Диссертация (Дата публикации: 06.04.2015)

ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс»
Минздрава России
На правах рукописи
Ваховская Татьяна Викторовна
РЕГИОНАРНАЯ И ЛОКАЛЬНАЯ ЖЕСТКОСТЬ АРТЕРИАЛЬНЫХ СОСУДОВ,
СОСТОЯНИЕ ЛИПИДНОГО И УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНОВ, УРОВЕНЬ
КОНЕЧНЫХ ПРОДУКТОВ ГЛИКИРОВАНИЯ И СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА
ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ЛОЗАРТАНОМ И ЭНАЛАПРИЛОМ С
АТОРВАСТАТИНОМ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В
СОЧЕТАНИИ С АТЕРОСКЛЕРОЗОМ СОННЫХ АРТЕРИЙ
14. 01. 05. — Кардиология
14. 01. 13. — Лучевая диагностика, лучевая терапия
диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор
С.А. Бойцов
доктор медицинских наук, профессор
Т.В. Балахонова
Москва – 2015
2
Оглавление
Введение ........................................................................................................................... 7
Актуальность исследования ............................................................................................. 7
Цель исследования .......................................................................................................... 10
Задачи ............................................................................................................................... 10
Научная новизна .............................................................................................................. 11
Практическая значимость ............................................................................................... 12
Положения, выносимые на защиту ............................................................................... 12
Глава 1. Обзор литературы ........................................................................................... 14
1.1 Артериальная гипертония и атеросклероз .............................................................. 15
1.2 Артериальная гипертония и артериальная жесткость ........................................... 17
1.3 Особенности артериальной жесткости при АГ в сочетании с атеросклерозом . 19
1.4 Методы исследования артериальной жесткости.................................................... 20
1.4.1 Оценка регионарной жесткости аорты ........................................................ 20
1.4.2 Оценка локальной жесткости сонных артерий ........................................... 23
1.5 Роль конечных продуктов гликирования в увеличении артериальной жесткости,
развитии артериальной гпертонии и атеросклероза .................................................... 26
1.6 Влияние медикаментозной терапии на состояние сосудистого русла у больных
АГ с атеросклерозом ....................................................................................................... 30
1.6.1 Антигипертензивная терапия ....................................................................... 30
1.6.2 Гиполипидемическая терапия ...................................................................... 33
1.6.3 Дезагрегантная терапия ................................................................................. 35
Глава 2. Материалы и методы ...................................................................................... 38
2.1 Объекты исследования ............................................................................................. 38
2.2 Дизайн исследования ................................................................................................ 39
2.3 Лабораторные тесты.................................................................................................. 43
2.4 Определение уровня конечных продуктов гликирования в плазме крови
(метилглиоксаля, AGE, RAGE). ..................................................................................... 43
3
2.5 Определение ультразвуковых параметров атеросклеротической бляшки,
толщины комплекса интима-медиа ............................................................................... 44
2.5.1 Определение толщины комплекса интима-медиа ...................................... 44
2.5.2 Определение параметров, характеризующих выраженность
атеросклероза сонных артерий .............................................................................. 46
2.6 Определение параметров локальной жесткости на участке сонной артерии .... 46
2.7 Определение каротидно-феморальной скорости распространения пульсовой
волны, центрального давления и отраженной волны в аорте..................................... 48
2.8 Статистическая обработка результатов. ................................................................. 50
Глава 3. Результаты исследования .............................................................................. 52
3.1 Сравнительная оценка параметров регионарной, локальной артериальной
жесткости, центрального давления в аорте, отраженной волны, клинических и
биохимических показателей у больных АГ в сочетании с умеренно выраженным
каротидным атеросклерозом в группах исследуемых ................................................. 52
3.1.1 Сравнительная клинико-биохимическая характеристика пациентов ...... 52
3.1.2 Сравнительная характеристика показателей регионарной жесткости
аорты, локальной жесткости сонных артерий, центрального давления и
отраженной волны у пациентов группы I и группы II ........................................ 55
3.1.3 Сравнительная оценка толщины комплекса интима-медиа и
ультразвуковых параметров, характеризующих выраженность каротидного
атеросклероза, у пациентов группы I и группы II .............................................. 58
3.2 Взаимосвязь между параметрами регионарной, локальной артериальной
жесткости, отраженной волны, центрального давления, факторами риска сердечнососудистых заболеваний, показателями липидного и углеводного обменов,
параметрами структурно-функциональных изменений в сонных артериях ............. 59
3.2.2 Корреляции между параметрами регионарной жесткости аорты,
отраженной волны, центральным давлением в аорте, факторами риска
сердечно-сосудистых заболеваний и ассоциированными клиническими
состояниями ............................................................................................................. 60
4
3.2.3 Корреляции между показателями регионарной жесткости аорты,
отраженной волны, центральным давлением в аорте и уровнем артериального
давления ................................................................................................................... 61
3.2.4 Взаимосвязь между показателями регионарной жесткости аорты,
отраженной волны, центральным давлением в аорте и показателями
липидного обмена ................................................................................................... 61
3.2.5 Корреляции между показателями регионарной жесткости аорты,
отраженной волны, центральным давлением в аорте и показателями
углеводного обмена ................................................................................................ 62
3.2.6 Взаимосвязь между показателями регионарной жесткости аорты,
отраженной волны, центральным давлением в аорте, ультразвуковыми
параметрами, характеризующими толщину комплекса интима-медиа и
выраженность атеросклероза сонных артерий .................................................... 63
3.2.7 Взаимосвязь между параметрами локальной жесткости сонных артерий,
отраженной волны, факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и
ассоциированными клиническими состояниями ................................................. 64
3.2.8 Корреляции между параметрами локальной жесткости сонных артерий,
отраженной волны и уровнем артериального давления ..................................... 66
3.2.9 Взаимосвязь параметров локальной жесткости сонных артерий,
отраженной волны с показателями липидного обмена ...................................... 67
3.2.10 Взаимосвязь параметров локальной жесткости сонных артерий,
отраженной волны с показателями углеводного обмена и уровнем конечных
продуктов гликирования в плазме крови ............................................................. 69
3.2.11 Корреляции между показателями локальной жесткости сонных артерий,
отраженной волны и ультразвуковыми параметрами, характеризующими
толщину комплекса интима-медиа и выраженность каротидного атеросклероза
................................................................................................................................... 70
3.2.12 Взаимосвязь между толщиной комплекса интима-медиа и конечными
продуктами гликирования...................................................................................... 72
5
3.2.13 Корреляции между клиническими, биохимическими показателями,
факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциированными
клиническими состояниями и ультразвуковыми параметрами,
характеризующими выраженность атеросклероза сонных артерий.................. 72
3.3 Оценка динамики артериального давления, биохимических показателей,
параметров регионарной жесткости аорты, локальной жесткости сонных артерий,
отраженной волны и центрального давления в аорте у больных артериальной
гипертензией в сочетании с умеренно выраженным атеросклерозом сонных
артерий в группах исследуемых пациентов ................................................................. 74
3.3.1 Оценка динамики артериального давления и биохимических показателей
в группе I .................................................................................................................. 74
3.3.2 Оценка динамики артериального давления и биохимических показателей
в группе II ................................................................................................................ 77
3.3.3 Оценка динамики показателей локальной и регионарной артериальной
жесткости, отраженной волны, центрального давления в аорте и
ультразвуковых параметров, характеризующих толщину комплекса интимамедиа и выраженность атеросклероза сонных артерий в группе I ................... 80
3.3.4 Оценка динамики показателей локальной и регионарной артериальной
жесткости, отраженной волны, центрального давления в аорте и
ультразвуковых параметров, характеризующих выраженность атеросклероза
сонных артерий в группе II .................................................................................... 83
3.3.5 Сравнение параметров локальной жесткости, отраженной волны,
ультразвуковых параметров, характеризующих выраженность атеросклероза
сонных артерий, в группах исследуемых через 12 месяцев лечения ................ 86
3.3.6 Параметры регионарной жесткости аорты, центрального давления и
отраженной волны в группах исследуемых через 6-12 месяцев лечения ......... 87
3.3.7 Сравнение динамики артериального давления и биохимических
показателей в группах исследуемых через 12 месяцев лечения ........................ 89
3.3.8 Динамика артериального давления в группах больных в зависимости от
дозы эналаприла и лозартана ................................................................................. 91
6
3.3.9 Динамика показателей липидного обмена в группах больных в
зависимости от дозы аторвастатина ...................................................................... 94
3.3.10 Средние дозы аторвастатина в подгруппах пациентов в зависимости от
дозы иАПФ и БРА ................................................................................................... 96
3.3.11 Динамика ультразвуковых параметров, характеризующих
выраженность атеросклероза сонных артерий, в зависимости от дозы
аторвастатина .......................................................................................................... 98
Глава 4. Обсуждение результатов ............................................................................. 101
4.1 Показатели жесткости артерий .............................................................................. 103
4.2 Изменения толщины комплекса интима-медиа и выраженности атеросклероза
сонных артерий .............................................................................................................. 105
4.3 Оценка уровня артериального давления, показателей липидного, углеводного
обменов и конечных продуктов гликирования в плазме крови ............................... 107
4.4 Динамика атеросклероза сонных артерий в зависимости от дозы аторвастатина
......................................................................................................................................... 110
Выводы ......................................................................................................................... 113
Практические рекомендации...................................................................................... 113
Список сокращений и обозначений .......................................................................... 116
Список литературы ..................................................................................................... 119
7
Введение
Актуальность исследования
Артериальная гипертония (АГ) является широко распространенным
сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) в России (40% взрослого населения),
важнейшим фактором риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), включая
мозговой инсульт (МИ) и инфаркт миокарда (ИМ). При этом риск развития МИ у
больных АГ существенно возрастает при наличии каротидного атеросклероза
[3,116].
Больные АГ 1-2 степени в сочетании с умеренно выраженным каротидным
атеросклерозом
(стенозирование
сонных
артерий
до
50%)
составляют
большинство среди пациентов с АГ, находящихся под наблюдением участкового
врача [11]. Изменения в артериальных сосудах у таких больных
возникают
намного раньше, чем поражение других органов-мишеней (сердца, головного
мозга, почек). Так, повышение артериальной жесткости при АГ встречается в
большинстве случаев, в то время как гипертрофия левого желудочка выявляется
только у 10% нелеченных больных АГ I стадии и почти у 90% больных АГ III
стадии [7, 116].
АГ, являясь важным фактором риска развития атеросклероза, способствует
увеличению выраженности и протяженности атеросклеротического поражения
сосуда. В исследовании Sever P.S. et al. (2003) было показано, что даже при
умеренном повышении уровня систолического артериального давления (САД) от
120 до 143 мм рт. ст. в течение четырех лет происходит статистически значимое
увеличение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий [163].
Механизмы, за счет которых АГ может приводить к прогрессированию
атеросклероза, различны. Воздействие растяжением на атеросклеротическую
бляшку (АСБ), стимулирует выработку фиброзной ткани во внеклеточном
матриксе [100]. Кроме того, механическая усталость АСБ на фоне повторных
циклов
растяжения
артериальной
стенки
способствует
возникновению
8
микротрещин, надрывов и кровоизлияний, что в свою очередь ведет к замещению
поврежденных участков фиброзной тканью [145].
АГ также способствует более интенсивному образованию конечных
продуктов гликирования (КПГ), что приводит к формированию поперечных
сшивок между макромолекулами внеклеточного матрикса и делает бляшку
прочнее [123, 200]. В связи с этим при изучении механизмов повышения
жесткости эластических артерий важно анализировать процессы атерогенеза и
гликирования. По данным Baumann M. et al. (2009) у пациентов с АГ уровень КПГ
в плазме крови коррелирует только с диаметром сонных артерий, но не с
показателями жесткости аорты [24]. В то же время Yoon S.J. et al. (2012) выявили
повышение числа рецепторов КПГ по мере повышения жесткости аорты у
пациентов с АГ [198]. А согласно Huang Q.F. et al. (2013) уровень КПГ
коррелирует с показателями артериальной жесткости и с увеличением возраста
пациентов [74].
«Золотым стандартом» исследования регионарной жесткости сосудистой
стенки является определение каротидно-феморальной скорости пульсовой волны
(СПВкф). По данным Роттердамского исследования (2014) показатели СПВ и
растяжимости сосудистой стенки коррелировали с наличием АГ и ишемической
болезни сердца (ИБС), при этом у больных ИБС изменения сосудистой стенки
были более выражены, чем у больных АГ [169]. В ряде исследований показано,
что СПВ может являться достоверным, объективным методом оценки жесткости
артерий и одним из независимых факторов риска развития ССО [1, 22, 95, 142,
152].
В исследовании Podolec P. et al. (2007) было показано, что показатели
регионарной жесткости аорты и локальной жесткости сонных артерий хорошо
коррелируют между собой при наличии выраженного стеноза каротидных
артерий у лиц с ИБС [154]. Та же корреляция была показана и в исследовании
Paini A. et al. (2006) для пациентов с нормальным артериальным давлением (АД)
[147]. Однако, подобная взаимосвязь показателей жесткости аорты и сонных
артерий ослабевала по мере увеличения количества факторов риска ССЗ - возраст,
9
наличие АГ, сахарного диабета (СД). У пациентов с АГ показатели локальной и
регионарной жесткости коррелировали между собой в меньшей степени, чем у
пациентов с нормальным АД, но в большей степени, чем у пациентов с АГ и СД 2
типа. Однако, несмотря на то, что СПВкф и показатели локальной жесткости
сонных артерий дают подробную информацию о старении крупных артерий у
здоровых лиц, это не касается больных АГ или СД. При наличии диабета аорта
становится жестче сонной артерии под воздействием целого ряда факторов
сердечно-сосудистого риска (ССР) [146]. В связи с этим жесткость аорты и
сонных
артерий
не
могут
быть
использованы
в
качестве
отдельных
взаимозаменяемых показателей у пациентов высокого риска. Среди методов
оценки жесткости артерий все большую значимость приобретают методики с
использованием
многоэлементной
эхо-треккинг
технологии
высокого
разрешения, позволяющие наиболее точно оценивать локальную жесткость
артериальной стенки [25].
Таким образом, на сегодняшний день имеются отдельные исследования, в
которых определена взаимосвязь жесткости артериальной стенки, степени AГ и
уровня в плазме крови КПГ у больных АГ в сочетании с каротидным
атеросклерозом
[19,
123].
Остается
недостаточно
изученным
вопрос
о
взаимосвязи показателей жесткости аорты с параметрами жесткости сонных
артерий, а также о влиянии факторов риска атеросклероза и артериосклероза, в
том числе КПГ, на жесткость артерий у больных АГ с умеренно выраженным
атеросклерозом сонных артерий.
В
настоящее
время
доказана
эффективность
ингибиторов
ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) в лечении больных АГ в
сочетании с умеренно выраженным атеросклерозом сонных артерий, что
отражено в рекомендациях Европейского Общества по изучению АГ (2013 г.)
[116] и Российского Медицинского Общества по АГ (2010 г.) [3]. Кроме того,
существуют исследования, в которых говорится о возможности блокаторов
рецепторов ангиотензина II (БРА) (лозартана) снижать риск кардиоваскулярных
осложнений, включая МИ и смерть, у больных АГ (LIFE) [45]. Однако, в
10
доступной медицинской литературе не обнаружено данных исследований о
сравнительной оценке эффективности БРА и иАПФ у больных АГ с каротидным
атеросклерозом, об изучении их влияния на показатели регионарной жесткости
аорты, локальной жесткости сонных артерий, а также на прогрессирование
каротидного атеросклероза у данной категории больных.
Таким
образом,
является
актуальным
исследование
взаимосвязи
регионарной жесткости аорты с локальной жесткостью сонных артерий, влияния
факторов риска атеросклероза и артериосклероза на артериальную жесткость, а
также сравнительная оценка эффективности терапии эналаприлом в комбинации с
гидрохлортиазидом,
аторвастатином
и
лозартаном
в
сочетании
с
гидрохлортиазидом, аторвастатином у больных АГ в сочетании с умеренно
выраженным каротидным атеросклерозом.
Цель исследования:
Изучить
взаимосвязь
показателей
регионарной
жесткости
аорты
с
параметрами локальной жесткости сонных артерий, влияние на артериальную
жесткость нарушения липидного и углеводного обменов, КПГ, а также сравнить
эффективность
комбинированной
терапии
эналаприлом
и
лозартаном
с
гидрохлортиазидом, аторвастатином по влиянию на АД, параметры артериальной
жесткости и выраженность атеросклероза сонных артерий у больных АГ 1-2
степени в сочетании с умеренно выраженным каротидным атеросклерозом.
Задачи:
1.
Изучить взаимосвязь параметров локальной жесткости сонных
артерий и регионарной жесткости аорты, влияние нарушения липидного и
углеводного обменов, в том числе КПГ, на артериальную жесткость.
2.
Исследовать взаимосвязь между клиническими, биохимическими
показателями, факторами риска ССЗ и выраженностью атеросклероза сонных
артерий.
3.
Провести сравнительную оценку влияния комбинированной терапии
эналаприлом и лозартаном с гидрохлортиазидом, аторвастатином в течение 12
месяцев на изменение АД, показателей липидного, углеводного обменов, уровня
11
в плазме крови КПГ, показателей локальной жесткости сонных артерий,
регионарной жесткости аорты, ультразвуковых параметров, характеризующих
выраженность каротидного атеросклероза.
4.
Изучить динамику АД, показателей липидного обмена и параметров,
характеризующих выраженность каротидного атеросклероза, в зависимости от
дозы эналаприла, лозартана и аторвастатина.
Научная новизна
У больных АГ 1-2 степени в сочетании с умеренно выраженным
атеросклерозом сонных артерий отсутствует взаимосвязь между регионарной
жесткостью аорты и локальной жесткостью сонных артерий.
Определена слабая взаимосвязь параметров регионарной жесткости (по
показателю СПВкф) с возрастом, максимальной ТИМ (ТИМ макс), максимальным
процентом стенозирования сонных артерий (макс % стеноза) и уровнем КПГ
(advanced
glycation endproducts (AGE)) в плазме крови; центрального давления
(цАД) с САД, пульсовым давлением (ПД) и уровнем метилглиоксаля (МГ) в
плазме крови; отраженной волны в аорте с уровнем общего холестерина крови
(ОХС).
Выявлена слабая связь параметров локальной жесткости сонных артерий с
возрастом, индексом массы тела (ИМТ), СД 2 типа или нарушением
толерантности к глюкозе (НТГ), курением, длительностью течения АГ, САД,
уровнем триглицеридов (ТГ), МГ в плазме крови и суммарным процентом
стенозирования сонных артерий (сумм % стеноза), а также взаимосвязь между
ТИМ макс и уровнем МГ, курением и сумм % стеноза сонных артерий, ИБС и
макс % стеноза сонных артерий.
Показано, что комбинированная терапия эналаприлом, гидрохлортиазидом
и аторвастатином и терапия лозартаном, гидрохлортиазидом и аторвастатином в
равной степени влияет на снижение уровня АД и СПВкф. При этом, на фоне
лечения лозартаном происходило более значимое снижение цАД и уровня КПГ в
плазме крови, а также более быстрое улучшение регионарной жесткости (по
показателю СПВкф).
12
Как при лечении эналаприлом в комбинации с гидрохлортиазидом,
аторвастатином, так и на фоне терапии лозартаном в комбинации с
гидрохлортиазидом, аторвастатином в различных дозах в течение 12 месяцев,
показано отсутствие прогрессирования атеросклероза сонных артерий.
Практическая значимость
У больных АГ в сочетании с умеренно выраженным атеросклерозом сонных
артерий
уменьшение
показателей
регионарной
жесткости
аорты
не
свидетельствует о соответствующих изменениях локальной жесткости сонных
артерий.
Лечение в течение 12 месяцев комбинированной терапией гипотензивными
и гиполипидемическими препаратами (эналаприл 10-30 мг/cут., лозартан 50-100
мг/сут., гидрохлортиазид 12,5 мг/сут., аторвастатин 20-40 мг/сут) позволяет
снизить АД, регионарную жесткость аорты (по показателю СПВкф), показатели
липидного обмена и уровень в плазме крови КПГ. Кроме того, применение
вышеуказанного лечения в течение 12 месяцев препятствует прогрессированию
атеросклероза сонных артерий у больных АГ в сочетании с каротидным
атеросклерозом.
Применение
лозартана
в
комбинации
с
гидрохлортиазидом
и
аторвастатином у данной категории больных целесообразно с целью снижения
уровня в плазме крови цАД и КПГ.
Положения, выносимые на защиту
1.
У больных АГ 1-2 ст. в сочетании с умеренно выраженным
атеросклерозом сонных артерий регионарная жесткость аорты не взаимосвязана c
локальной жесткостью сонных артерий. Показатели регионарной жесткости
имеют слабую связь с возрастом, выраженностью каротидного атеросклероза и
уровнем КПГ в крови. Параметры локальной жесткости слабо коррелируют с
факторами риска атеросклероза, длительностью течения АГ и выраженностью
атеросклероза сонных артерий.
13
2.
У больных АГ 1-2 ст. в сочетании с умеренно выраженным
каротидным атеросклерозом сумм % стеноза сонных артерий слабо взаимосвязан
с фактором курения, макс % стеноза сонных артерий слабо коррелирует с ИБС.
3.
Терапия
лозартаном
в
сочетании
с
гидрохлортиазидом,
аторвастатином в течение 12 месяцев лечения более эффективна по снижению
цАД в аорте и КПГ в плазме крови, в отличие от комбинации эналаприла с
гидрохлортиазидом и аторвастатином.
4.
У больных АГ 1-2 ст. в сочетании с умеренно выраженным
каротидным атеросклерозом на фоне терапии как эналаприлом в сочетании с
аторвастатином, так и лозартаном в сочетании с аторвастатином, через 12 месяцев
лечения происходит снижение уровня АД, СПВкф, показателей липидного обмена
крови, уровня КПГ в плазме крови. На фоне лечения признаков прогрессирования
каротидного атеросклероза не выявлено.
5.
По изменению АД, показателей липидного обмена и выраженности
атеросклероза сонных артерий подгруппы пациентов, принимавших высокие дозы
гипотензивных и гиполипидемических препаратов, не отличались от подгрупп
больных,
находящихся
на
терапии
низкими
дозами.
Это
обусловлено
преобладанием одного из факторов, отягощающих течение заболевания (старше
возраст, серьезнее поражение сонных артерий, более высокие значения АД,
СПВкф, длительный анамнез АГ, наличие больных СД), в подгруппах пациентов,
которым потребовалось назначение больших доз иАПФ, БРА или статина.
14
Глава 1. Обзор литературы
АГ является важнейшим фактором риска жизнеугрожающих осложнений
ССЗ – ИМ и МИ, главным образом определяющих высокую смертность от ССЗ в
нашей стране и в мире в целом. Поэтому величина АД рассматривается как один
из основных элементов системы стратификации общего (суммарного) ССР. При
оценке общего ССР учитывается большое количество переменных, но величина
АД является определяющей в силу своей высокой прогностической значимости
[10, 116, 117].
Сочетание АГ с атеросклерозом, в частности коронарных и сонных артерий,
значительно увеличивает риск развития ССЗ и их осложнений. Более 70%
летальных исходов у больных с ССЗ связано с атеросклерозом, который
представляет собой заболевание сосудистой стенки, поражающее аорту, сонные,
коронарные
и
периферические
артерии,
и
является
частой
причиной
ишемического инсульта, ИМ и острого коронарного синдрома [10, 117, 140].
Поэтому выявление пациентов с атеросклеротическими изменениями сосудистого
русла и особенно пациентов, у которых атеросклероз развился на фоне АГ,
является важной задачей.
Заболеваемость
и
смертность
при
атеросклерозе
в
подавляющем
большинстве случаев связана с возникновением внутрисосудистого тромбоза,
который, как правило, ассоциирован с бляшками с поврежденной поверхностью,
кровоизлиянием внутри АСБ, тромбозом на ее поверхности и т.д. [35, 137]. В
связи с этим большое развитие получила концепция нестабильной АСБ - бляшки с
высоким риском тромбоза в ближайшем периоде времени [159].
Однако, несмотря на то, что причиной большинства осложнений
атеросклероза являются тромбоэмболические осложнения, связанные с окклюзией
сосудов компонентами разорвавшейся АСБ [63], выявление субклинических
проявлений, а также оценка темпов прогрессирования заболевания не теряют
своей
актуальности,
поскольку
позволяют
провести
более
эффективные
15
профилактические мероприятия. Ценными прогностическими показателями
состояния
сосудистого
русла
являются
системные
маркеры,
параметры
эластических свойств сосудов, а также степень стенозирования сонных артерий,
которые представляют собой важные предикторы развития ССО [33].
К развитию атеросклероза приводят несколько взаимосвязанных процессов,
связанных с нарушением липидного и углеводного обменов, эндотелиальной
дисфункцией,
активацией
тромбоцитов,
тромбозом
и
ремоделированием
внеклеточного матрикса [56]. Все эти нарушения тесно связаны с повышением
уровня АД, причем вне зависимости от его причины [30, 97].
1.1 Артериальная гипертония и атеросклероз
АГ способствует не только увеличению выраженности и протяженности
атеросклеротических повреждений сосудов, но и развитию тромбоэмболических
осложнений атеросклероза: воздействие высокого напряжения сдвига приводит к
разрыву покрышки АСБ, экспонированию коллагена в просвет сосуда, запуску
каскада коагуляции и формированию тромбов в пораженных сосудах.
Для АГ характерно наличие следующих изменений стенки сосуда:
увеличение толщины и ригидности артериальной стенки, гипертрофия и
гиперплазия гладкомышечных клеток (ГМК), увеличение отложения кислых
мукополисахаридов,
коллагена
и
эластина.
Также
локально
отмечается
пролиферация ГМК и соединительной ткани, затрагивающая преимущественно
интиму и сопровождающаяся накоплением липидов [72].
Для
оценки
атеросклеротических
состояния
сосудистого
повреждений
активно
русла,
а
также
используются
выявления
не
только
лабораторные методы, позволяющие определить наличие системных изменений,
но и инструментальные методы, дающие возможность визуализировать стенку
артерии. На сегодняшний день показано, что атеросклероз сонных артериий
связан с наличием атеросклеротических поражений и в других сосудах, включая
коронарные артерии. А поскольку визуализация сонных артерий значительно
доступнее, чем коронарных (они больше по размеру, ближе к коже), то оценка
16
состояния именно сонных артерий активно используется для выявления
атеросклероза на его начальных этапах [38].
В диагностике поражения магистральных артериальных сосудов при АГ
широко используют измерение ТИМ общей сонной артерии (ОСА), что позволяет
выявить наличие ремоделирования ее стенки по признаку увеличения ТИМ>0,9
мм. Факт наличия ТИМ ≥1,5 мм или локального ее увеличения на 0,5 мм или на
50% и более относительно соседних участков артерии в области бифуркации
ОСА или внутренней сонной артерии (ВСА), расценивается как признак
каротидного атеросклеротического поражения. Кроме того, показатель ТИМ
позволяет проводить контроль эффективности фармакотерапии [81].
Взаимосвязь
между
наличием
бессимптомного
атеросклеротического
поражения сонных артерий у больных АГ и риском развития ИМ, МИ и других
ССО показана во многих исследованиях [101, 109]. Атеросклеротическое
поражение сонных артерий является одним из наиболее важных факторов риска
возникновения ишемического инсульта [3,10, 116, 117], ИБС и ИМ [141].
Также для скрининга и оценки риска поражения сосудов применяют такой
критерий, как СПВ на участке между сонной и бедренной артериями. Существует
высокая степень корреляции между вероятностью развития ССО и жесткостью
крупных (эластических) артерий. Наибольшая вероятность ССО наблюдается при
значениях СПВкф более 12 м/с [3, 116, 117].
Относительно недавно внимание исследователей было обращено на роль
КПГ в повышении артериальной жесткости. Повышенный уровень КПГ
ассоциирован с увеличением артериальной жесткости независимо от возраста и
отмечается преимущественно у пациентов с СД и АГ [91, 166]. КПГ плазмы крови
принимают участие в ремоделировании сосудистой стенки (независимо от
повышенного АД) [85], особенно в ремоделировании, связанном с наличием
воспалительных процессов [24].
17
1.2 Артериальная гипертония и артериальная жесткость
Эффективная работа сердечно-сосудистой системы (ССС) во многом
определяется демпфирующими свойствами ее магистральных сосудов. Так,
высокая эластичность аорты позволяет аккумулировать ударный объем крови и
перевести значительную часть энергии сердечного сокращения на период
диастолы,
что
способствует
снижению
в
аорте
САД
и
поддержанию
диастолического АД (ДАД) [9,95].
За счет подобного механизма достигается снижение повреждающего
действия пульсовой волны на сосуды мозга, сердца и почек и улучшение их
кровоснабжения. Благодаря эластическим свойствам, магистральные артерии
генерируют пульсовую волну, распространяющуюся вдоль артериального дерева.
На пути пульсовой волны образуется множество отраженных волн, которые
наслаиваются на проходящую волну и прогрессивно усиливают её от центра к
периферии, что позволяет сохранить энергию пульсовой волны и обеспечить
капиллярный кровоток [95].
При определенных состояниях (с возрастом, при АГ,
СД, НТГ,
атеросклерозе) происходит снижение эластических свойств сосудов, т.е.
повышение жесткости сосудистой стенки, что приводит к повышению САД, ПД и
снижению ДАД. В результате повышается повреждающее действие ПД на сосуды
головного мозга, сердца и других органов, снижается их кровоснабжение и при
этом увеличивается нагрузка на миокард. При наличии АГ эти изменения
происходят более быстро и ассоциированы с развитием и прогрессированием
атеросклероза.
взаимосвязаны:
Повышение
повышение
артериальной
жесткости
ригидности
артериальных
и
уровня
сосудов
АД
может
способствовать развитию АГ и наоборот, повышенный уровень АД, влияя на
сосудистую стенку, может приводить к повышению артериальной ригидности
[59]. Это способствует развитию ИБС, сердечной, почечной недостаточности,
ИМ, МИ [121]. Поэтому оценка жесткости артериальных сосудов имеет важное
значение при обследовании больных с заболеваниями сердца и сосудов с целью
выявления лиц высокого ССР.
18
Влияние повышенного АД на жесткость сосудистой стенки проявляется
двойственным образом. С одной стороны отмечается временное повышение
жесткости,
связанное
с
увеличением
гидродинамического
давления
на
сосудистую стенку, и носящее временный характер. С другой стороны, в
результате постоянного стрессового воздействия начинается повреждение
эластина, что способствует уже необратимому повышению жесткости [8].
По данным большого количества исследований повышение жесткости
артерий является независимым прогностически важным фактором риска развития
осложнений АГ [3, 95, 116]. У больных АГ с повышенной артериальной
жесткостью (по критерию величины СПВ), значительно чаще развиваются МИ и
ИМ. Кроме того, у больных АГ повышение СПВ не только отражает поражение
стенок аорты и крупных артерий, но и более выражено при поражении органовмишеней [8].
Понимание патофизиологии повышения артериальной жесткости при АГ
сформировано на основании исследований, описывающих влияние диаметра
аорты и жесткости стенок артерий на уровень ЦАД, а также механизмы
повреждения микрососудов повышенным ПД.
По данным исследования Arnett D.K. et al., АГ ассоциирована с повышенной
жесткостью сонных артерий, однако, эти различия в расчетах жесткости скорее
связаны с растяжением сонных артерий давлением, чем со структурными
изменениями их стенок [18].
В ряде исследований было показано, что повышенная артериальная
жесткость является независимым предиктором сердечно-сосудистых событий
[3,10, 116, 117], однако эти сведения в меньшей степени относятся к жесткости
сонных артерий. В работе Paini A. et al. были проанализированы определяющие
факторы несоответствия между аортальной и каротидной жесткостью путем
сопоставления сердечно-сосудистых факторов риска в различных группах: у
здоровых людей, у больных АГ в сочетании с СД 2 типа и без такового [147].
Аортальная жесткость определялась путем измерения СПВкф. Каротидная
жесткость измерялась при помощи изменения диаметра сосуда (методом эхо-
19
треккинг) и регистрации ПД в сонной артерии (методом аппланационной
тонометрии). Корреляция между жесткостью аорты и жесткостью сонных артерий
ослабевала с возрастанием числа факторов ССР у больных с сочетанием АГ и СД.
С увеличением возраста у больных АГ как в сочетании с СД, так и без такового,
повышение жесткости аорты (по критерию СПВ) было более выраженным, чем
повышение жесткости сонных артерий [14].
1.3 Особенности артериальной жесткости при АГ в сочетании с
атеросклерозом
К развитию атеросклероза приводят несколько взаимосвязанных процессов,
ассоциированных
эндотелиальной
с
нарушением
дисфункцией,
липидного
активацией
и
углеводного
тромбоцитов,
обменов,
тромбозом
и
нарушением ремоделирования внеклеточного матрикса [56]. Все эти нарушения
тесно связаны с повышением уровня АД, причем вне зависимости от его причины
[31, 97].
Повышенная жесткость крупных артерий является дополнительным
фактором риска развития не только ССО, но и атеросклероза [69, 188]. В ряде
исследований показано наличие взаимосвязи между повышением артериальной
жесткости и атеросклерозом сонных артерий [65, 105], а также между уровнем
высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) и жесткостью крупных
артерий, как маркера начальных этапов атеросклероза [53, 196].
Повышение жесткости артерий у больных АГ в значительной части
коррелирует с наличием клинических проявлений атеросклероза, в частности
ИБС. Скрининговое исследование этого показателя у больных АГ позволяет
дополнительно выявлять асимптомные случаи атеросклероза [95]. Также
показатель
артериальной
жесткости
ассоциирован
с
активностью
атеросклеротических процессов в сонных артериях [14].
Выявление
субклинических
проявлений,
а
также
оценка
темпов
прогрессирования заболевания не теряют своей актуальности, поскольку
позволяют
провести
более
эффективные
профилактические
мероприятия.
20
Ценными прогностическими маркерами состояния сосудистого русла являются
показатели эластических свойств сосудов, а также степень стенозирования
сонных артерий, которые представляют собой важные предикторы развития ССО
[33].
1.4 Методы исследования артериальной жесткости
Для оценки жесткости сосудистой системы существуют методы изучения
системной, регионарной и локальной жесткости. Оценка системной артериальной
жесткости основана на определении системной артериальной податливости
(комплайенса, изменения абсолютного диаметра или площади сечения сосудов
при определенном уровне давления). Однако этот показатель не обладает
прогностической ценностью по отношению к развитию ССО [47].
