Сравнение бримонидина тартрата 0,15%, дорзоламида

За дополнительной
информацией обратитесь
в раздел «Медицина» на сайте:
Русское издание и бесплатное
распространение репринта
статьи на территории
Российской Федерации
осуществляются при
спонсорской поддержке
компании
ООО «Аллерган СНГ САРЛ».
Thomas E. Bournias, MD, Jerry Lai, MD
Цель: Сравнение эффективности бримонидина, дорзоламида и бринзоламида в снижении внутриглазного давления (ВГД) при использовании в качестве дополнения к терапии аналогами простагландинов (АПГ).
Методика: Рандомизированное, контролируемое, маскированное для исследователей, одноцентровое, клиническое исследование
в параллельных группах.
Участники: Сто двадцать глаз 120 пациентов с открытоугольной глаукомой или внутриглазной гипертензией, у которых наблюдался
неадекватный контроль ВГД после как минимум 6 недель монотерапии АПГ с применением препарата один раз в день (биматопрост, латанопрост или травопрост).
Лечение: Исследуемые распределялись случайным образом для получения дополнительного лечения бримонидина тартратом 0,15%
(n = 41), дорзоламида гидрохлоридом 2% (n = 40) или бринзоламидом 1% (n = 39) три раза в день в течение 4 мес.
Основные критерии оценки: Эффективность оценивалась путем измерения ВГД в 10 часов утра и 4 часа дня исходно, через 1 месяц
и через 4 месяца.
Результаты: Среднее значение ВГД через каждый час от исходного уровня на фоне лечения АПГ было сравнимо среди групп лечения. После начала дополнительной терапии среднее ВГД было ниже, а среднее изменение от исходного значения ВГД было выше в группе, получавшей бримонидин, по сравнению с группами, получавшими дорзоламид или бринзоламид в 10 часов утра и 4 часа дня через
1 и 4 месяца (p = 0,001). Через 4 месяца дополнительного лечения среднее снижение ВГД от исходного уровня в 10 часов утра и 4 часа дня
составило 4,8 мм рт. ст. (21%) и 3,8 мм рт. ст. (19%) для бримонидина, 3,4 мм рт. ст. (16%) и 2,8 мм рт. ст. (14%) для дорзоламида и 3,4 мм рт. ст.
(16%) и 2,6 мм рт. ст. (13%) для бринзоламида (p = 0,001 для бримонидина по сравнению с дорзоламидом и бринзоламидом в каждый момент времени). Каждый из исследуемых препаратов хорошо переносим, и все пациенты оставались в исследовании до его окончания.
Выводы: Добавление бримонидина к АПГ обеспечивает бóльшее снижение ВГД, чем добавление дорзоламида или бринзоламида. Для
оценки относительной долгосрочной эффективности и переносимости этих препаратов в качестве дополнения к терапии АПГ необходимы дальнейшие исследования.
Информация о финансировании: Изложена после списка литературы.
Ophthalmology 2009;116:1719–1724 © 2009 by the American Academy of Ophthalmology. © 2011 ООО «Рид Элсивер», русское издание.
