С Синдром хронического запора А.А. Самсонов Г
реклама
ГАС Т Р О Э Н Т Е Р О Л О Г И Я Синдром хронического запора Профессор МГМСУ индром хронического запора является одним из наиболее распространенных и значительно снижающих качество жизни пациента патологических состояний. По данным США, ежегодно к врачам по поводу запора обращается более 2,5 млн. пациентов, а всего страдают около 63 млн. человек [1]. Хронические запоры (ХЗ) – распространенная гетерогенная патология, встречающаяся во всех группах населения, частота которой увеличивается с возрастом [1,2]. Этому способствует малоподвижный образ жизни и увеличенный с возрастом прием лекарств. Существуют статистические данные, что запорами в развитых странах Запада страдают более 5% детей, а в нашей стране заболеваемость еще выше – на уровне 16–34,3% и имеет тенденцию к дальнейшему росту [3). Среди причин, приводящих пациентов к врачу общей практики, гастроэнтерологу и проктологу ХЗ находится на одном из первых мест, уступая лишь геморрою. Вместе с тем из–за деликатности патологии больные могут долго не обращаться за медицинской помощью, запускают болезнь, злоупотребляют клизмами, слабительными средствами, принимая их без совета врача, борются подчас не с причиной, а со следствием той или иной скрыто протекающей патологии, вызывающей синдром запора. Все это может вызывать тяжелые осложнения. Под термином «запор» (констипация, обстипация) понимается стойкое или интермиттирующее нарушение функции опорожнения кишечника, под синдромом запора – интегральный комплекс различных, как правило, субъективных симптомов, связанных с нарушением процесса опорожнения кишечника. Запоры подразделяются на острые и хронические; органические и функциональные; связанные с нарушением структуры и функции ободочной или прямой кишок, смешанные. Признак хронизации запора – его наличие у пациента на протяжении не менее 12 недель, не обязательно непрерывных, в течение полугода (III Римский консенсус по функциональным заболеваниям ЖКТ). В настоящее время в научных кругах и практическом здравоохранении наличие запора все еще определяют по нормам, предложенным А.М. Connell c соавт. [4] – частота дефекаций от 3 раз в сутки до 3 раз в неделю, т.е. наличие запора фиксируется при дефекации реже трех раз в неделю. Однако только редкость опорожнения не может быть универсальным и достаточным критерием наличия запора: обязательно должно учитываться наличие неполного опорожнения кишечника, затруднений при дефекации со скудным выделением, как правило, твердого и фрагментированного по типу «овечьего» содержимого кишечника [5–7]. Более половины пациентов с ХЗ могут испытывать необходимость в интенсивном и длительном, а иногда и безрезультатном натуживании, ощущать чувство неполного опорожнения кишечника, неприятные, а подчас и болевые ощущения при дефекации. Причем именно жалобы на необходимость длительного С ТОМ 17, № 4, 2009 А.А. Самсонов натуживания и мало результативная дефекация являются наиболее показательными и достоверными признаками наличия запора (чувствительность 94%). III Римским консенсусом по проблемам функциональных заболеваний было предложено под функциональным запором, как наиболее часто встречающейся форме констипации, понимать состояние, которое характеризуется двумя или несколькими основными признаками: • редкость эвакуации содержимого из кишечника (менее 3 дефекаций в неделю); • отделение кала большой плотности, сухости, фрагментированного (по типу «овечьего»), кала, травмирующего область заднепроходного отверстия (признаки наблюдаются не менее чем в 25% дефекаций); • отсутствие ощущения полного опорожнения кишечника после дефекации (чувство незавершенной эвакуации) не менее чем в 25% дефекаций; • наличие чувства блокировки содержимого в прямой кишке при потугах (аноректальная обструкция), не менее чем в 25% дефекаций; • необходимость в сильных потугах, несмотря на наличие мягкого содержимого прямой кишки и позывов к опорожнению, иногда с необходимостью пальцевого удаления содержимого из прямой кишки, поддержки пальцами тазового дна и др., не менее чем в 25% дефекаций; • самостоятельный стул редко возникает без использования слабительных средств. Практикующим врачам следует ориентироваться на то, что самыми достоверными признаками наличия хронического запора, по материалам последних эпидемиологических и клинических исследований, считаются систематически наблюдаемые: анальная