Лекарственные поражения печени: вопросы теории и практики
реклама
I n FAR M A C I A Лекарственные поражения печени: вопросы теории и практики О.Я. БАБАК, д. мед. н., профессор /ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины», г. Харьков/ ¹ 4 (120) / òðàâåíü / 2008 является наиболее частой причиной острой печеночной недостаточности в западных странах. В США с его применением связывают 39% всех побочных случаев. Однократный прием препарата в дозе 10–15 г или прием в течение нескольких дней более 4 г/сут. приводит к истощению в печени запасов глутатиона, который участвует в детоксикации реактивного и гепатотоксичного метаболита N-ацетил-бензокинонимида (N-acetyl-benzoquinoneimide) (NAPQI). Образование NAPQI увеличивается, что приводит к цитолизу с высоким уровнем трансаминаз [12, 21]. Гепатотоксичность ацетаминофена повышается у лиц, злоупотребляющих алкоголем, у пациентов с хронической белковой недостаточностью и дефицитом питания. Идиосинкразическая гепатотоксичность амоксициллин/клавулановой кислоты развивается примерно у 1 из 5000 пациентов. В общей практике не было описано возникновения перекрестных реакций при использовании амоксициллина, вследствие чего высказано предположение, что именно клавулановая кислота является причинным фактором гепатотоксичности. Клиническая картина идиосинкразической гепатотоксичности чаще всего представляет собой холестаз, латентный период которого длится примерно 1–2 недели, возникновение симптомов описано после того, как лечение было прекращено [14]. Чрезмерное увлечение альтернальтернативными препаратами в странах Западной и Восточной Европы вызвало увеличение количества ЛПП. Помимо Помим им имо мо идиосинкразической гепатотоксичносксичн чн нос ости, ЛС на основе трав могут стать татьь припричиной фульминантной печеночной ено очн ной недостаточности еще до причины чин ны еее е установления. Продукты, полученные ученн нные нн ые из перца кава (Piper methysticum), недавm), нед дав авно были изъяты из продажи во о многих 83 колекція В экономически развитых странах лекарственные поражения печени (ЛПП) занимают существенное место в структуре заболеваемости и смертности населения. Из миллионов известных химических веществ более 63 тыс. широко используются, из них около 55 тыс. соединений – лекарства, представляющие опасность для человека. Ежегодно более 1 млн человек страдает от побочных эффектов фармакотерапии и около 180 тыс. – умирают от них. Экономический ущерб составляет более 136 млрд долларов в год [17]. Истинная частота ЛПП неизвестна ввиду отсутствия широкомасштабных фармакоэпидемиологических исследований, ее значение базируется на основании сообщений о побочных реакциях лекарственных средств (ЛС) и составляет в среднем 0,1–1 случай на 100 тыс. населения. В исследовании Sgro C. и соавт. реальная частота ЛПП достигала 13,9 на 100 тыс. жителей Франции [10, 22]. По мнению американских и европейских исследователей, ЛПП являются причинными факторами: остро развившейся желтухи у 2–5% от общего количества госпитализированных больных; 40% гепатитов у пациентов старше 40 лет; 15–30% случаев фульминантной печеночной недостаточности. Острые отравления парацетамолом, требующие госпитализации, регистрируются ежегодно: в США – с частотой 29 случаев на 100000 населения, в Израиле – 57, в Великобритании – 200 [8]. В настоящее время в мире насчитывается более 2000 центров, анализирующих гепатотоксическое влияние ЛС, среди которых Британское и Европейское общества по изучению печени, Американская ассоциация гепатологов, FDA и др. В течение суток только лишь одно из подразделений FDA (США) получает более 1000 сообщений относительно гепатотоксического влияния ЛС. Именно ЛПП относят к основным причинам отзыва ЛС с фармацевтического рынка. Печень принимает на себя основной удар в первую очередь при пероральном приеме ЛС, особенно обладающих выраженным эффектом «первого пассажа». Пути реализации повреждения печеночной ткани включают как прямое дозозависимое токсическое действие («предсказуемое»), так и независимую от дозы идиосинкразию к ЛС («непредсказуемуемое» действие). Дозозависимое