Цель медикаментозной терапии глаукомы и внутриглазной гипертензии (ВГГ) состоит в снижении внутриглазного давления (ВГД) и, таким образом, риска потери зрения. Применение
аналогов простагландинов (АПГ) биматопроста, латанопроста
и травопроста один раз в день обеспечивает наибольшее снижение ВГД и часто используется в качестве терапии первой линии при глаукоме и ВГГ.1,2 Однако многим пациентам требуется назначение большого количества лекарственных препаратов
для достижения достаточно низкого уровня ВГД.3,4 Среди пациентов, начавших лечение в режиме монотерапии с однократным
ежедневным приемом АПГ, более чем 20% в течение года потребовалось назначение дополнительного снижающего ВГД препарата, добавленного к основной схеме лечения.5
Несколько классов препаратов, снижающих ВГД, доступны для применения в качестве дополнительной терапии, включая α-адреномиметики, β-адреноблокаторы, ингибиторы карбоангидразы (ИКА) и холиномиметики. Основной характеристикой, влияющей на выбор дополнительного лекарственного препарата, является его эффективность в сочетании с начальной терапией. Фиксированная комбинация латанопроста и β-адреноблокатора тимолола демонстрирует снижение
ВГД только на 1 мм рт. ст. больше по сравнению с изолированным применением латанопроста. Это свидетельствует о том, что
β-адреноблокаторы не особенно эффективны в качестве дополнительного средства к терапии АПГ.6 Несмотря на то, что холи-
номиметик пилокарпин дополнительно снижает ВГД при добавлении к латанопросту, его применяют все реже из-за побочных эффектов в отношении глаза, и поэтому он не является предпочтительным препаратом для использования в качестве дополнительной терапии к АПГ-средствам.7 Лекарственные препараты, наиболее часто применяемые в качестве дополнительных средств к терапии АПГ, включают селективный
α-адреномиметик бримонидин и ингибиторы карбоангидразы
(ИКА) дорзоламид и бринзоламид. Показано, что бримонидина тартрат 0,15% обеспечивает клинически значимое дополнительное снижение ВГД при использовании в сочетании с латанопростом8,9 или травопростом.10 Аналогично бринзоламид 1% демонстрирует эффективное снижение ВГД при использовании в
качестве дополнительного к латанопросту11,12 или травопросту10
средства, а дорзоламида гидрохлорид 2% демонстрирует эффективное снижение ВГД при добавлении его к постоянной терапии
латанопростом.13,14
Сравнительная эффективность бримонидина, дорзоламида
и бринзоламида, используемых в сочетании с АПГ, изучена недостаточно. Целью настоящего исследования являлось сравнение эффективности в отношении снижения ВГД бримонидина
тартрата 0,15%, дорзоламида гидрохлорида 2% и бринзоламида
1% при использовании в качестве дополнительной терапии у пациентов с глаукомой или ВГГ при неадекватном снижении ВГД
с помощью АПГ.
Пациенты и методика
Было проведено рандомизированное, проспективное, одноцентровое, маскированное для исследователей исследование в параллельных группах, оценивающее эффективность бримонидина, дорзоламида и бринзоламида в качестве дополнительной терапии к АПГ. Протокол исследования был одобрен этическим
комитетом Northwestern Ophthalmic Institute S.C. Исследователи придерживались в своей работе принципов Хельсинкской декларации и Health Insurance Portability and Accountability Act.
Все пациенты давали письменное информированное согласие
до включения в исследование. Исследование зарегистрировано
под номером NCT00675207 на http://www.clinicaltrials.gov (доступно с 23 апреля 2008 г.).
В исследование включались пациенты с неадекватным снижением ВГД (определяемым как ВГД ≥ 18 мм рт. ст.) на фоне монотерапии АПГ с приемом препарата один раз в день (биматопрост, латанопрост или травопрост). Предварительная оценка правомочности включения пациентов выполнялась во время
скринингового приема врача. Кандидатами для включения в исследование были пациенты старше 40 лет, у которых был установлен диагноз односторонней или двусторонней первичной открытоугольной глаукомы или ВГГ. Первичными критериями исключения были наличие в анамнезе частичной или полной блокады радужно-роговичного угла передней камеры глаза; предшествующие хирургические вмешательства на глазном яблоке;
лазерная трабекулопластика в течение 3 мес до скрининга; увеит или внутриглазное воспаление в анамнезе; прием препаратов
с системным действием, для которых известно влияние на ВГД
(например, β-адреноблокаторы, глюкокортикоиды или блокаторы ангиотензина II) в течение 3 мес до включения в исследование или во время исследования; непереносимость или гиперчувствительность к АПГ, сульфаниламидам, α-адреномиметикам
или консерванту бензалконию хлориду; также женщины детородного возраста, не использующие контрацепцию, или беременные.