блокировка стула во время опорожнения, значительное напряжение больного, длительное натуживание и отделение кала большой плотности [8,9]. Наряду с этим при обычном, смешанном питании самым физиологичным ритмом опорожнения кишечника является ежедневный утренний стул, без каких либо затруднений (одномоментно, быстро и полностью), приносящий ощущение полноценного освобождения толстой кишки от содержимого [8]. Больные ХЗ могут также жаловаться на чувство вздутия кишечника, явления дискомфорта в области живота, чаще в нижней его части. Нередко (чаще у пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК)), может наблюдаться чередование запоров с поносами, так называемый «запорный понос», развивающийся вследствие разжижения содержимого прямой кишки слизью, повышенно образующейся при раздражении кишки содержимым. Иногда, особенно при запущенных случаях, более жидкие каловые массы могут обтекать плотные конгломераты (копролиты), симулируя симптом диареи. Как правило, синдром хронического запора включает и ряд симптомов поражения многих органов и систем, участвующих в его формировании, являясь своеобразным РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ 233 ГАС Т Р О Э Н Т Е Р О Л О Г И Я общим «котлом» для различных симптомов. Симптом запора может быть и важной составляющей клинической картины многих, в том числе серьезных заболеваний. Так, сочетание симптома запора с потерей веса, анемией, появлением в стуле слизи и крови нередко свидетельствует о такой причине констипации, как колоректальный рак. Следует также иметь в виду, что на параметры частоты опорожнения кишечника влияет большое количество факторов и прежде всего характер принимаемой пищи. Так, при употреблении рафинированной пищи, содержащей малое количество растительной клетчатки и/или ограниченном употреблении жидкости, количество дефекаций может быть значительно реже 3 раз в неделю (алиментарный запор). Говоря о патологических механизмах, вызывающих ХЗ, следует в первую очередь сказать, что описываемый синдром может возникнуть в результате воздействия большого количества этиологических факторов, имеющих точкой своего приложения одно общее звено в патогенезе – нарушение моторной активности толстой кишки – дискинезию. При дискинезии толстой кишки нарушается нормальное соотношение между пропульсивной и антиперистальтической моторной активностью. Антиперистальтика усиливается, а зона действия ретроградных волн заметно увеличивается по протяженности кишки, активизируются сегментирующие сокращения, возникает переуплотнение каловых масс, его фрагментация. Запоры могут развиваться как на фоне гипо– так и гипертонуса кишечной стенки. ХЗ на фоне гипертонуса кишечной стенки часто наблюдается у молодых лиц и пациентов среднего возраста при СРК с явлениями запора. Снижение двигательной активности толстой кишки может наблюдаться: у молодых людей при беспокойном образе жизни и привычном подавлении безусловных рефлексов на опорожнение (привычный запор); во время беременности; у пожилых людей; при общей гиподинамии; гипотиреозе; гиперпаратиреозе; гиперкальциемии любого генеза; у больных сахарным диабетом; коллагенозах; при нарушении кровообращения в регионе толстой кишки (застойные явления на фоне сердечной недостаточности, портальной гипертензии). Нередко по гипотоническому типу протекают запоры: при приеме лекарственных препаратов (опиоиды, неселективные спазмолитики, антагонисты кальция, вяжущие препараты, сорбенты, антациды и др.); при отравлениях свинцом, ртутью, таллием; на фоне патологии центральной (ДЦП, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, нарушения мозгового кровообращения, болезнь Альцгеймера) и периферической нервной системы (болезнь Гиршпрунга). Данные виды дискинезии кишки при их длительном течении могут приводить к расширению толстой кишки, дилатации, копростазу, вплоть до развития синдрома «псевдообструкции» (запущенные запоры). Большое значение в патогенезе ХЗ имеет нарушение структуры (воспалительные, склеротические, опухолевые процессы) и функции прямой кишки (координация деятельности мышц тазового дна со сфинктерным аппаратом прямой кишки). При наличии дисфункции лобково–прямокишечной мышцы и/или наружного сфинктера прямой кишки – диссинергии тазового дна (диссинергическая дефекация) – функциональный вид запора может также появиться расстройство опорожнения, выражающееся в избыточном и мучительном натужива- 