Сердечно-сосудистая система и Омега

äÄ êÑàéãéÉàü
Сердечно-сосудистая система и Омега-3
полиненасыщенные жирные кислоты
Профессор
ГУ ГНИЦ ПМ Росздрава, Москва
Ж
ир, содержащийся в мышцах (особенно
спинной части) и печени рыбы, в настоящее
время является предметом многоплановых
исследований, т.к. в нем в большом количестве присутствуют Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК).
Еще в 80-е годы прошлого века до 48% врачей общей практики и кардиологов активно назначали своим пациентам рыбий жир в качестве средства для лечения дислипидемий и коронарной болезни сердца
(КБС) (Reis G J et al., 1989).
В серии исследований по уточнению роли витаминов в процессе атерогенеза, проводившихся школой
А.Л. Мясникова, было установлено, что витамин Д обладает проатерогенными свойствами. Тогда детям для
профилактики рахита вместо рыбьего жира стали назначать чистые препараты витамина Д – эргокальциферол (вит. Д2) и холекальциферол (вит. Д3), а собственно рыбий жир стал применяться для лечения ран и
ожогов как наружное средство.
Однако в семидесятых годах научный интерес к
рыбьему жиру вновь возродился благодаря эпидемиологическим исследованиям, показавшим низкую
смертность от КБС среди прибрежной части эскимосского населения Гренландии, которое преимущественно питается морской рыбой и морскими животными.
Было установлено, что благоприятный для профилактики атеросклероза и КБС липидный профиль крови
у эскимосов северо-западной Гренландии обязан своим происхождением жиру рыб, содержащему в своем
составе Омега-3 ПНЖК (эйкозапентаеновую и докозагексаеновую).
Кроме первых ретроспективных эпидемиологических исследований, указывавших на обратную зависимость между распространенностью и смертностью от
ИБС и количеством потребляемой рыбы, имеются и
проспективные исследования, подтверждающие высказанное выше положение. Так, в «The Honolulu
Heart Program» (программа Гонолулу по изучению болезней сердца) при наблюдении в течение 23 лет 8006
японцев, проживающих в Гонолулу (Гавайи, США),
установлено, что отрицательное действие курения на
сердце (раннее развитие и более тяжелое течение
КБС) нивелируется у лиц, систематически употребляющих рыбу 2 и более раз в неделю.
В открытом рандомизированном исследовании,
включающем 1015 больных, перенесших инфаркт миокарда, половине из которых было рекомендовано увеличение потребления рыбы через 2 года было обнаружено снижение смертности от КБС на 29% в сравнении со 2-й группой, не получавшей рыбу.
Результаты многочисленных экспериментальных и
клинических исследований по изучению влияния рыбь-
2
Д.М. Аронов
его жира и механизма его действия коротко можно свести к следующему (Harris WS, 1989; Sassen et al., 1994).
Установлено, что рыбий жир оказывает антиатерогенный эффект при воспроизведении холестеринового атеросклероза у свиней, кроликов, крыс и обезьян.
При этом в некоторых исследованиях замедление развития атеросклероза происходило и при достоверном
снижении уровня ЛПВП (наряду с выраженным снижением уровня триглицеридов крови).
Собакам с холестериновым атеросклерозом сонных и бедренных артерий производили шунтирование
бедренных артерий. Половина собак продолжала получать холестерин, другая – холестерин и рыбий жир.
Длительный прием последнего оказал протективное
влияние на состояние шунта (по сравнению с состоянием шунта в контрольной группе собак).
У экспериментальных животных, подвергавшихся
лигированию или тромбированию одной из ветвей коронарных артерий, площадь некроза была меньше, а
частота злокачественных аритмий значительно реже,
если эти животные получали рыбий жир.
Во многих экспериментальных исследованиях обнаружено антитромботическое влияние рыбьего жира
на показатели гемостаза: удлинение времени свертывания крови, угнетение агрегации тромбоцитов, а также увеличение продукции простациклина и подавление синтеза простагландина.
