Применение препарата Афобазол при нарушениях сна у

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ Том 15 №5
ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ
Применение препарата Афобазол
при нарушениях сна у больных
с тревожными расстройствами
Д.В.Ястребов, О.И.Михайлова, Е.А.Костычева
ФГБУ Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского
Минздрава России
Резюме. Расстройства сна стоят в ряду наиболее часто встречающихся нарушений в клинике пограничной психиатрии. До
недавнего времени препаратами выбора для лечения инсомнических расстройств служили представители класса бензодиазепинов. Проведено открытое несравнительное исследование для оценки эффективности, переносимости и безопасности селективного анксиолитика Афобазол у больных с инсомнией неорганической природы. Определено, что Афобазол можно
рассматривать как эффективное и безопасное средство для терапии инсомнии, способное найти широкое применение в клинике пограничных психических расстройств.
Ключевые слова: лечение инсомнии, расстройства сна, Афобазол, тревожные состояния.
Afobazol administration in patients with sleep disorders comorbid with anxiety disorders
D.V.Yastrebov, O.I.Mikhailova, E.A.Kostycheva
V.Serbsky’s Institute for social and forensic Psychiatry
Summary. Sleep disorders are among the most common disorders in the clinic of boundary psychiatry. Until recently, the drug of choice for the treatment of insomnia disorders were benzodiazepines. An open non-comparative study was conducted to evaluate the efficacy, tolerability and safety of selective anxiolytic Afobazol in patients with insomnia of inorganic nature. It was determined that Afobazol can be considered as effective and safe drug for patients with insomnia and anxiety that can be widely used in the clinic of boundary mental disorders.
Key words: treatment of insomnia, sleep disorders, Afobazol, anxiety.
асстройства сна стоят в ряду наиболее часто встречающихся нарушений в клинике пограничной психиатрии: до 80% всех пациентов с психическими расстройствами невротического уровня страдают инсомнией неорганического генеза (Ю.А.Александровский и соавт.,
1995). По данным популяционных исследований, 1,5–3%
всего населения постоянно и 25–29% эпизодически принимают снотворные препараты (С.Guilleminault, E.Lugaseri,
1983; P.Lemoine, 1994).
С начала 1960-х годов и до недавнего времени препаратами выбора для лечения инсомнических расстройств служили представители класса бензодиазепинов. Однако их
применение ограничивается целым рядом проблем, среди
которых: лекарственная зависимость и привыкание, потенцирование проявлений синдрома «апноэ сна», дневная
сонливость и нарушение когнитивных функций (Я.И.Левин и соавт., 1995).
Необходимость внедрения в клиническую практику препаратов гипнотического действия, свободных от побочных эффектов, присущих бензодиазепинам, привела к появлению новых классов препаратов – циклопирролонов
(зопиклон) и имидазопиридинов (золпидем). Однако и
данные препараты не лишены недостатков. В частности,
Р
Рис. 1. Зависимость продолжительности периода засыпания
от дозы Афобазола.
для зопиклона характерна высокая распространенность
такого побочного эффекта, как чувство горечи во рту. Фармакокинетические параметры золпидема (короткий период полувыведения) делают этот препарат предпочтительным для купирования расстройств засыпания и менее
эффективным при нарушениях сна, характеризующихся
уменьшением его глубины и длительности. Кроме того,
длительное применение указанных препаратов связано с
риском развития привыкания и зависимости.
Приведенные особенности терапии инсомнических нарушений определяют необходимость проведения дальнейших изысканий, направленных на совершенствование
терапевтических путей решения проблемы нарушений
сна. В этом аспекте представлялось целесообразным изучение эффективности нового небензодиазепинового
анксиолитика Афобазол при лечении инсомнических нарушений неорганического генеза.
Афобазол является селективным анксиолитиком, лишенным побочных эффектов бензодиазепиновых транквилизаторов: гипноседативного действия, миорелаксирующего эффекта, ухудшения внимания и памяти, а также
зависимости и привыкания при длительном приеме. Это
связано с отсутствием прямого воздействия Афобазола на
ГАМК-бензодиазепиновый рецепторный комплекс. Афобазол восстанавливает конформацию рецепторного комплекса через систему «ремонтного комплекта нейронов» –
s1-рецепторы, что приводит к нормализации связывания
ГАМК с рецепторами. Также, по данным исследования, выполненного компанией CEREP, получена информация о
возможном воздействии Афобазола (фабомотизол) на мелатониновые рецепторы (МТ1 и МТ3).