234 нии, чувстве неполного облегчения. Большое значение в формировании ХЗ, связанного с функцией прямой кишки, имеют наследственно–конституциональные особенности и, в частности, синдром соединительнотканной дисплазии. При наличии последнего у больных (значительно чаще у женщин) наблюдаются такие патологические явления, как ректоцеле, частичное или полное выпадение стенки прямой кишки [10]. Вызывать нарушение опорожнения, так называемый «вынужденный» запор могут и патологические процессы в области прямой кишки, сопровождающиеся болевым синдромом при акте дефекации (геморрой, криптит, папиллит, трещина анального канала, язвенное поражение анального канала при болезни Крона, ректоанальной локализации сифилиса, туберкулеза, при раке прямой кишки). В этом случае больной сам подавляет позывы к опорожнению, так как каждый акт дефекации при перечисленных заболеваниях приводит к выраженному болевому синдрому. Таким образом, все существующее многообразие форм запора может быть условно разделено на две основные формы: • запор, причиной которого является замедленное продвижение содержимого по толстой кишке – кологенный запор; • запор, связанный с нарушением функции прямой кишки и/или анального сфинктера, мышц тазового дна – ректо–перинеальный запор. Также возможна и третья, смешанная форма. В процентном отношении наиболее представительна, по данным А. Koch и соавт. [11], вторая форма – 85% против 27% больных кологенным запором и 6% пациентов со смешанной его формой. Одновременно у 8% пациентов с явлениями запора нарушений во времени кишечного транзита или в функции прямой кишки и мышц тазового дна не отмечено. Анализируя весь спектр возможных причин, вызывающих хронический запор их можно сгруппировать следующим образом: Факторы риска для развития хронического запора: • дефицит в пищевом рационе пищевых волокон и жидкости; • гиподинамия (сидячий образ жизни, постельный режим или болезни, которым сопутствует инертность больного), избыточный вес; • пожилой и старческий возраст [12]; • беспокойный образ жизни, который не создает условий для физиологических отправлений организма, подавление безусловных и утрата условных рефлексов на опорожнение; • перенесенные кишечные инфекции, антибиотикотерапия; • гипотиреоз, гиперпаратиреоз, диабет; • заболевания внутренних органов (хронические заболевания легких, недостаточность кровообращения, хронические болезни печени и ЖВП); • неврологическая патология (болезнь Паркинсона, рассеянный склероз и повреждения спинного мозга); • злоупотребление слабительными и клизмами; • прием лекарственных средств, подавляющих моторную активность мускулатуры толстой кишки; • хронические интоксикации (свинец); • женский пол [9]*. Для постановки предварительного диагноза доста- РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 17, № 4, 2009 точно данных анамнеза и физикального обследования, однако для окончательного заключения необходимо проведение тщательного лабораторно–инструментального исследования для исключения вторичной природы запора, особенно органических причин его происхождения. В целом комплекс основных и дополнительных лабораторных и инструментальных исследований при ХЗ может выглядеть следующим образом. Обязательные лабораторные исследования: • общий анализ крови • общий анализ мочи • копрограмма с анализом кала на кишечные патогены (шигеллез, сальмонеллез, иерсиниоз и др.), яйца глистов и паразитов (троекратно) • концентрация альбумина сыворотки крови • определение электролитов крови (калий, натрий, кальций) • протеинограмма • иммунологическое исследование крови • уровень гормонов щитовидной железы (Т3, Т4, ТТГ) и глюкозы в крови Дополнительные лабораторные исследования: полное биохимическое исследование крови; исследование уровня цинка в крови; исследование уровней основных онкомаркеров. Обязательные инструментальные исследования: молодым (до 45 лет) пациентам с явлениями запора при отсутствии симптомов «тревоги»** до назначения инструментальных методов исследования возможно проведение пробного лечения – диета, богатая пищевыми волокнами, и слабительные средства на основе лактулозы (Дюфалак). При неэффективности пробной терапии проводятся: • рентгенологическое исследование верхних отделов ЖКТ • УЗИ органов брюшной полости • ЭГДС Ирригоскопия на предмет выявления признаков дискинезии, дивертикулов и др. органической патологии толстой кишки. Ректоанальный рефлекс при мегаколон, не