Пациентам, отвечавшим критериям во время скринингового
посещения, был назначен 6-недельный курс монотерапии АПГ.
Пациенты, получавшие АПГ на момент скрининга, продолжили
их прием в назначенной дозе один раз в день между 8 до 10 часами вечера; у всех остальных пациентов, начавших лечение АПГ,
применялся аналогичный режим дозирования. Любые другие
препараты, снижающие ВГД, использовавшиеся пациентами до
скринингового визита, отменялись.
Пациенты наблюдались исходно и через 6 недель после
скрининга. Пациенты, у которых исходно на фоне приема
АПГ в режиме монотерапии ВГД составляло ≥ 18 мм рт. ст.
в 10 часов утра и ≥ 18 мм рт. ст. в 4 часа дня, распределялись
случайным образом в отношении 1 : 1 : 1 для получения одного из трех дополнительных препаратов: бримонидина тартрата 0,15% три раза в день с консервантом (Alphagan P 0,15%;
Allergan, Inc., Ирвин, Калифорния), дорзоламида гидрохлорида 2% три раза в день (Trusopt; Merck & Co., Inc., УайтхаусСтейшн, Нью-Джерси) и суспензии бринзоламида 1% три раза
в день (Azopt; Alcon Laboratories, Форт-Уорт, Техас). Порядок
распределения определялся компьютером и хранился в опечатанном шкафу до окончания исследования и сбора всех данных. В исследовании учитывался один глаз каждого пациента.
Если включению в исследование подлежали оба глаза, то какой
именно глаз будет включен, определяли путем жеребьевки. Дополнительные исследуемые препараты выдавались пациентам
в промаркированных пузырьках в одинаковых коробочках, на
которых был написан только рандомизационный номер пациента. Для того чтобы скрыть информацию от исследователей,
пациентов инструктировали не говорить исследователям или
медицинскому персоналу о принимаемом ими препарате. Исследуемый препарат пациентам назначали применять в 8 часов
утра, 4 часа дня и 10 часов вечера в течение 4 мес. Режим АПГ
для каждого пациента оставался постоянным с момента скрининга до 4-го месяца исследования; биматопрост, латанопрост
или травопрост применяли один раз в день вечером между 8 и
10 часами вечера.
В процессе исследования пациенты посещали врача в начале, через 1 месяц и через 4 месяца. Внутриглазное давление измеряли с помощью калиброванного тонометра Гольдмана в 10 часов утра (2 часа после применения дополнительного препарата)
и в 4 часа дня (незадолго до применения дополнительного препарата) при каждом посещении. Показатели ВГД фиксировали два
исследователя. Внутриглазное давление измеряли дважды (или
трижды, если измерения отличались более чем на 2 мм рт. ст.)
при каждом измерении, а для анализа использовали среднее значение. Первичным критерием оценки было изменение ВГД от
исходного уровня в 10 часов утра и 4 часа дня к 1-му и 4-му месяцу исследования. Вторичные критерии оценки включали среднее ВГД в 10 часов утра и 4 часа дня при каждом посещении и
долю пациентов с постоянным ВГД ниже 18 мм рт. ст. в исследуемом глазе в процессе наблюдения (т. е. в 10 часов утра и 4 часа
дня к 1-му месяцу и 4-му месяцу исследования).
Результаты
Исходные характеристики и распределение пациентов
В общей сложности 120 пациентов были включены в исследование и случайным образом распределены для получения дополнительного лечения бримонидином (n = 41), дорзоламидом
(n = 40) или бринзоламидом (n = 39). По демографическим показателям среди групп пациентов не наблюдалось существенных различий (табл. 1). Средний возраст пациентов составил
65,6 года. Большинство пациентов (61,7%) были женского пола;
44,2% – чернокожими, 47,5% – белыми и 8,3% – латиноамериканцами. Большинство исследуемых (59,2%) исходно получали лечение АПГ биматопростом. Исследование завершили все
120 пациентов (100%). Ни по одному из пациентов не было отсутствующих данных.