В отличие от системной артериальной жесткости, которая может быть
оценена на основе моделей кровообращения, регионарную и локальную
жесткость артерий можно измерить в различных участках сосудистого дерева
непосредственно и неинвазивно. Основным преимуществом измерения этих
показателей является то, что они базируются на точном измерении параметров,
отражающих жесткость сосудистой стенки [95].
1.4.1 Оценка регионарной жесткости аорты
Показателями регионарной сосудистой жесткости являются СПВкф, форма
пульсовой волны центральных сосудов (сонных артерий, аорты или лучевой и
других артерий с применением передаточной функции) и взаимоотношение
давления и диаметра сосуда. В рутинной клинической практике используются
первые два показателя, определение которых доступно и может быть выполнено
вне специализированной лаборатории [95, 117].
Показатель СПВ определяется эластическим модулем стенки артерии, ее
геометрией (радиус и толщина стенки), а также плотностью крови и уровнем
давления. Дополнительную информацию о жесткости сосудистой стенки можно
получить, используя показатели индекса аугментации (отношение отраженной
21
волны от нижней части аорты и артериолярного дерева и первоначальной волны)
и цАД. Однако эти показатели отражают более сложную функцию сосудов, а
потому не являются специфическими маркерами жесткости сосудов [9, 116].
СПВ является «золотым стандартом» оценки жесткости артерий, поскольку
обладает высокой прогностической ценностью по отношению к поражению
органов-мишеней. Повышение жесткости аорты, основанное на измерении СПВ,
является независимым предиктором общей смертности и смертности от ССЗ в
общей популяции [92], у пожилых [124], у пациентов с патологией почек [28] и
АГ [93]. Также у больных АГ по мере увеличения показателя СПВкф происходит
увеличение риска МИ [94]. При этом СПВ является более прогностически
значимым фактором, чем уровень АД и ПД.
Оценка жесткости аорты обычно проводится на основании показателя
СПВкф, которая является независимым предиктором общей и сердечнососудистой смертности как в общей популяции, так и среди больных АГ [120], и
ассоциирована с такими факторами риска ССЗ, как пол, возраст, уровень
холестерина, ИМТ [48].
Одним из наиболее точных приборов, используемых для вычисления
СПВкф, является «SphygmoCor», который также используется для расчета
показателей цАД в аорте на основе анализа пульсовой волны, снимаемой в
лучевой артерии, что обеспечивает большее удобство и лучшее качество
измерения [9].
На
сегодняшний
день
используется
большое
количество
инструментальных методик, позволяющих оценивать жесткость сосудов на
разных уровнях, которые кратко представлены в таблице 1.
22
Таблица 1 – Устройства и методы, используемые для определения
регионарной, локальной и системной артериальной жесткости и отраженных
волн [96]
Устройство
Метод
Место измерения
Регионарная
Комплиор®
Механотрансдукция
Аорта (СПВ) 19
жесткость
Сфигмокор®
Тонометрия
Аорта (СПВ) 71
Валлтрек®
Эхо-треккинг
Аорта (СПВ) 164
Артлаб®
Эхо-треккинг
Аорта (СПВ) 134
Аппарат УЗИ
Допплерометрия
Аорта (СПВ) 90
Локальная
Валлтрек®
Эхо-треккинг
ОСА, ОБА, ПА 65
жесткость
NIUS®
Эхо-треккинг
ЛА 157
Артлаб®
Эхо-треккинг
ОСА, ОБА, ПА 96
системы
Эхо-треккинг
ОСА, ОБА, ПА 54
МРТ
МРТ
Аорта 65
Системная
HDIPWCR-
Метод площадей
158
жесткость
2000®
Диастолическая
Различные
сосудистые УЗ-
96
(анализ формы
дисфункция
волны)
Модификация метода
54
Виндкесселя
Оценка
ударного
объема и пульсового
46
давления(УО/ПД)
Отражение
Сфигмокор®
Аппланационная
Все
пульсовой
тонометрия
артерии 136
волны
Пальцевая
Пульс Трейс®
фотофлетизмография
поверхностные
115
ОСА – общая сонная аретрия, ОБА – общая бедренная артерия, ПА – плечевая артерия, ЛА –
лучевая артерия, УО/ПД – ударный объем/пульсовое давление
23
Как видно из таблицы 1, существуют разные методы оценки жесткости
сосудистой стенки в различных участках артериального русла с применением
большого количества разнообразных приборов. Одним из наиболее широко
используемых приборов является Сфигмокор, который позволяет оценивать не
только регионарную жесткость, но и цАД в аорте (на основании показателей
отражения пульсовой волны), что является важным при оценке риска развития
сердечно-сосудистых событий у больных АГ. Тем не менее, все большую
популярность приобретают методики с применением метода эхо-треккинг,
которые позволяют наиболее точно оценивать жесткость артериальной стенки, в
том числе, параметры локальной жесткости сонной артерии.
1.4.2 Оценка локальной жесткости сонных артерий
Определение локальной жесткости сосудов дает возможность прямого
измерения жесткости сосудистой стенки путем измерения пульсовых изменений
диаметра артерий в ответ на пульсовое изменение давления [95].
Основным методом неинвазивного определения эластических свойств
артериальной стенки локально является ультразвуковое исследование (УЗИ).
Однако большинство классических двумерных ультразвуковых систем (УЗсистем) обладает недостаточным разрешением (150-200 мкм), так как
в них
используется анализ видеоизображения, вследствие чего точность измерений
таким способом ограничена. Более точную информацию о состоянии сосудистой
стенки позволяет получить дуплексное ультразвуковое исследование. Этот метод
обеспечивает непосредственное изображение стенки артерии, дает обширную
информацию о ее толщине и эхогенности, позволяет более точно, чем УЗИ,
определять размеры и локализацию участка стеноза, а также оценивать плотность
АСБ и степень ремоделирования сосудистой стенки [2].
Для определения пульсовых изменений диаметра артерий и ТИМ с целью
изучения
ригидности
сосудов
используются
эхо-треккинг-системы,
в
которых точность определения составляет 1 микрон. С помощью подобных
24
систем возможно вычислить локальную СПВ, эластический модуль Юнга, а также
установить кривую изменения диаметра артерии под действием давления [125].
Открытие многоэлементной эхо-треккинг-технологии высокого разрешения
позволило измерять пульсовые изменения в диаметре (радиальная деформация) в
различных участках общей сонной артерии (ОСА) по продольной оси. С
помощью данного метода Beaussier H. et al. было показано, что у пациентов с АГ
отмечается 7-кратное увеличение внутренней деформации сдвига стенки сонной
артерии в месте локализации АСБ по сравнению с наружной деформацией сдвига
[25]. При АГ артериальная стенка становится менее эластичной в месте
расположения АСБ, чем в вышележащих участках, что приводит к растяжению
сонной артерии изнутри в зоне атеросклеротического поражения. Кроме того,
было показано, что внутренняя деформация сдвига стенки сонной артерии чаще
ассоциирована
с
эксцентрическим
ремоделированием
сосудистой
стенки
(увеличение внешнего диаметра сосуда, без изменения его просвета), в то время
как внешняя деформация сдвига чаще встречается при концентрическом
ремоделировании (уменьшении просвета сосуда).
Комплексное использование эхо-треккинга и оценка структуры АСБ при
помощи магнитно-резонансной томографии (МРТ) позволило Beaussier H. et al.
показать, что деформация сдвига стенки сонной артерии зависит не только от
наличия бляшки, но и от ее состава [26]. Так, участок ОСА с комплексными АСБ
(с наличием липидного ядра, дефекта поверхности, кровоизлияния в бляшку или
тромба - стадия IV-VIII по АНА) характеризовался наличием эксцентрического
ремоделирования сосудистой стенки и меньшей растяжимостью, чем смежные
участки, что может служить маркером для выявления пациентов высокого риска
развития ССО.
Из исследования Трипотень М.И. с соавт. известно, что существуют
достоверные различия при оценке локальной жесткости традиционным методом в
В/М-режиме УЗИ (на УЗ-системе экспертного класса) и методом эхо-треккинг,
реализованным в УЗ-системе ALOKAα7 - средние значения жесткости, оцененной
при помощи М-режима ультразвука (βМР), достоверно ниже, чем жесткость,
25
оцененная эхо-треккинг-методом (βЕТ). Однако при введении поправочного
коэффициента
данные,
полученными
с
использованием
обоих
методов
оказываются сопоставимы [12]. Это согласуется с данными Stadler R.W. et al.
(1997) о том, что при выполнении непрерывных измерений точность данных,
полученных методом эхо-треккинг, превышает таковую для М-режима за счет
более высокого разрешения эхо-треккинга [169].
Определение локальной жесткости сосудов дает возможность прямого
измерения жесткости сосудистой стенки путем измерения пульсовых изменений
диаметра артерий в ответ на пульсовое изменение давления.
Наиболее широко известным показателем локальной жесткости сосудов
является модуль упругости Юнга, рассчитываемый с учетом толщины стенки
сосуда, в качестве которой используется ТИМ. Расчет модуля Юнга предполагает,
что стенка сосуда гомогенная и равномерно нагружена, что допускает некоторые
неточности. Модуль упругости Петерсона, в отличие от модуля Юнга, обратно
пропорционально связан с растяжимостью и эластическими свойствами артерий
[5].
Оценка артериальной жесткости может быть произведена неинвазивно,
путем измерения максимального и минимального диаметра сосуда при помощи
УЗИ в В-режиме и М-режиме. При этом вычисляют индекс растяжимости: Р =
(СД–ДД)/ДД/ПД где Р – растяжимость, СД – систолический диаметр, ДД –
диастолический диаметр, ПД – пульсовое давление [142].
Важную роль в ремоделировании крупных сосудов играет и локальное ПД.
Причем ПД эластических артерий (таких как сонная) отражает эти изменения в
большей степени, нежели ПД менее эластичных артерий (плечевая), поскольку
циклическое растяжение сосудистой стенки, отмечаемое в сонных артериях,
оказывает большее влияние на фенотип и рост ГМК, чем статическая нагрузка в
артериях мышечного типа [158]. Boutouyrie P. et al. было показано, что, в отличие
от общего АД и ПД плечевой артерии, ПД сонной артерии является сильным
независимым предиктором утолщения артериальной стенки у пациентов с
эссенциальной АГ и здоровых лиц [30].
26
Специальное программное обеспечение или оборудование позволяет более
точно оценить эластические свойства сосудов. В последние годы активно
разрабатывается методика спекл-трекинга (speckle-trackingtechnique), основанная
на детекции
акустических
тканевых
маркеров (частиц) на двухмерном
серошкальном УЗ-изображении и отслеживании их, рамка за рамкой, во время
сердечного цикла. Эта методика позволяет выявлять нарушения сократимости
миокарда, оценивать ротационные движения левого желудочка, определять
круговую и радиальную, а также продольную деформации [68].
Для характеристики эластических свойств стенок сонных артерий эта
методика впервые была применена Bjallmark A. et al.
в 2010 г. для оценки
возрастных изменений эластичности стенок сонных артерий [27]. По результатам
исследования подобный метод позволяет более точно оценить состояние
сосудистой стенки, чем традиционно используемые показатели жесткости
(эластический модуль Юнга и индекс деформации, подсчитанные на основании
данных УЗИ в М-режиме и измерения АД), а потому может быть более
информативным в выявлении ранних атеросклеротических поражений. В 2011
году Catalano M. et al. использовали спекл-треккинг для оценки жесткости стенки
сонной артерии с целью прогнозирования риска возникновения ССО [36].
Согласно полученным ими данным, повышенные показатели артериальной
жесткости, оцененные методом спекл-треккинга, коррелируют с увеличенной
ТИМ и способствуют раннему выявлению атеросклеротического поражения
сосудистой стенки, тем самым обеспечивая более точную
стратификацию
пациентов по группам риска, чем использование одного только показателя ТИМ.
1.5
Роль
артериальной
конечных
жесткости,
продуктов
гликирования
в
увеличении
развитии
артериальной
гипертонии
и
атеросклероза
КПГ
образуются
в
результате
неферментативного
взаимодействия
восстанавливающих сахаров и белков. Патологические изменения сосудистой
стенки обусловлены образованием поперечных сшивок между КПГ и коллагеном,
27
а также взаимодействием КПГ с циркулирующими белками и КПГ-рецепторами
[171]. Одним из примеров КПГ является гликированный гемоглобин, который
используется в качестве маркера уровня гликемии у пациентов с СД. Однако этот
пример является скорее исключением, поскольку в целом КПГ разрушают
структурную целостность белков, тем самым, нарушая их функцию. Накопление
КПГ приводит к дисфункции эндотелия, увеличению артериальной жесткости,
нарушению расслабления миокарда, образованию АСБ [200]. Также аккумуляция
КПГ в сосудистой стенке приводит к ее повреждению и последующему
утолщению ТИМ, увеличению количества скоплений поперечно сшитых волокон
коллагена и разволокненных фибрилл эластина. Клинически подобные изменения
проявляются в виде снижения сосудистого комплайенса и, следовательно,
повышения САД и ПД с одновременным понижением ДАД [124].
Помимо
липопротеидов
всего
прочего
низкой
КПГ
плотности
оказывает
влияние
(ХС-ЛПНП).
на
Слияние
холестеринКПГ
с
аполипопротеиновым компонентом ХС-ЛПНП повышает его способность к
образованию поперечных сшивок с коллагеновой фракцией сосудистой стенки,
тем самым снижая связывание ХС-ЛПНП со своими рецепторами [34].
Это
приводит к повышению сывороточного уровня ХС-ЛПНП, который активно
захватывается макрофагами, впоследствии трансформирующимися в пенистые
клетки, являющимися одним из основных компонентов АСБ. Помимо этого
затрагивается целостность и функция экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), что
приводит к нарушению механизмов восстановления ткани и вносит свой вклад в
формирование АСБ [183].
Повышенный уровень КПГ ассоциирован с увеличением артериальной
жесткости независимо от возраста и отмечается у пациентов с СД и АГ [91, 123,
166]. КПГ плазмы принимают участие в ремоделировании сосудистой стенки
(независимое от повышенного давления) [85], особенно в ремоделировании,
связанном с наличием воспалительных процессов [24].
Одним из основных КПГ является Nε-карбоксиметиллизин (КМЛ).
Повышенный уровень КМЛ ассоциирован с увеличением диаметра сонных
28
артерий и отсутствием адаптивных изменений эластических свойств [24], а также
с увеличением жесткости аорты (на основании оценки СПВ), независимо от
влияния факторов возраста, пола, ИМТ, среднего АД, уровня в крови глюкозы и
холестерина-липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), курения, а также вне
зависимости от наличия у пациента СД [162]. По данным другого исследования,
выполненного этой же группой авторов, повышенный уровень КМЛ у лиц
пожилого возраста служит независимым предиктором общей и ССС [161]. В
исследованиях препарата, разрушающего поперечные связи КПГ с белками
(алагебриум), было показано улучшение артериального комплайенса у пожилых
лиц с повышенной жесткостью сосудов, а также улучшение сердечной функции у
пациентов с диастолической сердечной недостаточностью [80,106].
Ценным, в рамках оценки риска ССО, является не только определение
уровня КПГ, но и их предшественников, одним из которых является МГ. Для
косвенной, но достоверной оценки содержания КПГ у пациентов с СД,
гиперлипидемией
и
патологией
ССС
используется
метод
определения
концентрации МГ в сыворотке крови с использованием высокоэффективной
жидкостной хроматография с ультрафиолетовым детектором [13]. По своей
химической структуре МГ представляет собой одновременно альдегид и кетон, а
потому обладает большой реактивностью, в силу которой он играет важную роль
в образовании КПГ, являясь важнейшим гликирующим реагентом [146].
Связывание МГ с нуклеиновыми кислотами и белками приводит к их деградации
и способствует развитию таких патологических состояний как оксидативный
стресс, старение, атеросклероз, осложнения СД [177, 187]. По данным 18-летнего
исследования, проведенного Kilhovd B.K. et al., повышенная концентрация МГ
служит
значимым
предиктором
смертности
от
ССЗ,
однако
данной
закономерности не выявлено у женщин без СД, у всех пациентов с СД, а также у
мужчин без такового [82].
Значимость фактора жесткости сосудов в повышении САД и одновременно
важность роли процесса гликирования ЭЦМ для увеличения жесткости артерий
подтверждаются тем, что у больных АГ, в отличие от лиц с нормальным АД,
29
обнаруживается линейная зависимость между СПВкф и концентрацией в плазме
крови КПГ [53].
Одним из механизмов, способствующих развитию эссенциальной АГ,
является повышенное образование активных форм кислорода (АФК). Накопление
КПГ способствует гликированию белков и образованию АФК. В эксперименте
было показано, что повышенный уровень МГ, отмечаемый у крыс с АГ, приводит
у них к увеличению экспрессии в ГМК артерий NFκB, молекул адгезии,
провоспалительных цитокинов, тканевого фактора [195], тем самым, способствуя
развитию воспалительных изменений, дисфункции эндотелия и оксидативного
стресса [32, 60]. Таким образом, КПГ запускают патологический каскад,
способствующий формированию АГ [37].
Также КПГ участвуют в формировании сердечно-сосудистой патологии,
содействуя накоплению коллагена и ХС-ЛПНП в стенках артерий за счет
связывания их с белками,
нарушая системы NO-сигналинга. Сходные
патогенетические механизмы задействованы и при развитии атеросклероза [21].
Как
для
АГ,
так
и
для
атеросклероза
характерно
наличие
инсулинорезистентности, которая, является фоном для нарушения метаболизма
глюкозы и липидов. Это приводит к накоплению КПГ, а частности глиоксаля и
МГ, что в свою очередь способствует повышению жесткости эластичных сосудов
[190].
По данным Yang S.J. et al., повышенный уровень КПГ и их рецепторов
коррелировал с повышенным захватом
18
фтордезоксиглюкозы у пациентов с
каротидным атеросклерозом, отражая их роль в активации воспалительных
изменений сосудистой стенки [197]. Также показана взаимосвязь между
повышенным уровнем рецепторов к КПГ и выраженного атеросклероза сонных
артерий. При этом отмечается, что уровень растворимых рецепторов КПГ выше у
пациентов с каротидным атеросклерозом с клиническими проявлениями, чем у
пациентов с бессимптомным атеросклерозом сонных артерий [84], что указывает
на меньшую выраженность воспалительных процессов у последних.
30
1.6 Влияние медикаментозной терапии на состояние сосудистого русла
у больных артериальной гипертонией с атеросклерозом
Повышенное АД приводит к увеличению нагрузки на растяжение сонной
артерии, а значит, способствует увеличению ТИМ и артериальной жесткости, тем
самым
способствуя
развитию
и
прогрессированию
атеросклеротических
повреждений сосудистой стенки [120].
1.6.1 Антигипертензивная терапия
Ключевую роль в регуляции АД играет ренин-ангиотензин-альдостероновая
система (РААС) путем активации ангиотензина II (Ang II). Поэтому блокада
действия РААС с использованием иАПФ и/или БРА обеспечивает успешное
лечение АГ, сердечной недостаточности и СД. Поскольку АГ является фактором
риска развития атеросклероза, то можно предположить, что снижение уровня АД
приведет к замедлению темпов прогрессирования и атеросклероза.
Большое
количество
исследований
подтверждает,
что
длительная
антигипертензивная терапия (от 6 до 52 месяцев) с использованием блокаторов
кальциевых каналов, альфа- и β-адреноблокаторов, иАПФ, БРА и диуретиков
позволяет предотвратить утолщение ТИМ или снизить уже имеющиеся значения
[42].
Разные группы блокаторов влияния РААС оказывают примерно одинаковое
антигипертензивное
воздействие,
но
обладают
разным
уровнем
антиатеросклеротического эффекта, что следует учитывать при подборе
фармакотерапии [57]. По данным метаанализа Tropeano A. et al. ТИМ сонных
артерий значительно снижается под действием антигипертензивных препаратов, в
отличие от группы плацебо [182]. Однако наибольшим положительным влиянием
на ТИМ оказывают блокаторы кальциевых каналов и БРА. Эффективность
снижения ТИМ сонных артерий снижается в ряду иАПФ – β-блокаторы –
диуретики.
Boutouyrie P. et al. было показано, что длительная антигипертензивная
терапия β-блокаторами (целипролол) или иАПФ (эналаприл) приводит к
31
снижению ТИМ сонных артерий за счет снижения локального ПД, но не за счет
снижения уровня общего АД [31]. Подобное снижение толщины стенки
приводило к уменьшению внутреннего диаметра сонной артерии за счет
концентрического ремоделирования, поскольку напряжение стенки в результате
снижения уровня ПД также оказывалось сниженным. Однако этот эффект был
более выражен на фоне приема β-адреноблокаторов в отличие от иАПФ.
По данным Beaussier H. et al. прием иАПФ или БРА способствовал
значительному повышению эластичности стенки сонной артерии в месте
локализации АСБ, но не в смежных участках, причем этот эффект не зависел от
наличия у пациента АГ или типа ремоделирования сосудистой стенки
(концентрическое или эксцентрическое) [25]. Поскольку Ang II участвует в
формировании фиброзной покрышки, иАПФ и
БРА способны снижать
содержание фиброзной ткани вокруг липидного ядра АСБ. Тем не менее,
полученные результаты нуждаются в подтверждении в крупных многоцентровых
исследованиях.
Положительное влияние блокаторов РААС на состояние сосудистой стенки,
по всей видимости, связано с их противовоспалительным действием, снижением
прогрессирования атеросклеротических изменений, повышением стабильности
АСБ за счет подавления работы матриксных металлопротеиназ и снижением
степени фиброза [41, 52, 62]. Пока не ясно, является ли такая повышенная
эластичность бляшки фактором повышенного риска ее разрыва (из-за большей
деформации хрупкого материала бляшки) или наоборот обладает протективным
действием, поскольку такая ткань становится более гомогенной, с меньшим
содержанием фиброзной ткани, и меньше подвержена развитию механической
усталости АСБ [102,103].
Блокаторы РААС значительно снижают выраженность атеросклероза, риск
возникновений атеросклеротических осложнений, а также риск заболеваемости и
смерти от ССЗ [153]. Длительный прием иАПФ способствует снижению ТИМ
сонных артерий у пациентов с умеренно выраженной АГ [108, 132]. Кроме того,
эта группа антигипертензивных препаратов оказывает благоприятное воздействие
32
на показатели артериальной жесткости, способствуя снижению СПВкф и индекса
аугментации [115, 127].
Протективный эффект иАПФ по всей видимости является дозозависимым.
Так, Tropeano A.I. et al. было показано, что высокие дозы периндоприла в
большей степени способствуют улучшению структуры стенки сонной артерии и
ее растяжимости, чем низкие дозы [181].
В сравнительном исследовании Pannier B.M. et al. было показано, что
длительный прием иАПФ и β-адреноблокаторов приводит к одинаковому
снижению ПД в сонной и плечевой артериях [149], в то время как СПВ в аорте
снижается в большей степени на фоне приема
β-адреноблокаторов, а
артериальное отражение волны - на фоне приема иАПФ. В то же время Nissen S.E.
et al. было показано, что наибольшее снижение темпов атеросклероза (по данным
УЗИ) отмечается у пациентов, принимающих блокаторы кальциевых каналов
(амлодипин), в отличие от пациентов, принимающих иАПФ (эналаприл) и
пациентов из группы плацебо [138]. А согласно Shinoda E. et al. прогрессирование
атеросклероза (по данным коронароангиографии) замедляется на фоне приема
иАПФ, однако только у пациентов со степенью стенозирования более 40% [165].
БРА не уступают иАПФ по антиатеросклеротической активности, однако
обладают меньшим числом побочных эффектов, что делает их более ценными в
рамках лечения пациентов с атеросклерозом на фоне АГ [168]. Данные крупных
клинических исследований указывают на то, что БРА значительно снижают риск
возникновения ССО у пациентов с АГ и атеросклерозом [46, 167]. По данным
Dahlof B. et al. лозартан значительно снижает риск возникновения МИ, ИМ, а
также летального исхода, независимо от его положительного эффекта на уровень
АД [45]. На фоне длительного приема БРА происходит снижение ТИМ сонных
артерий [131], причем в большей степени, чем на фоне приема β-блокаторов [143].
Олмесартан снижает не только жесткость аорты (на основании показателей
кардио-лодыжечного сосудистого индекса), но и уровень вчСРБ, а также
адипоцит-специфичного
белка,
связывающего
жирные
(ассоциированного с развитием коронарного атеросклероза) [129, 130].
кислоты
33
В обзоре Mason R.P. указывается на то, что БРА способствуют снижению
выраженности
атеросклероза
у
пациентов
со
стабильной
стенокардией
(исследование OLIVUS), уменьшению уровня воспалительных маркеров у
пациентов с АГ (EUTOPIA), показателей ТИМ сонных артерий и объема АСБ у
пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза (MORE), а также
предотвращают сосудистое ремоделирование у пациентов с АГ I стадии (VIOS)
[117]. Тем не менее, в работе Ikeda H. et al. показано, что БРА (лозартан,
кандесартан,
валсартан,
телмисартан)
способствуют
менее
выраженному
снижению ТИМ сонных артерий у пациентов с АГ и СД 2 типа, чем амлодипин
[75].
Еще одним ценным прогностическим показателем относительно риска
развития ССО является цАД. Уровень цАД является показателем, косвенно
отражающим состояние всего сердечно-сосудистого русла, он определяет
перфузию
внутренних
органов
и
является
наиболее
интегративным
гемодинамическим показателем, отражая среднее давление в аорте в течение
одного сердечного цикла [192]. "Золотым стандартом" измерения цАД считается
регистрация пульсовой волны на лучевой артерии методом аппланационной
тонометрии с последующим ее преобразованием при помощи генерализованной
трансформирующей функции [96].
В многочисленных исследованиях доказано, что антигипертензивные
препараты по-разному влияют на цАД и центральную гемодинамику, несмотря на
сходное изменение АД в плечевой артерии. Более того, влияние различных
классов антигипертензивных препаратов на показатели цАД сильно отличается –
наиболее эффективными в снижении цАД оказываются иАПФ, БРА и блокаторы
кальциевых каналов в отличие от диуретиков и β-блокаторов [155].
1.6.2 Гиполипидемическая терапия
Как известно в развитие атеросклероза вносит вклад не только повышение
АД, но и многие другие факторы, такие как гиперлипидемия, нарушение
биодоступности
NO,
оксидативный
стресс,
нарушения
коагуляции
и
34
инсулинорезистентость [83]. Следует отметить, гиперлипидемия способствует не
только развитию атеросклероза, но и АГ за счет увеличения экспрессии
рецепторов 1 типа к Ang II, а значит и активности последнего, что приводит к
повышению АД. Кроме того, АГ и гиперлипидемия оказывают синергичное
негативное
воздействие
провоцирующим
на
эндотелий,
формирование
что
также
является
эндотелиальной
фактором,
дисфункции
и
атеросклеротических повреждений. Поэтому при лечении пациентов с АГ
целесообразно
использовать
комбинированную
терапию
с
применением
препаратов, нормализующих показатели липидного и углеводного обменов.
Одной из групп препаратов, нормализующих показатели липидного
профиля,
являются
статины.
Антиатеросклеротический
эффект
статинов
реализуется в первую очередь за счет уменьшения уровня ОХС в плазме крови и
снижения
выраженности
воспалительных
изменений.
Кроме
того,
в
экспериментах на мышах, нокаутных по аполипопротеиду Е, было показано, что
аторвастатин
подавляет
неоваскуляризацию
в
адвентиции
[29].
К
дополнительным эффектам статинов относится их способность повышать
биодоступность NO, уменьшать миграцию и пролиферацию ГМК, снижать
накопление
холестерина
в
макрофагах
и
экспрессию
матриксных
металлопротеиназ, предотвращать активацию моноцитов в макрофаги, а также
снижать уровень провоспалительных цитокинов, вчСРБ [86, 190].
По данным многочисленных рандомизированных исследований статины (а
также
другие
нормализации
гиполипидемические
показателей
препараты)
липидного
способствуют
профиля,
но
и
не
только
замедлению
прогрессирования стеноза коронарных артерий, а иногда даже регрессированию
атеросклеротических повреждений сосудистой стенки, тем самым оказывая
протективный эффект по отношению к развитию ССЗ и смертности от ССО [11].
Yamada K. et al. было показано, что прием статинов пациентами с умеренно
выраженным каротидным атеросклерозом не приводит к снижению объема АСБ
или ТИМ, однако способствует достоверному уменьшению объема липидного
компонента бляшки, что коррелирует со снижением ХС-ЛПНП [195].
35
У пациентов с атеросклерозом сонных артерий прием высоких доз (80мг)
аторвастатина приводит к улучшению эластических свойств сонных артерий, что
выражается в снижении их жесткости и увеличении растяжимости. Причем этот
эффект статинов развивается как на фоне их длительного применения (12 недель)
[95], так и уже через 30 дней после начала терапии [157].
Сочетанное назначение статинов и блокаторов РААС приводит к более
эффективному снижению АД: с одной стороны блокаторы РААС предотвращают
связывание Ang II со своими рецепторами, а с другой стороны - статины,
предотвращая
холестерин-опосредованное
повышение
экспрессии
этих
рецепторов [90].
Высокая эффективность подобной тактики лечения подтверждена многими
исследованиями. Так, комбинация лозартана и симвастатина приводит к
улучшению функции эндотелия и чувствительности к инсулину, а также
снижению
уровня
провоспалительных
маркеров
у
пациентов
с
АГ
и
гиперлипидемией в большей степени, чем монотерапия любым из этих
препаратов [64, 87]. Кроме того, по данным Arayne M.S. et al. биодоступность
аторвастатина значительно увеличивается при совместном приеме с лозартаном
[17].
Положительный
эффект
комбинированной
терапии
рамиприлом
и
симвастатином отмечался у пациентов с гиперлипидемией и СД 2 типа, у которых
также было отмечено снижение прокоагулянтной
активности свертывающей
системы крови на фоне данной терапии [88,89]. Radaelli A. et al. было показано,
что сочетанное применение иАПФ (рамиприла или эналаприла) со статинами
(симвастатин или аторвастатин) практически полностью предотвращает развитие
системного воспалительного ответа после аортокоронарного шунтирования
(АКШ) [156].
1.6.3 Дезагрегантная терапия
Поскольку атеросклероз представляет собой воспалительную реакцию
сосудистой стенки в ответ на действие повреждающих факторов целесообразно
36
дополнительно
включать
препараты,
обладающие
противовоспалительным
действием.
Роль ацетилсалициловой кислоты (АСК) в профилактике вторичных ССЗ
известна уже давно, а несколько лет назад было доказано ее протективное
действие в отношении развития и прогрессирования атеросклероза. По данным
многих исследований АЦС с одной стороны, способствует уменьшению
внутрисосудистого
воспаления,
подавляет
экспрессию
матричной
рибонуклеиновой кислоты (ММР-9), тем самым стабилизируя ранние АСБ, а с
другой стороны снижает содержание холестерина в пенистых клетках за счет
активации его оттока из макрофагов, тем самым замедляя прогрессирование
атеросклероза [43, 44, 110]. Резистентность тромбоцитов к АСК, отмечаемую у
ряда пациентов, можно значительно снизить путем совместного назначения АЦС
и аторвастатина. Подобная комбинация препаратов повышает чувствительность
тромбоцитов к АСК у больных с ИБС [178] и гиперлипидемией [113].
Таким образом, сочетание АГ с атеросклерозом значительно увеличивает
риск развития ССЗ и их осложнений, а потому выявление атеросклеротического
поражения сосудов у пациентов с АГ способствует профилактике возникновения
ССО, включая фатальные. В связи с этим в рутинной клинической практике
активно используются различные лабораторные и инструментальные методы,
позволяющие оценить наличие системных маркеров атеросклероза и состояние
сосудистого русла и тем самым, выявить атеросклероз на ранних этапах.
Одним из показателей состояния артерий, определяемых инструментально,
является их жесткость, возрастание которой происходит под влиянием АГ, СД и
ряда других факторов, что способствует развитию и прогрессированию
атеросклеротических поражений сосудистого русла. Следовательно, определение
у больных АГ жесткости артерий, как регионарной, так и локальной, имеет
большое значение для оценки ССР, прогноза исходов ССЗ. С целью определения
параметров локальной жесткости каротидных артерий разработаны особые
модификации УЗ-исследования (эхо-треккинг), которые обладают высокой
точностью и хорошей
воспроизводимостью. Применение вышеуказанных
37
методик также позволяет оценивать влияние антигипертензивной терапии,
способствующей не только снижению уровня АД, но и замедлению процессов
атеросклероза.
Особое внимание у больных АГ уделяется уровню в крови КПГ, которые
как и показатели липидного профиля крови, углеводного обмена, во многом
обуславливают повреждение сосудистой стенки и запуск патогенетических
механизмов атеросклероза и АГ.
Однако, на сегодняшний день остаются не до конца изученными вопросы о
взаимосвязи регионарной жесткости аорты с локальной жесткостью сонных
артерий, влиянии факторов риска атеросклероза и артериосклероза на развитие
артериальной жесткости, а также воздействии комбинированной терапии иАПФ
или БРА в сочетании с аторвастатином на выраженность атеросклероза сонных
артерий, регионарную и локальную жесткость у больных АГ в сочетании с
умеренно выраженным атеросклерозом сонных артерий.
38
Глава 2. Материалы и методы
2.1 Объекты исследования
Набор больных АГ 1-2 степени в сочетании с умеренно выраженным
атеросклерозом сонных артерий и их обследование проводили на базе отдела
возрастных проблем сердечно-сосудистых заболеваний НИИ клинической
кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» Минздрава России , а также
Клинико-диагностического центра №4 Департамента здравоохранения г. Москва.
В исследование включали женщин и мужчин в возрасте 50-80 лет с АГ 1-2
степени и стенозированием сонных артерий АСБ от 20 до 50%;
- с гиперлипидемией IIa-IIb типа с уровнем общего холестерина 4,5-8,0
ммоль/л, триглицеридов не более 4,5 ммоль/л (на скрининговом этапе);
- не принимавших гиполипидемическую терапию в течение 4 недель до
начала исследования;
- не принимавших статины в очень высоких дозах (симвастатин более 40
мг/сут, розувастатин более 20 мг/сут, аторвастатин более 40 мг/сут.) в
течение года;
- подписавших информированное согласие пациента на включение в
исследование.
Диагноз АГ, а также определение категории риска ССО устанавливали
согласно рекомендациям по диагностике и лечению артериальной гипертензии
Российского
медицинского
общества
по
артериальной
Всероссийского научного общества кардиологов [4].