Таким образом, действие препарата на инсомнию скорее всего реализуется за счет сочетания анксиолитического эффекта и восстановления циркадных ритмов (в результате активации мелатониновых рецепторов). Уменьшение психических и соматических/вегетативных проявлений тревоги обычно наблюдается в течение 1-й недели применения Афобазола с усилением эффекта на фоне
32
ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ Том 15 №5
ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ
Рис. 2. Динамика показателя «длительность периода
засыпания» на фоне терапии Афобазолом.
Рис. 4. Динамика показателя «ночные пробуждения» на фоне
терапии Афобазолом.
Рис. 3. Динамика показателя «продолжительность сна» на
фоне терапии Афобазолом.
Рис. 5. Динамика показателя «частота сновидений» на фоне
терапии Афобазолом.
дальнейшего приема препарата.
В связи с тем, что повышенный уровень тревоги часто
становится причиной нарушений сна, целью проведенного открытого несравнительного исследования являлась
оценка эффективности, переносимости и безопасности
терапии Афобазолом у больных с инсомнией неорганической природы.
Исследование проводилось на клинической базе отделения новых средств и методов терапии отдела пограничной
психиатрии ГНЦС и СП им. В.П.Сербского (руководитель –
доктор медицинских наук А.С.Аведисова) в московской
ГТЖБ №12.
В исследование были включены 30 пациентов (12 мужчин, 18 женщин) в возрасте от 20 до 63 лет (средний возраст 48,5 года), имевшие нарушения сна, соответствующие
критериям инсомнии неорганической природы (рубрика
F51.0 по Международной классификации болезней 10-го
пересмотра), и давшие письменное согласие на участие в
клиническом исследовании.
В исследование не были включены пациенты, страдавшие расстройствами шизофренического спектра, эпилепсией, аффективными расстройствами, расстройствами
круга обсессивно-фобических расстройств и иными клинически значимыми психическими нарушениями, миастенией, алкоголизмом или злоупотреблявшие психоактивными препаратами; а также имевшие любые клинически
значимые заболевания почек и печени.
Выборка формировалась из числа амбулаторных пациентов, выявленных по обращению в психоневрологический диспансер или кабинет неврозов районной поликлиники. Длительность инсомнических нарушений в выборке
составила от 1 мес до 10 лет (в среднем 1,75 года).
Всем пациентам был назначен Афобазол в исходной дозе 20 мг/сут 1-кратно (после отмены предшествовавшей
терапии – в случае, если таковая проводилась). Продолжительность терапии Афобазолом составила 14 дней.
Эффективность лечения оценивалась с применением
стандартизованного подхода. Учитывалось состояние
больных до начала терапии, на 3, 7-й дни терапии и в конце лечения.
Оценка выраженности инсомнических нарушений проводилась с использованием следующих шкал: опросник
для оценки выраженности инсомнии (опросник Spiegel),
шкала оценки эффективности сна.
Оценка переносимости терапии проводилась с помощью самоопросника сонливости на следующий день (SSS),
шкалы оценки побочной симптоматики, контроля жизненных показателей.
С целью оценки безопасности препарата регистрировались также все связанные (или возможно связанные) с его
приемом побочные реакции.
Все пациенты, включенные в исследование, закончили
33
ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ Том 15 №5
ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ
Рис. 6. Динамика показателя «качество сна» на фоне терапии
Афобазолом.
Рис. 7. Динамика показателя «качество пробуждения» на
фоне терапии Афобазолом.
его в срок и были включены в анализ эффективности и переносимости препарата. У 73% пациентов проведенные
курсы терапии были расценены как эффективные. У 27%
больных было достигнуто незначительное улучшение, или
же их первоначальное состояние не изменилось.
Анализ эффективных курсов терапии показал, что оптимальная разовая доза Афобазола не превышает 20 мг. Повышение дозы препарата (до 2-кратного) приводило к менее заметному уменьшению продолжительности периода
засыпания по сравнению с основной (20 мг) дозой (рис.
1).
