индекса как среднеарифметическое значение этого показателя после анализа каждого очередного
поля зрения. Так, в случае исследования цитологического препарата с гистологическим диагнозом
фолликулярный рак после анализа первого поля
зрения верхнюю строчку в списке заболеваний занимал фолликулярный рак, имеющий наибольшее
значение D = 66,8 (рис. 2).
После первой итерации фолликулярная аденома имела меньшую величину D = 49,5 %. Верхняя
строчка в списке заболеваний для фолликулярного
рака сохранялась в течение анализа всех 12 полей
зрения. Причем разница в значении диагностических индексов у рака и аденомы оставалось практически неизменной на протяжении всех 12 итераций.
Аналогичные результаты были получены при исследовании цитологического препарата с гистологическим диагнозом фолликулярная аденома (рис. 3).
Ðèñóíîê 2 – Äèíàìèêà èçìåíåíèÿ âåëè÷èíû
äèàãíîñòè÷åñêîãî èíäåêñà â çàâèñèìîñòè
îò íîìåðà èòåðàöèè ïðè èññëåäîâàíèè 12
èíôîðìàòèâíûõ ïîëåé çðåíèÿ öèòîëîãè÷åñêîãî
ïðåïàðàòà ñ ãèñòîëîãè÷åñêèì äèàãíîçîì
ôîëëèêóëÿðíûé ðàê: 1 — ôîëëèêóëÿðíûé ðàê;
2 — ôîëëèêóëÿðíàÿ àäåíîìà
93
 ïîìîùü ïðàêòè÷åñêîìó âðà÷ó
Ðèñóíîê 3 –. Äèíàìèêà èçìåíåíèÿ âåëè÷èíû
äèàãíîñòè÷åñêîãî èíäåêñà â çàâèñèìîñòè
îò íîìåðà èòåðàöèè ïðè èññëåäîâàíèè 12
èíôîðìàòèâíûõ ïîëåé çðåíèÿ öèòîëîãè÷åñêîãî
ïðåïàðàòà ñ ãèñòîëîãè÷åñêèì äèàãíîçîì
ôîëëèêóëÿðíàÿ àäåíîìà: 1 — ôîëëèêóëÿðíàÿ
àäåíîìà; 2 — ôîëëèêóëÿðíûé ðàê
Цитологический диагноз фолликулярная аденома оставался постоянным в процессе исследовании всех 12 информативных полей зрения.
Выявленная закономерность была характерна для
всех 20 исследованных случаев фолликулярного
рака и аденомы.
«Запас прочности» по величине диагностического индекса, совпадение верифицированного
диагноза с гистологическим заключением и его
неизменность на протяжении всех 12 итераций
(рис. 1–3) свидетельствуют о надежности и достоверности цитологической диагностики природы
тиреоидной опухоли фолликулярного строения с
помощью экспертной системы на базе совокупности качественных признаков клеток. Оценка значимости качественных признаков атипии клеток
позволила также исключить субъективный фактор
при верификации диагноза по совокупности качественных признаков атипии клеток.
Были проведены клинические испытания экспертной системы, в которых использовались 20
цитологических препаратов с гистологическим
диагнозом фолликулярный рак. Испытания показали, что диагноз, верифицированный экспертной
системой, в 19 случаях совпадал с гистологическим заключением, т. е. в списке нозологических
форм фолликулярный рак находился на первом
месте. Лишь в одном случае на первом месте в
этом списке был диффузный токсический зоб, а
фолликулярный рак — на втором. В то же время в
списке заболеваний фолликулярная аденома нахо-
94
дилась, как правило, на втором или третьем месте.
Исследование с помощью экспертной системы 20
цитологических препаратов с гистологическим заключением фолликулярная аденома выявило, что
это заболевание во всех случаях имело наибольшее значение диагностического индекса в списке
нозологических форм. В этом списке фолликулярный рак располагался, как правило, на четвертом
или пятом месте. Таким образом, эффективность
разработанной экспертной системы при дифференциации природы тиреоидной опухоли фолликулярного строения составляла 97,5 %.
Клинические испытания показали высокую
эффективность экспертной системы в дифференциальной диагностике природы тиреоидной опухоли фолликулярного строения и подтвердили надежность ее работы.
ÇÀÊËÞ×ÅÍÈÅ
Проведенные исследования показали, что
разработанная экспертная система, в которой реализована функция преобразования качественных
дифференциально-диагностических цитологических признаков в количественную форму, позволяет проводить дифференциальную диагностику
фолликулярного рака и фолликулярной аденомы
щитовидной железы с высокой эффективностью.
Ñïèñîê èñïîëüçîâàííûõ èñòî÷íèêîâ
1. De Lellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C. World
Health Organization Classification of Tumours Pathology
and Genetics of Tumours of Endocrine Organs. Lyon: IARC
Press, 2004:67
2004:67–72.
2. Gray W, Kee G. In: Diagnostic cytopathology.
Elsevier Science. 2003:237
2003:237–302.
3. Orell S, Sterrett G, Whitaker D, Linholm F. Fineneedle aspiration cytology. Elsevier Limited, 2005.
4. Kini SR. Cytopathology. An atlas and text.
Philadelphia, USA: Lippincott Williams & Wilkins, 2008.
5. Кириллов В.А., Гладышев А.О., Демидчик Е.П.
Оценка значимости качественных признаков атипии
клеток в цитологической диагностике тиреоидных заболеваний // Доклады НАН Беларуси. — 2008. — Т
Т. 52,
№ 1. — С
С. 93–95.
6. Кириллов В.А., Гладышев А.О., Демидчик Е.П.
Экспертная система для диагностики рака щитовидной железы. Онкологический журнал. 2009,
009 т. 3, №2,
009,
с. 5–11.
7. Кириллов В.А., Гладышев А.О., Демидчик Е.П.
П
П.
Цитологическая диагностика тиреоидных заболеваний
с помощью экспертной системы. Весцi НАН Беларусi.
Сер. мед. навук. 2010, № 2, с.16–
.16 25.
.16–
8. Kirillov V., Gladyshev A., Demidchik E. Technology
of creation of an expert system for diagnosing thyroid pathology based on a set of qualitative signs of cell atypia.
Microsc Res Tec. 2010. DOI 10.1002/jemt.20853.