Критерии исключения:
1. АГ 3 степени, симптоматическая АГ;
2. Семейная гиперлипидемия;
3. СД 1 типа или 2 типа тяжелого течения;
4. Хроническая сердечная недостаточность (NYHA III-IV);
гипертензии
и
39
5. Печеночная недостаточность, заболеваниями печени в активной стадии,
цирроз печени;
6. Нарушение функции почек с уровнем креатинина свыше 170 мкмоль/л,
нефротический синдром;
7. Нарушение функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз и
т.д.);
8. Заболевания
скелетных
мышц,
сопровождающиеся
повышением
креатинфосфокиназы (КФК) в 1,5 раза выше нормы;
9. Острое
нарушение
транзиторная
мозгового
ишемическая
кровообращения
атака
(ТИА),
(ОНМК),
ИМ,
операции
АКШ,
транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика за 3 месяца до
включения в исследование;
10. Клинически значимые патологические состояния, которые могли бы
повлиять
на
предполагаемый
заболевания,
выживаемость
период
или
комплаентность
исследования
злокачественные
(тяжелые
новообразования,
пациента
в
хронические
психические
заболевания, наркомания);
11.Противопоказания к приему лозартана, эналаприла, аторвастатина;
12.Ежедневное употребление алкоголя;
13.Отказ пациента от участия в исследовании
2.2 Дизайн исследования
За период 2009-2012 гг. было обследовано 155 больных АГ 1-2 степени, из
которых, в соответствии с критериями включения/исключения, в исследование
включено 80 человек (из них 20 - мужчины).
Пациенты рандомизированы в две группы - по 40 человек в каждой.
Рандомизацию выполняли методом конвертов. За 4 недели до включения в
исследование были отменены гиполипидемические препараты, за 1 неделю –
антигипертензивная терапия. Пациенты, имевшие в анамнезе ИБС или ОНМК и
40
не принимающие гиполипидемической терапии, включались в исследование
сразу.
Исходно всем больным проводили стандартное обследование (опрос, общий
осмотр,
измерение
АД,
частоты
сердечных
сокращений
(ЧСС),
антропометрических данных, определение наследственности, статуса курения,
наличия АГ, ИБС (в том числе ИМ, операции реваскуляризации миокарда в
анамнезе), ОНМК. Всем пациентам рассчитывали ИМТ по формуле вест/рост2
(кг/м2).
Выполнено
исследование
биохимических
показателей,
липидного
профиля крови, уровня КПГ в плазме крови, оценены исходные параметры
локальной жесткости сонных артерий, регионарной жесткости аорты, цАД и
параметров, характеризующих выраженность атеросклероза сонных артерий.
Пациентам группы I назначена терапия эналаприлом 10 мг/сут., в
комбинации с гидрохлортиазидом 12,5 мг/сут., аторвастатином 20 мг/сут.
Больные группы II получили терапию лозартаном 50 мг/сут. в комбинации с
гидрохлортиазидом 12,5 мг/сут., аторвастатином 20 мг/сут. При наличии
показаний больным обеих групп назначали АСК. Больные ИБС продолжили
прием β-адреноблокаторов в пороговых терапевтических дозах.
Пациентам даны рекомендации по изменению образа жизни: соблюдение
диеты с ограничением употребления животных жиров и соли, отказ от курения,
снижение массы тела и увеличение физической активности. Также рекомендован
самостоятельный контроль АД утром и вечером в одно и тоже время с занесением
показаний в дневник АД.
Через 6 недель пациентов приглашали на контрольный визит с целью
оценки
эффективности
и
переносимости
применяемой
терапии.
При
недостижении целевых значений АД (140 и 90 мм рт.ст.) дозу эналаприла
увеличивали до 20 мг/сут, лозартана до 100 мг/сут.
Третий визит пациентов осуществляли на 12 неделе исследования, где
проводили оценку эффективности и переносимости применяемой терапии,
контроль
биохимических
показателей,
липидного
профиля
крови.
При
недостижении целевых значений АД в группе I дозу эналаприла увеличивали до
41
30 мг/сут, в группе II дозу лозартана повышали до 100 мг/су. или назначали
антигипертензивный препарат центрального действия. При недостижении
целевого уровня ХС-ЛПНП (<2,5 ммоль/л) дозу аторвастатина увеличивали до 40
мг/сут в обеих группах.
На
26
переносимости
неделе
исследования
терапии,
контроль
проводили
оценку
биохимических
эффективности
и
показателей,липидного
профиля крови, уровня КПГ, параметров регионарной жесткости аорты и цАД в
аорте. При недостижении целевого уровня АД рекомендовано дополнительное
назначение антигипертензивного препарата центрального действия, базовая
терапия оставалась прежней.
Заключительный визит осуществляли на 52 неделе, где оценивали
переносимость и эффективность лекарственной терапии, выполняли контрольное
исследование биохимических показателей, липидного профиля крови, уровня
КПГ в плазме крови, оценку динамики параметров локальной жесткости сонных
артерий,
регионарной
жесткости
аорты,
цАД,
ТИМ
и
параметров,
характеризующих выраженность атеросклероза сонных артерий (рисунок 2.1).
42
Больные АГ 1-2 степени c умеренно выраженным каротидным
атеросклерозом (АСБ 20-50%) n=80
Р А Н Д О М И З А Ц И Я

ИСХОДНО
Эналаприл 10 мг
+Аторвастатин 20 мг
+Гидрохлортиазид 12,5 мг
(ГХТ)
(n=40)

Лозартан 50 мг
+Аторвастатин 20 мг
+Гидрохлортиазид 12,5 мг
(ГХТ)
(n=40)
6 НЕДЕЛЬ
Эналаприл 10-20 мг*
+Аторвастатин 20 мг
+ГХТ
(n=40)


Лозартан 50-100 мг*
+Аторвастатин 20 мг
+ГХТ
(n=40)
12 НЕДЕЛЬ

Лозартан 50-100 мг*
+Аторвастатин 20-40 мг**
+ГХТ
(n=40)
Эналаприл 10-30 мг*
+Аторвастатин 20-40 мг**
+ГХТ
(n=40)


26 НЕДЕЛЬ

Оценка переносимости и эффективности терапии, уровня АД, контроль
биохимического, липидного профиля крови, уровня КПГ, показателей регионарной
жесткости аорты и цАД. При недостижении целевого уровня АД – назначение
антигипертензивного препарата центрального действия
Эналаприл 10-30 мг*
+Аторвастатин 20-40 мг**
+ГХТ
(n=40)

Лозартан 50-100 мг*
+Аторвастатин 20-40 мг**
+ГХТ
(n=40)
52 НЕДЕЛИ

Оценка переносимости и эффективности терапии, уровня АД, контроль
биохимического, липидного профиля крови, уровня КПГ, показателей регионарной
жесткости аорты, цАД, УЗ-параметров, характеризующих выраженность
каротидного атеросклероза
*- при недостижении целевого уровня
АД**- при недостижении целевого уровня ХС-ЛПНП
Рисунок 2.1 – Дизайн исследования
43
2.3 Лабораторные тесты
Всем больным АГ 1-2 ст. в сочетании с умеренно выраженным каротидным
атеросклерозом проводили контроль биохимического и клинического анализа
крови. Забор крови проводили после 12-часового периода голодания. Уровень в
крови ОХС, ТГ, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, глюкозы, вчСРБ и липопротеина (а)
(ЛПа), аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), КФК
определяли с помощью автоматического анализатора Architect C 8000 (Abbott,
США). Биохимическое и клиническое исследование крови проводили на первом
визите, через 26 и 52 недели лечения.
2.4 Определение уровня конечных продуктов гликирования в плазме
крови (метилглиоксаля, AGE, RAGE).
Определение концентрации метилглиоксаля в плазме крови
Определение концентрации МГ в плазме крови осуществлялось методом
высокоэффективной жидкостной хроматографии с регистрацией поглощения в
УФ-области спектра. В основе метода лежит реакция взаимодействия МГ с офенилендиамином
с
образованием
2-метилхиноксалина,
который
имеет
специфичные полосы поглощения в УФ-области спектра. Для приготовления
стандартных растворов использовали следующие реагенты: МГ (Sigma), 2метилхиноксалин (Sigma), 6-метилхиноксалин (Lancaster), о-фенилендиамина
дигидрохлорид (Sigma), калия дигидрофосфат (Merck), хлорная кислота (Fluka),
ортофосфорная кислота (Fluka), ацетонитрил (Merck). Дистиллированную воду с
удельной электропроводностью <5 мкСим/см получали на установке ДВС-М/1Н
(«НПК Медиана-фильтр»). У пациентов проводился забор венозной крови,
сыворотку крови хранили в морозильной камере при -70°С.
Хроматографическое разделение смеси проводили на приборе Аквилон
(Россия, модель Стайер с ультрафиолетовым детектором и колонкой с носителем
С18). Значения выбраны, исходя из данных об уровне МГ в норме и при
патологии [132]. Исследование уровня МГ в плазме крови проводили на первом
визите, через 26 и 52 недели лечения.
44
Определение AGE, RAGE в плазме крови
У пациентов проводился забор венозной крови, сыворотку крови хранили в
морозильной камере при -70°С. Для определения уровня в крови AGE, receptor for
advanced glycation end products (RAGE) использовали микропланшетный
фотометр Sunrise, промыватель (вошер) Columbus фирмы Tecan, наборы ИФА:
AGE фирмы USCN, RAGE фирмы R&D. Исследование уровня КПГ в плазме
крови проводили на первом визите и через 12 месяцев лечения.
2.5 Определение ультразвуковых параметров атеросклеротической
бляшки, толщины комплекса интима-медиа
Пациентам обеих групп исходно и через 12 месяцев лечения проводили
дуплексное УЗИ сонных артерий в В-режиме линейным датчиком ультравысокого
разрешения 17-5 МГц (PHILIPS iU22, Нидерланды). Сонные артерии были
исследованы с обеих сторон в продольном и поперечном сечении на протяжении
всей ОСА, бифуркации ОСА и ВСА передним и латеральным доступами в
области максимального сужения просвета сосуда АСБ. Фокальное утолщение
стенки сосуда более чем на 50% по сравнению с прилежащими участками или
фокальное утолщение комплекса интима-медиа более, чем на 1,5 мм,
выступающее в просвет сосуда, принимали за АСБ [170, 180]. Все измерения
проводили в диастолу, что соответствовало R-зубцу на электрокардиограмме.
Исследования выполнены одним оператором.
2.5.1 Определение толщины комплекса интима-медиа
Усредненную ТИМ измеряли в автоматическом режиме с обеих сторон в
продольном сечении в дистальной трети ОСА на расстоянии 1 см проксимальнее
бифуркации (рисунки 2.2, 2.3). ТИМ задней стенки измеряли как расстояние
между просветом сосуда и адвентицией. Для обеих сонных артерий ТИМ правую
(ТИМ (R)) и ТИМ левую (ТИМ (L)) рассчитывали при трех последовательных
измерениях передним доступом и трех измерениях латеральным доступом, как
45
максимальное значение из 6 средних значений, полученных на участке в 10 мм.
ТИМ среднее (ТИМ ср) рассчитана как полусумма ТИМ (R) и ТИМ (L). ТИМ
максимальная правая (ТИМ макс (R)) и ТИМ максимальная левая (ТИМ макс (L))
рассчитана, как максимальное значение ТИМ из всех, полученных ручным
методом передним и латеральным доступами. ТИМ макс представляет собой
наибольшее значение из ТИМ макс (R) и ТИМ макс (L) [6].
Рисунок 2.2– Толщина комплекса интима-медиа в норме
Рисунок 2.3– Утолщение комплекса интима-медиа
46
2.5.2
Определение
параметров,
характеризующих
выраженность
атеросклероза сонных артерий
Процент стенозирования сонных артерий рассчитывали в поперечном
сечении в области максимального сужения просвета АСБ по уменьшению
диаметра сосуда как долю фактического диаметра просвета сосуда от наружного
диаметра сосуда (рисунок 2.4). Для анализа учитывали максимальное значение
процента стенозирования сонных артерий (макс % стеноза), полученное при
оценке всех исследуемых сегментов каротидного бассейна, и суммарное значение
стенозирования сонных артерий (сумм % стеноза), являющееся суммой процентов
всех стенозов обоих каротидных бассейнов [6].
Рисунок 2.4– Стенозирование просвета сосуда АСБ
2.6 Определение параметров локальной жесткости на участке сонной
артерии
Показатели локальной жесткости сонных артерий оценены методом
дуплексного сканирования с помощью эхо-треккинг-технологии (Aloka Prosound
Alpha7, Япония) датчиком 14 МГц.
47
Исследования выполняли в соответствии с рекомендациями, изложенными в
Консенсусе экспертов по артериальной жесткости (2006) [96].
Оператор устанавливал ворота отслеживания движения стенок в 1,5 см от
бифуркации ОСА (на границе между интима-медией и адвентицией передней и
задней стенок). Последовательно, проводили по 3 измерения передним и
латеральным доступом правой и левой ОСА. На конечности пациента
накладывали
электроды
ЭКГ
с
целью
синхронизации
измерений
с
электрокардиографическим сигналом. Для анализа использовали пульсовые
волны хорошего качества, полученные при 12 сердечных циклах, данные
усредняли. АД регистрировали автоматическим прибором OMRON M3 Expert
(OMRON Healthcare Co. Ltd., Япония) перед каждым новым измерением.
Полученные значения САД и ДАД вносили в систему для автоматического
расчета параметров жесткости. Измерения проводил один и тот же оператор [6].
В
результате
исследования
получали
автоматически
рассчитанные
показатели локальной жесткости сонных артерий (параметр жесткости (),
коэффициент поперечной растяжимости (АС), модуль упругости Петерсона (Ер),
скорость распространения пульсовой волны в области локации датчика (PWV) и
локальный индекс прироста систолической волны на участке сонных артерий (AI)
(рисунок 2.5). При расчете показателей локальной жескости сонных артерий
использованы следующие формулы:
 = ln{(Ps / Pd) / [(Ds – Dd) / Dd]},
Ep = (Ps – Pd) / [(Ds – Dd) / Dd ] (кПа),
AC = (Ds2 – Dd2) / [4 (Ps – Pd)] (кПа-1),
PWV= (βPd/2ρ) (м/с),
AI = P100 / (Ps – Pd) (%),
где Ps и Pd– систолическое и диастолическое давление, Ds и Dd – диаметры
артерии, измеренные в систолу и диастолу, P – разница между вторым и первым
систолическими пиками, ρ – плотность крови, равная 1050кг/м3 [6, 8].
48
Показатели, полученные при измерении правой сонной артерии, обозначали
буквой «R», левой сонной артерии – «L». Средние арифметические результаты
измерений имели обозначение «ср», например,  ср и т.д.
Рисунок 2.5- Изображение изменения диаметра сонной артерии, параметров
локальной жесткости и отраженной волны
2.7 Определение каротидно-феморальной скорости распространения
пульсовой волны, центрального давления и отраженной волны в аорте
Исследование регионарной жесткости проводили в соответствии с
рекомендациями, изложенными в Консенсусе экспертов по артериальной
жесткости (2006) [96].
Вычисление СПВкф проводили по формуле D/Dt, где D – это расстояние,
которое
проходит
пульсовая
волна
(расстояние
между
двумя
точками
регистрации), а Dt - временная разница между началом подъема пульсовой волны
на сонной и бедренной артериях. Перед исследованием СПВкф измеряли АД на
левом плече автоматическим прибором OMRON M3 Expert (OMRON Healthcare
Co. Ltd., Япония). АД измеряли после 10-минутного отдыха в горизонтальном
положении. Определяли среднее значение второго и третьего измерений [95]
(рисунок 2.6).
Исследование проводили прибором «SphygmoCor» австралийской фирмы
«AtCorMedical». Расстояние D получали в результате вычитания расстояния
49
между сонной артерией и яремной вырезкой из расстояния между яремной
вырезкой и точкой регистрации над бедренной артерией. Регистрацию пульсовых
волн производили последовательно с помощью высокоточного аппланационного
тонометра, который накладывали на сонную и, с коротким промежутком, на
бедренную артерии. Одновременно с регистрацией пульсовых волн проводили
запись
ЭКГ.
Время
прохождения
волны
между
точками
регистрации
определялось как время между зубцом R на ЭКГ и возникновением пульсации [6,
50].
Рисунок 2.6- Изображение кривой измерения СПВкф
Для определения отраженной волны в аорте с помощью аппланационного
тонометра проводили тонометрию лучевой артерии (SphygmoCor, AtCor, Сидней,
Австралия),
далее
автоматически
рассчитывались
индекс
аугментации
отраженной волны в аорте (Aix) и индекс аугментации отраженной волны,
скорректированный по частоте сердечных сокращений (AixHR75). Перед
тонометрией измеряли АД на левом плече. Исследование показателей цАД в
аорте проводили прибором SphygmoCor (AtCorMedical, Сидней, Австралия) с
исследованием
пульсовой
волны
в
лучевой
артерии
высокоточным
аппланационным тонометром с дальнейшим автоматическим расчетом цАД.
50
Измерения СПВкф, центрального давления и отраженной волны в аорте
проводили одним оператором [6, 96, 192] (рисунок 2.7).
Рисунок 2.7- Изображение параметров отраженной волны в аорте
2.8 Статистическая обработка результатов.
Количественные переменные описывались следующими статистиками:
числом пациентов, средним арифметическим значением (М), стандартным
отклонением от среднего арифметического значения (), 25-ым и 75-ым
процентилями, медианой. Качественные переменные описывались абсолютными
и относительными частотами (процентами). Различия считались статистически
значимыми при уровне ошибки p<0,05.
Для
количественных
переменных
проводился
анализ
соответствия
распределения нормальному закону.
При оценке соответствия показателей закону нормального распределения
наряду
со
статистическими
критериями
были
использованы
медиана,
коэффициенты асимметрии и эксцесса, проводился графический анализ построение диаграмм – ствол и листья.
При
сравнении
качественных
показателей
использованы
методы
статистического анализа: 2-критерий Пирсона (анализ таблиц сопряженности),
при сравнении количественных показателей t-критерий Стьюдента для связанных
и несвязанных выборок.
51
При несоответствии закону нормального распределения, использовали
непараметрические тесты: U-тест по методу Манна-Уитни, позволяющий оценить
статистическую значимость различий при сравнении двух групп, критерий
Вилкоксона (с целью выявления статистически значимых различий между
показателями в динамике).
Для определения гипотетического взаимного влияния показателей использовали
корреляционный анализ Спирмена (для определения взаимосвязи качественных и
количественных показателей) и Пирсона (с целью определения взаимного
влияния между количественными показателями).
Значения коэффициента корреляции изменяются в интервале от -1 до 1.
Крайние значения этого интервала указывают на функциональную линейную
зависимость признаков, ноль – на отсутствие статистической связи.
При
интерпретации
данных
была
принята
(условно)
следующая
классификация силы корреляции в зависимости от значения коэффициента
корреляции:
до 0,2 – очень слабая корреляция;
до 0,5 – слабая корреляция;
до 0,7 – средняя корреляция;
до 0,9 – высокая корреляция;
свыше 0,9 – очень высокая корреляция.
Расчет
выполнен
на
персональном
компьютере
с
использованием
приложения Microsoft Excel и пакета статистического анализа данных Statistica 10
for Windows (Stat Soft Inc., USA).
Информация, содержащаяся в протоколах, вводилась в компьютер вручную,
после чего проведена программная и визуальная проверка данных на полноту,
допустимые диапазоны, логические и медицинские взаимосвязи. Все ошибки,
обнаруженные в ходе процесса контроля качества, были исправлены.
52
Глава 3. Результаты исследования
3.1
Сравнительная
оценка
артериальной жесткости,
параметров
регионарной,
локальной
центрального давления в аорте, отраженной
волны, клинических и биохимических показателей у больных АГ в
сочетании с умеренно выраженным каротидным атеросклерозом в группах
исследуемых
3.1.1
Сравнительная
клинико-биохимическая
характеристика
пациентов
Полное
клинико-биохимическое
обследование
было
проведено
80
пациентам, из которых 40 человек составили группу I и 40 человек – группу II.
Больные относились к группе высокого и очень высокого (10 человек) риска ССО.
Группы пациентов не отличались по возрасту 64,4±6,9 и 64,9±7,4 лет
(р=0,7), по полу - 13 % лиц мужского пола в группе I против 10 % в группе II,
уровню САД (158,6±12,0 мм рт.ст. против 155,7±14,7 мм рт.ст.; р=0,3), ДАД
(85,0±8,6 мм рт.ст. против 83,8±8,8 мм рт.ст.; р=0,5), ПД (73,9±9,6 мм рт.ст.
против 71,6±11,2 мм рт.ст.; р=0,3); степени стенозирования сонных артерий
(30,7±7,5% против 30,8±9,8%; р=0,9) (таблица 3.1.). Также между группами не
было различий по частоте встречаемости факторов ССР: ИМТ (26,6±2,9 кг/м2
против 27,5±3,4 кг/м2; р=0,2); курение (8(20%) человек против 4(10%); р=0,2).
Среди больных группы I
было 2 человека с ИБС (5%),
оба с
постинфарктным кардиосклерозом после операции реваскуляризации миокарда, в
то время как в группе II также у 2 (5%) пациентов была диагностирована ИБС,
один из этих больных перенес операцию реваскуляризации миокарда. Больные
ИБС не имели клинических проявлений заболевания.
У 4(10%) пациентов группы I и 2(5%) группы II в анамнезе диагностировано
ОНМК или ТИА без утраты важнейших функций организма — движения, речи,
памяти.
53
В группе I у 9(23%) пациентов отмечалось наличие
нарушения
толерантности к глюкозе (НТГ), компенсированного СД 2 типа или повышения
уровня глюкозы крови выше 5,8 ммоль/л, в группе II подобная ситуация была
выявлена у 3 пациентов (8%) (р=0,05) (таблица 3.1).
Таблица 3.1 - Сравнительная клиническая характеристика пациентов
группы I и группы II
Группа I
Группа II
(n=40)
(n=40)
Возраст, годы
64,4±6,9
64,9±7,4
0,7
ИМТ, кг/м2
26,6±2,9
27,5±3,4
0,2
Курение, n(%)
8(20)
4(10)
0,2
СД2 типа/НТГ , n(%)
9(23)
3(8)
0,05
ИБС, n(%)
2(5)
2 (5)
1,0
ОНМК/ТИА, n(%)
4(10)
2(5)
0,3
15,4±10,3
12,8±9,7
0,2
30,7±7,5
30,8±9,8
0,9
САД, мм рт.ст
158,6±12,0
155,7±14,7
0,3
ДАД, мм рт.ст
95,0±8,6
93,8±8,8
0,5
ПД, мм рт ст
73,9±9,6
71,6±11,2
0,3
Признак
Длительность АГ, лет
Степень стеноза сонных
артерий, %
р
В группе I по сравнению с группой II не отличались показатели липидного
профиля: уровень ОХС (6,0±1,2 ммоль/л против 6,3±1,1 ммоль/л; р=0,2), ХСЛПНП (4,0±1,1 ммоль/л против 4,3±1,2ммоль/л; р=0,2) и ТГ (1,6±0,8 ммоль/л
54
против 1,7±0,7 ммоль/л; р=0,5); углеводного обмена и КПГ: уровень глюкозы
крови (6,0±1,1 ммоль/л против 5,8±0,7 ммоль/л; р=0,4); уровень МГ в плазме
крови (215,1±74,8 против 190,3±73,5 нмоль/л; р=0,1); RAGE (789,4±261,3 против
826,8±284,2 пг/мл; р=0,5) (таблица 3.2).
Однако отмечены достоверно более высокие показатели ХС-ЛПВП и AGE
в группе II по сравнению с группой I: уровень ХС-ЛПВП 1,3±0,3 ммоль/л против
1,5±0,4 ммоль/л; р=0,01; уровень AGE в плазме крови 586,4±227,2 против
698,5±207,1 нг/мл; р=0,02 (таблица 3.2.).
Группы статистически не отличались по уровню в крови вчСРБ и ЛПа.
Таблица 3.2 - Характеристика биохимических показателей у пациентов
группы I и группы II
Группа I
Группа II
(n=40)
(n=40)
ОХС, ммоль/л
6,0±1,2
6,3±1,1
0,2
ТГ, ммоль/л
1,6±0,8
1,7±0,7
0,5
ХС-ЛПВП, ммоль/л
1,3±0,3
1,5±0,4
0,01
ХС-ЛПНП, ммоль/л
4,0±1,1
4,3±1,2
0,2
вчСРБ, мг/дл
0,2(0,09-0,4)
0,2(0,1-0,6)
0,9
Лп(а), мг/дл
14,1(5,7-29,9)
11,6(6,2-46,6)
0,8
6,0±1,1
5,8±0,7
0,4
МГ, нмоль/л
215,1±74,8
190,3±73,5
0,1
AGE, нг/мл
586,4±227,2
698,5±207,1
0,02
RAGE, пг/мл
789,4±261,3
826,8±284,2
0,5
Признак
Глюкоза, ммоль/л
р
55
В
исследование
включены
пациенты,
получавшие
ранее
антигипертензивную и гиполипидемическую терапию (таблица 3.3).
Таблица 3.3 - Сравнительная характеристика лечения пациентов группы I и
группы II до включения в исследование
Группа I
Группа II
(n=40)
(n=40)
иАПФ,n(%)
24(60)
17(43)
0,1
БРА,n(%)
6(15)
13(33)
0,06
Статины,n(%)
11(28)
13(33)
0,6
Аспирин,n(%)
19(48)
18(45)
0,8
2(5)
2(5)
0,7
Группа препаратов
β-адреноблокаторы, n(%)
3.1.2
Сравнительная
характеристика
показателей
Р
регионарной
жесткости аорты, локальной жесткости сонных артерий, центрального
давления и отраженной волны у пациентов группы I и группы II
В соответствии с консенсусом по артериальной жесткости за 2012 г, нормой
СПВкф считают 10 м/с [95]. При исследовании показателей регионарной
жесткости и центрального давления в аорте достоверных различий между
группами пациентов не (р>0,05) (таблица 3.4).
При исследовании отраженной волны индекс аугментации отраженной
волны в аорте (Aix) и индекс аугментации отраженной волны в аорте,
скорректированный по частоте сердечных сокращений (AixHR75).
56
Таблица 3.4. - Ультразвуковые параметры регионарной жесткости аорты,
центрального давления и отраженной волны у пациентов групп I и II
Группа I
Группа II
(n=40)
(n=40)
СПВкф, м/с
12,3±2,4
12,5±2,5
0,8
Aix, %
3,0±1,0
3,1±0,9
0,5
AixHR75, %
2,6±0,8
2,7±0,9
0,4
цСАД, мм рт.ст
136,0±17,8
137,2±19,4
0,3
цДАД, мм рт.ст
87,4±11,7
86,4±9,1
0,6
цПД, мм рт.ст
40,5±1,3
40,7±1,3
0,4
Параметры
Р
Для оценки параметров локальной жесткости у больных АГ в сочетании с
умеренно выраженным каротидным атеросклерозом в анализ были включены
измерения, полученные при исследовании прямым доступом правой и левой
сонных артерий. Рассчитаны средние арифметические для правой, левой и для
обеих сонных артерий.
Достоверных различий между параметрами локальной жесткости сонных
артерий, отраженной волны в группах I и II исходно не получено (таблица 3.5).
57
Таблица 3.5 - Ультразвуковые параметры локальной жесткости сонных
артерий и отраженной волны у пациентов группы I и группы II
Группа I
Группа II
(n=40)
(n=40)
 (R)
9,3±2,5
9,9±3,2
0,4
 (L)
9,7±3,0
10,2±4,1
0,5
 ср
9,6±2,6
10,1±3,3
0,5
Ep (R), кПа
142,4±46,2
146,5±47,4
0,7
Ep (L), кПа
148,8±52,6
150,5±59,8
0,9
Ep ср, кПа
147,0±46,5
148,5±48,5
0,9
Aс (R), мм2/кПа
0,7±0,3
0,7±0,2
0,4
Aс (L), мм2/кПа
0,6±0,3
0,7±0,2
0,6
Aс ср, мм2/кПа
0,7±0,3
0,7±0,2
0,9
PWV (R), м/с
7,1±1,1
7,2±1,1
0,7
PWV (L), м/с
7,2±1,2
8,0±0,9
0,3
PWV ср, м/с
7,2±1,1
7,6±2,5
0,4
AI (R), %
21,2±11,8
20,0±9,6
0,6
AI (L), %
18,5±10,8
19,2±11,8
0,8
AI ср, %
18,5±0,6
19,9±8,9
0,3
Параметры
р
Параметры отраженной волны
58
3.1.3 Сравнительная оценка толщины комплекса интима-медиа и
ультразвуковых параметров, характеризующих выраженность каротидного
атеросклероза, у пациентов группы I и группы II
Анализ атеросклеротического процесса до начала медикаментозного
лечения проводился комплексно: оценивали макс % стеноза, сумм % стеноза,
ТИМ макс (R), ТИМ макс (L), ТИМ макс, ТИМ ср. При исследовании данных
показателей достоверных различий в группах не было получено (таблица 3.6).
Таблица 3.6. - Ультразвуковые параметры, характеризующие ТИМ,
выраженность каротидного атеросклероза, у пациентов группы I и группы II
Группа I
Группа II
(n=40)
(n=40)
ТИМ макс(R), мм
0,8±0,1
0,8±0,1
ТИМ макс(L), мм
0,9±0,2
0,8±0,1
ТИМ макс, мм
0,9±0,1
0,9±0,1
0,2
ТИМ ср, мм
0,8±0,1
0,8±0,1
0,4
Параметры
р
ТИМ
0,9
0,3
Степень стенозирования сонных артерий
Макс % стеноза
34,3±7,9
34±10,3
0,9
Сумм % стеноза
111,6±49,6
105,0±61,4
0,6
59
3.2
Взаимосвязь
между
параметрами
регионарной,
локальной
артериальной жесткости, отраженной волны, центрального давления,
факторами
риска
липидного
и
сердечно-сосудистых
углеводного
заболеваний,
обменов,
показателями
параметрами
структурно-
функциональных изменений в сонных артериях
Корреляционный анализ между параметрами регионарной и локальной
артериальной жесткости, отраженной волны, цАД, факторами риска ССЗ,
показателями липидного и углеводного обменов, параметрами структурнофункциональных изменений в сонных артериях был проведен в общей группе
пациентов (n=80).
При исследовании взаимосвязи параметров регионарной и локальной
артериальной жесткости выявлены обратные корреляции между Aix/AixHR75 и β
ср (r=-0,4- (-0,3)); , Aix/AixHR75 и Ep ср (r=-0,4- (-0,3))(таблица 3.7).
Таблица 3.7 - Взаимосвязь параметров регионарной жесткости аорты и
локальной жесткости сонных артерий
Показатель
СПВкф
цСАД
цДАД
цПД
Aix
AixHR75
β ср
Ep ср
PWVβ ср
r=-0,2
r=-0,01
r=0,2
p=0,07
p=0,8
p=0,1
r=0,1
r=0,2
r=0,1
p=0,3
p=0,1
p=0,1
r=-0,8
r=0,1
r=0,06
p=-0,6
p=0,2
p=0,6
r=0,6
r=0,1
r=0,2
p=0,01
p=0,3
p=0,09
r=-0,4
r=-0,4
r=0,2
p<0,001
p<0,001
p=0,07
r=-0,3
r=-0,3
r=-0,2
p= 0,006
p= 0,01
p= 0,5
60
3.2.2 Корреляции между параметрами регионарной жесткости аорты,
отраженной волны, центральным давлением в аорте, факторами риска
сердечно-сосудистых заболеваний и ассоциированными клиническими
состояниями
При анализе взаимосвязи показателей регионарной жесткости аорты с
факторами риска ССЗ были выявлена слабая корреляционная зависимость между
СПВкф и возрастом (r=0,3; p=0,002), цПД и возрастом (r=0,3; p=0,04), а также
статистически значимая обратная корреляция между цСАД и курением (r=0,2;
p=0,04), Aix и СД2 типа (r=-0,4; p<0,001), Aix и ИБС (r=-0,2; p=0,04), Aix и
длительностью течения АГ (r=-0,2; p=0,03), AixHR75 и ИМТ (r=-0,2; p=0,05)
(таблица 3.8).
Таблица 3.8 - Корреляции между показателями регионарной жесткости
аорты, отраженной волны, центральным давлением в аорте, факторами риска ССЗ
и ассоциированными клиническими состояниями в общей группе исследуемых
(n=80)
Показатель
СПВкф
цСАД
цДАД
цПД
Aix
AixHR75
Возраст
ИМТ
Курение
СД2 типа/
НТГ
ИБС
ОНМК/ТИА
Длитель
ность АГ
r= 0,3
r = -0,08
r = 0,1
r = 0,1
r = 0,1
r = 0,04
r = -0,01
p= 0,002
p= 0,4
p= 0,2
p= 0,2
p= 0,2
p= 0,6
p= 0,8
r = 0,1
r = -0,01
r = -0,2
r = -0,01
r = 0,05
r = -0,1
r = 0,08
p= 0,2
p= 0,8
p= 0,04
p= 0,9
p= 0,6
p= 0,1
p= 0,4
r = -0,3
r = -0,1
r = 0,08
r = -0,1
r = 0,03
r = -0,1
r = 0,01
p= 0,003
p= 0,1
p= 0,4
p= 0,1
p= 0,7
p= 0,2
p= 0,9
r = 0,3
r = -0,04
r = -0,08
r = 0,09
r = 0,04
r = -0,1
r = 0,04
p= 0,04
p= 0,7
p= 0,4
p= 0,4
p= 0,7
p= 0,1
p= 0,6
r = -0,02
r = -0,2
r = -0,1
r = -0,4
r = -0,2
r = -0,2
r = -0,2
p= 0,8
p= 0,04
p= 0,2
p< 0,001
p= 0,04
p= 0,07
p= 0,03
r = -0,1
r = -0,2
r = -0,06
r= -0,2
r = -0,1
r = -0,2
r = -0,1
p= 0,3
p= 0,05
p= 0,5
r p= 0,07
p= 0,1
p= 0,09
p= 0,1
61
3.2.3 Корреляции между показателями регионарной жесткости аорты,
отраженной
волны,
центральным
давлением
в
аорте
и
уровнем
артериального давления
Выявлены корреляционные связи между показателями цПД и САД (r=0,3;
p=0,01), цПД и ПД (r=0,3; p=0,01) (таблица 3.9).