связанным с болезнью Гиршпрунга, сохранен (хотя нередко, как и при долихосигме, снижен) и всегда имеется положительная реакция на очистительную клизму. Колоноскопия с биопсией (дифференцировка функциональных нарушений от воспалительных заболеваний кишечника, опухолевой патологии, болезни Гишпрунга и др.). Дополнительные инструментальные исследования: • Исследование времени кишечного транзита с рентгенопозитивными маркерами. Ведущим диагностическим критерием функционального запора является достоверное увеличение времени кишечного транзита, определяемого с рентгенопозитивными маркерами. При замедленном кишечном транзите распределение рентгенопозитивных маркеров по толстой кишке равномерное, в отличие от функциональной обструктивной дефекации, когда * Женский пол реализует свою предрасположенность к ХЗ главным образом при низком содержании в рационе питания пищевых волокон и малоподвижном образе жизни [13] ** Наличие у пациента в возрасте после 45 лет потери в весе за короткий промежуток времени, короткий анамнез явлений запора, наличие болевого синдрома, лихорадки, слизистых, кровянистых выделений при дефекации, анемии, ускорения СОЭ ГАС Т Р О Э Н Т Е Р О Л О Г И Я маркеры скапливаются в области прямой кишки. • Гистохимическое исследование слизистой оболочки при подозрении на болезнь Гиршпрунга в области сужения выявляет положительную реакцию на ацетилхолинэстеразу. • Проктологическое обследование больного, исследование нервно–мышечной координации акта дефекации с помощью дефекографии и анальной манометрии, дающие возможность определить функцию сфинктерного аппарата и мышц тазового дна пациента. Выполненная программа обследования позволяет ответить на основной вопрос – вызван ли запор каким–либо заболеванием или является первичным функциональным расстройством. Диагноз форм функционального запора следует ставить только после всестороннего обследования больного и исключения всех кишечных и внекишечных причин ХЗ. Диагноз функционального запора – диагноз исключения. Основной алгоритм лечения больных с ХЗ. Шаг первый: освобождение кишечника от содержимого с помощью очистительных клизм или назначения препарата лактулозы (Дюфалак) в следующем режиме: вечером в 18.00 – 19.00 принять 45 мл (3 пакета препарата) запив 1 стаканом воды. В течение следующего дня выпить 2–2,5 литра раствора лактулозы (200 мл Дюфалака развести в 2–2,5 литрах воды). Эффект, как правило, наступает через 1–4 часа от начала приема раствора и легко переносится больными. Данная схема очищения кишечника применяется также при подготовке к колоноскопическому исследованию. После очистительных мероприятий назначается базовая терапия – увеличение употребления жидкости и пищи, содержащей повышенное количество пищевых волокон (диета №3) с дополнительным введением в рацион больного ХЗ диетических отрубей, начиная с одной–двух чайных ложек 3 р./сут., доводя дозу до столовой ложки 3 р./сут., обязательно с достаточным количеством жидкости (2–3 стакана к обычному для больного водному рациону). Хороший эффект увеличения объема содержимого кишечника вызывает прием комбинированных смесей типа «мюсли» и препаратов, содержащих пищевые волокна (микрокристаллическая целлюлоза и пр.). Шаг второй (назначается при неэффективности первого) – медикаментозная терапия: пребиотики на основе слабоабсорбируемых ди– и олигосахаридов с осмотическим действием: лактулоза (Дюфалак) (внутрь по 30 мл, начальная доза, 1 раз в сутки, утром, ежедневно) или препараты макроголя по 1–2 пакетика, растворив в воде. Если предпринимаемая терапия поддерживает желаемое качество жизни, то в дальнейшем (шаг третий) проводится поддерживающая терапия указанными препаратами с постепенным уменьшением дозы слабительного и далее его отменой. Назначая лекарственную терапию при ХЗ следует помнить, что происхождение слабительного средства (растительное или синтетическое) не является признаком физиологичности, безопасности или, наоборот, возможной угрозы здоровью. Например, слабительные препараты на основе сенны, имея растительное происхождение, вызывают при длительном приеме серьезное повреждение слизистой толстой кишки и в ряде стран запрещены или ограничены в 236 применении. Вместе с тем синтетический (синтезируемый из подсырной сыворотки) препарат на основе лактулозы (Дюфалак) является безвредным, эффективным и физиологичным лекарственным средством. В целом самыми агрессивными, обладающими