повреждение гепатоцитов может возникнуть при передозировке, дефиците субстратов конъюгации и коферментов, ферментов, необходимых для детоксикации, или при влиянии индукторов и ингибиторов ферментов. Число ЛС, способных вызвать дозозависимое поражение невелико – это прежде всего парацетамол, а также тетрахлорметан, тетрациклины, метотрексат, гризеофульвин, ниацин, амиодарон, эстрогены, анаболические гормоны, меркаптопурин, цитостатики. Большинство ЛС имеют «непредсказуемый» эффект, что может быть обусловлено образованием гаптенов (неоантигенов), вызывающих иммунное поражение печени [13]. Изменения в активности метаболизирующих ферментов, которые увеличивают экспозицию к токсическим метаболитам и приводят к дефектам иммунной системы, обусловливают идиосинкразическую реакцию на ЛС [16]. Доза и длительность приема ЛС не имеют существенного значения, идиосинкразия может развиться при одно- или двукратном введении препарата. К средствам, вызывающим идиосинкразическое поражение печени, относят изониазид, диклофенак, тразодон, нефазодон, венлафаксин, ловастатин, хлорпромазин, эритромицин, макролиды, сульфаметоксазол, фенитион, дилтиазем, метилдопа, оральные контрацептивы, амоксициллин/клавуланат и др. [18]. В клинической практике нередко приходится сталкиваться с гепатотоксичностью отдельных препаратов. Принимаемый в рекомендованных дозировках ацетаминофен представляет собой безопасное ЛС, но его гепатотоксичность при более высоких дозах К ра ращ щ і ст с та атттт і Ключевые слова: лекарственные поражения печени, гепатотоксичность, факторы риска, механизмы развития, клиника, диагностика, лечение In FA R M ACI A странах после того, как было сообщено о нескольких задокументированных случаях острой печеночной недостаточности. К другим средствам растительного происхождения, способным вызывать ЛПП, относится окопник (Symphytum), входящий в состав многих растительных чаев. Он может спровоцировать веноокклюзию, являющуюся причиной острой печеночной недостаточности, которая в 40 % случаев заканчивается летальным исходом. Кроме того, проявления острого гепатита могут наблюдаться у пациентов, получающих традиционные китайские растительные препараты Jin bu huan, обладающие анальгезирующим и седативным эффектами, и Ma Huang, применяемый для снижения массы тела [9]. Факторы, определяющие реакцию печени на лекарство генетическая предрасположенность; возраст, пол пациента; трофологический статус; беременность; доза и длительность приема препарата; лекарственные взаимодействия; полиморфизм ферментов; фоновое заболевание печени; фоновое системное заболевание; нарушения функции почек. Факторы риска ЛПП могут быть разделены на две основные группы: генетические и факторы окружающей среды. Генетические факторы, способствующие развитию ЛПП, включают индукцию (или подавление) ферментов, которые метаболизируют ЛС, а также изменение иммунного ответа как на ЛС, так и на его метаболиты. Генетически обусловленный дефицит глутатионсинтетазы может повышать чувствительность к парацетамолу и другим препаратам. Семейная предрасположенность к ЛПП описана на примере фенитоина. Доказано, что 3/4 пациентов с ЛПП – женщины. Пол пациента может влиять как на выраженность прямого повреждающего действия ЛС на печень, так и на чувствительность к гепатотоксичным факторам. Предрасполагающие метаболические и иммунологические факторы риска могут объяснять редкие реакции идиосинкразической гепатотоксичности. Риск ЛПП повышается в период беременности. Длительность полувыведения и концентрация ЛС увеличивается 84 у пациентов с нарушением функции почек. Последними исследованиями установлено, что болезни печени, существующие до начала воздействия ЛС, играют относительно небольшую роль в качестве фактора риска развития гепатотоксичности [6]. Важными факторами, вызывающими возникновение ЛПП, являются полиморфизм ферментов и фоновые заболевания. Так, гепатотоксическое действие изониазида чаще наблюдается у пациентов с вирусным гепатитом и (или) при инфицировании вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), а лица, получающие