Таблица 3.9 - Корреляции между показателями регионарной жесткости
аорты, отраженной волны, центральным давлением в аорте и уровнем АД в общей
группе исследуемых (n=80)
Показатель
СПВкф
Цсад
цДАД
цПД
Aix
AixHR75
САД
ДАД
ПД
r=0,1
r=0,2
r=0,05
p=0,2
p=0,1
p=0,6
r=0,1
r=-0,02
r=0,2
p=0,2
p=0,8
p=0,1
r=0,04
r=0,02
r=0,02
p=0,7
p=0,8
p=0,8
r=0,3
r=0,1
r=0,3
p=0,01
p=0,3
p=0,01
r=0,1
r=-0,03
r=0,1
p=0,3
p=0,7
p=0,2
r=0,04
r=-0,02
r=0,03
p= 0,7
p= 0,8
p= 0,7
3.2.4 Взаимосвязь между показателями регионарной жесткости аорты,
отраженной волны, центральным давлением в аорте и показателями
липидного обмена
Выявлена слабая связь между Aix и уровнем ОХС в крови (r=0,2; p=0,02),
AixHR75 и уровнем ОХС в крови (r=0,2; p=0,04), обратная взаимосвязь между Aix
и уровнем ТГ в крови (r=-0,2; p=0,05) (таблица 3.10).
62
Таблица 3.10 - Корреляции между показателями регионарной жесткости
аорты, отраженной волны,центральным давлением в аорте и показателями
липидного обмена в общей группе исследуемых (n=80)
Показатель
СПВкф
цСАД
цДАД
цПД
Aix
AixHR75
ОХС
ТГ
ХС-ЛПНП
ХС-ЛПВП
ЛПа
r=-0,09
r=0,2
r=-0,08
r=-0,01
r=-0,03
p=0,4
p=0,06
p=0,4
p=0,9
p=0,8
r=0,2
r=0,2
r=0,13
r=-0,03
r=-0,09
p=0,06
p=0,1
p=0,2
p=0,8
p=0,4
r=0,01
r=0,05
r=-0,01
r=-0,2
r=0,08
p=0,9
p=0,6
p=0,9
p=0,1
p=0,4
r=0,03
r=0,2
r=0,2
r=0,1
r=-0,008
p=0,7
p=0,1
p=0,1
p=0,4
p=0,9
r=0,2
r=-0,2
r=0,1
r=0,09
r=0,1
p=0,02
p=0,05
p=0,1
p=0,4
p=0,2
r=0,2
r=-0,1
r=0,1
r=0,03
r=0,1
p=0,04
p=0,1
p=0,1
p=0,7
p=0,1
3.2.5 Корреляции между показателями регионарной жесткости аорты,
отраженной волны, центральным давлением в аорте и показателями
углеводного обмена
При анализе взаимосвязи показателей регионарной жесткости аорты с
показателями углеводного обмена выявлена слабая корреляция между СПВкф и
AGE (r=0,3; p=0,008), цПД и МГ (r=-0,3; p=0,02), а также обратная корреляция
между СПВкф и RAGE (r=-0,2; p=0,02) (таблица 3.11).
63
Таблица 3.11 - Корреляции между показателями регионарной жесткости
аорты, отраженной волны, центральным давлением в аорте и показателями
углеводного обмена в общей группе исследуемых (n=80)
Показатель
СРПВкф
цСАД
цДАД
цПД
Aix
Aix75
Глюкоза
МГ
AGE
RAGE
r= 0,13
r= 0,1
r= 0,3
r= -0,2
p= 0,2
p= 0,2
p= 0,008
p= 0,02
r= 0,04
r= 0,003
r= 0,1
r= -0,1
p= 0,7
p= 0,9
p= 0,3
p= 0,2
r= -0,2
r= 0,4
r= 0,04
r= 0,2
p= 0,1
p= 0,7
p= 0,5
p= 0,3
r= 0,3
r= 0,3
r= 0,2
r= -0,2
p= 0,5
p= 0,02
p= 0,1
p= 0,2
r= 0,04
r= 0,01
r= -0,02
r=0,2
p= 0,7
p= 0,9
p= 0,8
p= 0,2
r= 0,06
r= 0,02
r= 0,06
r= 0,1
p= 0,5
p= 0,9
p= 0,5
p=0,3
3.2.6 Взаимосвязь между показателями регионарной жесткости аорты,
отраженной волны, центральным давлением в аорте, ультразвуковыми
параметрами, характеризующими толщину комплекса интима-медиа и
выраженность атеросклероза сонных артерий
При изучении взаимосвязи показателей регионарной жесткости аорты
ультразвуковыми параметрами, характеризующими ТИМ и выраженность
каротидного атеросклероза, выявлена слабая корреляционная зависимость ТИМ
макс и СПВкф (r=0,3; p=0,03), макс % стеноза сонных артерий и СПВкф (r=0,2;
p=0,03), обратная корреляция ТИМ макс с цДАД (r=-0,3; p=0,02), AixHR75 (r=-0,3;
p=0,01); ТИМ ср сAixHR75 (r=-0,3; p=0,006) (таблица 3.12).
64
Таблица 3.12 - Корреляции между показателями регионарной жесткости
аорты, отраженной волны, центральным давлением в аорте, ультразвуковыми
параметрами,
характеризующими
ТИМ
и
выраженность
каротидного
атеросклероза, в общей группе исследуемых (n=80)
Показатель
ТИМ макс
ТИМ ср
Макс % стеноза
Сумм % стеноза
r=0,3
r=0,02
r= 0,2
r=-0,1
p=0,03
p= 0,8
p= 0,03
p= 0,2
r=-0,003
r=0,2
r= -0,1
r=-0,04
p=0,08
p= 0,01
p= 0,2
p= 0,7
r=-0,3
r=-0,06
r= -0,2
r=-0,2
p=0,02
p=0,6
p= 0,1
p=0,1
r= 0,1
r= 0,2
r= 0,02
r= 0,2
p= 0,2
p= 0,2
p= 0,8
p= 0,1
r=-0,2
r=-0,2
r= 0,05
r=-0,7
p=0,09
p=0,05
p= 0,6
p=0,5
r=-0,3
r= -0,04
r=-0,1
p=0,006
p= 0,7
p=0,4
СПВкф
цСАД
цДАД
цПД
Aix
r=-0,3
AixHR75
p=0,01
3.2.7 Взаимосвязь между параметрами локальной жесткости сонных
артерий,
отраженной
волны,
факторами
риска
сердечно-сосудистых
заболеваний и ассоциированными клиническими состояниями
При изучении взаимосвязи параметров локальной жесткости сонных
артерий с факторами риска ССЗ были выявлены как прямые, так и обратные
корреляции:
а) между возрастом и Ep ср (r=0,3; p=0,03);
б) ИМТ с β(R) (r=0,3; p=0,002), Ас(R) (r=-0,2; p=0,01), PVWβ (R) (r=0,2; p=0,01),
Ер(R) (r=0,2; p=0,009), β(L) (r=0,3; p=0,001), Ер(L) (r=0,3; p=0,004), PVWβ (L)
(r=0,2; p=0,02), Ер ср (r=0,3; p=0,03);
в) между курением и Ер ср (r=0,1; p=0,04);
65
г) СД 2 типа или НТГ с PVWβ (R) (r=0,2; p=0,04), AI(R) (r=-0,2; p=0,002), Ер(R)
(r=0,2; p=0,002), β(L) (r=0,3; p=0,004), Ер(L) (r=0,3; p=0,001), βср (r=0,3; p=0,001), с
Ер ср (r=0,4; p=0,003), с PVWβ ср (r=0,4; p<0,001), с AI ср (r=-0,2; p=0,004);
д)
длительности течения АГ с PVWβ (L) (r=0,3; p=0,008), PVWβ ср (r=0,2;
p=0,008).
Корреляционной зависимости между параметрами локальной жесткости
сонных артерий и наличием в анамнезе других ассоциированных клинических
состояний (ИБС, ОНМК,ТИА) не было выявлено (таблица 3.13).
Таблица 3.13. - Корреляции между параметрами локальной жесткости
сонных артерий, отраженной волны, факторами риска ССЗ и ассоциированными
клиническими состояниями в общей группе исследуемых (n=80)
Показатель
β(R)
Ас (R)
PVW (R)
AI (R)
Ер (R)
β (L)
Ас (L)
Ер (L)
Возраст
ИМТ
Курение
СД2 типа/
НТГ
ИБС
ОНМК/
ТИА
Длительност
ь АГ
r= 0,1
r= 0,3
r= 0,01
r= 0,2
r= -0,02
r= 0,2
r= 0,2
p= 0,2
p= 0,002
p= 0,9
p= 0,1
p= 0,8
p= 0,2
p= 0,1
r= -0,1
r= -0,2
r= 0,1
r= -0,04
r= -0,09
r= -0,08
r= -0,1
p= 0,2
p= 0,01
p= 0,3
p= 0,6
p= 0,4
p= 0,4
p= 0,2
r=-0,001
r=0,2
r= 0,02
r= 0,2
r=0,08
r= 0,1
r= 0,2
p= 0,9
p= 0,01
p= 0,8
p= 0,04
p= 0,4
p= 0,2
p= 0,1
r= -0,1
r= -0,1
r= 0,01
r= -0,2
r= -0,06
r= -0,2
r= -0,04
p= 0,3
p= 0,2
p= 0,8
p= 0,002
p= 0,9
p= 0,1
p= 0,7
r= 0,01
r= 0,2
r= 0,02
r= 0,2
r= 0,07
r= 0,1
r= 0,2
p= 0,8
p= 0,009
p= 0,8
p= 0,03
p= 0,5
p= 0,2
p= 0,1
r= 0,01
r= 0,3
r= 0,2
r= 0,3
r= -0,01
r= 0,08
r= 0,002
p= 0,9
p= 0,001
p= 0,1
p= 0,004
p= 0,9
p= 0,4
p= 0,9
r= -0,1
r= -0,1
r= -0,1
r= -0,06
r= 0,01
r= -0,05
r= 0,08
p= 0,4
p= 0,1
p= 0,3
p= 0,5
p= 0,9
p= 0,6
p= 0,4
r= -0,05
r= 0,3
r= 0,2
r= 0,3
r= 0,08
r= 0,07
r= 0,03
p= 0,6
p= 0,004
p= 0,06
p= 0,001
p= 0,4
p= 0,4
p= 0,7
66
Продолжение таблицы 3.13.
AI (L)
PVWβ (L)
β ср
Ep ср
Ac ср
Ai ср
PWVβ ср
r= 0,2
r= -0,02
r= -0,1
r= -0,2
r= -0,09
r= -0,07
r= -0,07
p= 0,1
p= 0,8
p= 0,4
p= 0,3
p= 0,4
p= 0,5
p= 0,4
r= -0,06
r= 0,2
r= 0,02
r= 0,3
r= 0,01
r=-0,001
r= 0,3
p= 0,5
p= 0,02
p= 0,8
р<0,001
p= 0,9
p= 0,9
p= 0,008
r= 0,3
r= 0,3
r= 0,3
r= 0,3
r= 0,003
r= 0,1
r= 0,1
p= 0,01
p= 0,01
p= 0,06
p= 0,007
p= 0,9
p= 0,3
p= 0,2
r= 0,3
r= 0,3
r= 0,1
r= 0,4
r= 0,1
r= 0,1
r= 0,2
p= 0,03
p= 0,03
p= 0,04
p= 0,003
p= 0,2
p= 0,2
p= 0,2
r= 0,2
r= -0,2
r= 0,03
r= -0,6
r= -0,05
r= -0,09
r= -0,1
p= 0,2
p= 0,2
p= 0,7
p= 0,6
p= 0,6
p= 0,4
p= 0,1
r= 0,1
r= -0,1
r= 0,01
r= -0,2
r= -0,09
r= -0,02
r= -0,03
p= 0,2
p= 0,2
p= 0,9
p= 0,04
p= 0,4
p= 0,8
p= 0,7
r= 0,2
r= 0,2
r= -0,01
r= 0,4
r= 0,06
r= 0,04
r= 0,3
p= 0,08
p= 0,08
p= 0,9
р<0,001
p= 0,6
p= 0,7
p= 0,002
3.2.8 Корреляции между параметрами локальной жесткости сонных
артерий, отраженной волны и уровнем артериального давления
Выявлена слабая корреляционная связь между САД и Ер ср (r=0,2; p=0,002
(таблица 3.14).
Таблица 3.14 - Корреляции между параметрами локальной жесткости
сонных артерий и уровнем АД в общей группе исследуемых (n=80)
Показатель
β(R)
Ас (R)
PVW (R)
AI (R)
САД
ДАД
ПД
r=-0,05
r=-0,06
r=0,05
p=0,6
p=0,6
p=0,6
r=0,06
r=0,2
r=0,2
p=0,6
p=0,1
p=0,1
r=0,03
r=0,004
r=0,02
p=0,8
p=0,08
p=0,8
r=-0,09
r=-0,2
r=-0,05
p=0,4
p=0,1
p=0,6
67
Продолжение таблицы 3.14.
Ер (R)
β (L)
Ас (L)
Ер (L)
AI (L)
PVWβ (L)
β ср
Ep ср
Ac ср
Ai ср
PWVβср
r=0,06
r=0,004
r=0,04
p=0,6
p=0,08
p=0,7
r=0,01
r=0,1
r=0,02
p=0,9
p=0,3
p=0,9
r=0,01
r=-0,05
r=0,08
p=0,9
p=0,6
p=0,5
r=0,1
r=0,2
r=0,1
p=0,2
p=0,07
p=0,3
r=-0,03
r=-0,2
r=0,02
p=0,7
p=0,1
p=0,8
r=0,06
r=0,2
r=-0,13
p=0,5
p=0,1
p=0,3
r=0,1
r=0,1
r=0,07
p=0,1
p=0,2
p=0,5
r=0,2
r=0,2
r=0,1
p=0,002
p=0,07
p=0,07
r=-0,1
r=-0,003
r=0,2
p=0,3
p=0,9
p=0,1
r= -0,007
r=-0,1
r=0,2
p=0,9
p=0,3
p=0,1
r=0,1
r=0,1
r=-0,2
p=0,2
p=0,1
p=0,8
3.2.9 Взаимосвязь параметров локальной жесткости сонных артерий,
отраженной волны с показателями липидного обмена
Выявлена слабая связь между уровнем ОХС крови и AI(R), AI(L) (r=0,2-0,4);
между уровнем в крови ТГ и Ас(L), PVWβ ср (r=0,2-0,4); ХС-ЛПВП и β(R),
PVWβ(R) (r=0,2-0,3); слабая корреляционная зависимость между ТГ и β(R)
(r=0,01; р=0,05); обратные корреляции между ХС-ЛПНП и Ас(R), ОХС-ЛПВП и
Ас(R) (r=-0,1-(-0,3) (таблица 3.15).
68
Таблица 3.15 - Корреляции между параметрами локальной жесткости
сонных артерий, отраженной волны и показателями липидного обмена в общей
группе исследуемых (n=80)
Показатель
β(R)
Ас (R)
PVWβ (R)
AI (R)
Ер (R)
β (L)
Ас (L)
Ер (L)
AI (L)
PVWβ (L)
β ср
Ep ср
Ac ср
Ai ср
ОХС
ТГ
ХС-ЛПНП
ХС-ЛПВП
ЛПа
r=-0,05
r=0,01
r=0,2
r=0,3
r=-0,08
p=0,6
p=0,06
p=0,05
p=0,004
p=0,5
r=-0,1
r=0,1
r=-0,1
r=-0,3
r=-0,02
p=0,2
p=0,2
p=0,06
p=0,01
p=0,8
r=-0,05
r=0,07
r=0,2
r=0,2
r=-0,1
p=0,6
p=0,5
p=0,1
p=0,03
p=0,3
r=0,4
r=-0,04
r=0,03
r=-0,03
r=-0,02
p=0,0005
p=0,7
p=0,8
p=0,8
p=0,9
r=-0,05
r=0,06
r=0,1
r=0,3
r=-0,1
p=0,7
p=0,6
p=0,2
p=0,02
p=0,3
r=-0,04
r=-0,05
r=0,08
r=0,1
r=-0,1
p=0,2
p=0,6
p=0,5
p=0,2
p=0,4
r=-0,2
r=0,4
r=-0,2
r=-0,09
r=0,1
p=0,1
p=0,001
p=0,1
p=0,5
p=0,2
r=-0,04
r=0,004
r=0,03
r=0,08
r=-0,1
p=0,7
p=0,9
p=0,7
p=0,5
p=0,2
r=0,2
r=-0,1
r=-0,04
r=-0,05
r=-0,02
p=0,04
p=0,3
p=0,6
p=0,6
p=0,8
r=-0,04
r=0,1
r=0,02
r=0,1
r=-0,1
p=0,7
p=0,3
p=0,8
p=0,2
p=0,3
r=-0,1
r=0,2
r=-0,007
r=0,03
r=-0,07
p=0,8
p=0,07
p=0,9
p=0,7
p=0,5
r=-0,04
r=0,2
r=-0,008
r=0,04
r=-0,1
p=0,7
p=0,1
p=0,9
p=0,7
p=0,3
r=-0,1
r=-0,02
r=-0,1
r=-0,1
r=0,03
p=0,2
p=0,8
p=0,1
p=0,1
p=0,7
r=0,1
r=-0,1
r=0,1
r=0,1
r=0,04
p=0,1
p=0,1
p=0,2
p=0,2
p=0,7
69
Продолжение таблицы 3.15.
PWVβ ср
r=-0,05
r=0,2
r=0,02
r=0,1
r=-0,1
p=0,6
p=0,04
p=0,8
p=0,2
p=0,3
3.2.10 Взаимосвязь параметров локальной жесткости сонных артерий,
отраженной волны с показателями углеводного обмена и уровнем конечных
продуктов гликирования в плазме крови
При исследовании взаимосвязи параметров локальной жесткости сонных
артерий с показателями углеводного обмена и уровнем КПГ выявлена слабая
корреляционная зависимость между уровнем МГ и β ср (r=0,1; p=0,04), уровнем
AGE и PVWβ (L) (r=0,3; p=0,008), уровнем AGE и PVWβ ср (r=0,3; p=0,02),
уровнем RAGE и AI ср (r=0,2; p=0,008).
Взаимосвязи уровня глюкозы крови с параметрами локальной жесткости
сонных артерий выявлено не было (таблица 3.16).
Таблица 3.16. - Корреляции между параметрами локальной жесткости
сонных артерий, отраженной волны и показателями углеводного обмена в общей
группе исследуемых (n=80)
Показатель
β(R)
Ас (R)
PVWβ (R)
AI (R)
Ер (R)
β (L)
Глюкоза
МГ
AGE
RAGE
r=0,1
r=0,2
r=0,1
r= -0,03
p=0,3
p=0,2
p=0,4
p=0,8
r=0,01
r=0,1
r= -0,1
r=-0,1
p=0,07
p=0,2
p=0,3
p=0,3
r=0,2
r=0,08
r=0,1
r=0,03
p=0,1
p=0,4
p=0,4
p=0,7
r=0,07
r=-0,5
r=-0,5
r=0,1
p=0,5
p=0,6
p=0,7
p=0,3
r=0,2
r=0,1
r=0,1
r=0,01
p=0,2
p=0,2
p=0,3
p=0,9
r=0,08
r=-0,01
r=0,1
r=-0,06
p=0,5
p=0,9
p=0,2
p=0,5
70
Продолжение таблицы 3.16.
Ас (L)
Ер (L)
AI (L)
PVWβ (L)
β ср
Ep ср
Ac ср
Ai ср
PWVβср
r=-0,1
r=0,03
r=-0,1
r=0,06
p=0,3
p=0,7
p=0,4
p=0,5
r=0,1
r=-0,01
r=0,1
r=-0,04
p=0,3
p=0,9
p=0,2
p=0,5
r=0,01
r=0,02
r=-0,08
r=-0,04
p=0,9
p=0,7
p=0,5
p=0,6
r=-0,02
r=0,04
r=0,3
r=-0,1
p=0,8
p=0,7
p=0,008
p=0,3
r=0,007
r=0,1
r=0,03
r=-0,05
p=0,9
p=0,04
p=0,8
p=0,7
r=0,06
r=0,07
r=0,08
r=-0,02
p=0,6
p=0,5
p=0,5
p=0,8
r=-0,03
r=0,06
r=-0,07
r=-0,06
p=0,8
p=0,6
p=0,6
p=0,6
r=0,09
r=0,02
r=-0,06
r=0,2
p=0,4
p=0,9
p=0,6
p=0,08
r=-0,01
r=0,07
r=0,3
r=-0,08
p=0,8
p=0,6
p=0,02
p=0,5
3.2.11 Корреляции между показателями локальной жесткости сонных
артерий,
отраженной
волны
и
ультразвуковыми
параметрами,
характеризующими толщину комплекса интима-медиа и выраженность
каротидного атеросклероза
Выявлена слабая корреляционная зависимость между ТИМ макс и Ер(R)
(r=0,2; p=0,001), ТИМ ср и PVWβ(L) (r=0,3; p=0,02), а также взаимосвязь сумм %
стеноза сонных артерий с β(R) (r=0,2; p=0,03), PWVβ (R) (r=0,3; p=0,02), Ep (R)
(r=0,3; p=0,004), PWVβ (L) (r=0,2; p=0,03), Ep (L) (r=0,3; p=0,008), Ep ср (r=0,3;
p=0,03), PWVβ ср (r=0,3; p=0,07) (таблица 3.17).
71
Таблица 3.17 - Корреляции между показателями локальной жесткости
сонных артерий, ультразвуковыми параметрами, характеризующими ТИМ и
выраженность каротидного атеросклероза, в общей группе исследуемых (n=80)
Показатель
β(R)
Ас (R)
PVWβ (R)
AI (R)
Ер (R)
β(L)
Ас (L)
Ер (L)
AI(L)
PVWβ(L)
β ср
Ep ср
Ac ср
Ai ср
ТИМ макс
ТИМ ср
Макс % стеноза
Сумм % стеноза
r=0,2
r= 0,2
r=0,09
r= 0,2
p=0,1
p= 0,5
p=0,4
p= 0,03
r=-0,07
r= 0,2
r=-0,08
r= -0,2
p=0,5
p= 0,06
p=0,5
p= 0,07
r=0,2
r= -0,1
r=0,1
r=0,3
p=0,1
p= 0,4
p=0,4
p= 0,02
r=0,02
r= -0,1
r=0,07
r= 0,08
p=0,9
p= 0,4
p=0,5
p= 0,4
r=0,2
r= 0,03
r=0,1
r= 0,3
p=0,001
p= 0,8
p=0,2
p= 0,004
r=0,04
r= 0,1
r=0,02
r= 0,1
p=0,7
p= 0,3
p=0,8
p= 0,2
r=-0,04
r= -0,03
r=0,02
r= -0,1
p=0,7
p= 0,8
p=0,8
p= 0,3
r=0,07
r= 0,05
r=0,08
r= 0,2
p=0,5
p= 0,6
p=0,4
p= 0,03
r=0,09
r= 0,07
r=0,05
r= 0,1
p=0,4
p= 0,5
p=0,6
p= 0,3
r=0,02
r= 0,3
r=0,2
r= 0,3
p=0,8
p= 0,02
p=0,05
p= 0,008
r=0,1
r=0,2
r=0,06
r=0,2
p=0,2
p=0,1
p=0,5
p=0,1
r=0,1
r=0,2
r=0,08
r=0,3
p=0,2
p=0,1
p=0,4
p=0,03
r=-0,07
r=-0,07
r=-0,2
r=-0,1
p=0,5
p=0,5
p=0,8
p=0,2
r=0,06
r=-0,03
r=0,09
r=0,02
p=0,6
p=0,8
p=0,4
p=0,8
72
Продолжение таблицы 3.17.
PWVβср
r=0,06
r=0,1
r=0,2
r=0,3
p=0,5
p=0,3
p=0,05
p=0,07
3.2.12 Взаимосвязь между толщиной комплекса интима-медиа и
конечными продуктами гликирования
При анализе взаимосвязи ТИМ с КПГ отмечается слабая корреляционная
связь между ТИМ макс и уровнем МГ (r=0,4; p=0,003) (таблица 3.18).
Таблица 3.18 - Корреляции между ТИМ и конечными продуктами
гликирования в общей группе исследуемых (n=80)
Метилглиоксаль
AGE
RAGE
Показатель
R
p
r
p
r
р
ТИМср
0,3
0,07
0,1
0,6
-0,2
0,2
ТИМмакс
0,4
0,03
0,03
0,8
-0,2
0,3
3.2.13
Корреляции
показателями,
факторами
ассоциированными
между
риска
клиническими
клиническими,
биохимическими
сердечно-сосудистых
состояниями
и
заболеваний,
ультразвуковыми
параметрами, характеризующими выраженность атеросклероза сонных
артерий.
Были выявлены слабые корреляции между фактором курения и сумм %
стеноза сонных артерий (r=0,3; p=0,005), а также между частотой встречаемости
ИБС и макс % стеноза сонных артерий (r=0,2; p=0,04).
Взаимосвязи
между
ультразвуковыми
параметрами
атеросклероза,
характеризующими выраженность атеросклероза сонных артерий, возрастом,
ИМТ, длительностью АГ, уровнем АД, показателями липидного и углеводного
обменов выявлено не было (таблица 3.19).
73
Таблица 3.19 - Корреляции между клиническими, биохимическими
показателями,
факторами
риска
ССЗ,
ассоциированными
клиническими
состояниями и ультразвуковыми параметрами, характеризующими выраженность
каротидного атеросклероза в общей группе исследуемых (n=80)
Сумм % стеноза
Признак
Макс % стеноза
r
р
r
р
Возраст
0,1
0,09
0,06
0,5
ИМТ
0,03
0,8
0,02
0,9
Курение
0,3
0,005
0,1
0,3
СД2 типа/НТГ
0,1
0,2
0,06
0,5
ИБС
0,2
0,06
0,2
0,04
ОНМК/ТИА
0,07
0,5
0,03
0,8
Длительность АГ
-0,03
0,8
0,03
0,7
САД
0,003
0,9
0,05
0,6
ДАД
0,08
0,5
0,09
0,3
ПД
-0,06
0,5
-0,01
0,9
ОХС
0,1
0,2
0,2
0,07
ТГ
0,2
0,07
0,08
0,5
ХС-ЛПВП
-0,02
0,8
0,1
0,2
ХС-ЛПНП
0,09
0,4
0,05
0,6
вчСРБ
0,01
0,9
0,01
0,9
Лп(а)
-0,5
0,7
-0,004
0,9
Глюкоза
0,2
0,2
0,1
0,3
МГ
0,1
0,3
0,09
0,4
AGE
0,009
0,9
-0,07
0,9
-0,1
0,2
-0,02
0,8
RAGE
74
3.3
Оценка
динамики
артериального
давления,
биохимических
показателей, параметров регионарной жесткости аорты,
локальной
жесткости сонных артерий, отраженной волны и центрального давления в
аорте у больных артериальной гипертензией в сочетании с умеренно
выраженным атеросклерозом сонных артерий в группах исследуемых
пациентов
Пациенты группы I получали гипотензивную терапию иАПФ (эналаприл
10-30 мг/сут , среднесуточная доза составила 13,0±5,2 мг/сут.) в комбинации с
диуретиками (гидрохлортиазид 12,5 мг/сут). Пациентам группы II проводилась
гипотензивная терапия БРА (лозартан 50-100 мг/сут, среднесуточная доза
составила 72,5±25,2 мг/сут.) в комбинации с диуретиками (гидрохлортиазид 12,5
мг/сут).
В обеих группах пациентов проводилась гиполипидемическая терапия
аторвастатином
(20-40 мг/сут),
среднесуточная доза
препарата в группе I
составила 33,5±9,5 мг/сут, в группе II – 32,0±9,9 мг/сут. (р=0,5). АСК назначали
при наличии показаний.
3.3.1 Оценка динамики артериального давления и биохимических
показателей в группе I
При исследовании клинических и лабораторных параметров пациентов в
группе I через 6 месяцев лечения отмечалось достоверное снижение уровня САД
(с 158,6±12,0 до 137,0±13,9 мм рт.ст.; р<0,0001), ДАД (с 95,0±8,6 до 77,6±6,2 мм
рт.ст.; р<0,0001), уровня ОХС крови (с 6,0±1,2 до 4,9±1,0 ммоль/л; р<0,0001),
уровня ХС-ЛПНП (с 4,1±1,1 до2,9±0,8 ммоль/л; р<0,0001), уровня МГ в плазме
крови (с 215,1±74,8 до 174,2±62,2 нмоль/л ; р=0,001) (таблица 3.20).
По результатам анализа данных показателей через 12 месяцев терапии
выявлено достоверное снижение САД (до 127,8±11,4 мм рт.ст.;р<0,0001), ДАД (до
76,2±8,5 мм рт.ст.; р<0,0001), уровня ОХС крови (до 4,5±0,8 ммоль/л; р<0,0001),
уровня ТГ (до 1,2±0,4 моль/л; р=0,006), уровня ХС-ЛПНП (до 2,5±0,7 ммоль/л;
р<0,0001), уровня вчСРБ (с 0,1(0,08-0,4) до 0,1(0,06-0,2) мг/дл; р=0,04), уровня
75
ЛПа (с 11,6(6,2-46,6 по 8,1(3,3-23,9) мг/дл; р=0,001), уровня МГ в плазме крови (с
215,1±74,8 до 168,8±67,7 нмоль/л; р=0,003), глюкозы ( с 5,8±0,7 до 5,3±0,6 моль/л;
р<0,0001). Однако, выявлено достоверное увеличение в плазме крови уровня
RAGE (с 789,4±261,3 до 1226,1±418 пк/мл; р<0,0001) (таблица 3.20).
Таблица 3.20 - Динамика АД и биохимических показателей в группе I (n=40)
Показатель
6 месяцев
Δ0-6 сред
р
12 месяцев
Δ0-12 сред
p*
САД, мм рт.ст
158,6±12,0
137,0±13,9
20(-10-40)
<0,0001
127,8±11,4
30(40-60)
<0,0001
ДАД, мм рт.ст
95,0±8,6
77,6±6,2
5(-10-25)
<0,0001
76,2±8,5
10(-10-50)
<0,0001
ПД, мм рт.ст
74,3±7,2
61,2±8,4
15(-10-50)
<0,0001
48,0±4,6
22,5(-10-50)
<0,0001
ОХС, ммоль/л
6,0±1,2
4,9±1,0
1,1(-1,2-3,1)
<0,0001
4,5±0,8
1,7(-1,4-3,6)
<0,0001
ТГ, ммоль/л
1,6±0,8
1,5±0,6
0(-1,3-3,5)
0,7
1,2±0,4
0,2(-1-4,4)
0,006
ХС-ЛПВП, ммоль/л
1,3±0,3
1,3±0,3
0,04(-0,9-0,4)
0,3
1,5±0,4
0,2(-0,9-0,3)
0,7
ХС-ЛПНП, ммоль/л
4,0±1,1
2,9±0,8
0,9(-0,9-3,4)
<0,0001
2,5±1,0
1,6(-0,9-4,0)
<0,0001
вчСРБ, мг/дл
0,2(0,1-0,6)
0,1(0,08-0,4)
0(-0-0,3)
0,05
0,1(0,06-0,2)
0(-0-0,4)
0,04
Лп(а), мг/дл
11,6(6,2-46,6)
9,8(5,2-32,8)
1,2(-28,2-20,1)
0,2
8,1(3,3-23,9)
3,2(-29,1-46)
0,01
5,8±0,7
-
-
-
5,4±0,6
0,4(0,2-0,9)
<0,0001
МГ, нмоль/л
215,1±74,8
174,2±62,2
39,5(-97-197)
0,001
168,8±67,7
58(-292-240)
0,003
AGE, нг/мл
586,4±227,2
-
-
-
585,5±137,3
-14,1(-413817)
0,9
RAGE, пк/мл
789,4±261,3
-
-
-
1226,1±418,5
-378,4(-1948,9478)
<0,0001
Глюкоза, ммоль/л
p* - при сравнении с исходными значениями
76
Исходно
77
Через 12 месяцев лечения у пациентов группы I были достигнуты
целевые значения САД (140 мм рт.ст.) у 34(85%) пациентов (р<0,0001), ДАД
(90 мм рт.ст) у 40(100%) пациентов (р=0,003), ХС-ЛПНП (2,5 ммоль/л) у
11(17%) больных (р<0,0001), вчСРБ у 39(98%) больных (р=0,001) (таблица
3.21).
В настоящее время нет нормативных значений показателей МГ, AGE и
RAGE по данной категории пациентов, в связи с чем расчет процента
больных, достигнувших целевых значений указанных выше параметров, не
представляется возможным.
Таблица 3.21 - Достижение целевых значений АД и биохимических
показателей в группе I (n=40).
Показатель
Исходно
6 месяцев
р
САД, n(%)
3(8)
27(68)
<0,0001
34(85)
<0,0001
ДАД, n(%)
34(85)
39(98)
0,03
40(100)
0,003
0(0)
13(32,5)
0,0003
23(57)
<0,0001
вчСРБ, n(%)
31(78)
37(39)
0,05
39(98)
0,001
Лп(а), n(%)
30(75)
31(78)
0,8
32(80)
0,5
Глюкоза n(%)
22(55)
-
-
33(83)
0,007
ХС-ЛПНП, n(%)
12 месяцев
p*
p* - при сравнении с исходными значениями
3.3.2 Оценка динамики артериального давления и биохимических
показателей в группе II
При
исследовании
клинических
и
биохимических
параметров
пациентов в группе II также, через 6 месяцев лечения отмечалось
достоверное снижение уровня САД, ДАД , ОХС, ХС-ЛПНП, ТГ и уровня МГ
в плазме крови (таблица 3.22).
78
По результатам анализа показателей через 12 месяцев терапии
выявлено достоверное снижение САД (со 155,7±14,7 до 127,1±11,8 мм рт.ст.;
р<0,0001), ДАД (с 93,7±8,8 до 73,9±7,1мм рт.ст.; р<0,0001), уровня ОХС
крови (с 6,3±1,1 до 4,6±1,0 ммоль/л; р<0,0001), уровня ТГ (с 1,7±0,7 до
1,2±0,7моль/л; р=0,006), уровня ХС-ЛПНП (с 4,3±1,2 до 2,4±0,8 ммоль/л;
р<0,0001), уровня вчСРБ (с 0,5(0,2-0,5) до 0,1(0,04-0,2) мг/дл; р=0,04), уровня
ЛПа (с 14,1(5,7-29,9) по 9,1(3,8-21,9) мг/дл; р=0,01), уровня МГ в плазме
крови (с 190,3±73,5 до 121,8±52,6 нмоль/л; р<0,0001), глюкозы (с 5,9±1,1 до
5,4±0,8 моль/л; р<0,0001). Достоверных отличий уровня AGE и RAGE в
плазме крови исходно и через 12 месяцев терапии выявлено не было (таблица
3.22).