Эффективность
Исходное среднее ВГД на фоне получения лечения АПГ не
имело существенных различий среди трех исследуемых групп
среднее изменение от исходного значения ВГД
на фоне применения АПГ (мм рт. ст.)
на фоне применения АПГ (мм рт. ст.)
Первичным оцениваемым критерием безопасности препаратов были нежелательные явления. Все нежелательные явления,
о которых сообщали пациенты или наблюдавшие их исследователи, регистрировались во время посещения на 1-м и 4-м месяце исследования, а также при посещении пациентами врача вне
расписания по собственной инициативе. Соблюдение предписанного лечения проверялось по заполнению пациентом бланка
приема препаратов и потребности пациента в выдаче дополнительной дозы препаратов.
При статистическом анализе данных использовали критерий хи-квадрат для категорийных переменных и анализ вариаций для ВГД. Данные были проанализированы по выборке пациентов, которым планировалось проводить лечение. Всем пациентам были назначены препараты согласно порядку рандомизации. Планируемая выборка составила 90 пациентов. Поскольку в каждой из трех групп лечения было 30 пациентов и стандартное отклонение среднего ВГД для каждой группы составило 1,2 мм рт. ст. в определенный момент времени, исследование должно иметь 80% достоверность в выявлении различий в
1 мм рт. ст. между группами в определенный момент времени.15
в 10 часов утра или 4 часа дня (табл. 2). Через 1 и 4 месяца дополнительной терапии среднее ВГД было значительно ниже
в группе бримонидина по сравнению с группой дорзоламида
(p = 0,001) или бринзоламида (p = 0,001) в 10 часов утра и 4 часа
дня (см. табл. 2). Среднее дополнительное снижение ВГД от исходного уровня на фоне терапии АПГ было существенно больше в группе бримонидина по сравнению с группой дорзоламида или бринзоламида при каждом наблюдении (p < 0,001, рис. 1).
Эффект снижения ВГД для каждого препарата дополнительной
терапии сохранялся от 1-го до 4-го месяца исследования.
ВГД в исследуемом глазу было меньше 18 мм рт. ст. на всех
4-х временных точках наблюдения (10 часов утра и 4 часа дня
к 1-му и 4-му месяцу исследования) у 70,7% (29/41) пациентов,
получавших бримонидин, 7,4% (3/40) — дорзоламид и 2,6%
(1/39) — бринзоламид (p < 0,001 для бримонидина в сравнении с дорзоламидом и бринзоламидом).
Каждый исследуемый препарат хорошо переносился. Ни
один из 120 исследуемых пациентов не прекратил участия в исследовании из-за угрозы здоровью или непереносимости препаратов. Однако в конце исследования 1 пациент (2,4%) в группе
бримонидина, 2 пациента (5,0%) в группе дорзоламида и 2 пациента (5,1%) в группе бринзоламида попросили о назначении
другого лечения из-за ощущения дискомфорта в глазах.
Обсуждение
Пациентам с глаукомой часто требуется назначение более чем
одного лекарственного препарата для достижения адекватного
снижения ВГД даже на фоне терапии АПГ. Эффективность является главным фактором при выборе дополнительного препарата у пациентов, хорошо отвечающих на АПГ, но тем не менее
требующих дополнительного снижения ВГД. Для того чтобы лечение было успешным, дополнительные препараты должны обеспечивать постоянное снижение ВГД, а также должны хорошо
переноситься при добавлении к АПГ.