В таблице 1 суммированы результаты многих работ по изучению влияния рыбьего жира на факторы и
различные процессы атерогенеза.
В экспериментальных исследованиях были выявлены такие свойства рыбьего жира, которые могут
иметь значение в подавлении атеросклероза, как:
– усиление выработки противовоспалительных
простагландинов,
– снижение уровня лейкотриена В4,
– ингибирование функции нейтрофилов и моноцитов.
Добавление в интиму животных рыбьего жира восстанавливало нарушенную сосудодвигательную функцию эндотелия за счет стимуляции выработки эндотелий-зависимого фактора релаксации.
По данным клинических наблюдений, применение
рыбьего жира в виде концентрата Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот приводит к снижению
уровня триглицеридов крови на 21-79%. Содержание
общего холестерина в крови в двух третях исследований снижалось на 34-65%, тогда как в оставшейся одной трети исследований отмечалось повышение уровня ХС ЛПВП до 18%, а в ряде исследований он снижался до 17%. Во всех клинических наблюдениях отмечалось значительное снижение уровня ЛПОНП
крови. В нескольких работах по изучению содержания
апопротеинов А1 и В, обнаружены проатерогенные
РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ
ТОМ 14, № 4, 2006
Таблица 1. Влияние рыбьего жира на атерогенез (экспериментальные данные,
по Sassen LMA)
Объект воздействия
Тромбоциты
Эндотелиальные клетки
Липопротеины
Моноциты
Нейтрофилы
Гладкомышечные
клетки сосудов
Гемостаз
Интима: липидная
инфильтрация,
гиперплазия
Фактор IV⇓
тромбоглобулин⇓
фактор агрегации
тромбоцитов⇓
Тромбоцит-зависимый
фактор роста⇓
Факторы, участвующие в атерогенезе
Агрегация
Мышечный
тромбоцитов,
тонус
гемостаз
артерий
Тромбоксан А2⇓
тромбоксан А3⇑
Тромбоксан А2⇓
число тромбоцитов⇓
тромбоксан А3⇑
время кровотечения⇑
Простагландин I3⇑,
Простагландин I3⇑,
эндотелий-зависимый эндотелий-зависимый
фактор релаксации⇑
фактор релаксации⇑
Воспаление
–
–
ЛПОНП⇓
триглицериды⇓
ЛПВП⇓⇑
ЛПНП⇓⇑
Интерлейкин I⇓
опухолевый
фактор некроза⇓
Лейкотриен В4⇓
Лейкотриен В5⇑
свободные радикалы⇓
хемотаксис⇓
–
–
–
фактор
агрегации
тромбоцитов⇓
–
Лейкотриен В4⇓
Лейкотриен В5⇑
–
–
Лейкотриен В4⇓
Лейкотриен В5⇑
адгезия
и гемотаксис⇓
–
–
АД⇓⇑
ответ на норадреналин⇓
–
–
Фибриноген=⇓⇑
ингибитор активатора
плазминогена⇓
VII фактор⇑
антитромбин⇓
тканевой активатор
плазминогена⇑
фактор
фон Виллебранда=
–
–
сдвиги: снижение апо А1 и повышение концентрации
апо В белка.
Предполагается, что гиполипидемический эффект Омега-3 жирных кислот может быть обусловлен разными механизмами: 1) ингибированием синтеза триглицеридов ЛПОНП; 2) суппрессией апо В в
ЛПОНП; 3) усилением клиренса триглицеридов
ЛПОНП за счет повышения экскреции стероидов с
калом (Zhuo J.L. et al., 1997). При лечении рыбьим
жиром указанные эффекты со стороны липидов крови развиваются уже через две недели и сохраняются
на протяжении всего лечения.
Рыбий жир умеренно снижает уровень артериального давления при гипертонии и уменьшает гипертензивный ответ на введение норадреналина.