Таблица 3.22 - Динамика АД и биохимических показателей в группе II (n=40)
Показатель
6 месяцев
Δ0-6 сред
р
12 месяцев
Δ0-12 сред
p*
САД, мм рт.ст.
155,7±14,7
129,6±23,9
25(-10-60)
<0,0001
127,1±11,8
30(-5-60)
<0,0001
ДАД, мм рт.ст.
93,7±8,8
76,5±12,1
10(-10-30)
<0,0001
73,9±7,1
10(-10-30)
<0,0001
ПД, мм рт.ст.
72,4±6,4
60,1±8,7
15(-15-40)
<0,0001
46,3±4,3
20(-10-40)
<0,0001
ОХС, ммоль/л
6,3±1,1
5,1±1,0
1,2(-0,8-3,4)
<0,0001
4,6±1,0
1,8(-1-3,3)
<0,0001
ТГ, ммоль/л
1,7±0,7
1,4±0,6
0,1(-1,5-2,9)
0,02
1,2±0,7
0,4(-1,1-3,1)
0,006
ХС-ЛПВП, ммоль/л
1,5±0,4
1,5±0,3
-0,08(-0,8-1,9)
0,8
1,4±0,3
-0,09(-0,9-2,5)
0,002
ХС-ЛПНП, ммоль/л
4,3±1,2
3,3±0,9
0,9(-2,9-6,5)
<0,0001
2,4±0,8
1,9(-0,9-7,4)
<0,0001
вчСРБ, мг/дл
0,5(0,2-0,5)
0,2(0,07-0,3)
0(-0-0,2)
0,05
0,1(0,04-0,2)
0(0-0,4)
0,04
Лп(а), мг/дл
14,1(5,7-29,9)
13,3(4,9-25,4)
1,3(-9,1-20,1)
0,2
9,1(3,8-21,9)
2,3(-11,4-39,3)
0,01
5,9±1,1
-
-
-
5,3±0,8
0,4(-0-0,4)
<0,0001
МГ, нмоль/л
190,3±73,5
165,3±60,1
29(-68-142)
0,0005
121,8±52,6
62,5(-50-22,5)
<0,0001
AGE, нг/мл
698,5±207,1
-
-
-
570,2±200,4
115,8(-630,7823,5)
0,008
RAGE, пк/мл
826,8±284,2
-
-
-
859,6±343,6
43,2(-1102,2559,6)
0,6
Глюкоза, ммоль/л
p* - при сравнении с исходными значениями
79
Исходно
80
Через 12 месяцев лечения у пациентов группы II были достигнуты
целевые значения САД (140 мм рт.ст.) у 36(90%) пациентов (р<0,0001), ДАД
(90 мм рт. ст.) у 40(100%) пациентов (р=0,01), ХС-ЛПНП (2,5 ммоль/л) у
18(45%) больных (р<0,0001), вчСРБ у 36(90%) больных (р=0,03) (таблица
3.23).
Таблица 3.23 - Достижение целевых значений АД, биохимических
показателей в группе II (n=40)
Через 6
Показатель
Исходно
месяцев
Через 12
p
лечения
месяцев
p*
лечения
САД, n(%)
6(15)
29(73)
<0,0001
36(90)
<0,0001
ДАД, n(%)
36(90)
39(98)
0,2
40(100)
0,01
0(0)
10(25)
0,09
24(60)
<0,0001
вчСРБ, n(%)
27(71)
31(82)
0,3
36(90)
0,03
Лп(а), n(%)
29(73)
29(73)
1,0
31(78)
0,6
Глюкоза n(%)
26(65)
-
36(90)
0,006
ХС-ЛПНП, n(%)
-
p* - при сравнении с исходными значениями
3.3.3 Оценка динамики показателей локальной и регионарной
артериальной жесткости, отраженной волны, центрального давления в
аорте и ультразвуковых параметров, характеризующих толщину
комплекса интима-медиа и выраженность
атеросклероза сонных
артерий в группе I
При
сравнении
ультразвуковых
параметров,
характеризующих
выраженность каротидного атеросклероза, а также показателей локальной
жесткости сонных артерий у больных группы I через 12 месяцев лечения
81
достоверных отличий от исходных значений выявлено не было (р>0,05)
(таблица 3.24).
Таблица 3.24 - Динамика параметров локальной жесткости, ТИМ,
ультразвуковых параметров атеросклероза в группе I (n=40)
Параметры
Исходно
12 месяцев
Δ0-12 сред
р
ТИМ макс, мм
0,9±0,1
0,9±0,2
0,02(-0,2-0,2)
0,2
ТИМ ср, мм
0,8±0,1
0,8±0,1
-0,01(-0,08-0,2)
0,1
ТИМ
Степень стенозирования сонных артерий
Макс % стеноза
34±7,9
34±10,3
0(-5-5)
0,9
Сумм % стеноза
111,6±49,6
105,0±61,4
0(-80-35)
0,6
Параметры локальной (каротидной) жесткости

Ep, кПа
PWV, м/с
9,6±2,6
10,7±3,4
0(-7-6)
0,4
147,0±46,5
150,9±56,3
0(-139-119,5)
0,5
7,2±1,1
7,3±1,3
0(-2,9-2,3)
0,6
При сравнении исходных показателей регионарной жесткости аорты,
центрального давленияв аорте и отраженной волны с показателями,
полученными через 12 месяцев лечения, было выявлено снижение СПВкф (с
12,3±2,4 до 10,2±1,6 м/с; р<0,0001), Aix (с 3,0±1,0 до 2,7±0,8%; р=0,03),
AixHR75 (с 2,6±0,8 до 2,2±0,7%; р=0,0008), цСАД (со 136,0±17,8 до
128,8±11,4 мм рт.ст.; р=0,002), цДАД (с 87,4±11,7 до 79,1±14,6 мм рт.ст.;
р=0,01) (таблица 3.25).
Таблица 3.25 - Динамика параметров регионарной (аортальной) жесткости, центрального давления в аорте и
отраженной волны в группе I (n=40)
Параметры
6 месяцев
Δ0-6 сред
р
12 месяцев
Δ0-12 сред
р*
СПВкф, м/с
12,3±2,4
11,2±2,0
1,0(-0,6-3,4)
<0,0001
10,2±1,6
17(-0,9-5,0)
<0,0001
Aix, %
3,0±1,0
2,9±0,8
0(0-0)
0,7
2,7±0,8
0(0-0)
0,03
AixHR75, %
2,6±0,8
2,4±0,7
0(0-0)
0,1
2,2±0,7
0(0-0)
0,0008
цСАД, мм рт.ст
137,4±17,8
135,9±15,9
2,5(-32-32)
0,9
127,4±11,4
6,5(-18-58)
0,002
цДАД, мм рт.ст
87,4±11,7
85,7±10,6
1(-14-41)
0,3
79,1±14,6
8(-15-39)
0,01
цПД, мм рт.ст
50,9±15,2
50,8±13,2
0(-19-21)
0,9
47,2±7,2
4(-21-42)
0,09
82
Исходно
p* - при сравнении с исходными значениями
83
Через 12 месяцев лечения целевые значения СПВкф (10 м/с) были
достигнуты у 37 пациентов (92,5%) (таблица 3.26).
Таблица 3.26 - Достижение целевых значений СПВкф (10 м/с) в группе
I (n=40)
Через 6
Показатель
Исходно
Через 12
месяцев
р
месяцев
лечения
СПВкф, n(%)
6(15)
p*
лечения
12(30)
0,1
37(92,5)
0,001
p* - при сравнении с исходными значениями
3.3.4 Оценка динамики показателей
локальной и регионарной
артериальной жесткости, отраженной волны, центрального давления в
аорте и ультразвуковых параметров, характеризующих выраженность
атеросклероза сонных артерий в группе II
При исследовании ТИМ, ультразвуковых показателей атеросклероза, а
также параметров локальной жесткости сонных артерий у пациентов группы
II, достоверных различий между исходными данными и результатами,
полученными через 12 месяцев лечения, получено не было (таблица 3.27).
Таблица
3.27
-
Динамика
параметров
локальной
жесткости,
ультразвуковых параметров атеросклероза в группе II (n=40).
Параметры
Исходно
12 месяцев
Δ0-12 сред
p
ТИМ макс, мм
0,9±0,1
0,9±0,1
0(-0,1-0,1)
0,3
ТИМ ср, мм
0,8±0,1
0,8±0,1
0(-0,1-0,1
0,3
ТИМ
84
Продолжение таблицы 3.27.
Степень стенозирования сонных артерий
Макс % стеноза
34,3±7,9
34±10,3
0(-10-15)
0,9
Сумм % стеноза
111,6±49,6
105,0±61,4
2,5(-30-65)
0,6
10,1±3,3
10,3±3,7
0,1(-13,0-9)
0,7
148,5±48,5
152,3±57,0
0,3(-198-137)
0,7
7,6±2,5
7,3±1,2
0(-4-11)
0,4
Параметры локальной (каротидной) жесткости

Ep, кПа
PWV, м/с
Показатели регионарной жесткости аорты, полученные через 12
месяцев лечения, достоверно снизились в сравнении с исходными данными:
СПВкф (с 12,5±2,5 до 10,2±2,3 м/с; р<0,0001), Aix (с 3,1±0,9 до 2,6±0,8%;
р=0,001), AixHR75 (с 2,7±0,9 до 2,3±0,9 %; р=0,0003), цСАД (со 137,2±19,4 до
119,3±10,8 мм рт.ст.; р<0,0001), цДАД (с 86,4±9,1 до 73,3±5,5 мм рт.ст.;
р<0,0001), цПД (с 54,2±13,2 до 45,9±9,9 мм рт.ст.; р<0,0001) (таблица 3.28).
Кроме того, отмечалось достоверное снижение СПВкф, цСАД, цДАД
уже через 6 месяцев проводимой терапии (р<0,0001) (таблица 3.28).
Таблица 3.28 - Динамика параметров регионарной (аортальной) жесткости, центрального давления в аорте и
отраженной волны в группе II (n=40)
Параметры
6 месяцев
Δ0-6
р
12 месяцев
Δ0-12
p*
СПВкф, м/с
12,5±2,5
11,2±2,9
0,8(-1,6-3,6)
<0,0001
10,2±2,3
2,2(-1,5-7,5)
<0,0001
Aix, %
3,1±0,9
2,9±0,9
0(0-0)
0,8
2,6±0,8
0(0-0)
0,9
AixHR75, %
2,7±0,9
2,6±0,9
0(0-0)
0,2
2,3±0,9
0(0-0)
0,4
цСАД, мм рт.ст
140,2±19,4
130,7±17,8
12(-29-34)
<0,0001
119,3±10,8
24(2-43)
<0,0001
цДАД, мм. рт ст
86,4±9,1
78,5±8,7
8,5(-10-29)
<0,0001
73,3±5,5
13,5(-4-31)
<0,0001
цПД, мм рт.ст
54,2±13,2
51,3±15,1
13,5(-4-31)
0,07
45,9±9,9
4(-22-20)
<0,001
85
Исходно
p* - при сравнении с исходными значениями
86
Через 12 месяцев лечения целевые значения СПВкф были достигнуты у
35 пациентов (90%) (таблица 3.29).
Таблица 3.29 - Достижение целевых значений СРПВкф (10 м/с) в
группе II (n=40)
Через 6
Показатель
Исходно
месяцев
Через 12
р
лечения
СПВкф, n(%)
6(15)
14(35)
месяцев
p*
лечения
0,004
35(90)
0,0004
p* - при сравнении с исходными значениями
3.3.5 Сравнение параметров локальной жесткости, отраженной
волны, ультразвуковых параметров, характеризующих выраженность
атеросклероза сонных артерий,в группах исследуемых через 12 месяцев
лечения
При сравнении групп пациентов по изменению показателей локальной
жесткости сонных артерий и параметров, характеризующих выраженность
атеросклероза сонных артерий через 12 месяцев терапии, достоверных
различий между группами I и II получено не было (p<0,05) (таблица 3.30).
87
Таблица 3.30 - Сравнение
показателей локальной жесткости,
ультразвуковых параметров, характеризующих выраженность атеросклероза
сонных артерий, в группах I и II через 12 месяцев лечения
Группа I
Группа II
(n=40)
(n=40)
ΔТИМ макс, мм
0(-0,02-0,05)
0(-0,02-0,05)
0,7
ΔТИМ ср, мм
0(-0,04-0,05)
0(-0,02-0,04)
0,7
Параметры
p
ТИМ
Степень стенозирования сонных артерий
ΔМакс % стеноза
0(0-0)
0(0-5)
0,3
ΔСумм % стеноза
0(0-7,5)
2,5(0-7,5)
0,5
0(-2,0-1,3)
0,1(-1,2-1,5)
0,5
0(-28,7-26,3)
0,3(-24,8-22,4)
0,7
0(-0,7-0,7)
0(-0,7-0,7)
0,5
Параметры локальной (каротидной) жесткости
Δ
ΔEp, кПа
ΔPWV, м/с
3.3.6 Параметры регионарной
жесткости аорты, центрального
давления и отраженной волны в группах исследуемых через 6-12
месяцев лечения
При сравнении динамики показателей регионарной жесткости и
отраженной волны в аорте между группами больных через 6 месяцев
проводимой терапии выявлено более выраженное снижение цСАД и цДАД в
группе II по сравнению с группой I (ΔцСАД: 12(4,5-17,5) против 2,5(-6,5-10),
р=0,002; ΔцДАД: 8,5(2,5-13) против 1,0(-6-7), р=0,002) (таблица 3.31).
88
Таблица
3.31
-
Сравнение
динамики
параметров регионарной
жесткости аорты, центрального давления и отраженной волны в группах I и
II через 6 месяцев лечения
Группа I
Группа II
(n=40)
(n=40)
1,6(1,2-2,9)
2,1(0,8-3,5)
0,4
ΔAix, %
0(0-0)
0(0-0)
0,4
ΔAixHR75, %
0(0-0)
0(0-0)
0,6
ΔцСАД, мм рт.ст
2,5(-6,5-10)
12(4,5-17,5)
0,002
ΔцДАД, мм рт.ст
1,0(-6-7)
8,5(2,5-13)
0,002
0(-4,5-6,5)
4(-2-8,5)
0,1
Параметры
p
ΔСПВкф, м/с
ΔцПД, мм рт.ст
Через 12 месяцев лечения подобная тенденция по цАД сохранилась, в
группе II выявлено более значимое снижение показателей при сравнении с
группой I (ΔцСАД: 24(-6,5-33,5) против 6,5(0,5-17,5), р<0,001; ΔцДАД:
13,5(7,5-20) против 8,0(0-11,5), р<0,001, соответственно).
По
остальным
показателям
регионарной
жесткости
аорты
и
отраженной волны достоверных различий не выявлено (таблица 3.32).
Таблица
3.32
-
Сравнение
динамики
параметров регионарной
жесткости аорты, центрального давления и отраженной волны в группах I и
II через 12 месяцев лечения
Параметры
ΔСПВкф, м/с
ΔAix, %
Группа I
Группа II
P
(n=40)
(n=40)
1,6(1,2-2,9)
2,1(0,8-3,5)
0,8
0(0-0)
0(0-0)
0,6
89
Продолжение таблицы 3.32.
ΔAixHR75, %
0(0-0)
0(0-0)
0,8
ΔцСАД, мм рт.ст
6,5(0,5-17,5)
24(-6,5-33,5)
<0,001
ΔцДАД, мм рт.ст
8,0(0-11,5)
13,5(7,5-20)
<0,001
ΔцПД, мм рт.ст
4,0(-8-13)
9,5(2,1-14,5)
0,05
3.3.7
Сравнение
динамики
артериального
давления
и
биохимических показателей в группах исследуемых через 12 месяцев
лечения
Сравнение
в
группах
динамики
клинических
и
лабораторных
показателей через 12 месяцев терапии показало, что уровень КПГ в плазме
крови снижался меньше в группеI: ΔМГ (58(-1-99) против 62(40-95), р=0,03;
ΔAGE-14(-186-144) против 115(-52-325), р=0,02; ΔRAGE -378(-689-(-118)
против 43(-269-191), р<0,001. По остальным показателям достоверных
различий между группами получено не было (таблица 3.33).
Таблица 3.33 - Сравнение АД и биохимических показателей в группах I
и II через 12 месяцев лечения
Группа I
Группа II
(n=40)
(n=40)
ΔСАД, мм рт.ст
30(25-40)
30(18-40)
0,6
ΔДАД, мм рт.ст
10(0-20)
10(2,5-20)
0,4
ΔПД, мм рт.ст
23(10-30)
20(13-28)
0,6
ΔОХС, ммоль/л
1,7(0,7-2,3)
1,8(1,1-2,7)
0,3
ΔТГ, ммоль/л
0,2(0,04-0,5)
0,4(0,06-0,8)
0,4
Показатель
P
90
Продолжение таблицы 3.33.
ΔХС-ЛПВП,
-0,08(-0,2-0,04)
-0,09(-0,4-0,2)
0,8
1,6(0,7-2,1)
1,8(1,2-2,5)
0,2
ΔвчСРБ, мг/дл
0,1(-0-0,4)
0,1(0-0,5)
0,7
ΔЛп(а), мг/дл
3,1(1,6-4,8)
2,3(0,8-5,4)
0,6
ΔГлюкоза, ммоль/л
0,4(0,2-0,9)
0,5(-0,1-1)
0,5
ΔМГ, нмоль/л
58(-1-99)
62(40-95)
0,03
ΔAGE, нг/мл
-14(-186-144)
115(-52-325)
0,02
-378(-689-(-118)
43(-269-191)
<0,001
ммоль/л
ΔХС-ЛПНП,
ммоль/л
ΔRAGE, пк/мл
При сравнении групп по проценту больных, достигнувших целевых
значений САД, ДАД, ХС-ЛПНП, СПВкф, достоверных различий не выявлено
(таблица 3.34).
Таблица 3.34 - Сравнение групп I и II по проценту достижения целевых
уровней
Показатель
p
Группа I
Группа II
САД, n(%)
34 (85%)
36 (90%)
0,4
ДАД, n(%)
35 (87,5%)
37 (92,5%)
0,4
ХС-ЛПНП, n(%)
37 (92,5%)
35 (90%)
0,6
СПВкф, n(%)
23 (57,5%)
24 (60%)
0,8
91
3.3.8 Динамика артериального давления в группах больных в
зависимости от дозы эналаприла и лозартана
Для оценки динамики АД через 6 и 12 месяцев терапии пациенты
группы 1 были поделены на подгруппу больных, получавших эналаприл в
дозе 10 мг/сут (n=29), и подгруппу пациентов, принимавших эналаприл 20-30
мг/сут (n=11, из них 30 мг эналаприла назначено одному пациенту).
Следует отметить, что пациенты, принимавшие эналаприл в дозе 20-30
мг/сут., исходно имели более высокие значения САД (165±10,4 против
156±11,8 мм рт.ст.; р=0,01) и СПВкф (17,4±3,1 против 14,6±2,7 м/с; р=0,01).
При анализе динамики АД через 6 месяцев терапии (Δ0-6) отмечены
более высокие значения ΔСАД и ΔПД в подгруппе пациентов, получавших
эналаприл в дозе 10 мг/сут, в отличие от больных, принимавших эналаприл
20-30 мг/сут. Через 12 месяцев лечения (Δ0-12) достоверных различий по
уровню АД между подгруппами не было получено (таблица 3.35).
Таблица 3.35 - Динамика уровня АД в зависимости от дозы иАПФ в
группе I (n=40)
Доза
эналаприла
Δ0-6САД
Δ0-6ДАД
Δ0-6ПД
Δ0-12САД
Δ0-12ДАД
Δ0-12ПД
25(20-30)
5(0-15)
20(10-25)
30(20-40)
10(0-20)
20(10-30)
15(10-20)
5(5-10)
10(5-10)
30(25-35)
10(0-15)
25(15-30)
0,01
0,9
0,01
0,8
0,6
0,5
10 мг/сут,
(n=29)
20-30 мг/сут,
(n=11)
Р
Через 6 месяцев терапии процент больных, достигнувших целевых
значений АД, был выше в подгруппе пациентов, принимавших эналаприл в
более высокой дозе. Процент достижения целевого уровня АД через 12
92
месяцев лечения достоверно не различался между подгруппами (таблица
3.36).
Таблица 3.36 - Достижение целевых значений уровня АД в подгруппах
группы I
Через 6 месяцев
Через 12 месяцев
Доза эналаприла
САД
ДАД
САД
ДАД
25(86)
28(96,5)
26(90)
27(93)
2(18)
7(64)
8(72)
8(72)
0,005
0,004
0,2
0,08
10 мг/сут, n (%)
(n=29)
20-30 мг/сут, n (%)
(n=11)
Р
Пациенты группы II, также были разделены на подгруппы пациентов,
получавших лозартан в дозе 50 мг/сут (n=22) и 100 мг/сут (n=18).
При анализе клинических характеристик подгрупп больных группы II
отмечено, что пациенты, которым потребовалось назначение 100 мг
лозартана, отличались более длительным течением АГ (17,2±10,8 против
9,04±6,8 лет; р=0,008) и старшим возрастом (68,3±7,3 против 62,2±6,4 лет;
р=0,001). Достоверных различий по уровню АД между подгруппами
пациентов, принимающих 50 и 100 мг лозартана в сутки, получено не было
как через 6 (Δ0-6), так и через 12 (Δ0-12) месяцев терапии (таблица 3.37).
93
Таблица 3.37 - Динамика уровня АД в зависимости от дозы БРА в
группе II (n=40)
Доза
лозартана
Δ0-6САД
Δ0-6ДАД
Δ0-6ПД
Δ0-12САД
Δ0-12ДАД
Δ0-12ПД
25(15-30)
7,5(0-10)
20(10-30)
30(25-45)
10(0-20)
20(20-30)
25(10-40)
10(0-15)
30(15-35)
30(15-35)
10(10-20)
15(10-20)
0,7
0,9
0,2
0,2
0,5
0,1
50 мг/сут,
(n=22)
100 мг/сут,
(n=18)
Р
Через 6 и 12 месяцев лечения подгруппа пациентов, принимавших 50
мг лозартана в сутки, и подгруппа больных, находящихся на терапии 100 мг
лозартана в сутки, по проценту достижения целевого уровня АД, достоверно
не различались между собой как через 6, так и через 12 месяцев лечения
(таблица 3.38).
Таблица 3.38 - Достижение целевых значений уровня АД в подгруппах
группы II
Через 6 месяцев
Через 12 месяцев
Доза лозартана
САД
ДАД
САД
ДАД
16 (73)
20(91)
20 (91)
20(91)
13 (72)
16(89)
16 (89)
17(94,5)
0,9
0,8
0,8
0,6
50 мг/сут, n (%)
(n=22)
100 мг/сут, n (%)
(n=18)
Р
94
3.3.9 Динамика показателей липидного обмена в группах больных
в зависимости от дозы аторвастатина
С целью оценки динамики показателей липидного обмена в крови
(ОХС, ХС-ЛПНП, ЛПа) пациенты группы I были разделены на подгруппы
больных, получавших аторвастатин в дозе 20 мг/сут (n=14) и пациентов,
принимавших аторвастатин в дозе 40 мг/сут (n=26).
При анализе клинических характеристик подгрупп выявлено, что
пациенты, принимавшие аторвастатин в дозе 40 мг/сут., имели более
высокий сумм % стеноза сонных артерий (125,2±46,9 против 86,4±45,7%;
р=0,002), чем больные, находящиеся на терапии 20 мг аторвастатина.
При анализе динамики уровня ОХС, ХС-ЛПНП, ЛПа в группе I как
через 6 (Δ0-6), так и через 12 месяцев (Δ0-12) терапии достоверных отличий
между подгруппами получено не было ( р>0,05) (таблица 3.39).
Таблица 3.39 - Динамика уровня липидов крови в зависимости от дозы
аторвастатина в группе I (n=40)
Доза
аторвастатина
20 мг/сут,
(n=11)
40 мг/сут, (n=29)
р
Δ0-6ХС-
Δ0-12ХС-
ЛПНП
ЛПНП
1,8(0,6-
1,0(0,2-
1,9)
2,2)
1,04(0,2-
Δ0-6ОХС
Δ0-12ОХС
Δ0-6ЛПа
Δ0-12ЛПа
1,2(0,08-
1,6(0,3-
0,8(-0,5-
2,2(1,2-
1,9)
1,9)
2,4)
3,1)
1,7(0,8-
0,9(0,2-
1,7(0,9-
1,3(1,2-
2,1)
2,4)
2,1)
2,4)
5,9)
0,8
0,7
0,8
0,3
0,3
3,8(1,8-5)
0,4
По проценту достижения целевого уровня ХС-ЛПНП через 12 месяцев
лечения достоверных различий между подгруппами также не было выявлено
(таблица 3.40).
95
Таблица 3.40 - Достижение целевых значений уровня ХС-ЛПНП в
подгруппах группы I
Доза аторвастатина
Через 6 месяцев
Через 12 месяцев
6 (43)
9 (64)
7 (27)
14 (54)
0,3
0,5
20 мг/сут, n (%)
(n=11)
40 мг/сут, n (%)
(n=29)
Р
Для оценки динамики уровня липидов в крови в группе II пациенты так
же были разделены на подгруппы больных, получавших аторвастатин в дозе
20 мг/сут. (n=22) и пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 40 мг/сут.
(n=18).
Следует
отметить,
что
в
подгруппе
пациентов,
принимавших
аторвастатин в большей дозе, были больные с СД 2 типа или НТГ, в отличие
от подгруппы пациентов, которые принимали аторвастатин в дозе 20 мг/сут (
3(16,7%) против 0 (0%) пациентов; р=0,02).
При анализе динамики показателей липидного профиля статистически
значимых различий между подгруппами пациентов группы II не было
выявлено как через 6 (Δ0-6) , так и через 12 месяцев (Δ0-12) терапии (р>0,05)
(таблица 3.41).
96
Таблица 3.41 - Динамика уровня липидов крови в зависимости от дозы
аторвастатина в группе II (n=40)
Доза
аторваста-
Δ0-6ОХС
Δ0-12ОХС
тина
Δ0-6ХС-
Δ0-12ХС-
ЛПНП
ЛПНП
Δ0-6ЛПа
Δ0-12ЛПа
20 мг/сут,
1,3(0,6-1,9) 1,9(1,4-2,3) 1,0(0,3-1,9) 1,9(1,6-1,9) 1,6(0,4-5,1) 3,7(0,9-6,1)
(n=22)
40 мг/сут,
(n=18)
1,2(0,6-1,9) 1,9(0,8-2,8) 0,7(0,3-1,5) 1,9(1,1-1,8)
Р
0,9
0,9
0,4
0,5
0,7(0-2,3)
1,9(0,7-3,8)
0,2
0,5
Различий по проценту больных, достигнувших целевого значения ХСЛПНП, между подгруппами не получено (таблица 3.42).
Таблица 3.42 - Достижение целевых значений уровня ХС-ЛПНП в
подгруппах группы II
Доза аторвастатина
Через 6 месяцев
Через 12 месяцев
20 мг/сут, n (%) (n=22)
7 (32)
14 (64)
40 мг/сут, n (%) (n=18)
3(17)
10 (56)
Р
0,3
0,6
3.3.10 Средние дозы аторвастатина в подгруппах пациентов в
зависимости от дозы иАПФ и БРА
В группе I из 40 человек, принимавших иАПФ, 29 пациентов получали
эналаприл 10 мг/сут.; 11 пациентов - 20-30 мг эналаприла в сутки.
Через 6 месяцев лечения среди 29 больных, находящихся на терапии 10
мг эналаприла в сутки, 10 человек принимали аторвастатин в дозе 20 мг/сут,
19 человек получали 40 мг аторвастатина.
97
Через 12 месяцев лечения количество людей, находящихся на терапии
20 мг аторвастатина, снизилось до 9 человек, а количество пациентов,
принимавших 40 мг аторвастатина, увеличилось до 20, соответственно.
Из 11 пациентов, находящихся на терапии 20-30 мг эналаприла в сутки,
4 человека принимали аторвастатин в дозе 20 мг/сут, 7 человек - 40 мг/сут.
Через 12 месяцев лечения увеличения дозы статинов не потребовалось;
количество людей, находящихся на терапии как 20 мг/сут., так и 40 мг/сут.,
осталось неизменным (таблица 3.43).
Таблица 3.43 - Средние дозы статинов у пациентов группы I,
разделенных на подгруппы в зависимости от дозы иАПФ
Через 6 месяцев лечения
Доза иАПФ
Через 12 месяцев лечения
Аторвастатин 20 Аторвастатин 40 Аторвастатин 20 Аторвастатин 40
мг/сут
мг/сут
мг/сут
мг/сут
10 мг/сут,
10 человек
19 человек
9 человек
20 человек
(n=29)
34,5%
65,5%
31%
69%
20-30 мг/сут,
4 человека
7 человек
4 человека
7 человек
(n=11)
36,4%
63,6%
36,4%
63,6%
Р
0,9
0,6
0,7
0,4
В группе II, из 40 человек, принимающих БРА, 22 пациентам назначен
лозартан в дозе 50 мг/сут., 18 больным – 100 мг/сут.
Через 6 месяцев лечения среди 22 больных, находящихся на терапии 50 мг.
лозартана, 15 человек принимали аторвастатин в дозе 20 мг/сут, 7 человек
получали 40 мг аторвастатина в сутки. Через 12 месяцев лечения количество
людей, находящихся на терапии 20 мг аторвастатина, снизилось до 11
человек, а количество пациентов, принимавших 40 мг аторвастатина,
увеличилось до 11 человек, соответственно.
98
Из 18 больных, находящихся на терапии 100 мг лозартана, 7 человек
принимали аторвастатин в дозе 20 мг/сут, 11 человек - 40 мг/сут. Через 12
месяцев лечения количество людей, находящихся на терапии 20 мг/сут.,
уменьшилось до 5 человек в связи с повышением ферментов печени (АСТ,
АЛТ), двум больным потребовалось увеличение дозы статина. Число
пациентов, принимавших 40 мг/сут. аторвастатина, увеличилось до 13
человек, соответственно (таблица 3.44).
Таблица 3.44 - Средние дозы статинов у пациентов группы II,
разделенных на подгруппы в зависимости от дозы БРА
Через 6 месяцев лечения
Доза БРА
Через 12 месяцев лечения
Аторвастатин 20 Аторвастатин 40 Аторвастатин 20 Аторвастатин 40
мг/сут
мг/сут
мг/сут
мг/сут
50 мг/сут,
15 человек
7 человек
11 человек
11 человек
(n=22)
68,2%
31,8%
50%
50%
100 мг/сут,
7 человек
11 человек
5 человек
13 человек
(n=18)
38,8%
61,2%
27,8%
72,2%
Р
0,6
0,3
0,2
0,5
3.3.11 Динамика ультразвуковых параметров, характеризующих
выраженность атеросклероза сонных артерий, в зависимости от дозы
аторвастатина
Пациентам обеих групп было выполнено дуплексное УЗИ сонных
артерий через 12 месяцев лечения. Прогрессированием каротидного
атеросклероза считали увеличение АСБ на 5% и более. Уменьшение АСБ на
5% и более расценивали, как регрессирование атеросклеротического
процесса.
По результатам дуплексного УЗИ каротидных артерий пациентов
группы I получены следующие данные: у 7(18%) больных отмечалось
99
увеличение АСБ на 5-10%, у 23(58%) больных отсутствовала динамика
атеросклеротического процесса в сонных артериях, у 10(25%) пациентов
выявлено уменьшение стеноза в сонных артериях на 5-10%.
При ультразвуковом исследовании сонных артерий пациентов группы
II получены следующие данные: у 4(10%) больных отмечалось увеличение
АСБ
на
5-10%,
у
27(68%)
больных
отсутствовала
динамика
атеросклеротического процесса в сонных артериях, у 9(23%) пациентов
выявлено уменьшение стеноза в сонных артериях на 5-10% (таблица 3.45).
Таблица 3.45 - Оценка динамики атеросклероза сонных артерий
Прогрессирование
Регрессирование
Отсутствие динамики
атеросклеротического
атеросклеротического
атеросклеротического
процесса, n(%)
процесса n(%)
процесса n(%)
Группа I (n=40)
7(18)
10(24,5)
23(57,5)
Группа II (n=40)
4(10)
9(22,5)
27(67,5)
P
0,3
0,8
0,4
Группы
При исследовании динамики атеросклеротического процесса через 12
месяцев терапии (Δ0-12) в зависимости от дозы аторвастатина у пациентов
группы I между подгруппами больных, принимавших 20 и 40 мг препарата в
сутки, достоверных отличий по сумм % и макс % стеноза сонных артерий не
выявлено (таблица 3.46).
Таблица 3.46 - Динамика атеросклеротического процесса в зависимости
от дозы аторвастатина у пациентов группы I (n=40)
Аторвастатин
ΔСумм % стеноза
ΔМакс % стеноза
20 мг/сут (n=14)
2,5 (0-15)
0 (0-5)
40 мг/сут (n=26)
0 (-5-5)
0 (0-0)
0,3
0,3
Р
100
В
группе
II
через
12
месяцев
лечения
показатели,
(Δ0-12)
характеризующие выраженность атеросклеротического процесса, между
подгруппами пациентов, принимавших как 20 мг аторвастатина в сутки, так и
40 мг, достоверно не различались (р>0,05) (таблица 3.47).
Таблица 3.47 - Динамика атеросклеротического процесса в зависимости
от дозы аторвастатина у пациентов группы II (n=40)
Аторвастатин
ΔСумм % стеноза
ΔМакс % стеноза
20 мг/сут (n=14)
2,5 (0-10)
0 (0-5)
40 мг/сут (n=26)
2,5 (-5-5)
0 (-5-5)
0,5
0,2
Р
При сравнении средних доз аторвастатина, получаемых в течение всего
периода лечения, у больных в группах I и II достоверных различий не
выявлено (таблица 3.48).
Таблица 3.48 - Средние дозы аторвастатина в группах I и II
Доза
Группа I
Группа II
аторвастатина
(n=40)
(n=40)
Исходно, мг
20,0
20,0
-
Через 6 мес., мг
33,0±9,7
29,0±10,1
0,07
Через 12 мес., мг
35,5±9,5
32,0±9,9
0,5
p
101
Глава 4. Обсуждение результатов
В ходе проделанной работы было обследовано 80 больных с АГ 1-2
степени в сочетании с умеренно выраженным атеросклерозом сонных
артерий, получавших антигипертензивную и гиполипидемическую терапию.