В этом исследовании каждый препарат проверялся на способность снижать ВГД при его добавлении к постоянной тера-
пии АПГ, однако бримонидин 0,15% продемонстрировал дополнительную эффективность в отношении снижения ВГД,
превосходящую дорзоламид 2% и бринзоламид 1%. Среднее
изменение ВГД от исходного уровня на фоне лечения АПГ
было существенно выше при использовании бримонидина по
сравнению с любым из ИКА, а среднее ВГД было существенно ниже на фоне дополнительного применения бримонидина по сравнению с дополнительным применением как дорзоламида, так и бринзоламида в 10 часов утра (2 часа после применения) и 4 часа дня (непосредственно перед применением).
Кроме того, у пациентов, которым в качестве дополнительного препарата назначался бримонидин, ВГД в процессе наблюдения в 9 раз чаще достигало значений ниже 18 мм рт. ст. по
сравнению с применением ИКА.
Разница в 1–2 мм рт. ст. в наблюдаемой эффективности между бримонидином и ИКА, вероятно, имеет клиническое значение, поскольку в этих границах давления каждое снижение ВГД
на 1 мм рт. ст. позволяет снизить риск прогрессирования глаукомы на 10%.16 Также может быть важным различие между препаратами в достижении уровня ВГД ниже 18 мм рт. ст., поскольку пациенты, у которых в исследовании Advanced Glaucoma
Intervention Study давление было устойчиво ниже 18 мм рт. ст.,
в среднем не страдали прогрессирующим сужением полей зрения, тогда как у пациентов с давлением 18 мм рт. ст. или выше при
каждом посещении врача выявляли уменьшение полей зрения.17
Кроме того, для снижения ВГД до целевого уровня крайне важно использовать минимальное количество препаратов, поскольку при назначении более 2-х препаратов уменьшается вероятность соблюдения пациентом рекомендаций врача,18 а добавление третьего или четвертого препарата часто безуспешно.19 Результаты обследования пациентов с давлением ниже 18 мм рт. ст.
как в 10 часов утра, так и в 4 часа дня к 1-му и 4-му месяцу исследования показали, что дополнительное назначение бримонидина с большей вероятностью приводит к устойчивому снижению
давления. Если это так, то дополнительное применение бримонидина с АПГ может помочь избежать назначения третьего препарата и тем самым улучшить соблюдение пациентами назначений врача и исходы.
В клинической практике бримонидин, дорзоламид и бринзоламид часто назначаются два раза в день. Однако согласно
инструкциям по применению для каждого из препаратов их
рекомендуется назначать три раза в день, поэтому в этом исследовании каждый препарат назначался три раза в день. Маловероятно, что дополнительное дневное применение повлияло бы на результаты эффективности препарата в этом исследовании, поскольку дневное (в 4 часа дня) измерение ВГД выполнялось до применения препарата. Несмотря на более интенсивное воздействие препарата из-за трехразового режима,
каждый исследуемый препарат хорошо переносился, а включенные пациенты завершили свое участие в исследовании, как
это было запланировано.
Предшествующие исследования с применением исследуемых препаратов в качестве монотерапии показали, что бримонидин снижает ВГД более эффективно, чем дорзоламид только
на пике эффекта (2 часа после введения),20,21 тогда как дорзоламид и бринзоламид обладали сопоставимой эффективностью в
снижении ВГД в течение дня.22 Эффективность препаратов, используемых в качестве дополнительного лечения, может отражать или не отражать их эффективность при использовании в
качестве монотерапии. В представленном исследовании дорзоламид и бринзоламид были сопоставимы по эффективности при
использовании в качестве дополнительной к АПГ терапии, однако бримонидин был более эффективен, чем любой из ИКА,
как через 2 часа после введения, так и при дневном измерении
давления.