антиретровирусную терапию по поводу ВИЧ-инфекции, имеют более высокий риск тяжелой гепатотоксичности, если они коинфицированы вирусом гепатита В или С, особенно, если терапия включает ингибиторы протеаз. ВИЧ-инфекция также повышает риск развития гепатотоксичности ко-тримоксазола [11]. Механизмы лекарственных поражений печени В формировании ЛПП ведущими являются прямое токсическое действие препарата на клетки печени, токсическое действие метаболитов ЛС и иммуноаллергические поражения печени. Точкой приложения ЛС на молекулярном уровне служат гепатоциты, холангиоциты, звездчатые клетки и синусоидальные клетки эндотелия. Митохондриальный аппарат гепатоцита – главная мишень гепатотоксичности, а митохондриальная дисфункция признана определяющей в реализации гепатотоксичности [23]. Существенное значение в развитии гепатотоксичности играют белки печени, транспортирующие лекарственные препараты (hepatic drug transporting proteins), – органические анионтранспортирующие полипептиды (organic anion transporting polypeptides), белки, ассоциированные с мультивалентной лекарственной устойчивостью (multidrug resistance (associated) protein), а также помпа, экспортирующая желчные соли (bile salt export pump). Существенную роль в сложных метаболических взаимодействиях играет рецепторопосредованная регуляция метаболизма и транспорта лекарственных препаратов (nuclear receptor-mediated regulaion of drug metabolism and transport) [17]. ЛС и их токсические метаболиты вызывают гибель гепатоцитов посредством формирования как некроза, так и апоптоза, что показано на примере парацетамола, тетрахлорметана и др., а соотношение межу этими процессами определяется дозой и протективными веществами. Непосредственной причиной некроза является окислительный стресс, пероксидация липидов, образование аддуктов ЛС с биологически важными макромолекулами. Это приводит к повреждению митохондрий и нарушению энергообразования, разрушению цитоскелета, а также к выведению кальция. В инициации апоптоза, вероятно, решающее значение принадлежит рецепторнезависимому механизму, который запускается неспецифическими факторами – оксидом азота, активными формами кислорода, то есть молекулами, способными повреждать клеточные структуры и без апоптоза [23]. Клинические проявления ЛПП вариабельны. Часто ЛПП протекает бессимптомно. В некоторых случаях заболевание манифестирует с появления тошноты, снижения аппетита, анорексии, недомогания, усталости и дискомфорта в правом квадранте живота при незначительных отклонениях в клинико-биохимических параметрах. В случае обструкции синусоидов возможно острое начало, проявляющееся асцитом, желтухой, болью в животе и клиникой печеночной недостаточности или даже печеночной комой на фоне полиорганных изменений. Лихорадка, сыпь, лимфаденопатия и эозинофилия являются более типичными проявлениями системных иммуноопосредованных реакций гиперчувствительности на ЛС. Грозным симптомом, несомненно, является желтуха, которая свидетельствует о серьезном и потенциально фатальном поражении печени [2]. Знание латентного периода – времени между началом клинических проявлений, а также началом и прекращением приема подозреваемого ЛС– имеет большое значение, так как для каждого из ЛС существует свой латентный период. Например, развитие гепатотоксического действия от начала приема ацетаминофена или ядовитых грибов соответствует 48 часам, а время формирования иммунологически-опосредованных реакций ¹ 4 (120) / òðàâåíü / 2008 I n FAR M A C I A Рис. 1. Макровезикулярный стеатоз на фоне приема диданозина Рис. 2. Токсический гепатит, развившийся на фоне приема троглитазона может затянуться до нескольких недель и месяцев. Холестаз, обусловленный приемом амоксициллина/клавуланата, обычно развивается через 1–2 недели после применения ЛС, поэтому чаще выявляется после завершения лечения препаратом [9]. Деление ЛПП на формы основывается на характере морфологических изменений, выявляемых в печени при ее биопсии, и отличается значительным разнообразием. Формы лекарственных гепатопатий (Ивашкин В.