удк: 574.2:575.174.015.3 роль генов детоксикации ксенобиотиков

УДК: 574.2:575.174.015.3
РОЛЬ ГЕНОВ ДЕТОКСИКАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ В ФОРМИРОВАНИИ
ЭНДОЭКОЛОГИЧЕСКОГО СТАТУСА ЧЕЛОВЕКА
Л.С. Сосна
Международный государственный экологический университет им. А.Д. Сахарова
Республика Беларусь, г. Минск
Введение
Значительное антропогенное влияние на окружающую среду приводит к появлению
экологически обусловленных заболеваний у человека, приводящих к нарушению функций
иммунной системы, репродуктивной функции, а также роста и развития организма.
Развитие заболеваний определяется не только повреждающим действием химических веществ,
но и особенностями организма. Разные индивидуумы могут проявлять устойчивость или
наоборот повышенную чувствительность к поступающим в организм токсическим веществам.
Эндоэкологический статус отражает спектры и количество содержащихся в организме
человека токсических образований экзо- и эндогенного происхождения химической и
биологической природы, а также возможность организма противостоять чужеродным агентам,
проявляющуюся в иммунологическом напряжении, изменении гомеостаза и всех уровней
регуляции обменных процессов в организме [5].
Поиск и изучение генетических маркеров связанный с устойчивостью организма к тем
или иным токсическим веществам позволит проводить скрининг среди работников различных
отраслей промышленности. Скрининга этих маркеров имеет высокий практический выход для
профилактики развития профессиональной патологии лиц различных специальностей.
Эндоэкологический статус человека
В условиях микроэлементного загрязнения окружающей среды избыточное накопление
ксенобиотиков в организме человека приводит к нарушению эндоэкологического статуса. В
первую очередь, это выражается в активации неферментативного свободнорадикального
окисления, что приводит к синдрому пероксидации с повреждением мембран, инактивацией
или трансформацией ферментов, подавлением деления клеток.
Дестабилизация деятельности функциональных систем организма на различных
уровнях
его
компенсаторных
интеграции
процессов
при
у
индивидуальной
лиц,
недостаточности
подвергшихся
репаративных
многофакторному
и
химическому,
радиационному и стрессовому влиянию, может привести к развитию общего десрегуляторного
синдрома с формированием функциональных отклонений на уровне физиологических систем
организма.
Механизм детоксикации ксенобиотиков
Специальная
ферментативная
система,
при
участии
которой
протекает
биотрансформация жирорастворимых ксенобиотиков, попадающих в организм через кровь,
желудочно-кишечный тракт, легкие или кожу, получила название многоцелевых оксидаз или
микросомальных монооксидаз [4].
Дифференциальная чувствительность разных людей к средовым факторам в
зависимости от наследственных особенностей сводится к адаптивному процессу или
дезадаптации, при этом у одних людей эти особенности обуславливают резистентность к
фактору, другие наоборот
- чувствительность, которая сопровождается высокой частотой
проявления различных патологических изменений.
Процесс биотрансформации, включающий ферментативное превращение чужеродных
включений, или ксенобиотиков, подразделяется на три фазы.
Фаза 1 обуславливает присоединение к ксенобиотикам новых или модифицирующих
функциональных групп (-OH, –SH, -NH3) [2]. Ксенобиотики активируются посредствам
цитохромов Р-450. Побочным эффектом окисления токсинов цитохром Р-450-зависимой
монооксигеназной
системой
является
генерация
свободных
радикалов
и
активных
метаболитов, способных инициировать процесс перекисного окисления липидов (ПОЛ) в
мембранах, являющийся одним из ведущих механизмов развития токсического гепатита. В
первой фазе биотрансформации также могут принимать участие и некоторые другие ферменты
классов оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ.
В процессе 2 фазы биотрансформации промежуточные метаболиты соединяются с
эндогенными лигандами, образуя полярные соединения и усиливая его гидрофильную
природу, тем самым способствуя его выведению из организма. К ферментам, вовлеченным во
вторую фазу относятся N-ацетилтрансферразы (NAT), глутатион-S-трасферразы (GST),
глюкуронозилтрансферразы (UDF), эпоксид гидролазы и метилтрансферразы.