В ранее опубликованных исследованиях также было показано клинически значимое дополнительное снижение ВГД при
добавлении бримонидина, дорзоламида или бринзоламида
к постоянной терапии АПГ.8-14,23 В большей части предшествующих исследований оценивалась эффективность препаратов,
назначаемых дополнительно к латанопросту.8,9,11-14,23 В исследовании, опубликованном Konstas et al., бримонидин и дорзоламид были одинаково эффективны в отношении снижения
ВГД в течение суток (примерно на 2,2 мм рт. ст.) при их добавлении к латанопросту. Напротив, в исследовании, опубликованном Day и Hollander,23 бримонидин был существенно более эффективен, чем бринзоламид, в снижении ВГД в течение
дня, при их комбинации с латанопростом. Среднее снижение
ВГД в течение дня составило 3,3 мм рт. ст. на фоне применения бримонидина и 2,1 мм рт. ст. на фоне применения бринзоламида. Ни в одном из предшествующих исследований, оценивавших эффективность исследуемых препаратов, не изучалось
сочетание с биматопростом, однако в недавно опубликованном исследовании, проведенном Feldman et al.,10 оценивались
бримонидин и бринзоламид в качестве дополнительной терапии к травопросту. Среднее ВГД (измеряемое в 4 часа дня)
было сходным в группах лечения бримонидином и бринзоламидом через 1 месяц, но ниже в группе бринзоламида через
3 месяца дополнительной терапии. Скорректированное среднее снижение ВГД в течение дня к 3-му месяцу исследования
составило 2,1 мм рт. ст. в группе бримонидина и 2,7 мм рт. ст. в
группе бринзоламида. Различия в методике исследований могли повлиять на наблюдаемые результаты. Пик эффекта исследуемых препаратов (2 часа после введения)24,25 не измерялся в
исследовании, проведенном Feldman et al.,10 в то же время авторы указали, что бримонидин может снижать ВГД больше,
чем бринзоламид. Исследуемые препараты также помещались
в другие флаконы, чтобы облегчить маскировку, и, по мнению
авторов данной статьи, не была продемонстрирована стабильность препаратов при замене флаконов. Наконец, возможно,
что на относительную эффективность бримонидина, дорзоламида и бринзоламида в качестве дополнительной терапии к
АПГ может влиять применение определенных АПГ (биматопрост у большей части пациентов в данном исследовании, тра-
вопрост в исследовании Feldman et al.10 и латанопрост в исследованиях, опубликованных Konstas et al.8 и Day и Hollander23).
Ограничение данного исследования заключается в том, что
в нем не ставили цель изучить эффективность дополнительных
препаратов в зависимости от определенного АПГ, используемого в рамках постоянной терапии. Однако при анализе post-hoc
были обнаружены существенные различия в эффективности
между бримонидином и ИКА в подгруппах пациентов, получающих биматопрост и латанопрост (см. табл. 3). Результаты не имели статистического значения в течение большей части исследования в подгруппах пациентов, получавших травопрост, вероятно, из-за небольшого размера выборки (5 пациентов, получавших бримонидин, 4 пациента, получавших дорзоламид, и 5 пациентов, получавших бринзоламид). Вторым ограничением была
относительная кратковременность исследования. Наконец, пациентов не спрашивали о побочных эффектах или дискомфорте,
связанном с введением глазных капель. Несмотря на свой преходящий характер, побочные эффекты и дискомфорт потенциально уменьшают вероятность соблюдения пациентом предписанного режима лечения и могут различаться между исследуемыми
препаратами.21,22
В заключение следует сказать, что в данном исследовании
бримонидин снижал ВГД значительно в большей степени, чем
дорзоламид или бринзоламид, как в 10 часов утра, так и в 4 часа
дня при добавлении к терапии биматопростом, латанопростом
или травопростом. При дополнительном назначении бримонидина, по сравнению с ИКА, давление у пациентов в периоде наблюдения опускалось ниже 18 мм рт. ст. более чем в 9 раз чаще.
Эти результаты показывают, что бримонидин может быть более
эффективным дополнительным средством терапии, чем дорзоламид или бринзоламид, у пациентов с открытоугольной глаукомой или ВГГ, у которых не достигается адекватного снижения
ВГД на фоне ежедневного применения АПГ.