высокой токсичностью, являются препараты группы стимуляторов, независимо от их состава. Это лекарственные средства как растительного происхождения (на основе алкалоидов сенны, крушины, ревеня и другого растительного сырья), так и синтетической природы – фенолфталеин, изафенин, бисакодил. Данные препараты требуют при длительном применении повышения дозы, вследствие эффекта привыкания опасны серьезными побочными эффектами и осложнениями в том числе – угрозой развития колоректального рака. В целом же абсолютными показаниями к применению слабительных препаратов являются: • вынужденное длительное пребывание на постельном режиме (инфаркт миокарда, скелетное вытяжение, гипсовый корсет и т.д.); • психогенные причины запора; • медикаментозный запор при невозможности отмены основного препарата (антагонисты кальция при артериальной гипертонии и т. п.). Одновременно абсолютными противопоказаниями к назначению слабительных считаются: • абдоминальный болевой синдром неясной этиологии; • состояние «острого живота»; • угроза желудочно–кишечного кровотечения, подозрение на скрытую кровопотерю; • явления перитонита; • острый токсический и нетоксический мегаколон; • паралитическая кишечная непроходимость. Возвращаясь к разговору о слабительных средствах для базовой терапии запора и особенностях дифференцированного лечения различных его форм, особенно при недостаточной эффективности диеты и средств, увеличивающих объем кишечного содержимого за счет пищевых волокон, следует подробнее остановиться на группе препаратов с пребиотическим и осмотическим действием. Осмотические слабительные в силу вызываемой ими осмотической реакции, способствуют задержке жидкости в кишке, действуя, таким образом, аналогично влагосвязывающим балластным веществам, описанным выше. Однако у данных веществ имеются некоторые особенности, которые делают их применение при ХЗ в большинстве случаев более эффективным, нежели чем просто монотерапия балластными веществами, приближая данные средства к так называемому «идеальному слабительному». Критериями последнего являются: появление регулярного, оформленного стула, отсутствие осложнений, привыкания, побочных эффектов и самое главное – предсказуемого времени дефекации. Слабительного, отвечающего абсолютно всем указанным требованиям, в настоящее время нет, однако большие перспективы для использования имеют препараты с пребиотическим и осмотическим действием на основе синтетического дисахарида – лактулозы. Как указано выше, применение препаратов лактулозы является следующей ступенью лечения ХЗ, рефрактерного к терапии диетой с высоким содержанием балластных веществ и прочим указанным выше мерам. Эффек- РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 17, № 4, 2009 ГАС Т Р О Э Н Т Е Р О Л О Г И Я тивность лактулозы для лечения ХЗ в настоящее время доказана и конкурирует по положительному эффекту с объемными средствами, в том числе пищевого происхождения (пищевые волокна) [14]. Механизм действия лактулозы у больных ХЗ, основан на ее распаде под влиянием лактатпродуцирующих бактерий толстой кишки на органические кислоты, обладающие низкой молекулярной массой (молочную, уксусную, масляную и пропионовую). В результате возникает, с одной стороны, подкисление содержимого кишечника, с другой – повышение осмотического давления в толстой кишке, задержка воды и увеличение объема содержимого. Применение лактулозы основано на том, что в норме на главные физиологические механизмы, которые обеспечивают деятельность желудочно–кишечного тракта, его моторную активность, влияет не только характер принимаемой пищи. Большое значение в поддержании кишечного транзита имеют вещества, образующиеся в процессе пищеварения (пищевые волокна, жиры, желчные кислоты, вещества, образующиеся в результате ферментации, газы), а также состояние бактериальной флоры толстой кишки – соотношение между амилолитической и протеолитической микрофлорой, рН среды. Известно, что амилолитическая (сахаролитическая) кишечная микрофлора (бифидо– и лактобактерии, Streptococcus faecalis и др.), гидролизирующая неперевариваемые в тонкой кишке углеводы (полисахариды пищевых волокон, резистентные формы крахмала, неперевариваемые олигосахариды и др.), играет значительную положительную роль в осуществлении транзита кишечного содержимого. Это достигается за счет образования в процессе микробной ферментации амилолитической флорой невсасываемых пищевых