Т., 2005): некроз гепатоцитов III зоны ацинуса; некроз гепатоцитов I зоны ацинуса; митохондриальные цитопатии; лекарственно-индуцированный фиброз печени; поражение сосудов печени; острый лекарственный гепатит; хронический лекарственный гепатит; поражение по типу реакции гиперчувствительности; лекарственный канальцевый холестаз; паренхиматозно-канальцевый холестаз; внутрипротоковый холестаз; лекарственно-индуцированный билиарный сладж; лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит; лекарственно-индуцированные опухоли печени. Следует учитывать, что один препарат способен вызвать несколько вариантов ЛПП (в частности, под влиянием допамина возможно развитие фульминантного гепатита и хронического активного гепатита). ЛПП может иметь любые проявления известной патологии печени и проявляться такими патоморфологическими вариантами, как некроз, холестаз, стеатоз, стеатогепатит, грануломатозный гепатит, аутоиммунный гепатит, веноокклюзионная болезнь, фиброз, цирроз, а также доброкачественные и злокачественные опухоли. К характерным гистологическим особенностям, которые являются типичными как для отдельных ЛС, так и групп ЛС, относится некроз, ограниченный зоной 3. Его развитие свидетельствует о том, что затронуты метаболические пути с участием энзимов CYP450, так как они в большинстве расположены в центральной дольковой зоне. Поражение портальных зон является частым проявлением иммуноопосредованных воспалительных реакций с лимфоцитарными инфильтратами и эозинофилией, что характерно для реакций гиперчувствительности, например, на ароматические противоэпилептические препараты [19]. Аномальная аккумуляция триглицеридов внутри гепатоцитов приводит к развитию стеатоза печени при ЛПП. Чаще при поражениях печени отмечается макровезикулярный стеатоз, реже – микровезикулярный. Для макровезикулярного стеатоза характерно формирование единичных больших вакуолей триглицеридов, которые смещают ядро гепатоцита к периферии; для микровезикулярного – мелкие вкрапления триглицеридов внутри гепатоцита, не смещающих ядро. Он относится к опасным вариантам гепатотоксической реакции (рис. 1). К средствам, индуцирующим стеатоз, относятся: аспирин, тетрациклины, изониазид, тиклопидин, гидразин, аминептин, тианептин, амиодарон, пергексилин, желчные кислоты, оротовая кислота, препараты ниацина, синтетические эстрогены, диданозин, ламивудин и вальпроевая кислота. ¹ 4 (120) / òðàâåíü / 2008 Рис. 3. Холестатическое повреждение печени, развившееся на фоне приема сульфаметоксазола Амиодарон в 15–55% вызывает микро- и макровезикулярный стеатоз, цирроз с возможным летальным исходом [17]. Классическим примером препарата, вызывающего острый (токсический) гепатит как следствие проявления идиосинкразической реакции, может служить изониазид. На фоне сохраненной дольковой структуры печени отмечается диффузный некроз гепатоцитов с моноцитарными и эозинофильными инфильтратами (рис. 2). Помимо изониазида, подобную патоморфологическую картину вызывают ципротеронацетат, ранитидин, троглитазон, НПВП (диклофенак) [24]. Паренхиматозно-канальцевый холестаз при ЛПП, развивающийся в результате реакции гиперчувствительности, характеризуется выраженным портальным воспалением и вторичным повреждением канальцев (рис. 3). При ЛПП возможно развитие склерозирующего холангита с быстрым формированием фиброза внутри- или внепеченочных желчных протоков вследствие токсического повреждения ветвей печеночной артерии, кровоснабжающей эти протоки. Холестатическое повреждение печени вызывают циклоспорин, рифампицин, глибенкламид, эстрогены, пероральные контрацептивы, анаболические стероиды, амиодарон, пропафенон, сульфаметоксазол, диклофенак, противоопухолевые препараты, симвастатин, амоксиклав, эритромицин, цитостатики, аминазин каптоприл, эналаприл, ранитидин [10]. Веноокклюзионная болезнь, являющаяся одним из проявлений ЛПП (лекарственным поражением сосудов печени), в последние годы стала серьезной проблемой. Для нее характерно наличие тромбозов эфферентных печеночных венул, что приводит к центро- 85 In FA R M ACI A лобулярным некрозам, нарушению оттока крови, развитию цирроза и печеночной недостаточности. Заболевание