В ходе биологического окисления полициклических ароматических углеводов
инициируются свободнорадикальные процессы в клетках, как результат активируется
мутагенное, канцерогенное, цитотоксическое действие полициклических ароматических
углеводов.
Существуют
специфические
переносчики
экзонных
соединений
–
Р-
гликопротеинов, обеспечивающие перемещение ксенобиотиков в организме. Эти переносчики
содействуют экскреции ксенобиотиков в желчь или кровь, что представляет собой 3-ю фазу
биотрансформации – фазу эвакуации.
Способность метаболизировать ксенобиотики различается у индивидов из-за наличия
мутантных вариантов, снижающих или блокирующих экспрессию генов, что во многих
исследованиях
связывают
с
повышенным
риском
развития
заболеваний,
особенно
онкологических.
Гены детоксикации ксенобиотиков
CYP1A1, CYP2E1, CYP2D6, GSTP1, GSTM1, GSTT1, NAT2, EPHX1 – гены системы
биотрансформации ксенобиотиков, под которой понимается ферментативное превращение
чужеродных веществ в полярные водорастворимые метаболиты, легко выводимые из
организма. Гены биотрансформации ксенобиотиков, такие как CYP2D6, GSTM1, GSTT1
вовлечены в процессы канцерогенеза у человека из-за наличия мутантных вариантов,
снижающих или блокирующих экспрессию генов.
Одним из наиболее известных представителей семейства цитохромов Р450, экспрессия
которого активно происходит в тканях печени и легких, является цитохром Р4501А1,
кодируемый геном CYP1A1. Ген CYP1A1 образует продукт разной ферментативной активности,
при замене аминокислоты изолейцина на валин в 462 кодоне молекулы цитохрома Р450,
активность белка возрастает в 2 раза, что приводит к увеличению концентрации
промежуточных токсических метаболитов и накоплению свободных радикалов.
CYP1A2 играет исключительно важную роль в биотрансформации лекарственных
средств в клетках печен. Индивиды с «быстрым» вариантом CYP1A2 активнее метаболизируют
различные субстраты.
Ген CYP2Е1 экспрессируется в печени и легких. Повышенная экспрессия гена CYP2Е1
активирует основные промышленные химические вещества (алкены, галогенпроизводные
углеводов, бензол, этилен и др.), что приводит к индуцированному поражению печени.
Исследование полиморфизма 7632TA гена CYP2E1 показало, что гетерозиготный
генотип T/A чаще встречался в группе больных бронхиальной астмой, гетерозиготные
носители имеют повышенный риск развития заболевания по сравнению с контрольной
группой (OR=2,0; 95% CI: 1,03-3,91; p=0,040) [1].
CYP2D6 - фермент первой фазы биотрансформации ксенобиотиков. Типичными
субстратами
CYP2D6
является
большинство
липофильных
оснований:
некоторые
антидепрессанты, антиаритмики, опиоиды. CYP2D6 ответственен также за метаболизм
известных человеку канцерогенов включая нитрозамины, и, возможно, никотин. Сильная
вариация активности фермента связана с тем, что ген CYP2D6 является высокополиморфным:
описано более 70 его аллельных вариантов.
Наиболее клинически значимыми являются мутантные аллели CYP2D6*3 и CYP2D6*4,
поскольку они, не имея ферментативной активности, ответственны за формирование у
человека фенотипа «медленный метаболизатор», определяемого замедлением клиренса
лекарственных препаратов и изменением ответа организма на действие этих веществ. 75-90%
всех «медленных метаболизаторов» по CYP2D6 являются носителями мутантных аллелей
CYP2D6*3 и CYP2D6*4.
Вариант CYP2D6*4 значительно повышает риск развития плоскоклеточной карциномы
головы и шеи. Гомозиготный генотип CYP2D6*4/ CYP2D6*4 может быть фактором
повышенного риска развития ларингеальной карциномы [3].
Глутатион опосредованная детоксикация играет ключевую роль в обеспечении
резистентности
клеток
к
перекисному
окислению
липидов,
свободным
радикалам,
алкилированию белков и предотвращению поломок ДНК. GST присутствуют в самых разных
тканях, особенно высока их концентрация в печени, плаценте, легких, мозге, кишечнике,
почках. Полиморфизмы GST определяет индивидуальную чувствительность организма к
воздействию факторов внешней среды.