Пациенты рандомизированы в две группы по 40 человек (группа I и группа
II). Обе группы пациентов были сопоставимы по полу и возрасту, уровню
САД, ДАД, ПД и наличию факторов ССР. Помимо этого пациенты обеих
групп не отличались по ультразвуковым показателям, характеризующим
выраженность
атеросклероза
сонных
артерий,
а
также
параметрам
регионарной и локальной артериальной жесткости. В группе I, в отличие от
группы II, чаще встречались пациенты с НТГ, компенсированным СД 2 типа
или повышением уровня глюкозы крови выше 5,8 ммоль/л (23% против 5%;
р=0,05).
При сравнении биохимических показателей у пациентов до включения
в исследование показано, что I и II группы были сопоставимы по уровню в
крови ОХС, ХС-ЛПНП, ТГ, глюкозы, МГ, RAGE, вчСРБ и ЛПа. Однако
среди пациентов II группы отмечались достоверно более высокие показатели
уровня AGE (698,5±207,1 против 586,4±227,2; р=0,02) и ХС-ЛПВП (1,5±0,4
ммоль/л против 1,3±0,3 ммоль/л; р=0,01).
Перед включением в исследование у всех пациентов проводилась
оценка взаимосвязи параметров структурно-функциональных изменений в
cонных
артериях
биохимическими
и
аорте
показателями
с
возрастом,
и
полом,
клиническими,
ассоциированными
клиническими
состояниями (ИБС, ОНМК, ТИА, СД). Значимых корреляций между
параметрами регионарной жесткости аорты и локальной жесткости сонных
артерий не выявлено.
102
Были получены слабые корреляции между фактором курения и сумм %
стеноза сонных артерий (r=0,3; p=0,005), а также между частотой
встречаемости ИБС и макс % стеноза сонных артерий (r=0,2; p=0,04).
Выявлена слабая корреляционная взаимосвязь между уровнем в плазме
крови МГ и ТИМ макс, AGE и PWVβ ср, RAGE и Ai ср, а также между
СПВкф и AGE. Эта взаимосвязь вполне объяснима с учетом того, что
накопление КПГ в сосудистой стенке приводит к ее повреждению,
увеличению количества скоплений поперечно сшитых волокон коллагена и
разволокненных фибрилл эластина и последующему нарастанию ТИМ, а
также
ухудшению
эластических
свойств
артерий
[124].
Подобная
взаимосвязь между уровнем AGE/RAGE и СПВкф продемонстрирована и
зарубежными коллегами [51, 123, 162].
После включения в исследование в обеих группах проводилась
гиполипидемическая терапия аторвастатином, однако схемы гипотензивной
терапии были различны. Пациенты I группы получали иАПФ + диуретики
(эналаприл + гидрохлортиазид), а пациенты II группы - БРА + диуретики
(лозартан + гидрохлортиазид). АСК назначали по показаниям. Таким
образом, основным различием между группами в используемой схеме
лечения было назначение БРА вместо иАПФ.
В исследованиях разных авторов отмечено положительное влияние
данных антигипертензивных препаратов на состояние сосудистой стенки.
Согласно Beaussier H. et al. прием иАПФ или БРА способствует
значительному повышению эластичности стенки сонной артерии в месте
локализации АСБ [25]. Прием иАПФ способствует снижению ТИМ сонных
артерий [140], а также СПВкф и индекса аугментации [164]. Лечение иАПФ
также оказывает положительное влияние на углеводный обмен [61] и
способствует регрессированию атеросклеротического поражения [132]. На
фоне приема БРА также отмечается снижение ТИМ сонных артерий [131] и
жесткости аорты [129]. Однако в метаанализе Tropeano A.I. et al. (2011) было
показано, что наиболее эффективно ТИМ сонных артерий снижается под
103
действием блокаторов кальциевых каналов и БРА, на втором месте находятся
иАПФ, затем β-блокаторы и диуретики [181].
В данной работе проведена оценка влияния приема иАПФ (эналаприл)
и БРА (лозартан) на локальную жесткость сонных артерий, регионарную
жесткость аорты, ТИМ, степень выраженности атеросклероза, а также
липидный, углеводный обмены и конечные продукты гликирования.
4.1 Показатели жесткости артерий
При оценке показателей локальной жесткости сонных артерий
статистически достоверных различий в рамках каждой из исследуемых групп
через 12 месяцев лечения иАПФ или БРА выявлено не было. Кроме того, не
было выявлено различий при сравнении групп I и II между собой.
В рекомендациях ESH/ESC 2013 отмечено, что все антигипертензивные
препараты уменьшают жесткость артерий, так как снижение АД уменьшает
нагрузку на артериальную стенку, что ведет к пассивному снижению СПВ
[116]. Полученные в работе данные об отсутствии изменений показателей
локальной жесткости на фоне антигипертензивной терапии согласуется с
данными
Topouchian
J.
et
al.
о
том,
что
под
воздействием
антигипертензивных препаратов происходит снижение сосудистой жесткости
артерий, однако в разных артериальных сегментах степень изменений
различна
- более выраженная в аорте и наименее выражена в сонных
артериях [179].
При оценке регионарной жесткости аорты, цАД и отраженной волны в
ходе работы показано снижение показателей СПВкф, цСАД, цПД, AIx,
AIxHR75 как в группе I, так и в группе II по сравнению с исходными
данными.
Динамика снижения показателей регионарной жесткости аорты, цАД и
отраженной
волны
в
группах
была
различной.
На
фоне
лечения
комбинированной терапией с эналаприлом через 6 месяцев приема препарата
отмечалось статистически достоверное снижение только СПВкф (р<0,0001),
104
а через 12 месяцев достоверные различия были получены для СПВкф
(р<0,0001), Aix (р=0,03), AixHR75 (р=0,0008), цСАД (р=0,002) и цДАД
(р=0,01). В то же время на фоне приема комбинированной терапии с
лозартаном через полгода лечения положительная динамика была выявлена
не только по показателю СПВкф (р<0,0001), но и по цСАД (р<0,0001), цДАД
(р<0,0001). Через 12 месяцев терапии отмечено достоверное снижение
СПВкф (р<0,0001), Aix (р=0,001), AixHR75 (р=0,0003), цСАД (р<0,0001),
цДАД (р=0,0001) и цПД (р<0,0001).
Полученные данные об уменьшении показателей СПВкф и Aix на фоне
длительного приема иАПФ согласуются с результатами зарубежных коллег
[115, 127]. Согласно Sonoda M. et al. атеросклеротическое действие БРА не
уступает таковому для иАПФ [168]. В работе Nedogoda S.V. et al. было
показано,
что
иАПФ
обладают
более
выраженным
гипотензивным
действием, чем БРА, в то время как влияние обеих групп препаратов на
эластические свойства сосудов у пациентов с АГ и атеросклерозом остается
сопоставимым [133]. Shahin Y. et al. по результатам проведенного
метаанализа также описывают равнозначное влияние на показатели СПВкф и
Aix как иАПФ, так и БРА, причем способность иАПФ к снижению
артериальной жесткости по мнению авторов не зависит от их способности
снижать АД [164]. Тем не менее, по данным Ali K. et al. БРА способствуют
более выраженному
улучшению показателей регионарной
жесткости
сосудов, в отличие от иАПФ [15]. Lunder M. et al. также описывают быстрое
положительное влияние приема БРА на СПВкф и жесткость сонных артерий
[111], что согласуется с выявленным в работе улучшением показателей
регионарной жесткости и цАД уже через 6 месяцев лечения у пациентов II
группы, в отличие от больных группы I, характеризующейся только
снижением СПВкф.
Таким образом, можно сделать вывод о том, что на фоне
комбинированной терапии с лозартаном улучшение показателей цАД
наступает быстрее, чем на фоне лечения комбинированной терапии с
105
эналаприлом, однако уже через 12 месяцев эффект обоих препаратов
оказывается равнозначным.
При сравнении динамики показателей регионарной жесткости, цАД и
отраженной волны в аорте между группами I и II через 6 месяцев лечения
отмечено большее снижение цСАД (р=0,002) и цДАД (р=0,002) в группе
пациентов, находящихся на терапии лозартаном. При анализе данных
показателей через 12 месяцев проводимой терапии отмечена та же тенденция
к большему снижению цСАД (р=0,0002) и цДАД (р<0,0001) в группе II.
Большинство исследований указывает на то, что гипотензивное
действие одинаково выражено на фоне приема как БРА, так и иАПФ, однако
БРА обладают меньшим количеством побочных эффектов [39, 55]. В то же
время в работе Neki N.S. et al. было показано, что БРА обладают более
выраженным гипотензивным действием и меньшими побочными эффектами,
чем иАПФ [134], что согласуется с полученными данными.
4.2 Изменения толщины комплекса интима-медиа и выраженности
атеросклероза сонных артерий
При сравнении ТИМ сонных артерий у больных группы I и II через 12
месяцев лечения не было выявлено отличий от исходных показателей ТИМ
макс (L), ТИМ макс (R), ТИМ макс и ТИМ ср. Различия также не были
получены при сравнении динамики ТИМ между группами (р>0,05).
Несмотря на большое количество исследований, подтверждающих
положительное влияние как иАПФ, так и БРА на показатель ТИМ и
антиатеросклеротическую активность данных препаратов [131, 132, 182], в
ходе проделанной работы не было выявлено изменений данных параметров,
что, возможно, связано с недостаточным объемом выборки или временем
наблюдения.
Тем не менее, в крупном рандомизированном плацебо-контролируемом
исследовании MacMahon S. et al., проведенном на 617 пациентах, была
проведена оценка влияния иАПФ (рандомиприл) на изменение ТИМ [114].
106
После 4 лет приема иАПФ не было выявлено значительных изменений ТИМ,
в связи с чем авторы сделали вывод о том, что снижение уровня смертности
на фоне приема иАПФ ассоциировано в первую очередь с их свойствами
снижать АД и проявления дисфункции эндотелия, нежели с обратимостью
атеросклеротических изменений [114]. В исследовании Hosomi N. et al. было
показано, что на фоне длительного приема эналаприла увеличение ТИМ
значительно замедлялось [73]. А в исследовании Napoli et al., где
проводилось сравнение двух иАПФ зофеноприла и эналаприла, было
показано, что выраженное снижение показателя ТИМ, а также выработки NO
отмечалось только у пациентов принимавших зофеноприл, но не эналаприл,
указывая на то, что разные типы иАПФ могут оказывать различное влияние
на состояние сосудистой стенки [132]. Учитывая вышесказанное, можно
предположить, что полученные в данной работе результаты могут быть
связаны с типом выбранного препарата.
Параметры АСБ (макс % и сумм % стеноза сонных артерий) оставались
неизменными через 12 месяцев лечения как в группе I, так и в группе II по
сравнению с исходными показателями (р>0,05).
Различия между I и II
группами по изменению степени стенозирования сонных артерий через год
проводимой терапии также не были выявлены. Это согласуется с
результатами
ряда
исследований,
в
которых
было
показано,
что
эффективность влияния иАПФ и БРА на состояние сосудистой стенки (в
частности ТИМ) не различается между двумя группами препаратов [131, 168,
172]. Однако существуют исследования, указывающие на то, что снижение
ТИМ в большей степени происходит под действием БРА, нежели иАПФ
[151]. А согласно работе Uchiyama-Tanaka et al. иАПФ оказываются более
эффективными в снижении ТИМ сонных артерий, чем БРА [184].
107
4.3
Оценка
уровня
артериального
давления,
показателей
липидного, углеводного обменов и конечных продуктов гликирования в
плазме крови
В ходе проведенного исследования было показано, что на фоне
комбинированной терапии как с иАПФ, так и с БРА происходит достоверное
снижение САД (р<0,0001 и р<0,0001, соответственно) и ДАД (р<0,0001 и
р<0,0001, соответственно). Целевые значения САД и ДАД в группе I были
достигнуты у 85% и 100% пациентов, в группе II – в 90% и 100% случаях,
соответственно. Полученные результаты согласуются с данными He Y.M. et
al. о том, что оба препарата (и эналаприл, и лозартан) обладают равной
гипотензивной эффективностью [66].
С целью оценки динамики АД, в зависимости от дозы гипотензивного
препарата, группа I была разделена на подгруппы больных, принимавших 10
мг (n=29) и 20-30 мг (n=11) эналаприла в сутки, группа II – на подгруппы
больных, которым было назначено 50 мг (n=22) и 100 мг (n=18) лозартана в
сутки. Следует отметить, что пациенты, принимавшие эналаприл в дозе 20-30
мг/сут, исходно имели более высокие значения САД (165±10,4 против
156±11,8 мм рт.ст.; р=0,01) и СПВкф (17,4±3,1 против 14,6±2,7 м/с; р=0,01), а
пациенты, которым потребовалось назначение 100 мг лозартана, отличались
более длительным течением АГ (17,2±10,8 против 9,04±6,8 лет; р=0,008) и
старшим возрастом (68,3±7,3 против 62,2±6,4 лет; р=0,001). Достоверных
различий по проценту больных, достигнувших целевых значений АД, между
подгруппами выявлено не было как в группе I, так и в группе II. Это можно
объяснить большей резистентностью к гипотензивной терапии пациентов,
которым потребовалось назначение больших доз эналаприла и лозартана.
Помимо снижения уровня АД, изменился профиль липидного и
углеводного обменов. И в I и во II группах через 12 месяцев лечения по
сравнению с исходными результатами отмечалось достоверное снижение в
крови ОХС (р<0,0001 и р<0,0001, соответственно), ТГ (р=0,006 и р=0,006
соотв.), ХС-ЛПНП (р<0,0001 и р<0,0001, соответственно), ЛПа (р=0,01 и
108
р=0,01, соответственно), вчСРБ (р=0,04 и р=0,04, соответственно), глюкозы
(р<0,0001 и р<0,0001, соответственно) и МГ (р=0,003 и р<0,0001,
соответственно). Кроме того, во II группе отмечалось снижение уровня ХСЛПВП (р=0,002), несмотря на то, что этот показатель до лечения был
достоверно выше среди пациентов II группы, в отличие от группы I.
Полученные данные согласуются с результатами работы Al-Thanoon Z.A. et
al. о том, что иАПФ и БРА в одинаковой мере эффективно снижают уровень
АД, глюкозы, триглицеридов и повышают уровень ХС-ЛПВП [16].
Нормализация показателей липидного и углеводного обменов была
продемонстрирована и в экспериментах на мышах в работе Ceravolo G.S. et
al. [40].
С целью оценки динамики показателей липидного обмена в крови в
зависимости от дозы статина, пациенты группы I и II были разделены на
подгруппы больных, получавших аторвастатин в дозе 20 мг (n=11) и 40 мг
(n=29) в сутки и 20 мг (n=22) и 40 мг (n=18) в сутки, соответственно.
Различий по снижению показателей ОХС, ХС-ЛПНП, ЛПа между
подгруппами обеих групп выявлено не было, что может быть обусловлено в
группе I изначально более высоким значением показателя сумм % стеноза
сонных артерий (125,2±46,9 против 86,4±45,7%; р=0,002) и в группе II
наличием больных СД 2 типа или НТГ (3(16,7%) против 0(0%) пациентов;
р=0,02) у больных, которым потребовалось назначение высоких доз статина.
Уровень МГ в плазме крови был в большей степени снижен во II
группе (р<0,0001). Кроме того, и в I и во II группах было отмечено
повышение уровня RAGE через 12 месяцев лечения, однако статистически
достоверные различия были получены только для группы пациентов,
получавших эналаприл, в отличие от пациентов, получавших лозартан
(р<0,0001 и р=0,6, соответственно). В то же время на фоне приема
комбинированной терапии с лозартаном отмечалось более значимое
снижение уровня AGE, в отличие от комбинированного лечения с
эналаприлом (р=0,008 и р=0,9, соответственно).
В экспериментах на
109
животных было продемонстрировано снижение уровня КПГ на фоне приема
лозартана [199]. А в работе Kamioka M. et al. было показано, что добавление
иАПФ или БРА в культуру клеток значительно снижает уровень КПГ и их
рецепторов [78].
Активация РААС, отмечаемая у пациентов с АГ, способствует также
формированию инсулинорезистентности и ожирения, в первую очередь, за
счет повышенной концентрации ангиотензина II (Ang II), которая приводит к
нарушению процессов утилизации глюкозы в организме, а также работы βклеток поджелудочной железы [112]. Снижение уровня Ang II при помощи
иАПФ или БРА объясняет положительное влияние данных препаратов на
углеводный обмен, а нормализация уровня глюкозы на фоне приема иАПФ и
БРА, продемонстрированная в нашем исследовании, согласуется с данными
крупных многоцентровых исследований [123, 176].
Развивающаяся на фоне АГ гипергликемия способствует накоплению
КПГ (AGE) в сосудистой стенке. AGE, связываясь со своими рецепторами
(RAGE), запускает синтез ММР-9 и апоптоз, а также каскад реакций,
активирующий продукцию свободных радикалов кислорода. Этот процесс
опосредуется действием NADPH-оксидазы и является РААС-зависимым [78].
В исследованиях invitro было показано, что блокада РААС значительно
снижала уровень AGE, а также предотвращала развитие AGE/RAGE
ассоциированного оксидантного стресса [128]. Таким образом, отмеченное в
данной работе снижение уровня AGE, согласуется с имеющимися
литературными данными. Повышение уровня RAGE на фоне проводимой
терапии, возможно, объясняется тем, что иАПФ и БРА снижают только
уровень AGE, не влияя на количество RAGE, поэтому при уменьшении
количества лиганда, концентрация не связанного с ним рецептора,
выявляемая в плазме крови, повышается. Однако для окончательного
понимания полученных в исследовании ассоциаций между уровнями AGE и
RAGE, в зависимости от типа принимаемого препарата (иАПФ или БРА),
необходимо обследование большего числа пациентов.
110
Изменение липидного профиля у больных АГ в сторону снижения
уровня ОХС, ХС-ЛПНП и повышения уровня ХС-ЛПВП, по данным
Lazúrová I. et al. (1999), может быть ассоциировано с увеличением
активности ренина в плазме крови [98]. В связи с этим, становится объяснима
выявленная в работе нормализация липидного профиля у больных АГ на
фоне приема иАПФ и БРА. Кроме того, положительное влияние БРА на
уровень липидов отчасти может быть объяснено снижением абсорбции
холестерина в кишечнике под их влиянием [76].
Таким образом, можно утверждать, что эналаприл и лозартан
оказывают одинаковое влияние на уровень АД, липидный профиль, уровень
вчСРБ и глюкозы, в то время как лозартан является более эффективным в
снижении уровня цАД в аорте и КПГ в плазме крови, что, по всей видимости,
обусловлено более выраженной антиоксидантной и антиапоптотической
активностью данного препарата.
4.4 Динамика
атеросклероза сонных артерий в зависимости от
дозы аторвастатина
Через 12 месяцев лечения пациентам обеих групп проводили
дуплексное УЗИ сонных артерий для оценки динамики выраженности
атеросклероза сонных артерий.
В первой и второй группах пациентов на фоне лечения отмечены
случаи регрессирования (24,5% и 22,5%), отсутствия динамики (57,5% и
67,5%)
или
прогрессирования
(18%
и
10%,
соответственно)
атеросклеротических изменений сосудистой стенки. Распределение этих
исходов не различалось среди пациентов I и II группы (р=0,5; χ2=1,19).
Прогрессирование каротидного атеросклероза почти в два раза чаще
отмечалось среди пациентов, получавших эналаприл с аторвастатином, в
отличие от тех, кто находился на лечении лозартаном и аторвастатином,
однако эти различия не были статистически достоверными (18% против 10%;
р=0,5).
111
Нормализация состояния сосудистой стенки под действием БРА и
иАПФ за счет снижения выраженности оксидантного стресса, увеличения
выработки
оксида
азота
и
уменьшения
синтеза
провоспалительных
цитокинов доказана многими исследователями [23, 70]. Одним из факторов,
способствующих развитию дисфункции эндотелия и оксидантного стресса,
является AngII, который, связываясь со своими рецепторами, способен
активировать NADPH-оксидазу [144]. Поэтому непосредственная блокада
рецепторов к AngII при помощи БРА, будет эффективнее, чем использование
иАПФ,
чем
можно
объяснить
меньшую
частоту
прогрессирования
каротидного атеросклероза среди пациентов, получавших лозартан.
При
исследовании
динамики
атеросклеротического
процесса
в
зависимости от дозы аторвастатина между подгруппами пациентов,
принимавших 20 и 40 мг аторвастатина,
(р>0,05),
что
поражением
обусловлено
сонных
артерий
более
у
различий выявлено не было
серьезным
подгруппы
атеросклеротическим
пациентов,
которым
потребовалось назначение большей дозы статина.
В исследовании Nicholls S.J. et al. говорится o том, что двукратное
увеличение дозы статинов приводит к улучшению показателей липидного
профиля (ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, триглицериды) [136]. Согласно данным
Hegland O. et al. прием симвастатина позволяет добиться регрессирования
атеросклеротических изменений в сонных артериях [67]. В исследованиях
Kadoglou N.P. et al. и Li Z.Y. et al. было показано, что более высокие дозы
аторвастатина (80 мг) позволяют в значительной мере улучшить показатели
растяжимости сосудистой стенки, в отличие от низких доз (10-20 мг) [77;
104]. Underhill H.R. et al. в своей работе продемонстрировали, что по данным
МРТ на фоне приема высоких доз аторвастатина (40/80 мг) происходило
значительное
изменение
морфологических
характеристик
атеросклеротической бляшки (объем некротического липидного ядра
уменьшался на 41% по сравнению с исходными показателями), в отличие от
низких доз (5мг) [185].
112
Таким образом, принимая во внимание исследования, в которых
говорится о большей эффективности высоких доз препаратов, в сравнении с
низкими, по влиянию на АД, показатели липидного профиля и выраженность
каротидного атеросклероза, в проведенной работе такой закономерности не
продемонстрировано.
Это
объясняется
большей
резистентностью
к
антигипертензивной и гиполипидемической терапии больных, которым
потребовалось назначение эналаприла, лозартана и аторвастатина в более
высоких дозах, а также недостаточным объемом выборки.
113
Выводы
1. У больных АГ 1-2 степени в сочетании с атеросклерозом сонных артерий
отсутствует взаимосвязь между показателями регионарной жесткости
аорты и локальной жесткости сонных артерий.
2. Выявлена слабая связь показателей регионарной жесткости аорты (по
показателю
СПВкф)
с
возрастом,
выраженностью
каротидного
атеросклероза, уровнем КПГ, а также слабая взаимосвязь параметров
локальной жесткости сонных артерий с факторами риска атеросклероза,
длительностью течения АГ и выраженностью каротидного атеросклероза.
3. Выявлена
слабая
взаимосвязь
между
суммарным
процентом
стенозирования сонных артерий и фактором курения, максимальным
процентом стенозирования сонных артерий и ИБС.
4. Пациенты,
находящиеся
на
терапии
лозартаном
в
сочетании
с
гидрохлортиазидом и аторвастатином, через 12 месяцев лечения имели
более низкий уровень цАД и КПГ в плазме крови, а также отличались
более быстрым снижением СПВкф, в отличие от больных, принимавших
эналаприл в комбинации с гидрохлортиазидом и аторвастатином.
5. Подгруппы пациентов, которым потребовалось назначение больших доз
эналаприла (20-30 мг/сут) и лозартана (100 мг/сут), характеризовались
более высоким значением СПВкф, САД, длительным течением АГ или
старшим возрастом, в связи с чем были более резистентными к
гипотензивной терапии, в отличие от подгруппы больных, принимавших
меньшую дозу эналаприла (10 мг/сут) и лозартана (50 мг/сут). По
проценту пациентов, достигнувших целевых значений АД через 12
месяцев лечения, подгруппы между собой не различались.
6. Среди больных, находящихся на терапии как иАПФ, так и БРА,
подгруппы пациентов, принимавших большую дозу аторвастатина (40
114
мг/сут), были более резистентными к гиполипидемической терапии в
связи с наличием больных СД или более высоким значением
максимального процента стенозирования сонных артерий, в отличие от
подгрупп больных, принимавших меньшую дозу аторвастатина (20
мг/сут). По проценту больных, достигнувших целевых значений ХСЛПНП через 12 месяцев лечения, различий между подгруппами не
выявлено.
115
Практические рекомендации
1. Больным АГ в сочетании с каротидным атеросклерозом, являющимся в
большинстве своем группой высокого риска ССЗ, важно оценивать не
только уровень АД, показатели липидного профиля, но и параметры
регионарной жесткости аорты, центрального давления, а также уровень
МГ крови.
2. У больных АГ в сочетании с умеренно выраженным атеросклерозом
сонных артерий терапия эналаприлом или лозартаном в сочетании с
гидрохлортиазидом, аторвастатином рекомендована с целью снижения
уровня АД и СПВкф, а также замедления прогрессирования каротидного
атеросклероза.
116
Список сокращений и обозначений
АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
АКШ – аорто-коронарное шунтирование
АЛТ - аланинаминотрансфераза
АСБ – атеросклеротическая бляшка
АСК – ацетилсалециловая кислота
АСТ - аспартатаминотрансфераза
АФК – активная формула кислорода
БРА – блокаторы к рецептору ангиотензина II
ВСА – внутренняя сонная артерия
вчСРБ – высокочувствительный С-реактивный белок
ГМК – гладкомышечная клетка
ДАД – диастолическое артериальное давление
иАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фактора
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИМ – инфаркт миокарда
ИМТ – индекс массы тела
КМЛ – N-карбоксиметиллизин
КПГ – конечные продукты гликирования
КФК- креатинкиназа
Лп(а) – липопротеин (а)
МГ - метилглиоксаль
МИ – мозговой инсульт
Макс % стеноза – максимальный процент стенозирования, рассчитанный по
уменьшению диаметра просвета сосуда
НТГ – нарушение толерантности к глюкозе
117
ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения
ОСА – общая сонная артерия
ОХС – общий холестерин
ПД – пульсовое давление
ПИКС – постинфарктный кардиосклероз
РААС – ренин-ангиотензин-альдестероновая система
САД – систолическое артериальное давление
СД – сахарный диабет
СПВкф – каротидно-феморальная скорость пульсовой волны
ССЗ – сердечно-сосудистые заболеваниця
ССО – сердечно-сосудистые осложнения
ССР – сердечно-сосудистый риск
ССС – сердечно-сосудистая смертность
Сумм % стеноза– суммарный процент стенозирования, рассчитанный по
уменьшению диаметра просвета сосуда
ТГ – триглицериды
ТИА – транзиторная ишемическая атака
ТИМ – толщина комплекса интима-медиа
ТИМ (L) – ТИМ левой сонной артерии
ТИМ (R) – ТИМ правой сонной артерии
ТИМ макс – максимальная толщина комплекса интима-медиа
ТИМ ср – средняя толщина комплекса интима-медиа
УЗИ – ультразвуковое исследование
УЗ-система – ультразвуковая система
ХС-ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности
ХС-ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности
цАД – центральное давление
ЭЦМ – экстрацеллюлярный матрикс
АС – коэффициент растяжимости
118
AGE – advanced glycation endproducts
Aix – индекс аугментации отраженной волны, измеренный в аорте
AixHR75 – индекс аугментации отраженной волны, измеренный в аорте и
скорректированный с учетом частоты сердечных сокращений
Ang II – ангиотензин II
 – индекс жесткости
Ер – модуль упругости Петерсона
PWV – скорость пульсовой волны, измеренная в сонной артерии
RAGE – receptor for advanced glycation end products
119
Список литературы
1. Андреевская, М.В. Воспроизводимость результатов определения ригидности аорты ультразвуковыми методами / М.В. Андреевская, М.А.
Саидова, А.Н. Рогоза // Тезисы 5-го Съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. – М., 2007. – С. 78.
2. Балахонова, Т.В., Трипотень, М.И., Погорелова, О.А. Ультразвуковые
методы оценки толщины
комплекса интима-медиа артериальной
стенки / Т.В. Балахонова, М.И. Трипотень, О.А. Погорелова // SonoAceUltrasound – медицинский журнал по ультрасонографии. – 2010. – № 21.
– С. 57–63.
3. Диагностика и лечение артериальной гипертензии : Рекомендации
Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и
Всероссийского
научного
общества
кардиологов
//
Системные
гипертензии. – 2010. – № 3. – С. 5–26.
4. Диагностика и лечение артериальной гипертензии : Рекомендации
Российского медицинского общества по артериальной гипертензии и
Всероссийского научного общества кардиологов // Кардиоваскулярная
терапия и профилактик. – 2008. – Т. 7, № 6. – Прил. 2.
5. Доценко, Н.Я., Доценко, С.Я., Порада, Л.В., Герасименко, Л.В.
Технические возможности исследования упругоэластических свойств
сосудов / Н.Я. Доценко, С.Я. Доценко, Л.В. Порада, Л.В. Герасименко
// Артериальная гипертензия. – 2011. – № 2. – С. 69–73.
6. Ершова, А.И. Биохимические показатели и структурно-функциональные
особенности каротидных артерий и аорты у больных семейной
гиперхолестеринемией : Дис. … канд. мед. наук : 14.01.05 / Ершова
Александра Игоревна. – М., 2012. – 230 с.
7. Кобалава, Ж.Д., Котовская, Ю.В., Моисеев, В.С. Артериальная
гипертония : ключи к диагностике и лечению : руководство / Ж.Д.
120
Кобалава, Ю.В. Котовская, В.С. Моисеев. – М. : Гэотар-Медиа, 2009. –
864 с. (Библиотека врача-специалиста)
8. Лукьянов, М.М., Бойцов, С.А. Артериальная ригидность у больных
артериальной гипертонией : Современное состояние вопроса и
перспективы продвижения от научных исследований к практике / М.М.
Лукьянов, С.А. Бойцов // Сердце. – 2008. – № 6. – С. 335–337.
9. Милягин, В.А., Комиссаров, В.Б. Современные методы определения
жесткости сосудов / В.А. Милягин, В.Б. Комиссаров // Артериальная
гипертензия. – 2010. – Т. 16, № 2. – С. 134–143.
10. Кардиоваскулярная профилактика : Национальные рекомендации /
Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. – № 10 (6). –
Прил. 2.
11. Поздняков, Ю.М., Волков, В.С. Амбулаторное лечение основных
заболеваний внутренних органов / Ю.М. Поздняков, В.С. Волков. – М. :
Москва. – 2008. – 322 с.
12. Трипотень, М.И., Балахонова, Т.В., Рогоза, А.Н. Сравнительная оценка
ультразвуковых методов определения жестокости общих сонных
артерий :
Балахонова,
(М-режим и Echo-Tracking-метод) / М.И. Трипотень, Т.В.
А.Н.
Рогоза
//
Ультразвуковая
и
функциональная
диагностика. – 2011. – № 6. – С. 50–56.
13. Ширяева, Ю.К., Крылин, В.В., Титов, В.Н. Хроматографическое
определение метилглиоксаля в плазме крови как тест гликотоксичности
и накопления конечных продуктов гликирования / Ю.К. Ширяева, В.В.
Крылин, В.Н. Титов // Бюллетень экспериментальной биологии и
медицины. – 2012. – № 1. – С. 129–132.
14. Agabiti-Rosei, E., Muiesan, M.L. Carotid atherosclerosis, arterial stiffness
and stroke events / E. Agabiti-Rosei, M.L. Muiesan // Adv Cardiol. –2007. –
№ 44. – P. 173–186.
15. Ali, K., Rajkumar, C., Fantin, F., Schiff, R., Bulpitt, C.J. Irbesartan improves
arterial compliance more than lisinopril / K. Ali, C. Rajkumar, F. Fantin, R.
121
Schiff, C.J. Bulpitt // Vasc Health Risk Manag. – 2009. – № 5(4). – P. 587–
592.
16. Al-Thanoon, Z.A.(1), Mahmood, I.H. Effects of Losartan vs. Enalapril on the
Markers of Metabolic Syndrome / Z.A. Al-Thanoon (1), I.H. Mahmood //
Oman Med J. – 2012. – № 27(1), Jan. – P. 27–30.
17. Arayne, M.S., Sultana, N., Haroon, U., Qureshi, F., Ali, S.A. In vitro
availability of atorvastatin in presence of losartan / M.S. Arayne, N.
Sultana, U. Haroon, F. Qureshi, S.A. Ali // Pak J Pharm Sci. – 2006. –
№ 19(2), Apr. – P. 134–141.
18. Arnett, D.K., Boland, L.L., Evans. G.W. et al. Hypertension and arterial
stiffness : the Atherosclerosis Risk in Communities Study / D.K. Arnett, L.L.
Boland, G.W. Evans, W. Riley, R. Barnes, H.A. Tyroler, G. Heiss // Am J
Hypertens. – 2000. – № 13 (4 Pt 1), Apr. – P. 317–323.
19. Aronson, D. Cross-linking of glycated collagen in the pathogenesis of arterial
and myocardial stiffening of aging and diabetes / D. Aronson // Am J
Hypertens. – 2003. – № 21(1), Jan. – P. 3–12.
20. Asmar, R., Benetos, A., Topouchian, J., Laurent, P., Pannier, B., Brisac,
A.M., Target, R., Levy, B. Assessment of arterial distensibility by automatic
pulse wave velocity measurement : Validation and clinical application
studies / R. Asmar, A. Benetos, J. Topouchian, P. Laurent, B. Pannier, A.M.
Brisac, R. Target, B. Levy // Hypertension. – 1995. – № 26. – P. 485–490.
21. Bakris, G.L., Bank, A.J., Kass, D.A. et al. Advanced glycation end-product
cross-link breakers : A novel approach to cardiovascular pathologies related
to the aging process / G.L. Bakris, A.J. Bank, D.A. Kass, J.M. Neutel, R.A.
Preston, S. Oparil // Am J Hypertens. – 2004. – № 17(12 Pt 2), Dec. – 23S–
30S.
22. Bank, A.J., Wilson, R.F., Kubo, S.H. et al. Direct effects of smooth muscle
relaxation and contraction on in vivo human brachial artery elastic properties
/ A.J. Bank, R.F. Wilson, S.H. Kubo, J.E. Holte, T.J. Dresing, H. Wang //
Circ Res. – 2001. – Vol. 77. – P. 1008–1016.
122
23. Barra, S., Vitagliano, A., Cuomo, V., Vitagliano, G., Gaeta, G. Vascular and
metabolic effects of angiotensin II receptor blockers / S. Barra, A.
Vitagliano, V.
Cuomo, G.
Vitagliano, G.
Gaeta
//
Expert
Opin
Pharmacother. –2009. – № 10(2), Feb. – P. 173–189.