При соблюдении диеты, богатой рыбьим жиром, или
при назначении добровольцам и больным КБС капсулированных препаратов Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот отмечается удлинение времени свертывания
крови, понижение агрегационной способности тромбоцитов, уменьшение вязкости цельной крови, повышение текучести оболочки и самих эритроцитов, что улучшает их
проходимость в токе крови. Благоприятное воздействие
на липиды крови, на реологические свойства крови и антитромботический эффект делают рыбий жир (в виде соответствующей рыбной диеты или в виде ее составляющих) весьма привлекательным для профилактики церебро- и кардиоваскулярных расстройств.
Эффекты рыбьего жира многогранны. Он применяется для лечения аутоиммунных и иммунологических
заболеваний – бронхиальной астмы, красной волчанки,
атопического дерматита. Омега-3-полиненасыщенные
жирные кислоты дозазависимо подавляют образование
лейкотриена В4, являющегося сильной хемотаксической
и хемокинетической субстанцией нейтрофилов (Endres
E. et al., Yetiv J.Z., 1982). Противовоспалительный эффект Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот частично опосредуется через подавление выработки интерлейкина-1 и фактора опухолевого некроза. Противовоспалительный эффект рыбьего жира, в соответствии с современными воззрениями на роль воспаления в атерогенезе, дает дополнительные основания к применению
рыбьего жира при атеросклеротических заболеваниях с
целью лечения и их профилактики.
С применением рыбьего жира связывались надежды на предотвращение рестеноза атеросклеротических
изменений артерий после их баллонной ангиопластики. Несмотря на наличие положительных результатов
в ряде специальных исследований, в других исследованиях этот эффект не подтверждался (Harris W.S.,
1989; Sassen et al., 1994).
Об этом свидетельствуют и результаты крупного
рандомизированного исследования 814 больных, прошедших баллонную ангиопластику венечных артерий
«The EMPAR Study». Основная группа больных получала рыбий жир за 6 дней до процедуры и далее в течение 18 месяцев. Вторая группа больных получала
плацебо. Установлено, что употребление рыбьего жира не изменило исходов баллонирования артерий: число рестенозов у обеих групп оказалось одинаковым.
äÄ êÑàéãéÉàü
По результатам этого исследования считается, что в
дальнейшем нет необходимости продолжать изучение
этого вопроса ввиду достаточной определенности полученных результатов (Cairns S.A. et al., 1996).
Наиболее важными являются результаты крупного кооперативного исследования, выполненного в
Италии – GISSI-Prevenzione (Marchiolli R. et al.,
2003).
Половина из 11 323 больных, перенесших инфаркт
миокарда, в течение 3-5 лет получали по 1,0 г Омега-3
полиненасыщенных жирных кислот, остальные получали стандартное лечение у своего врача (в общей
сложности – 384 17,9 человеко/лет наблюдения). За
это время скончался 1031 больной (9,1%). Уже через 3
месяца от начала наблюдения у больных, принимавших дополнительно к обычному лечению рыбий жир,
регистрировалось меньше летальных исходов, чем в
контрольной группе (1,1% против 1,6%; p<0,037). К
концу наблюдения достоверность разницы в пользу
больных основной группы стала еще выше (8,4 против
9,9; p<0,006). Риск смерти в основной группе снизился на 21%. На рисунке представлены кривые смертности в группах: а) общая смертность, б) внезапная
смертность, в) смертность от ИБС, г) смертность от
всех сердечно-сосудистых причин. Видно, что частота
внезапных смертей уменьшалась в основной группе
уже через 3 месяца, т.е. разница регистрировалась уже
через несколько недель от начала приема рыбьего жира. Кроме того, в основной группе достоверно уменьшалась частота нефатального ИМ (2,1 против 2,3%,
снижение риска на 28%, p<0,049).