субстратов, короткоцепочечных карбоновых кислот алифатического ряда. Данные кислоты обладают уникальным многокомпонентным действием: а) снижают рН содержимого толстой кишки (в том числе угнетая протеолитическую микрофлору, защелачивающую кишечный субстрат), что стимулирует кишечную моторику; б) увеличивают объем, за счет повышения осмотического давления (в четыре раза) и задержки жидкости в содержимом кишки (само по себе присутствие в кале воды на уровне 50 и более процентов обеспечивает беспрепятственное его продвижение по кишечнику); в) обеспечивают эпителий толстой кишки энергией для функционирования и регенерации. Лактулоза, являясь средством, обладающим умеренным осмотическим действием, ограничивающим всасывание воды в толстой кишке, увеличивает объем кишечного содержимого. Одновременно лактулоза благоприятно влияет на микрофлору в качестве пребиотика – средства, обладающего действием подобно неперевариваемым ингредиентам пищи, избирательно стимулирующим рост и метаболическую активность амилолитической микрофлоры толстой кишки. Протеолитическая флора, соответственно, угнетается. Увеличение биомассы бактерий также способствует росту объема содержимого кишки и стимуляции перистальтики. Дюфалак – дисахарид, являющийся химическим изомером лактозы, который отсутствует в природных условиях. В организме человека нет ферментных систем, споТОМ 17, № 4, 2009 собных расщеплять лактулозу, в связи с чем данный субстрат проходит неизмененным через верхние отделы ЖКТ, практически не всасываясь и не метаболизируясь в тонкой кишке. В итоге лактулоза ускоряет кишечный транзит и размягчает содержимое кишки, приводя к коррекции ХЗ, практически при любой его форме, при этом не обладая значимыми побочными эффектами и привыканием. Особо ценно то, что применение лактулозы безопасно для поддержания нормального стула на длительный срок. Важно, что применение препарата Дюфалак возможно у грудных детей с первых дней жизни, у беременных и кормящих женщин, у больных пожилого возраста и у тяжелобольных, а также при аноректальной патологии, т.е. во всех случаях, когда необходимо стимулировать дефекацию, получить мягкий стул, уменьшить продолжительность и степень натуживания, что подтверждено данными последних исследований [2]. Кроме того, применение препаратов лактулозы у больных с соматической патологией и физическими дефектами приводит к достоверному уменьшению времени дефекации (с 28 до 10 мин.), значительно улучшив показатели качества жизни у данных больных. Положительный эффект достигается и у пациентов с запущенным хроническим запором, а также явлениями недержания кала [15]. Среди препаратов лактулозы наиболее распространено лекарственное средство Дюфалак®. Кроме того, существуют и другие препараты и пищевые добавки, содержащие лактулозу. Таким образом, в настоящее время лактулоза (Дюфалак) является основным лекарственным препаратом, препаратом первого выбора для лечения запоров у детей и взрослых. При малой эффективности вышеперечисленной терапии в качестве вынужденной и кратковременной меры возможно назначение слабительных средств стимулянтной группы (антрагликозиды) – препараты листьев и плодов сены и др., а также синтетические химические препараты (бисакодил и натрия пикосульфат) и солевые слабительные. При «вынужденных» запорах (запоры при болезненном акте опорожнения: анальные трещины, геморрой, проктит, криптит, папиллит), а также в детской практике показано назначение мягчительных средств (вазелиновое масло) по 1–2 столовые ложки в сутки внутрь или внутриректально в виде свечей. При СРК с явлениями запора показано применение селективного миотропного спазмолитика мебеверина гидрохлорида (дюспаталин) по 200 мг утром и вечером, до еды, на срок до двух недель. Применение клизм при ХЗ должно быть ограничено периодическим, разовым применением. Больным с привычным запором показано чередование водно–масляных клизм (объемом до 200 мл, ежедневно утром) с очистительными (раз в неделю). Это делается с целью восстановления сниженного или утраченного рефлекса на дефекацию. Если все перечисленные мероприятия не дают эффекта, то необходимо уточнение диагноза. В любом случае терапия ХЗ требует индивидуального подхода, точной диагностики его причин, а подмена патогенетического, комплексного, этапного лечения длительным применением стимулирующих слабительных, недопустима. РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ 237