Наиболее выраженное действие Афобазола отмечалось
при применении за 30–40 мин до планируемого сна. Прием препарата заранее, за 1–4 ч до сна (с целью минимизации активирующего действия препарата, отмеченного рядом исследователей), равно как и прием Афобазола непосредственно перед отходом ко сну, был связан с несколько
более длительным засыпанием.
Дифференцированный анализ различных параметров
инсомнии (длительность периода засыпания, продолжительность сна, частота ночных пробуждений, частота сновидений, качество сна, качество пробуждений) показал,
что из всех параметров сна Афобазол оказывал наиболее
заметное влияние на длительность периода засыпания, частоту ночных и качество утренних пробуждений.
Длительность засыпания у большинства больных до начала лечения оценивалась как «большая» или «очень большая» (81% наблюдений). Положительная динамика отмечалась уже в первые дни приема Афобазола, она нарастала на протяжении терапии (длительность засыпания
оценивалась как «минимальная» и «небольшая» у 65% пациентов на 3-й день терапии и у 93% – на 10-й); рис. 2.
Продолжительность сна в начале лечения оценивалась
пациентами как «минимальная» или «небольшая» в 77%
случаев. Применение Афобазола позволило улучшить эти
показатели: к концу лечения «минимальной» или «небольшой» продолжительность сна оставалась только у 46% пациентов, при этом у 16% больных показатели продолжительности сна достигли значений «очень большая» и
«большая» (в начале терапии подобные значения отсутствовали) (рис. 3).
Кроме того, на протяжении курса терапии наблюдалось
резкое сокращение частоты пробуждений в ночное время.
Если исходно частота пробуждений оценивалась пациентами как «частая» и «очень частая» в большинстве наблюдений (87%), то после проведения терапии Афобазолом
преобладающей (83%) оценкой ночных пробуждений стало «отсутствуют» или «редко» (рис. 4).
Также проведение терапии Афобазолом приводило к изменению показателя «частота сновидений». Число больных, оценивавших этот параметр терминами «отсутствуют» или «небольшая», увеличилось с 17% в начале лечения до 57% – в конце (рис. 5).
Показатели качества сна при проведении терапии Афобазолом претерпели следующие изменения: у 16% больных к концу терапии качество сна было оценено как «высокое» или «очень высокое» (по сравнению с 0% перед началом терапии), а число пациентов, оценивающих качество сна как «низкое» или «очень низкое», снизилось с 87
до 68% (рис. 6).
Достаточно наглядному изменению в процессе терапии
подверглось значение показателя «качество пробуждения»
(рис. 7), которое к моменту окончания терапии достигло
значения «очень высокое» или «высокое» в 80% случаев.
В результате терапии Афобазолом происходило заметное восстановление эффективности сна. Оценка этого показателя осуществлялась на основании определения соотношения параметров «общее время сна» и «время, проведенное в постели», стремящегося в идеальном своем представлении к единице. До начала терапии значение показателя «эффективность сна» составляло 0,58 и в процессе терапии достигло 0,79 – на 7-й день и 0,94 – на 10-й день
(рис. 8).
Оценка переносимости терапии Афобазолом проводилась по результатам анализа сонливости на следующий
день, побочных эффектов и изменений витальных функций, возникающих в процессе лечения.
Сонливость на следующий день оценивалась при помощи опросника SSS, ежедневно измеряющего уровень дневного бодрствования. До начала терапии утреннее пробуждение и дневная активность характеризовались больными
преимущественно следующими терминами: «как в тумане»,
«сонливость, хочется лечь спать». В течение всего курса терапии Афобазолом динамика показателей носила близкий
к линейному характер с итоговым 3-кратным улучшением
по сравнению с исходным уровнем.
Оценка частоты нежелательных явлений во время терапии Афобазолом показала, что побочные эффекты препарата отличаются незначительной выраженностью и транзиторностью. Из побочных явлений зарегистрированы
дневная седация (2 наблюдения) и тошнота (1 наблюдение), которые отмечались в течение первых дней терапии
и полностью редуцировались к 10-му дню терапии. Ни в
одном случае нежелательные явления не стали причиной
досрочной отмены терапии. Применение Афобазола не
сопровождалось ухудшением когнитивных функций, раз-
34
ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ Том 15 №5
ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ
Рис. 8. Динамика показателя «эффективность сна» на фоне
терапии Афобазолом.