Приведенные данные дают представление о рыбьем жире и препаратах на его основе, как о средстве потенциально обладающем антиатеросклеротическим
действием, но без твердых доказательств этого дейст-
A1,00 _
B1,00 _
Общая смертность
0,99 _
Омега-3
Контроль
0,98 _
0,97 _
Внезапная смерть
0,99 _
0,98 _
0,72 (0,54-0,96)
p=0,027
30
60
90
120 150
180 210 240 270 300 330 360
0,47 (0,22-0,92)
p=0,048
0,96 _
0,95 _
0
0,53 (0,32-0,88)
p=0,0135
30
60
90
120 150
Дни
C1,00 _
D1,00 _
Смертность от КБС
0,99 _
0,98 _
0,98 _
0,97 _
0,62 (0,40-0,98)
p=0,040
0,72 (0,49-1,05)
p=0,089
0,96 _
Омега-3
Контроль
30
60
90
120 150
180 210 240 270 300 330 360
Дни
0,99 _
0,95 _
0
Омега-3
Контроль
0,97 _
0,59 (0,36-0,97)
p=0,037
0,96 _
0,95 _
0
вия (имеется в виду способность приостанавливать
атеросклеротический процесс или вызывать обратное
его развитие, уменьшать число основных сердечно-сосудистых инцидентов). Поэтому было бы справедливо
отнести его к антиатеросклеротическим средствам,
свойства которых еще полностью не подтверждены.
Американская Ассоциация сердца, подготовившая
и внедрившая в 1989 в США известное руководство
по диете для здоровых американцев, в июле 1996 на
своем очередном заседании признала, что Ассоциация
не рекомендует использование Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в качестве пищевой добавки
для первичной профилактики ИБС, поскольку ее
польза при длительном применении не доказана, а подобная практика может сместить всеобщее стремление к диете в сторону соблюдения этой рекомендации
(Kraus R. et al., 1996).
Однако в аналогичных рекомендациях 2003 г. Американская Ассоциация сердца сохраняет рекомендации по назначению Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот для здоровой части населения, а для больных с явной ИБС (особенно после острых коронарных
синдромов), рекомендует прием 1 г Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в виде капсулированного
рыбьего жира. Основная цель этого назначения – снижение риска внезапной смерти. Кроме того, Американская Ассоциация сердца рекомендует рыбий жир
больным с гипертриглицеридемией по 2-4 г в день.
Это может привести к снижению уровня триглицеридов на 20-40% (Kris Etherton et al., 2003).
Прием лекарственных препаратов Омега-3 ПНЖК
рекомендован Всероссийским научным обществом
кардиологов (рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза», 2005 г.).
180 210 240 270 300 330 360
СС смертность
Омега-3
Контроль
0,64 (0,44-0,94)
p=0,024
0,97 _
0,70 (0,51-0,98)
p=0,039
0,96 _
0,95 _
0
30
60
90
Дни
120 150
180 210 240 270 300 330 360
Дни
Омега 3 полиненасыщенные жирные кислоты при ОИМ: раннее снижение смертности (Gissi-3,Prevenzione)
4
РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ
ТОМ 14, № 4, 2006
Переносимость рыбьего жира хорошая. Среди заслуживающих внимания побочных эффектов в наиболее крупном и продолжительном исследовании «The ЕMPAR Study» отмечались: любые кровотечения – у
5,2% больных, получавших рыбий жир, и у 11,6% в группе плацебо
(р>0,05), желудочно-кишечные жалобы имели место у 37,5% получавших рыбий жир и у 30,8% получавших плацебо (p<0,05, разница достоверна). Из несущественных побочных эффектов можно отметить неприятный запах и плохой вкус рыбьего жира. Отмечается, что снижение дозы препарата при сохранении клинических эффектов уменьшают частоту неприятных побочных явлений (Zhu B-Q, 1990). Отмечавшиеся неблагоприятные эффекты со стороны липидов крови (снижение уровня
ЛПВП, повышение уровня ХС ЛПНП) к концу первого года лечения
нивелируются.
На фармацевтическом рынке России уже в течение ряда лет присутствовали препараты рыбьего жира и пищевые добавки с Омега-3
ПНЖК. Однако все они содержат Омега-3 ПНЖК в минимальной дозе, недостаточной для достижения лечебного эффекта, а кроме того, в
их состав входят другие жирные кислоты, вредные для организма. С
конца 2005 г. в аптеках появился лекарственный препарат Омега-3
ПНЖК производства компании «Юнифарм Инк» США – Витрум Кардио Омега-3. Это безрецептурный лекарственный препарат для эффективной профилактики и лечения атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний.