24. Baumann, M., Richart, T., Sollinger, D., Pelisek, J. et al. Association
between carotid diameter and the advanced glycation end product N-epsiloncarboxymethyllysine (CML) / M. Baumann, T. Richart, D. Sollinger, J.
Pelisek, M. Roos, T. Kouznetsova, H.H. Eckstein, U. Heemann, J.A.
Staessen // Cardiovasc Diabetol. – 2009. – № 6, Aug. – P. 8–45.
25. Beaussier, H., Masson, I., Collin, C., Bozec, E., Laloux, B., Calvet, D., Zidi,
M., Boutouyrie, P., Laurent, S. Carotid plaque, arterial stiffness gradient, and
remodeling in hypertension / H. Beaussier, I. Masson, C. Collin, E. Bozec, B.
Laloux, D. Calvet, M. Zidi, P. Boutouyrie, S. Laurent // Hypertension. –
2008. – № 52(4), Oct. – P. 729–736.
26. Beaussier, H., Naggara, O., Calvet, D., Joannides, R. et al. Mechanical and
structural characteristics of carotid plaques by combined analysis with
echotracking system and MR imaging / H. Beaussier, O. Naggara, D. Calvet,
R. Joannides, E. Guegan-Massardier, E. Gerardin, M. Iacob, B. Laloux, E.
Bozec, J. Bellien, E. Touze, I. Masson, C. Thuillez, C. Oppenheim, P.
Boutouyrie, S. Laurent // JACC Cardiovasc Imaging. – 2011. – № 4(5),
May. – P. 468–477.
27. Bjallmark, A., Lind, B., Peolsson, M., Shahgaldi, K., Brodin, L.A., Nowak, J.
Ultrasonographic strain imaging is superior to conventional non-invasive
measures of vascular stiffness in the detection of age-dependent differences
in the mechanical properties of the common carotid artery / A. Bjallmark, B.
Lind, M. Peolsson, K. Shahgaldi, L.A. Brodin, J. Nowak // Eur J
Echocardiogr. –2010. – № 11. – P. 630–636.
28. Blacher, J., Guerin, A.P., Pannier, B., Marchais, S.J., Safar, M.E., London,
G.M. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease / J.
123
Blacher, A.P. Guerin, B. Pannier, S.J. Marchais, M.E. Safar, G.M. London //
Circulatio. – 1999. – № 99(18). – P. 2434–2439.
29. Bot, I., Jukema, J.W., Lankhuizen, I.M., van Berkel, T.J., Biessen, E.A.
Atorvastatin inhibits plaque development and adventitial neovascularization
in ApoE deficient mice independent of plasma cholesterol levels / I. Bot,
J.W.
Jukema, I.M. Lankhuizen, T.J. van Berkel, E.A. Biessen //
Atherosclerosis. – 2011. – № 214(2), Feb. – P. 295–300.
30. Boutouyrie, P., Bussy, C., Lacolley, P. et al. Association between local pulse
pressure, mean blood pressure and arterial remodeling / P. Boutouyrie, C.
Bussy, P. Lacolley, X. Girerd, B. Laloux , S. Laurent // Circulation. – 1999. –
№ 100. – P. 1387–1393.
31. Boutouyrie, P., Bussy, C., Hayoz, D., Hengstler, J. et al. Local pulse pressure
and regression of arterial wall hypertrophy during long-term antihypertensive
treatment / P. Boutouyrie, C. Bussy, D. Hayoz, J. Hengstler, N. Dartois, B.
Laloux, H. Brunner, S. Laurent // Circulation. – 2000. – № 101(22). – P.
2601–2606.
32. Brasier, A.R. The nuclear factor-kappaB-interleukin-6 signalling pathway
mediating vascular inflammation / A.R. Brasier // Cardiovasc Res. – 2010. –
№ 86(2). – P. 211–218.
33. Brott,
T.G.,
Halperin,
J.L.,
Abbara,
S.
et
al.
ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/
SVM/SVS guideline on the management of patients with extracranial carotid
and vertebral artery disease : executive summary : a report of the American
College of Cardiology Foundation / T.G. Brott, J.L. Halperin, S. Abbara,
J.M. Bacharach, J.D. Barr, R.L. Bush, C.U. Cates, M.A. Creager, S.B.
Fowler; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and
the American Stroke Association, American Association of Neuroscience
Nurses, American Association of Neurological Surgeons, American College
of Radiology, American Society of Neuroradiology, Congress of
Neurological Surgeons, Society of Atherosclerosis Imaging and Prevention,
124
Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of
Interventional Radiology, Society of NeuroInterventional Surgery, Society
for Vascular Medicine, and Society for Vascular Surgery // Vasc Med. –
2011. – Vol. 16(1). – P. 35–77.
34. Bucala, R., Mitchell, R., Arnold, K. Identification of the major site of
apolipoprotein B modification by advanced glycosylation end products
blocking uptake by the low density lipoprotein receptor // R. Bucala, R.
Mitchell, K. Arnold // J Biol Chem. – 1995. – № 270. – P. 10828–10832.
35. Casscells, W., Naghavi, M., Willerson, J.T. Vulnerable atherosclerotic plaque
: A multifocal disease / W. Casscells, M. Naghavi, J.T. Willerson //
Circulation. – 2003. – № 107. – P. 2072–2075.
36. Catalano, M., Lamberti-Castronuovo, A., Catalano, A., Filocamo, D.,
Zimbalatti, C. Two-dimensional speckle-tracking strain imaging in the
assessment of mechanical properties of carotid arteries : feasibility and
comparison with conventional markers of subclinical atherosclerosis / M.
Catalano, A. Lamberti-Castronuovo, A. Catalano, D. Filocamo, C. Zimbalatti
// Eur J Echocardiogr. – 2011. – № 12(7), Jul. – P. 528–535.
37. Chang, T., Wu, L. Methylglyoxal, oxidative stress, and hypertension / T.
Chang, L. Wu // Can J Physiol Pharmacol. – 2006. – № 84(12), Dec. – P.
1229–1238.
38. Chen, J.W., Wasserman, B.A. Vulnerable plaque imaging / J.W. Chen, B.A.
Wasserman. // Neuroimaging Clin N Am. – 2005. – Vol. 15(3). – P. 609–
621.
39. Chowta, K.N., Chowta, M.N., Bhat, P., Adhikari, P.M. An open comparative
clinical trial to assess the efficacy and safety of losartan versus enalapril in
mild to moderate hypertension / K.N. Chowta, M.N. Chowta, P. Bhat, P.M.
Adhikari // J Assoc Physicians India. – 2002. – № 50, Oct. – P. 1236–1239.
40. Ceravolo, G.S., Franco, M.C., Carneiro-Ramos, M.S., Barreto-Chaves, M.L.
et al. Enalapril and losartan restored blood pressure and vascular reactivity in
intrauterine undernourished rats / G.S. Ceravolo, M.C. Franco, M.S.
125
Carneiro-Ramos, M.L. Barreto-Chaves, R.C. Tostes, D. Nigro, Z.B. Fortes,
M.H. Carvalho // Life Sci. – 2007. – № 80(8). – P. 782–787.
41. Cipollone, F., Fazia, M., Iezzi, A., Pini, B. et al. Blockade of the angiotensin
II type 1 receptor stabilizes atherosclerotic plaques in humans by inhibiting
prostaglandin E2-dependent matrix metalloproteinase activity / F. Cipollone,
M. Fazia, A. Iezzi, B. Pini, C. Cuccurullo, M. Zucchelli, D. de Cesare, S.
Ucchino, F. Spigonardo, M. De Luca, R. Muraro, R. Bei, M. Bucci, F.
Cuccurullo, A. Mezzetti // Circulation. – 2004. – № 109. – P. 1482–1488.
42. Cobble, M., Bale, B. Carotid intima-media thickness : knowledge and
application to everyday practice / M. Cobble, B. Bale // Postgrad Med. –
2010. – № 122(1), Jan. – P. 10–18.
43. Cycus, T., Sung, S., Zhao, L. et al. Effect of low-dose aspirin on vascular
inflammation, plaque stability, and atherogenesis in low density lipoprotein
receptor-deficient mice / T. Cycus, S. Sung, L. Zhao, C.D. Funk, S. Tang, D.
Praticò // Circulation. – 2002. – № 106. – P. 1282–1287.
44. Cyrus, T., Yao, Y.M., Tung, L.X. et al. Stabilization of advanced
atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice by aspirin /
T. Cyrus, Y.M. Yao, L.X. Tung, D. Pratico // Atherosclerosis. – 2006. – №
184. – P. 8–14.
45. Dahlof, B., Devereux, R.B., Kjeldsen, S.E., Julius, S. et al. Cardiovascular
morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint Reduction
in Hypertension study (LIFE) : a randomized trial against atenolol / B.
Dahlof, R.B. Devereux, S.E. Kjeldsen, S. Julius, G. Beevers, U. de Faire, F.
Fyhrquist, H. Ibsen, K. Kristiansson, O. Lederballe-Pedersen, L.H.
Lindholm, M.S. Nieminen, P. Omvik, S. Oparil , H. Wedel // Lancet. –
2002. – № 359. – P. 995–1003.
46. Dahlof, B., Sever, P.S., Poulter, N.R., Wedel, H. et al.
Prevention of
cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding
perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as
required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure
126
Lowering Arm (ASCOT-BPLA) : a multicentre randomised controlled trial /
B. Dahlof, P.S. Sever, N.R. Poulter, H. Wedel, D.G. Beevers, M. Caulfield,
R. Collins, S.E. Kjeldsen, A. Kristinsson, G.T. McInnes // Lancet. – 2005. –
№ 366. – P. 895–906.
47. Dart, A.M., Gatzka, C.D., Kingwell, B.A., Willson, K. et al. Brachial blood
pressure but not carotid arterial waveforms predict cardiovascular events in
elderly female hypertensives / A.M. Dart, C.D. Gatzka, B.A. Kingwell, K.
Willson, J.D. Cameron, Y.L. Liang, K.L. Berry, L.M. Wing, C.M. Reid, P.
Ryan, L.J. Beilin, G.L. Jennings, C.I. Johnston, J.J. McNeil, G.J. Macdonald,
T.O. Morgan , M.J. West // Hypertension. – 2006. – № 47(4), Apr. – P.
785–790.
48. DeLoach, S.S., Townsend, R.R. Vascular stiffness : its measurement and
significance for epidemiologic and outcome studies / S.S. DeLoach, R.R.
Townsend // Clin J Am Soc Nephrol. – 2008. – № 3(1), Jan. – P. 184–192.
49. De Simone, G., Roman, M.J., Koren, M.J., Mensah, G.A., Ganau, A.,
Devereux, R.B. Stroke volume/pulse pressure ratio and cardiovascular risk in
arterial hypertension / G. De Simone, M.J. Roman, M.J. Koren, G.A.
Mensah, A. Ganau, RB. Devereux // Hypertension. – 1999. – № 33. – P.
800–805.
50. Determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of
cardiovascular risk factors: 'establishing normal and reference values' :
Reference Values for Arterial Stiffness' Collaboration // Eur Heart J. – 2010.
– Vol. 31(19). – P. 2338–2350.
51. Dimitriadis, K., Tsioufis, C., Kasiakogias, A., Miliou, A. et al. Soluble
receptor for advanced glycation end-product levels are related to albuminuria
and arterial stiffness in essential hypertension / K. Dimitriadis, C.
Tsioufis, A. Kasiakogias, A. Miliou, M. Poulakis, K. Kintis, I. Bafakis, E.
Benardis, D Tousoulis, C. Stefanadis // Nutr Metab Cardiovasc Dis. – 2013.
– № 23(4), Apr. – P. 382–388.
127
52. Diez, J., Querejeta, R., Lopez, B., Gonzalez, A. et al. Losartan-dependent
regression of myocardial fibrosis is associated with reduction of left
ventricular chamber stiffness in hypertensive patients / J. Diez, R. Querejeta,
B. Lopez, A. Gonzalez, M. Larman, J.L. Martinez Ubago // Circulation. –
2002. – № 105. – P. 2512–2517.
53. Duprez, D.A., Somasundaram, P.E., Sigurdsson, G., Hoke, L., Florea, N.,
Cohn, J.N. Relationship between C-reactive protein and arterial stiffness in
asymptomatic population / D.A. Duprez, P.E. Somasundaram, G. Sigurdsson,
L. Hoke, N. Florea, J.N. Cohn // J Hum Hypertens. – 2005. – № 19. – P.
515–519.
54. Expert consensus document on themeasurement of aortic stiffness in daily
practice using carotid-femoral pulse wave velocity // Hypertension. – 2012.
– Vol. 30. – P. 445–448.
55. Fagard, R., Lijnen, P., Pardaens, K., Thijs, L., Vinck, W. A randomised,
placebo-controlled, double-blind, crossover study of losartan and enalapril in
patients with essential hypertension / R. Fagard, P. Lijnen, K. Pardaens, L.
Thijs, W. Vinck // J Hum Hypertens. – 2001. – № 15(3), Mar. – P. 161–
167.
56. Faxon, D.P., Fuster, V., Libby, P., Beckman, J.A. et al. Atherosclerotic
Vascular Disease Conference : Writing Group III : pathophysiology / D.P.
Faxon, V. Fuster, P. Libby, J.A. Beckman, W.R. Hiatt, R.W. Thompson, J.N.
Topper, B.H. Annex, J.H. Rundback, R.P. Fabunmi, R.M. Robertson, J.
Loscalzo // Circulation. – 2004. – № 109. – P. 2617–2625.
57. Ferrario, C.M., Strawn, W.B. Role of the renin-angiotensin-aldosterone
system and proinflammatory mediators in cardiovascular disease / C.M.
Ferrario, W.B. Strawn // Am J Cardiol. – 2006. – № 98(1). – P. 121–128.
58. Finkelstein, S.M., Collins, V.R., Cohn, J.N. Vascular compliance response to
vasodilators by Fourier and pulse contour analysis / S.M. Finkelstein, V.R.
Collins, J.N. Cohn // Hypertension. – 1988. – Vol. 12. – P. 380–387.
128
59. Franklin, S. Arterial stiffness and hypertension : a two way street? / S.
Franklin // Hypertension. – 2005. – Vol. 45. – P. 349–351.
60. Galkina, E., Ley, K. Immune and inflammatory mechanisms of
atherosclerosis / E. Galkina, K. Ley // Annu Rev Immunol. – 2009. – Vol.
27. – P. 165–197.
61. Geng, D.F., Jin, D.M., Wu, W., Liang, Y.D., Wang, J.F. Angiotensin
converting enzyme inhibitors for prevention of new-onset type 2 diabetes
mellitus : A meta-analysis of 72,128 patients / D.F. Geng, D.M. Jin, W. Wu,
Y.D. Liang, J.F. Wang // Int J Cardiol. – 2012. – Jul 16. [Epub ahead of
print]
62. Halkin, A., Keren, G. Potential indications for angiotensin-converting
enzyme inhibitors in atherosclerotic vascular disease / A. Halkin, G. Keren //
Am J Med. – 2002. – Vol. 112. – P. 126–134.
63. Halliday, A., Mansfield, A., Marro, J., Peto, C. et al. Prevention of disabling
and fatal strokes by successful carotid endarterectomy in patients without
recent neurological symptoms : randomised controlled trial / A. Halliday, A.
Mansfield, J. Marro, C. Peto, R. Peto, J. Potter, D. Thomas // Lancet. – 2004.
– Vol. 363(9420). – P. 1491–1502.
64. Han, S.H., Koh, K.K., Quon, M.J., Lee, Y., Shin, E.K. The effects of
simvastatin, losartan, and combined therapy on soluble CD40 ligand in
hypercholesterolemic, hypertensive patients / S.H. Han, K.K. Koh, M.J.
Quon, Y. Lee, E.K. Shin // Atherosclerosis. – 2007. – Vol. 190. – P. 205–
211.
65. Harloff, A., Strecker, C., Reinhard, M., Kollum, M. et al. Combined
measurement of carotid stiffness and intima-media thickness improves
prediction of complex aortic plaques in patients with ischemic stroke / A.
Harloff, C. Strecker, M. Reinhard, M. Kollum, M. Handke, M.
Olschewski, C. Weiller, A. Hetzel // Stroke. – 2006. – Vol. 37. – P. 2708–
2712.
129
66. He, Y.M., Feng, L., Huo, D.M., Yang, Z.H., Liao, Y.H. Enalapril versus
losartan for adults with chronic kidney disease : a systematic review and
meta-analysis / Y.M. He, L. Feng, D.M. Huo, Z.H. Yang, Y.H. Liao //
Nephrology (Carlton). – 2013. – Vol. 18(9), Sep. – P. 605–614.
67. Hegland, O., Dickstein, K., Larsen, J.P. Effect of simvastatin in preventing
progression of carotid artery stenosis / O. Hegland, K. Dickstein, J.P. Larsen
// Am J Cardiol. – 2001. – Vol. 87(5). – P. 643–645, A10.
68. Helle-Valle, T., Crosby, J., Edvardsen, T., Lyseggen, E. et al. New
noninvasive method for assessment of left ventricular rotation : speckle
tracking echocardiography / T. Helle-Valle, J. Crosby, T. Edvardsen, E.
Lyseggen, B.H. Amundsen, H.-J. Smith // Circulation. – 2005. – Vol. 112. –
P. 3149–3156.
69. Herrington, D.M., Brown, W.V., Mosca, L., Davis, W. et al. Relationship
between arterial stiffness and subclinical aortic atherosclerosis / D.M.
Herrington, W.V. Brown, L. Mosca, W. Davis, B. Eggleston, W.G. Hundley,
J. Raines // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 432–437.
70. Higashi, Y., Chayama, K., Yoshizumi, M. Angiotensin II type I receptor
blocker and endothelial function in humans : role of nitric oxide and
oxidative stress / Y. Higashi, K. Chayama, M. Yoshizumi // Curr Med Chem
Cardiovasc Hematol Agents. – 2005. – № 3(2), Apr. – P. 133–148.
71. Hoeks, A.P., Brands, P.J., Smeets, F.A., Reneman, R.S. Assessment of the
distensibility of superficial arteries / A.P. Hoeks, P.J. Brands, F.A. Smeets,
R.S. Reneman // Ultrasound Med Biol. – 1990. – № 16. – P. 121–128.
72. Hollander, W. Hypertension, antihypertensive drugs and atherosclerosis / W.
Hollander // Circulation. – 1973. – Vol. 48(5), Nov. – P. 1112–1127.
73. Hosomi, N., Mizushige, K., Ohyama, H., Takahashi, T. et al. Angiotensinconverting enzyme inhibition with enalapril slows progressive intima-media
thickening of the common carotid artery in patients with non-insulindependent diabetes mellitus / N. Hosomi, K. Mizushige, H. Ohyama, T.
130
Takahashi, M. Kitadai, Y. Hatanaka, H. Matsuo, M. Kohno, J.A. Koziol //
Stroke. – 2001. – № 32(7), Jul. – P. 1539–1545.
74. Huang, Q.F., Sheng, C.S., Liu, M, Li, F.H. et al. Arterial stiffness and wave
reflections in relation to plasma advanced glycation end products in a
Chinese population / Q.F. Huang, C.S. Sheng, M. Liu, F.H. Li, Y. Li, J.G.
Wang // Am J Hypertens. – 2013. – 26(6), Jun. – P. 754–761. doi:
10.1093/ajh/hpt014. Epub 2013 Feb 28.
75. Ikeda, H., Minamikawa, J., Nakamura, Y., Honjo, S. et al. Comparison of
effects of amlodipine and angiotensin receptor blockers on the intima-media
thickness of carotid arterial wall (AAA study : amlodipine vs. ARB in
atherosclerosis study) / H. Ikeda, J. Minamikawa, Y. Nakamura, S. Honjo, Y.
Hamamoto, Y. Wada, K. Nabe, H. Koshiyama // Diabetes Res Clin Pract. –
2009. – № 83(1), Jan. – P. 50–53.
76. Inoue, T., Taguchi, I., Abe, S., Toyoda, S. et al. Inhibition of intestinal
cholesterol absorption might explain cholesterol-lowering effect of
telmisartan / T. Inoue, I. Taguchi, S. Abe, S. Toyoda, M. Sakuma, K. Node
// J Clin Pharm Ther. – 2011. – Vol. 36(1), Feb. – P. 103–110.
77. Kadoglou, N.P., Sailer, N., Moumtzouoglou, A., Kapelouzou, A. et al.
Aggressive lipid-lowering is more effective than moderate lipid-lowering
treatment in carotid plaque stabilization / N.P. Kadoglou, N. Sailer, A.
Moumtzouoglou, A. Kapelouzou, T. Gerasimidis, C.D. Liapis // J Vasc Surg.
– 2010. – Vol. 51(1), Jan. – P. 114–121.
78. Kamioka, M., Ishibashi, T., Sugimoto, K., Uekita, H. et al. Blockade of reninangiotensin system attenuates advanced glycation end products-mediated
signaling pathways / M. Kamioka, T. Ishibashi, K. Sugimoto, H. Uekita, R.
Nagai, N. Sakamoto, K. Ando, H. Ohkawara, T. Teramoto, Y. Maruyama, Y.
Takeishi // J Atheroscler Thromb. – 2010. – № 17(6). – Jun 30. – P. 590–
600.
79. Karamanoglu, M., Gallagher, D.E., Avolio, A.P., O’Rourke, M.F. Pressure
wave propagation in a multibranched model of the human upper limb / M.
131
Karamanoglu, D.E. Gallagher, A.P. Avolio, M.F. O’Rourke // Am J Physiol.
– 1995. – Vol. 269. – P. H1363–H1369.
80. Kass, D.A., Shapiro, E.P., Kawaguchi, M., Capriotti, A.R. et al. Improved
arterial compliance by a novel advanced glycation end-product crosslink
breaker / D.A. Kass, E.P. Shapiro, M. Kawaguchi, A.R. Capriotti, A. Scuteri,
R.C. deGroof, E.G. Lakatta // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 1464–
1470.
81. Khot, U.N., Khot, M.B., Bajzer, C.T. et al. Prevalence of conventional risk
factors in patients with coronary heart disease / U.N. Khot, M.B. Khot, C.T.
Bajzer, S.K. Sapp, E.M. Ohman, S.J. Brener, S.G. Ellis, E. Magnus // JAMA.
– 2003. – Vol. 290(7). – P. 898–904.
82. Kilhovd,
B.K.
Increased
serum
levels
of
methylglyoxal-derived
hydroimidazolone-AGE are associated with increased cardiovascular disease
mortality in nondiabetic women / B.K. Kilhovd // Atherosclerosis. – 2009. –
№ 205(2), Aug. – P. 590–594.
83. Kim, J., Montagnani, M., Koh, K.K., Quon, M.J. Reciprocal relationships
between insulin resistance and endothelial dysfunction : molecular and
pathophysiological mechanisms / J. Kim, M. Montagnani, K.K. Koh, M.J.
Quon // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – P. 1888–1904.
84. Kim, J.K., Park, S., Lee, M.J. et al. Plasma levels of soluble receptor for
advanced glycation end products (sRAGE) and proinflammatory ligand for
RAGE (EN-RAGE) are associated with carotid atherosclerosis in patients
with peritoneal dialysis / J.K. Kim, S. Park, M.J. Lee, Y.R. Song, S.H. Han
// Atherosclerosis. – 2012. – Vol. 220(1), Jan. – P. 208–214.
85. Kneyber, M.C., Gazendam, R.P., Niessen, H.W., Kuiper, J.W. et al.
Mechanical ventilation during experimental sepsis increases deposition of
advanced glycation end products and myocardial inflammation / M.C.
Kneyber, R.P. Gazendam, H.W. Niessen, J.W. Kuiper, C.C. Dos Santos, A.S.
Slutsky, F.B. Plotz // Critical care (London, England). – 2009. – Vol. 13(3). –
R87.
132
86. Koh KK. Effects of statins on vascular wall: vasomotor function,
inflammation, and plaque stability. Cardiovasc Res 2000;47:648–57.
87. Koh, K.K., Quon, M.J., Han, S.H. et al. Additive beneficial effects of losartan
combined with simvastatin in the treatment of hypercholesterolemic,
hypertensive patients / K.K. Koh, M.J. Quon, S.H. Han, W.J. Chung, J.Y.
Ahn, Y.H. Seo // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 3687–3692.
88. Koh, K.K., Quon, M.J., Han, S.H. et al. Vascular and metabolic effects of
combined therapy with ramipril and simvastatin in patients with type 2
diabetes / K.K. Koh, M.J. Quon, S.H. Han, J.Y. Ahn, D.K. Jin, H..S Kim,
D.S. Kim, E.K. Shin // Hypertension. – 2005. – Vol. 45. – P. 1088–1093.
89. Koh, K.K., Quon, M.J., Han, S.H. et al. Combined therapy with ramipril and
simvastatin has beneficial additive effects on tissue factor activity and
prothrombin fragment 1 + 2 in patients with type 2 diabetes / K.K. Koh, M.J.
Quon, S.H. Han, J.Y. Ahn, Y. Lee, E.K. Shin // Atherosclerosis. – 2007. –
№ 194. – P. 230–237.
90. Koh, K.K., Han, S.H., Oh, P.C., Shin, E.K., Quon, M.J. Combination therapy
for treatment or prevention of atherosclerosis: focus on the lipid-RAAS
interaction / K.K. Koh, S.H. Han, P.C. Oh, E.K. Shin, M.J. Quon //
Atherosclerosis. – 2010. – № 209(2), Apr. – P. 307–313.
91. Kiuchi, K., Nejima, J., Takano, T. et al. Increased serum concentrations of
advanced glycation end products : a marker of coronary artery disease
activity in type 2 diabetic patients / K. Kiuchi, J. Nejima, T. Takano, M.
Ohta, H. Hashimoto // Heart (British Cardiac Society). – 2001. – Vol.
85(1). – P. 87–91.
92. Kullo, I.J., Bielak, L.F., Turner, S.T., Sheedy, P.F. II, Peyser, P.A. Aortic
pulse wave velocity is associated with the presence and quantity of coronary
artery calcium : a community-based study / I.J. Kullo, L.F. Bielak, S.T.
Turner, P.F. Sheedy II, P.A. Peyser // Hypertension. – 2006. – № 47(2), Feb.
– P. 17–19.
133
93. Laurent, S., Boutouyrie, P., Asmar, R., Gautier, I. et al. Aortic stiffness is an
independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in
hypertensive patients / S. Laurent, P. Boutouyrie, R. Asmar, I. Gautier, B.
Laloux, L. Guize, P. Ducimetiere, A. Benetos // Hypertension. – 2001 – №
37(5), May. – P. 1236–1241.
94. Laurent, S., Katsahian, S., Fassot, C., Tropeano, A. I et al. Aortic stiffness is
an independent predictor of fatal stroke in essential hypertension / S.
Laurent, S. Katsahian, C. Fassot, A. Tropeano I, I. Gautier, B. Laloux, P.
Boutouyrie // Stroke. – 2003. – № 34(5), May. – P. 1203–1206.
95. Laurent, S., Van Bortel, L.M., Boutouyrie, P., Chowienczyk, P. et al. Expert
consensus document on the measurement of aortic stiffness in daily practice
using carotid-femoral pulse wave velocity / S. Laurent, L.M. Van Bortel, P.
Boutouyrie, P. Chowienczyk, J.K. Cruickshank, T. De Backer, J. Filipovsky,
S. Huybrechts, F.U. Mattace-Raso, A.D. Protogerou, G. Schillaci, P. Segers,
S. Vermeersch, T. Weber ; Artery Society ; European Society of
Hypertension Working Group on Vascular Structure and Function ;
European Network for Noninvasive Investigation of Large Arteries // J
Hypertens. – 2012. – № 30(3), Mar. – P. 445–448
96. Laurent, S., Cockcroft, J., Van Bortel, L. et al. Expert consensus document
on arterial stiffness : methodological issues and clinical applications / S.
Laurent, J. Cockcroft, L. Van Bortel, P. Boutouyrie, C. Giannattasio, D.
Hayoz ; European Network for Non-invasive Investigation of Large Arteries
// European Heart Journal. – 2006. – Vol. 27. – P. 2588–2605.
97. Lawes, C.M., Vander Hoorn, S., Rodgers, A. International Society of
Hypertension : Global burden of blood-pressure-related disease, 2001 / C.M.
Lawes, S. Vander Hoorn, A. Rodgers // Lancet. – 2008. – Vol. 371. – P.
1513–1518.
98. Lazúrová, I., Pjescák, M., Zábranská, B., Trejbal D. et al. [The reninangiotensin-aldosterone system and serum lipoproteins in patients with
essential hypertension] / I. Lazúrová, M. Pjescák, B. Zábranská, D. Trejbal,
134
J. Petrovicová, E. Zemberová, A. Kovácová // Vnitr Lek. – 1999. – № 45(9),
Sep. – P. 518–521.
99. Lehmann, E.D., Hopkins, K.D., Rawesh, A., Joseph, R.C. et al. Relation
between number of cardiovascular risk factors/events and noninvasive
Doppler ultrasound assessments of aortic compliance / E.D. Lehmann, K.D.
Hopkins, A. Rawesh, R.C. Joseph, K. Kongola, S.W. Coppack, R. Gosling //
Hypertension. – 1998. – Vol. 32. – P. 565–569.
100. Lemarie, C., Tharaux, P.L., Esposito, B., Tedgui, A., Lehoux, S.
Transforming growth factor-β mediates nuclear factor β activation in strained
arteries / C. Lemarie, P.L. Tharaux, B. Esposito, A. Tedgui, S. Lehoux // Circ
Res. – 2006. – № 99. – P. 434–441.
101. Li, C., Engstrom, G., Berglund, G., Janzon, L., Hedblad, B. Incidence of
ischemic stroke in relation to asymptomatic carotid artery atherosclerosis in
subjects with normal blood pressure : A prospective cohort study / C. Li, G.
Engstrom, G. Berglund, L. Janzon, B. Hedblad // Cerebrovasc Dis. – 2008. –
Vol. 26(3). – P. 297–303.
102. Li, Z.Y., Howarth, S., Trivedi, R.A., U-King-Im, J.M. et al. Stress analysis of
carotid plaque rupture based on in vivo high resolution MRI / Z.Y. Li, S.
Howarth, R.A. Trivedi, J.M. U-King-Im, M.J. Graves, A. Brown, L. Wang,
J.H. Gillard // J Biomech. – 2006. – Vol. 39. – P. 2611–2622.
103. Li, Z.Y., Howarth, S., Tang, T., Graves, M.J., et al. Structural analysis and
magnetic resonance imaging predict plaque vulnerability : a study comparing
symptomatic and asymptomatic individuals / Z.Y. Li, S. Howarth, T. Tang,
M.J. Graves, J.M. U-King-Im, R.A. Trivedi, P.J. Kirkpatrick, J.H. Gillard // J
Vasc Surg. – 2007. – Vol. 45. – P. 768–775.
104. Li, Z.Y., Tang, T., Jiang, F., Zhang, Y., Gillard, J.H. Reduction in arterial wall
strain with aggressive lipid-lowering therapy in patients with carotid artery
disease / Z.Y. Li, T. Tang, F. Jiang, Y. Zhang, .H. Gillard // Circ J. – 2011. –
Vol. 75(6). – P. 1486–1492.
135
105. Liang, Y.L., Shiel, L.M., Teede, H., Kotsopoulos, D. et al. Effects of blood
pressure, smoking, and their interaction on carotid artery structure and
function / Y.L. Liang, L.M. Shiel, H. Teede, D. Kotsopoulos, J. McNeil, J.D.
Cameron // Hypertension. – 2001. – № 37. – P. 6–11.
106. Little, W.C., Zile, M.R., Kitzman, D.W., Hundley, W.G. et al. The effect of
alagebrium chloride (ALT-711), a novel glucose cross-link breaker, in the
treatment of elderly patients with diastolic heart failure / W.C. Little, M.R.
Zile, D.W. Kitzman, W.G. Hundley, T.X. O’Brien, R.C. deGroof // J Card
Fail. – 2005. – Vol. 11. – P. 191–195.
107. Liu, Z., Brin, K.P., Yin, F.C. Estimation of total arterial compliance : an
improved method and evaluation of current methods / Z. Liu, K.P. Brin, F.C.
Yin // Am J Physiol. – 1986. – Vol. 251. – P. H588–H600.
108. Lonn, E., Yusuf, S., Dzavik, V., Doris, C. et al. Effects of ramipril and vitamin
E on atherosclerosis : the Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in
Patients Treated With Ramipril and Vitamin E (SECURE) / E. Lonn, S.
Yusuf, V. Dzavik, C. Doris, Q. Yi, S. Smith, A. Moore-Cox, J. Bosch, W.
Riley, K. Teo // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 919–925.
109. Lorenz, M.W., Markus, H.S., Bots, M.L., Rosvall, M., Sitzer, M. Prediction of
clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness : a
systematic review and meta-analysis / M..W Lorenz, H.S. Markus, M.L. Bots,
M. Rosvall, M. Sitzer // Circulation. – 2007. – Vol. 115(4). – P. 459–467.
110. Lu, L., Liu, H., Peng, J., Gan, L. et al. Regulations of the key mediators in
inflammation and atherosclerosis by aspirin in human macrophages / L. Lu,
H. Liu, J. Peng, L. Gan, L. Shen, Q. Zhang, L. Li, L. Zhang, C. Su, Y. Jiang //
Lipids Health Dis. – 2010. – № 9. – Feb 6. – P. 16.
111. Lunder, M., Janić, M., Jug, B., Sabovič, M. The effects of low-dose
fluvastatin and valsartan combination on arterial function : a randomized
clinical trial / M. Lunder, M. Janić, B. Jug, M. Sabovič // Eur J Intern Med. –
2012. – Vol. 23(3), Apr. – P. 261–266.
136
112. Luther, J.M., Brown, N.J. The renin-angiotensin-aldosterone system
and glucose homeostasis / J.M. Luther, NJ. Brown // Trends Pharmacol Sci. –
2011. – Vol. 32(12), Dec. – P. 734–739.
113. Luzak, B., Boncler, M., Rywaniak, J., Wilk, R. et al. The effect of a platelet
cholesterol modulation on the acetylsalicylic acid-mediated blood platelet
inhibition in hypercholesterolemic patients / B. Luzak, M. Boncler, J.
Rywaniak, R. Wilk, L. Stanczyk, M. Czyz, J. Rysz, C. Watala // Eur J
Pharmacol. – 2011. – № 658(2–3). – May 11. – P. 91–7.