тельности. С учетом данных характеристик, селективный
анксиолитик Афобазол можно рассматривать как эффективное и безопасное средство терапии инсомнических
нарушений неорганического генеза, способное найти широкое применение в клинике пограничных психических
расстройств.
витием дневной сонливости и миорелаксации, привыкания и зависимости.
Также обнаружено, что Афобазол не вызывает изменения (снижения или повышения) показателей, отражающих витальные функции организма (частота сердечных
сокращений, артериальное давление).
Проведенное клинико-фармакологическое исследование показало, что препарат Афобазол, назначаемый в дозе
до 20 мг за 30–40 мин до сна, является эффективным средством терапии инсомнических нарушений неорганического генеза. Из всех параметров сна наиболее выраженное влияние Афобазол оказывал на длительность времени
засыпания, частоту ночных и качество утренних пробуждений. Также отмечено повышение индекса эффективности сна и улучшение самочувствия в дневное время с восстановлением способности к концентрации внимания.
Несомненным преимуществом Афобазола является отсутствие явлений «последействия», которые могли бы нарушить обычный уровень повседневной деятельности.
Дневное самочувствие при применении Афобазола находилось на высоком уровне с сохраненной способностью к
концентрации внимания. В отличие от производных бензодиазепина, Афобазол отличается хорошей переносимостью, улучшает качество пробуждения и дневной дея-
Список использованной литературы
1. Александровский Ю.А., Аведисова А.С., Серебрякова Т.В. Сравнительные характеристики современных гипнотиков. В кн.:
Расстройства сна. Под ред. проф. Ю.А.Александровского. М.,
1995; с. 44–55.
2. Левин Я.П., Елигулашвили Т.С., Посохов С.И. и др. Фармакотерапия инсомний. М., 1995; с. 56–61.
3. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М.: Восток,
1996.
4. Сергеев И.И., Козырев В.Н., Дмитриева JI.Г., Кессельман Л.Г. Лечение инсомнии больных с невротическими расстройствами. В
кн.: Расстройства сна. Под ред. проф. Ю.А.Александровского. М.,
1995; с. 56–61.
5. Allain Н, Delahaye Ch, Le Coz F et al. Postmarketing surveillance of
zopiclone in insomnia: analysis of 20 513 cases. Sleep 1991; 14:
408–13.
6. Anderson AA. Zopiclone and nitrazepam: a multicenter placebo
controlled comparative study of efficacy and tolerance in insomniac
patients in general practice. Sleep 1987; 10 (Suppl. 1): 54–62.
7. Chaudoir PJ, Jarvie NC, Wilcox GJ. The acceptability of a non-benzodiazepine hypnotic (zopiclone) in general practice. J Int Med Res
1983; 11: 333–7.
8. Guilleminault C, Lugaseri E. (eds.) Sleep-wake disorders: natural
history, epidemiology and long-term evaluation. Raven Press NY
1983.
9. Lader M, Frcka G. A study of subjective effects during and following
administration of zopiclone, temazepam and placebo. First International Conference of Recent Advantages in Drug Treatment in Psychiatry. Montreux 1985.
10. Lemoine P. Auytres approaches therapeutiques des dissomnies de
l'age. Psychol Med 1992; 24: 843–8.
11. Mamelak M, Buck L, Csima A et al. Effects of flurazepam and zopiclone on the performance of chronic insomniac patients: a study of
ethanol – drug interaction. Sleep 1987; 10 (Suppl. 1): 79–87.
12. Van der Kleijn E. Effects of zopiclone and temazepam on sleep behaviour and mood during the day. Eur J Clin Pharmacol 1989; 36:
247–51.
13. Wadworth AN, McTavish D. Zopiclone: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an Hypnotic. Drugs &
Aging 1993; 3 (5): 441–59.
14. Середенин С.Б., Воронин М.В. Нейрорецепторные механизмы
действия Афобазола. Эксперим. и клин. фармакология. 2009; 1:
3–11.
Сведения об авторах
Ястребов Денис Васильевич – канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния новых средств и методов терапии отд. пограничной психиатрии ФГБУ ГНЦС и СП им. В.П.Сербского Минздрава России. E-mail: [email protected]
35