У человека выделяют несколько классов глутатион-S-трансфераз: alpha (A), kappa (K),
mu (M), omega (O), pi (P), theta (T) и микросомальные.
Наиболее значимым для генетических биомедицинских исследований является
«нулевой» вариант GSTM1 0, возникающий в результате кроссинговера между гомологичными
последовательностями, фланкирующими ген GSTM1. В результате делеции соответствующий
белковый продукт не синтезируется. Такой генетический вариант снижает чувствительность
индивидов к канцерогенам, токсинам и некоторым лекарственным средствам [3].
Было подтверждено, что гены GSTТ1 и GSTТ2, играют важную роль в процессах
канцерогенеза у человека.
Фактором генетической предрасположенности к бронхиальной
астме является «нулевой» генотип гена GSTM1 как в сочетании с генотипом GSTT1+, так и в
комбинации с гетерозиготным генотипом гена CYP2E1 (полиморфизм 7632Т>А) [1].
Ген GSTP1 локализован на хромосоме 11 (11q13), при форме Ile105Val гена GSTP1
происходит семикратное увеличение каталитической активности фермента по отношению к
полициклическим ароматическим соединениям. Обнаружено, что индивиды – носители аллеля
105Val, имеют повышенный риск развития рака легких. Уровень GSTP1 резко повышен при
опухолевых заболеваниях легких, кишечника, яичников, семенников, мочевого пузыря, почек,
гортани и особенно кожи [4].
У гомозигот
по «нулевому» аллелю гена GSTТ1зарегистрирована повышенная
предрасположенность к эпителиальному раку яичников и базальноклеточному раку кожи.
Отмечено увеличение частоты нулевого аллеля гена GSTТ1 у больных бронхиальной астмой
[4].
Заключение
Ферментативная
система
метаболизма
ксенобиотиков
является
практически
универсальным механизмом, поддерживающим внутренний баланс и способствующим
сохранности здоровья организма человека. Отклонение функций системы детоксикации
приводит к формированию патологических состояний.
Изучая активность белковых продуктов генов детоксикации ксенобиотиков можно
выявить генетические маркеры риска, ассоциированные с предрасположенностью к
профессиональным заболеваниям и маркеры устойчивости к влиянию вредных веществ.
Выявление полиморфных вариантов, ассоциированных с развитием профессиональной
патологии можно использовать для формирования групп риска, лиц с повышенной
чувствительностью к воздействию производственных химических факторов. Кроме того, такой
подход может использоваться в дальнейшем для отбора сотрудников в те или иные сферы
производства. Это позволит принимать меры для ранней профилактики профессиональных
заболеваний, снизить социально-экономический ущерб, связанный с временной или стойкой
потеряй трудоспособности в связи с указанной патологией.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Брагина, Е.Ю. Ферментативная система биотрансформации ксенобиотиков. Полиморфизм
генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и патология. Анализ роли полиморфных
вариантов генов ферментов метаболизма ксенобиотиков в детерминации бронхиальной
астмы и туберкулеза: дис. на соискание ученой степени, канд. биол. наук: 03.00.15. / Е.Ю.
Брагина. – Томск, 2005 – 7-8, 32 с.
2. Жарин, В.А. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков / В.А. Жарин [и др.] //
Военная медицина – №3 – 2013 – С. 122-124.
3. Корчагина, Р.П. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков GSTM1, GSTT1,
CYP2D6, вероятных маркеров риска онкологических заболеваний, в популяциях коренных
этносов и русских Северной Сибири / Р.П. Корчагина [и др.] // Вавиловский журнал генетики
и селекции – 2011 – №3 – Том 15 – С. 448 – 451.
4. Спицын, В.А. Экологическая генетика человека / В.А. Спицын – Москва: Наука, 2008 –
269,314, 318, 324 – 327 с.
5. Фираго, А.Л., Ермейшвили А.В. Изучение особенностей эндоэкологического статуса
детского населения г. Ярославля / А.Л. Фираго, А.В. Ермейшвили // Ярославский
педагогический вестник – 2013 – №4 – Том 3 (Естественные науки) – С. 269, 271.