114. MacMahon, S., Sharpe, N., Gamble, G., Clague, A. et al. Randomized,
placebo-controlled trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor,
ramipril, in patients with coronary or other occlusive arterial disease : PART2 Collaborative Research Group : Prevention of Atherosclerosis with
Ramipril / S. MacMahon, N. Sharpe, G. Gamble, A. Clague, C.N. Mhurchu,
T. Clark, H. Hart, J. Scott, H. White // J Am Coll Cardiol. – 2000 – Vol.
36(2), Aug. – P. 438–443
115. Mallareddy, M., Parikh, C.R., Peixoto, A.J. Effect of angiotensin-converting
enzyme inhibitors on arterial stiffness in hypertension : systematic review and
meta-analysis / M. Mallareddy, C.R. Parikh, A.J. Peixoto // J Clin Hypertens
(Greenwich). – 2006. – № 8(6), Jun. – P. 398–403.
116. Manchia, G., De Backer, G., Dominiczak, A. ESH/ESC Guidelines for the
management of arterial hypertension : the Task Force for the management of
arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of
the European Society of Cardiology (ESC) / G. Manchia, G. De Backer, A.
Dominiczak // J Hypertens. – 2013. – Vol. 31(7). – P. 1281–1357.
117. Manchia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E., et al. Reapprasial of European
guidelines on hypertension management : a European Society of Hypertenion
Task Force document / G. Manchia, S. Laurent, E. Agabiti-Rosei, E.
Ambrosioni, M. Burnier, M.J. Caulfield, R. Cifkova, D. Clément, A. Coca, A.
Dominiczak //J Hypertens. – 2009. – Vol. 27 (11). – P. 2121–2158.
137
118. Mancia, G., Fagard, R., Narkiewicz, K. et al. ESH/ESC Practice Guidelines
for the Management of Arterial Hypertension : Task Force for the
Management of Arterial Hypertension of the European Society of
Hypertension and the European Society of Cardiology / G. Mancia, R.
Fagard, K. Narkiewicz, J. Redón, A. Zanchetti, M. Böhm, T. Christiaens, R.
Cifkova, G. De Backer, A. Dominiczak // Blood Press. – 2014. – Vol. 23(1),
Feb. – P. 3–16.
119. Mason, R.P. Optimal therapeutic strategy for treating patients with
hypertension and atherosclerosis : focus on olmesartan medoxomil / R.P.
Mason // Vasc Health Risk Manag. – 2011. – Vol. 7. – P. 405–416.
120. Mattace-Raso, F., van der Cammen, T., Hofman, A., Van Popele, N.M. et al.
Arterial Stiffness and Risk of Coronary Heart Disease and Stroke : The
Rotterdam Study / F. Mattace-Raso, T. van der Cammen, A. Hofman, N.M.
Van Popele, M.L. Bots, M.A. Skalekamp, R. Asmar, R.S. Reneman, A.P.
Hoeks, M.M. Breteler, J.C. Witteman // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – P.
657– 663.
121. McEniery, C.M., Cockcroft, J.R. Hathogenesis of cardiovascular events in
response to high central blood pressure // Laurent, S., Cockroft, J. Central
aortic blood pressure / S. Laurent, J. Cockroft. – 2008. – P. 55–60.
122. McMurray, J.J. et al. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and
cardiovascular events / J.J. McMurray, R.R. Holman, S.M. Haffner // N Engl
J Med. – 2010. – Vol. 362. – P. 1477–1490.
123. McNulty, M., Mahmud, A., Feely, J. Advanced glycation end-products and
arterial stiffness in hypertension / M. McNulty, A. Mahmud, J. Feely // Am J
Hypertens. – 2007. – Vol. 20. – P. 242–247.
124. Meaume, S., Benetos, A., Henry, O.F., Rudnichi, A., Safar, M.E. Aortic pulse
wave velocity predicts cardiovascular mortality in subjects >70 years of age /
S. Meaume, A. Benetos, O.F. Henry, A. Rudnichi, M.E. Safar // Arterioscler
Thromb Vasc Biol. – 2001. – № 21. – P. 2046–2050.
138
125. Meinders, J.M., Kornet, L., Brands, P.J., Hoeks, A.P. Assessment of local
pulse wave velocity in arteries using 2D distension waveforms / J.M.
Meinders, L. Kornet, P.J. Brands, A.P. Hoeks // Ultrason Imageing. – 2001. –
№ 23. – P. 199–215
126. Millasseau, S.C., Guigui, F.G., Kelly, R.P., Prasad, K. et al. Noninvasive
assessment of the digital volume pulse : Comparison with the peripheral
pressure pulse / S.C. Millasseau, F.G. Guigui, R.P. Kelly, K. Prasad, J.R.
Cockcroft, J.M. Ritter, P.J. Chowienczyk // Hypertension. – 2000. – № 36. –
P. 952–956.
127. Mitchell, G.F., Dunlap, M.E., Warnica, W., Ducharme, A. et al. Prevention
of Events with Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition Investigators :
Long-term trandolapril treatment is associated with reduced aortic stiffness :
the prevention of events with angiotensin-converting enzyme inhibition
hemodynamic substudy / G.F. Mitchell, M.E. Dunlap, W. Warnica, A.
Ducharme, J.M. Arnold, J.C. Tardif, S.D. Solomon, M.J. Domanski, K.A.
Jablonski, M.M. Rice, M.A. Pfeffer // Hypertension. – 2007. – 49(6), Jun. –
P. 1271–1277.
128. Miyata, T., van Ypersele de Strihou, C., Ueda, Y., Ichimori, K. et al.
Angiotensin II receptor antagonists and angiotensin-converting enzyme
inhibitors lower in vitro the formation of advanced glycation end products :
biochemical mechanisms / T. Miyata, C. van Ypersele de Strihou, Y. Ueda,
K. Ichimori, R. Inagi, H. Onogi, N. Ishikawa, M. Nangaku, K. Kurokawa // J
Am Soc Nephrol. – 2002. – Vol. 13(10). – P. 2478–2487.
129. Miyoshi, T., Onoue, G., Hirohata, A., Hirohata, S. et al. Serum adipocyte
fatty acid-binding protein is independently associated with coronary
atherosclerotic burden measured by intravascular ultrasound / T. Miyoshi, G.
Onoue, A. Hirohata, S. Hirohata, S. Usui, K. Hina, H. Kawamura, M. Doi,
K.F. Kusano, S. Kusachi, Y. Ninomiya // Atherosclerosis. – 2010. – Vol. 211.
– P. 164–169.
139
130. Miyoshi, T., Doi, M., Hirohata, S., Kamikawa, S. et al. Olmesartan reduces
arterial stiffness and serum adipocyte fatty acid-binding protein in
hypertensive patients / T. Miyoshi, M. Doi, S. Hirohata, S. Kamikawa, S.
Usui, H. Ogawa, K. Sakane, R. Izumi, Y. Ninomiya, S. Kusachi // Heart
Vessels. – 2011. – Vol. 26(4), Jul. – P. 408–413.
131. Mizuguchi Y, Oishi Y, Miyoshi H, Iuchi A, Nagase N, Oki T. Telmisartan
improves morphologic and functional changes in both left ventricular
myocardium and carotid arterial wall in patients with hypertension:
assessment by tissue Doppler imaging and carotid ultrasonography. //
Echocardiography. – 2010. – Vol. 27(7). – P. 864–872.
132. Napoli, C., Bruzzese, G., Ignarro, L.J., Crimi, E. et al. Long-term treatment
with sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibition reduces carotid
intima-media thickening and improves the nitric oxide/oxidative stress
pathways in newly diagnosed patients with mild to moderate primary
hypertension / C. Napoli, G. Bruzzese, L.J. Ignarro, E. Crimi, F. de Nigris, S.
Williams-Ignarro, S. Libardi, L. Sommese, C. Fiorito, F.P. Mancini, F.
Cacciatore, A. Liguori // Am Heart J. – 2008. – Vol. 156(6), Dec. – P.
1154.e1–8.
133. Nedogoda, S.V., Ledyaeva, A.A., Chumachok, E.V., Tsoma, V.V. et al.
Randomized trial of perindopril, enalapril, losartan and telmisartan in
overweight or obese patients with hypertension / S.V. Nedogoda, A.A.
Ledyaeva, E.V. Chumachok, V.V. Tsoma, G. Mazina, A.S. Salasyuk, I.N.
Barykina // Clin Drug Investig. – 2013. – № 33(8), Aug. – P. 553–561.
134. Neki, N.S., Arora, P. A comparative evaluation of therapeutic effects of once
a day dose of losartan potassium versus enalapril maleate in mild to moderate
essential hypertension / N.S. Neki, P. Arora // J Indian Med Assoc. – 2001. –
99(11), Nov. – P. 640–641.
135. Nemet, I., Turk, Z., Duvnjak, L., Car, N., Varga-Defterdarović, L. Humoral
methylglyoxal level reflects glycemic fluctuation / I. Nemet, Z. Turk, L.
140
Duvnjak, N. Car, L. Varga-Defterdarović // Clin. Biochem. – 2005. – Vol.
38, № 4. – P. 379–383.
136. Nicholls, S.J., Brandrup-Wognsen, G., Palmer, M., Barter, P.J. Meta-analysis
of comparative efficacy of increasing dose of Atorvastatin versus
Rosuvastatin versus Simvastatin on lowering levels of atherogenic lipids
(from VOYAGER) / S.J. Nicholls, G. Brandrup-Wognsen, M. Palmer, P.J.
Barter // Am J Cardiol. – 2010. – Vol. 105(1). – Jan 1. – P. 69–76.
137. Nighoghossian, N., Derex, L., Douek, P. The vulnerable carotid artery plaque
: current imaging methods and new perspectives / N. Nighoghossian, L.
Derex, P. Douek // Stroke. –2005. – № 36(12). – P. 2764–2772.
138. Nissen, S.E., Tuzcu, E.M., Libby, P., Thompson, P.D. et al. Effect of
antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary
disease and normal blood pressure : the CAMELOT study : a randomized
controlled trial / S.E. Nissen, E.M. Tuzcu, P. Libby, P.D. Thompson, M.
Ghali, D. Garza, L. Berman, H. Shi, E. Buebendorf, E.J. Topol // JAMA. –
2004. – 292. – P. 2217–2225.
139. Nohara, R., Daida, H., Hata, M., Kaku, K. et al.
Justification For
Atherosclerosis Regression Treatment (JART) Investigators : Effect of longterm intensive lipid-lowering therapy with rosuvastatin on progression of
carotid intima-media thickness–Justification for Atherosclerosis Regression
Treatment (JART) extension study / R. Nohara, H. Daida, M. Hata, K. Kaku,
R. Kawamori, J. Kishimoto, M. Kurabayashi, I. Masuda, I. Sakuma, T.
Yamazaki, H. Yokoi, M. Yoshida // Circ J. – 2013. – Vol. 77(6). – P. 1526–
1533.
140. Oikawa, M., Ota, H., Takaya, N., Miller, Z. et al. Carotid magnetic resonance
imaging : A window to study atherosclerosis and identify high-risk plaques /
M. Oikawa, H. Ota, N. Takaya, Z. Miller, T.S. Hatsukami, C. Yuan // Circ J.
– 2009. – Vol. 73(10), Oct. – P. 1765–1773.
141
141. O’Leary, D.H., Polak, J.F. Intima-media thickness : a tool for atherosclerosis
imaging and event prediction / D.H. O’Leary, J.F. Polak // Am J Cardiol. –
2002. – Vol. 90. – P. 18L–21L.
142. Oliver, J.J., Webb, D.J. Noninvasive assessment of arterial stiffness and risk
of atherosclerotic events / J.J. Oliver, D.J. Webb // Arterioscler Thromb Vasc
Biol. – 2003. – Vol. 23. – P. 554–566.
143. Olsen, M.H., Wachtel, K., Neland, K., Bella, J.N. et al. Losartan but not
atenolol reduce carotid artery hypertrophy in essential hypertension : A LIFE
substudy / M.H. Olsen, K. Wachtell, K. Neland, J.N. Bella, J. Rokkedal, H.
Dige-Petersen, H. Ibsen // Blood Press. – 2005. – № 14. – P. 177–183.
144. Onozato, M.L., Tojo, A., Goto, A., Fujita, T., Wilcox, C.S. Oxidative stress
and nitric oxide synthase in rat diabetic nephropathy : effects of ACEI and
ARB / M.L. Onozato, A. Tojo, A. Goto, T. Fujita, C.S. Wilcox // Kidney
Int. –2002. – Vol. 61(1), Jan. – P. 186–194.
145. O’Rourke, M.F., Nichols, W.W. Aortic diameter, aortic stiffness, and wave
reflection increase with age and isolated systolic hypertension / M.F.
O’Rourke, W.W. Nichols // Hypertension. – 2005. – Vol. 45. – P. 652–658.
146. Oya, T., Hattori, N., Mizuno, Y., Miyata, S. et al. Methylglyoxal modification
of
protein
:
Chemical
and
immunochemical
characterization
of
methylglyoxal-arginine adducts / T. Oya, N. Hattori, Y. Mizuno, S. Miyata, S.
Maeda, T. Osawa, K. Uchida // J Biol Chem. – 1999. – № 274(26). – Jun 25.
– P. 18492–184502.
147. Paini, A., Boutouyrie, P., Calvet, D. et al. Carotid and aortic stiffness:
determinants of discrepancies / A. Paini, P. Boutouyrie, D. Calvet, A.I.
Tropeano, B. Laloux, S. Laurent // Hypertension. – 2006. – Vol. 47(3), Mar. –
P. 371–376.
148. Pannier, B., Avolio, A.P., Hoeks, A., Mancia, G., Takazawa, K. Methods and
devices for measuring arterial compliance in humans / B. Pannier, A.P.
Avolio, A. Hoeks, G. Mancia, K. Takazawa // Am J Hypertens. – 2002. – №
15. – P. 743–753.
142
149. Pannier, B.M., Guerin, A.P., Marchais, S.J., London, G.M. Different aortic
reflection wave responses following long-term angiotensin-converting
enzyme inhibition and beta-blocker in essential hypertension / B.M. Pannier,
A.P. Guerin, S.J. Marchais, G.M. London // Clin Exp Pharmacol Physiol. –
2001. – № 28(12), Dec. – P. 1074–1077.
150. Pauca, A.L., O’Rourke, M.F., Kon, N.D. Prospective evaluation of a method
for estimating ascending aortic pressure from the radial artery pressure
waveform / A.L. Pauca, M.F. O’Rourke, N.D. Kon // Hypertension. – 2001. –
Vol. 38. – P. 932–937.
151. Petrovic, I., Petrovic, D., Vukovic, N. Ventricular and vascular remodelling
effects of the angiotensin II receptor blocker telmisartan and/or the
angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril in hypertensive patients / I.
Petrovic, D. Petrovic, N. Vukovic // J Int Med Res. – 2005. – Vol. 33(1). – P.
39A–49А.
152. Pietri, P. et al. Relationship between low-grade inflammation and arterial
stiffness in patients with essential hypertension / P. Pietri, G. Vyssoulis, C.
Vlachopoulos, A. Zervoudaki, T. Gialernios, K. Aznaouridis, C. Stefanadis //
J. Hypertens. – 2006. –Vol. 24, № 11. – P. 2231–2238.
153. Pitt, B. Clinical trials of angiotensin receptor blockers in heart failure : what
do we know and what will we learn? / B. Pitt // Am J Hypertens. – 2002. – №
15. – P. 22S–27S.
154. Podolec, P., Kopeć, G., Podolec, J., Wilkołek et al. Aortic pulse wave velocity
and carotid-femoral pulse wave velocity : similarities and discrepancies / P.
Podolec, G. Kopeć, J. Podolec, P. Wilkołek, M. Krochin, P. Rubiś, M.
Cwynar, T. Grodzicki, K. Zmudka, W. Tracz // Hypertens Res. –2007. – Vol.
30(12), Dec. – P. 1151–1158.
155. Protogerou, A.D., Stergiou, G.S., Vlachopoulos, C., Blacher, J., Achimastos,
A. The effect of antihypertensive drugs on central blood pressure beyond
peripheral blood pressure. Part II : Evidence for specific class-effects of
antihypertensive drugs on pressure amplification / A.D. Protogerou, G.S.
143
Stergiou, C. Vlachopoulos, J. Blacher, A. Achimastos // Curr Pharm Des. –
2009. – Vol. 15(3). – P. 272–289.
156. Radaelli, A., Loardi, C., Cazzaniga, M., Balestri, G. et al. Inflammatory
activation during coronary artery surgery and its dose-dependent modulation
by statin/ACE-inhibitor combination / A. Radaelli, C. Loardi, M. Cazzaniga,
G. Balestri, C. DeCarlini, M.G. Cerrito, E.N. Cusa, L. Guerra, S. Garducci, D.
Santo, L. Menicanti, G. Paolini, A. Azzellino, M.L. Lavitrano, G. Mancia,
A.U. Ferrari // Arterioscler Thromb Vasc Biol. – 2007. – Vol. 27(12), Dec. –
P. 2750–2755.
157. Ratchford, E.V., Gutierrez, J., Lorenzo, D., McClendon, M.S. et al. Short-term
effect of atorvastatin on carotid artery elasticity : a pilot study / E.V.
Ratchford, J. Gutierrez, D. Lorenzo, M.S. McClendon, D. Della-Morte, J.T.
DeRosa, M.S. Elkind, R.L. Sacco, T. Rundek // Stroke. – 2011. – Vol. 42(12),
Dec. – P. 3460–3464.
158. Reusch, P., Wagdy, H., Reusch, R. et al. Mechanical strain increases smooth
muscle and decreases nonmuscle myosin expression in rat vascular smooth
muscle cells / P. Reusch, H. Wagdy, R. Reusch, E. Wilson, H.E. Ives // Circ
Res. – 1996. – № 79. – P. 1046–1053.
159. Schaar, J.A., Muller, J.E., Falk, E., Virmani, R. et al. Terminology for highrisk and vulnerable coronary artery plaques : Report of a meeting on the
vulnerable plaque, June 17 and 18, 2003, Santorini, Greece // J.A. Schaar, J.E.
Muller, E. Falk, R. Virmani, V. Fuster, P.W. Serruys, A. Colombo, C.
Stefanadis, S. Ward Casscells, P.R. Moreno, A. Maseri, A.F. van der Steen //
Eur Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 1077–1082.
160. Selzer, R.H., Mack, W.J., Lee, P.L., Kwong-Fu, H., Hodis, H.N. Improved
common carotid elasticity and intima-media thickness measurements from
computer analysis of sequential ultrasound frames / R.H. Selzer, W.J. Mack,
P.L. Lee, H.
Kwong-Fu, H.N. Hodis // Atherosclerosis. – 2001. – Vol.
154(1), Jan. – P. 185–193.
144
161. Semba, R.D., Bandinelli, S., Sun, K., Guralnik, J.M., Ferrucci, L. Plasma
carboxymethyl-lysine, an advanced glycation end product, and all-cause and
cardiovascular disease mortality in older community-dwelling adults / R.D.
Semba, S. Bandinelli, K. Sun, J.M. Guralnik, L. Ferrucci // J Am Geriatr Soc.
–2009. – № 57(10), Oct. – P. 1874–1880.
162. Semba, R.D., Najjar, S.S., Sun, K., Lakatta, E.G., Ferrucci, L. Serum
carboxymethyl-lysine, an advanced glycation end product, is associated with
increased aortic pulse wave velocity in adults / R.D. Semba, S.S. Najjar, K.
Sun, E.G. Lakatta, L. Ferrucci // Am J Hypertens. – 2009. – Vol. 22(1), Jan. –
P. 74–79.
163. Sever, P.S., Dahlof, B., Poulter, N.R. et al. Prevention of coronary and stroke
events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lowerthan-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac
Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT–LLA) : a multicentre
randomized controlled trial / P.S. Sever, B. Dahlof, N.R. Poulter et al. //
Lancet. – 2003. – Vol. 361. – P. 1149–1158.
164. Shahin,
Y., Khan,
J.A., Chetter,
I.
Angiotensin
converting
enzyme
inhibitors effect on arterial stiffness and wave reflections : a meta-analysis
and meta-regression of randomised controlled trials / Y. Shahin, J.A. Khan, I.
Chetter // Atherosclerosis. – 2012. – Vol. 221(1). – P. 18–33.
165. Shinoda, E., Yui, Y., Kodama, K., Hirayama, A. et al. Quantitative coronary
angiogram analysis: nifedipine retard versus angiotensin-converting enzyme
inhibitors (JMIC-B side arm study) / E. Shinoda, Y. Yui, K. Kodama, A.
Hirayama, H. Nonogi, K. Haze, T. Sumiyoshi, S. Hosoda, C. Kawai //
Hypertension. – 2005. – Vol. 45. – P. 1153–1158.
166. Schram, M.T., Schalkwijk, C.G., Bootsma, A.H., Fuller, J.H. et al. Advanced
glycation end products are associated with pulse pressure in type 1 diabetes :
The EURODIAB prospective complications study / M.T. Schram, C.G.
Schalkwijk, A.H. Bootsma, J.H. Fuller, N. Chaturvedi, C.D.A. Stehouwer //
Hypertension. – 2005. – Vol. 46. – P. 232–237.
145
167. Schrader, J., Lüders, S., Kulschewski, A., Hammersen, F. et al. MOSES Study
Group. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with
Nitrendipine for Secondary Prevention : principal results of a prospective
randomized controlled study (MOSES) / J. Schrader, S. Lüders, A.
Kulschewski, F. Hammersen, K. Plate, J. Berger, W. Zidek, P. Dominiak,
H.C. Diener // Stroke. – 2005. – 36(6), Jun. – P. 1218–1226.
168. Sonoda, M., Aoyagi, T., Takenaka, K., Uno, K., Nagai., R. A one-year study
of the antiatherosclerotic effect of the angiotensin-II receptor blocker losartan
in hypertensive patients : A comparison with angiotension-converting enzyme
inhibitors / M. Sonoda, T. Aoyagi, K .Takenaka, K. Uno, R. Nagai // Int Heart
J. – 2008. – Vol. 49(1), Jan. – P. 95–103.
169. Stadler, R.W., Taylor, J.A., Lees, R.S. Comparison of B-mode, M-mode and
echo-tracking methods for measurement of the arterial distension waveform /
R.W. Stadler, J.A. Taylor, R.S. Lees // Ultrasound Med Biol. – 1997. – Vol.
23(6). – P. 879–887.
170. Stein, J.H., Korcarz, C.E. Use of carotid ultrasound to identify subclinical
vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk : a consensus
statement from the American Society of Echocardiography Carotid IntimaMedia Thickness Task Force / Endorsed by the Society for Vascular Medicine
; J.H. Stein, C.E. Korcarz // J Am Soc Echocardiogr. – 2008. – Vol. 21(2). –
P. 93–111.
171. Stern, D., Yan, S.D., Yan, S.F., Schmidt, A.M. Receptor for advanced
glycation endproducts : a multiligand receptor magnifying cell stress in
diverse pathologic settings / D. Stern, S.D. Yan, S.F. Yan, A.M. Schmidt //
Adv Drug Deliv Rev. – 2002. – № 54. – P. 1615–1625.
172. Stumpe, K.O., Agabiti-Rosei, E., Zielinski, T., Schremmer, D. et al. MORE
study investigators : Carotid intima-media thickness and plaque volume
changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade : The Multicentre
Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study / K.O.
Stumpe, E. Agabiti-Rosei, T. Zielinski, D. Schremmer, J. Scholze, P. Laeis, P.
146
Schwandt, M. Ludwig // Ther Adv Cardiovasc Dis. – 2007. – № 1(2), Dec. –
P. 97–106.
173. Tardy, Y., Meister, J.J., Perret, F., Brunner, H.R., Arditi, M. Non-invasive
estimate of the mechanical properties of peripheral arteries from ultrasonic
and photoplethysmographic measurements / Y. Tardy, J.J. Meister, F. Perret,
H.R. Brunner, M. Arditi // Clin Phys Physiol Meas. – 1991. – Vol. 12. – P.
39–54.
174. Tawakol, A., Fayad, Z.A., Mogg, R., Alon, A. et al. Intensification of statin
therapy results in a rapid reduction in atherosclerotic inflammation : results of
a multicenter fluorodeoxyglucose-positron emission tomography/computed
tomography feasibility study / A.Tawakol, Z.A. Fayad, R. Mogg, A. Alon,
M.T. Klimas, H. Dansky, S.S. Subramanian, A. Abdelbaky, J.H. Rudd, M.E.
Farkouh, I.O. Nunes, C.R. Beals, S.S. Shankar // J Am Coll Cardiol. – 2013.
–Vol. 62(10). – Sep 3. – P. 909–917.
175. Teramoto, T., Watkins, C. Review of efficacy of rosuvastatin 5 mg / T.
Teramoto, C. Watkins // Int J Clin Pract. – 2005. – Vol. 59(1), Jan. – P. 92–
101.
176. The DREAM Trial Investigators. Effect of ramipril on the incidence of
diabetes // N Engl J Med. – 2006. – Vol. 355. – P. 1551–1562.
177. Thornalley PJ. Pharmacology of methylglyoxal: formation, modification of
proteins and nucleic acids, and enzymatic detoxification–a role in
pathogenesis and antiproliferative chemotherapy / P.J. Thornalley // Gen
Pharmacol. –1996. – № 27(4), Jun. – P. 565–573.
178. Tirnaksiz, E., Pamukcu, B., Oflaz, H., Nisanci, Y. Effect of high dose statin
therapy on platelet function ; statins reduce aspirin-resistant platelet
aggregation in patients with coronary heart disease / E. Tirnaksiz, B.
Pamukcu, H. Oflaz, Y. Nisanci // J Thromb Thrombolysis. – 2009. – № 27(1),
Jan. – P. 24–28.
179. Topouchian, J., Asmar, R., Sayegh, F., Rudnicki, A. et al. Changes in arterial
structure
and
function
under trandolapril-verapamil
combination
in
147
hypertension / J. Topouchian, R. Asmar, F. Sayegh, A. Rudnicki, A. Benetos,
A.M. Bacri, M.E. Safar // Stroke. – 1999. – Vol. 30(5), May. – P. 1056–1064.
180. Touboul, P.J., Hennerici, M.G., Meairs, S. et al. Mannheim carotid intimamedia thickness consensus (2004–2006) : An update on behalf of the
Advisory Board of the 3rd and 4th Watching the Risk Symposium, 13th and
15th European Stroke Conferences, Mannheim, Germany, 2004, and Brussels,
Belgium, 2006 / P.J. Touboul, M.G. Hennerici, S. Meairs, H. Adams, P.
Amarenco, N. Bornstein // Cerebrovasc Dis. – 2007. – 23(1). – P. 75–80.
181. Tropeano, A.I., Boutouyrie, P., Pannier, B., Joannides, R. et al. Brachial
pressure-independent
reduction
in
carotid
stiffness
after
long-term
angiotensin-converting enzyme inhibition in diabetic hypertensives / A.I.
Tropeano, P. Boutouyrie, B. Pannier, R. Joannides, E. Balkestein, S.
Katsahian, B. Laloux, C. Thuillez, –H. Struijker-Boudier, S. Laurent //
Hypertension. – 2006. – Vol. 48(1), Jul. – P. 80–86.
182. Tropeano, A.I., Saleh, N., Hawajri, N., Macquin-Mavier, I., Maison, P. Do all
antihypertensive drugs improve carotid intima-media thickness? : A network
meta-analysis of randomized controlled trials / A.I. Tropeano, N. Saleh, N.
Hawajri, I. Macquin-Mavier, P. Maison // Fundam Clin Pharmacol. – 2011. –
Vol. 25(3), Jun. – P. 395–404.
183. Ulrich, P., Cerami, A. Protein glycation, diabetes, and aging / P. Ulrich, A.
Cerami // Recent Prog Horm Res. – 2001. – № 56. – P. 1–21.
184. Uchiyama-Tanaka, Y., Mori, Y., Kishimoto, N., Fukui, M. et al. Comparison
of the effects of quinapril and losartan on carotid artery intima-media
thickness in patients with mild-to-moderate arterial hypertension / Y.
Uchiyama-Tanaka, Y. Mori, N. Kishimoto, M. Fukui, A. Nose, Y. Kijima, H.
Yamahara, T. Hasegawa, A. Kosaki, H. Matsubara, T. Iwasaka // Kidney
Blood Press Res. – 2005. – Vol. 28(2). – P. 111–116.
185. Underhill H.R., Yuan, C., Zhao, X.Q., Kraiss, L.W. et al.
Effect of
rosuvastatin therapy on carotid plaque morphology and composition in
moderately hypercholesterolemic patients : a high-resolution magnetic
148
resonance imaging trial / H.R. Underhill, C. Yuan, X.Q. Zhao, L.W. Kraiss,
D.L. Parker, T. Saam, B. Chu, N. Takaya, F. Liu, N.L. Polissar, B. Neradilek,
J.S. Raichlen, V.A. Cain, J.C. Waterton, W. Hamar, T.S. Hatsukami // Am
Heart J. – 2008. – Vol. 155(3), Mar. – P. 584.e1–8.
186. Van der Heijden-Spek, J.J., Staessen, J.A., Fagard, R.H., Hoeks, A.P. et al.
Effect of age on brachial artery wall properties differs from the aorta and is
gender dependent : a population study / J.J. Van der Heijden-Spek, J.A.
Staessen, R.H. Fagard, A..P Hoeks, H.A. Boudier, L.M. Van Bortel //
Hypertension. – 2000. – Vol. 35. – P. 637–642.
187. Vander
Jagt,
D.L.
Methylglyoxal,
diabetes
mellitus
and
diabetic
complications / D.L. Vander Jagt // Drug Metabol Drug Interact. – 2008. –
Vol. 23(1–2). – P. 93–124.
188. Van Popele, N.M., Grobbee, D.E,. Bots, M.L., Asmar, R. et al. Association
between arterial stiffness and atherosclerosis: the Rotterdam Study / N.M.
Van Popele, D.E. Grobbee, M.L. Bots, R. Asmar, J. Topouchian, R.S.
Reneman, A.P. Hoeks, D.A. van der Kuip, A. Hofman, J.C. Witteman //
Stroke. – 2001. –Vol. 32. – P. 454–460.
189. Vasdev, S., Gill, V., Singal, P. Role of advanced glycation end products in
hypertension and atherosclerosis : therapeutic implications / S. Vasdev, V.
Gill, P. Singal // Cell Biochem Biophys. – 2007. – № 49(1). – P. 48–63.
190. Vasilieva, E., Kasyanova, O., Shpektor, A. The antiplatelet effect of
atorvastatin in patients with acute coronary syndrome depends on the hs-CRP
level / E. Vasilieva, O. Kasyanova, A. // Shpektor Acute Card Care. – 2008. –
Vol. 10(3). – P. 181–184.
191. Verwoert, G.C., Franco, O.H., Hoeks, A.P., Reneman, R.S. et al. Arterial
stiffness and hypertension in a large population of untreated individuals : the
Rotterdam Study / G.C. Verwoert, O.H. Franco, A.P. Hoeks, R.S. Reneman,
A. Hofman, C.M. Duijn, E.J. Sijbrands, J.C. Witteman, F.U. Mattace-Raso //
J Hypertens. – 2014. – № 32(8), Aug. – P. 1606–1612.
149
192. Wilkinson, I.B., MacCallum, H., Flint, L. et al. The influence of heart rate on
augmentation index and central arterial pressure in humans / I.B. Wilkinson,
H. MacCallum, L. Flint,
J.R. Cockcroft, D.E. Newby, D.J. Webb // J
Physiology. – 2000. – Vol. 525. – P. 263–270.
193. Wu, L., Juurlink, B.H. Increased methylglyoxal and oxidative stress in
hypertensive rat vascular smooth muscle cells / L. Wu, B.H. Juurlink //
Hypertension. – 2002. – Vol. 39(3). – Mar 1. – P. 809–814.
194. Xu, R.X., Guo, Y.L., Li, X.L., Li, S., Li, J.J. Impact of short-term low-dose
atorvastatin on low-density lipoprotein and high-density lipoprotein
subfraction phenotype / R.X. Xu, Y.L. Guo, X.L. Li, S. Li, J.J. Li // Clin Exp
Pharmacol Physiol. – 2014. – № 41(7), Jul. – P. 475–481.
195. Yamada, K., Yoshimura, S., Kawasaki, M., Enomoto, Y. et al. Effects of
atorvastatin on carotid atherosclerotic plaques : a randomized trial for
quantitative tissue characterization of carotid atherosclerotic plaques with
integrated backscatter ultrasound / K. Yamada, S. Yoshimura, M. Kawasaki,
Y. Enomoto, T. Asano, S. Minatoguchi, T. Iwama // CerebrovascDis. – 2009.
–Vol. 28(4). – P. 417–424.
196. Yasmin, McEniery, C.M., Wallace, S., Mackenzie, I.S. et al.
C-reactive
protein is associated with arterial stiffness in apparently healthy individuals /
Yasmin, C.M. McEniery, S. Wallace, I.S. Mackenzie, J.R .Cockcroft, I.B.
Wilkinson // Arterioscler Thromb Vasc Biol. – 2004. – Vol. 24. – P. 969–974.
197. Yang, S.J., Kim, S., Hwang, S.Y., Kim, T.N. et al.
Association between
sRAGE, esRAGE levels and vascular inflammation : Analysis with (18)Ffluorodeoxyglucose positron emission tomography / S.J.Yang, S. Kim, S.Y.
Hwang, T.N. Kim, H.Y. Choi, H.J. Yoo, J.A. Seo, S.G. Kim, N.H. Kim, S.H.
Baik, D.S. Choi, K.M. Choi // Atherosclerosis. – 2012. – Vol. 220(2), Feb. –
P. 402–406.
198. Yoon, S.J., Park, S., Park C., Chang, W. et al. Association of soluble receptor
for advanced glycation end-product with increasing central aortic stiffness in
hypertensive patients / S.J. Yoon, S. Park, C. Park, W. Chang, D.K. Cho,
150
Y.G. Ko, D. Choi, H.M. Kwon, Y. Jang, N. Chung // Coron Artery Dis. –
2012. – № 23(2), Mar. – P. 85–90.
199. Zhu, W.W., Liu, X.P., Wu, N., Zhao, T.T. et al. Beneficial effects of losartan
on vascular injury induced by advanced glycosylation end products and their
receptors in spontaneous hypertension rats / W.W. Zhu, X.P. Liu, N. Wu, T.T.
Zhao, Y. Zhao, J. Zhang, J.H. Shao // Mol Cell Biochem. – 2007. – 304(1–2),
Oct. – P. 35–43.
200. Zieman, S., Kass, D. Advanced glycation end product cross-linking :
pathophysiologic role and therapeutic target in cardiovascular disease / S.
Zieman, D. Kass // Congest Heart Fail. – 2004. – Vol. 10. – P. 144–149.