«Витрум Кардио Омега-3» липидокорригирующий лекарственный
препарат в виде капсул, содержащих оптимально подобранную дозировку – 1000 мг Омега-3 ПНЖК. Достоинством препарата является то, что
он может применяться как в качестве средства профилактики ССЗ у
здоровых людей в дозе 1 капсула в день, так и в качестве лечебного средства. В комплексной терапии атеросклероза и связанных с ним болезней
доза Витрум Кардио Омега-3 составляет 2-3 капсулы в сутки. Прием
препарата должен проводиться в течение длительного времени.
Широкому кругу лиц с факторами риска и гипертриглицеридемией
рекомендуется обязательное следование диете, включающей в себя 2-3
раза в неделю прием рыбы (рекомендуются жирные сорта холодноводной рыбы). Рыбная диета вполне сочетается с назначением статинов,
дополняющих гипотриглицеридемическое действие Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот. В случае отсутствия или недостаточного
снижения уровня триглицеридов можно перейти на лечение препаратами Омега-3 ПНЖК.
ãËÚÂ‡ÚÛ‡
1. Burr ML, Gilbertt JF, Holliday RM, Elwood PS, Fehily AM, Rogers S, Sweetnam PM, Deadmen NM “Effects of
changes in fat, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: Diet and Reinfarction Trial (DART)”.
Lancet, 1989, 2, 757-761.
2. Cairns JA, Gill J, Morton B, Roberts R, Gent M, Hirsh J, Holder D, et al. for the EMPAR Study “Fish oil and lowmolecular-weight heparin for the reduction of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty.
The EMPAR Study”. Circulation, 1996, 94, 1553-1560.
3. Endres S, Ghorbani R, Kelley VE, Georgilis K, Lonnemann G, Van der Meer JWM et al. “The effect of dietary
supplementation with n-3 polyunsaturated fetty acides on the syntesis of interleukin-1 and tumor necrosis factor
by mononuclear cells”. N.Engl.Med.J., 1989, 320, 265-271.
4. Harris WS “Can fish oil retard atherosclerosis?” Practical cardiology, 1989, 15, 1225-1232.
5. Harris WS “Dietary fish oil and blood lipids”. Current Opinion in Lipidology, 1996, 7, 3-7.
6. Kraus R, Deckelbaum RJ, Ernst N, Fisher E, Howard BU, Knopp RH, Kotehen Th, Lichtenstein AH, McGill HC
et al. “Dietary Guidelines for healthy american adults. A statement for health professionals from the nutrition committee, American Heart Association”. Circulation, 1996, 94, 1795-1800.
7. Kris-Etherton R, et al “Omega-3 Fatty Acids and Cardiovascular Disease. New Recomendations From the
American Heart Association” Ateroscler Nhromb Vasc Biol, 2003, 23, 150-152.
8. Marchiolli R, Barzi F et al “Early Protecttion Against Sudden Death by n-3 Polyunsaturated fatty acids after
myocardial infarction” Circulation, 2003
9. Reis GJ, Boucher ThM, Pasternak RC. «Fish oil therapy: indication, results and problems in clinical proctice’.
J.Cardiopulmonary Rehab, 1989, 9, 465-469.
10. Rodriguez BL, Sharp D, Abbott RD, Burchfiel CM, Masaki K, Chyon PH, Huang B, Yano K, Curb JD. «Fish
intake may limit the increase in risk of coronary heart disease morbidity and mortalitity among heavy smokers.
The Honolulu Heart Program». Circulation, 94, 952-956.
11. Sassen LMA, Lomers IMJ, Verdoun PD. «Fish oil and the prevention and regresssion of atherosclerosis».
Cardiovasc.Drugs Ther, 1994, 8, 179-191.
12. Zhu B-Q, Parmley WW. «Modification of experimental and clinical atherosclerosis by dietary fish oil».
Am.Heart.J, 1990, 119, 1, 168-177.