возникает вследствие проведения иммуносупрессивной терапии, может быть индуцировано циклофосфамидом, азатиоприном, бусульфаном, мелфаланом, тиотефом, этопозидом, а также пирролизидиновыми алкалоидами растений (монокроталин, сенецефиллин), алкалоидами гелиотропа, что в ряде стран Востока является нередкой причиной тяжелых поражений печени, включая синдром Бадда – Киари. В механизме развития веноокклюзионной болезни лежит избирательное поражение ЛС синусоидальных эндотелиальных клеток, воспалительная реакция и активация свертывания крови [13]. Согласно данным Larrey D., фиброз печени развивается у 23% пациентов c ревматоидным артритом, лечившихся метотрексатом [11]. Подобные поражения вызывают и другие цитостатики – циклофосфосфамид, азатиоприн, а также метилдопа, изониазид, витамин А. Фиброзная ткань, откладываясь в пространстве Диссе, нарушает кровоток в синусоидах и приводит к развитию портальной гипертензии. Принципы диагностики ЛПП. Специфических диагностических тестов ЛПП не разработано. Однако разработаны критерии оценки ЛПП, которые могут быть использованы в повседневной практике (DA Center for Drug Evaluation and Research, the Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, and the American Association for the Study of Liver Diseases) Критерии оценки лекарственных поражений печени: (Guidelines in the Recognition and Prevention of Hepatotoxicity in Clinical Practic, 2001) 1. Временной интервал между приемом препарата и развитием гепатотоксичной реакции: возможный – от 5 до 90 дней; сомнительный – 90 дней и более. 2. Исключение альтернативной причины ЛПП путем тщательного обследования, включая биопсию печени. 3. Течение реакции после отмены препарата: «возможное ЛПП» – снижение уровня печеночных ферментов на 50% от исходного в течение 8 дней; «определенное ЛПП» – снижение уровня печеночных ферментов на 50% в течение 30 дней – для гепато- 86 целлюлярного и 180 дней – для холестатического поражения печени. 4. Положительный ответ на повторное введение препарата – повышение уровня ферментов в 2 и более раза. Предполагая гепатотоксичность ЛС, необходимо прежде всего провести исследование функциональных проб печени и правильно их интерпретировать. Наиболее часто в диагностике ЛПП приходиться обращать внимание на изменение таких показателей, как трансаминаза и билирубин, поскольку доказано, что если уровень трансминазы повышен на 2–3%, то билирубин превышает 1,5 N (“Hy’s Law”). Такие наблюдения были проведены при использовании изониазида, дантролена, троглитазона, бромфенака, дилевалола. Подтверждением печеночно-клеточной недостаточности также будет повышение уровней трансаминаз, нарушения экскреторной функции печени – уровня билирубина, билиарной обструкции – уровня щелочной фосфатазы (ЩФ). Повышение уровня трансаминаз (3N или выше), билирубина и ЩФ служит основанием, при совокупности анамнестических данных, предположить ЛПП. Следует отметить, что у некоторых пациентов данные о ЛПП могут включать только повышение уровня билирубина без признаков билиарной обструкции (повышение уровня ЩФ). Оптимальным считается проводить мониторинг функциональных проб печени на протяжении 2–4 недель. Существенное повышение уровней трансаминаз (в 8–10 раз и выше) требует контроля всех параметров гемостаза [16, 17]. На основании результатов лабораторных исследований выделяют 3 типа ЛПП: гепатоцеллюлярный (АЛТ>2 N, ЩФ=N, АЛТ/ЩФ>5 N); холестатический (АЛТ=N, ЩФ>2 N, АЛТ/ЩФ<2 N); смешанный (АЛТ>2 N, ЩФ>2 N, АЛТ/ЩФ – 2–5 N). Перечень препаратов, способных вызывать различные типы ЛПП, представлен в таблице. Установление диагноза ЛПП предполагает исключение любой другой причины, способной вызвать поражение печени (алкоголь, вирусы, аутоиммунные, холестатические, метаболические заболевания и гемодинамические расстройства). При подозрении на гепатотоксичность, обусловленную ацетаминофеном, его уровень в плазме определяют до назначения терапии, чтобы решить вопрос о необходимости применения N-ацетилцистеина. Тест на трансформацию лимфоцитов проводится при подозрении на развитие идиосинкразической реакции; его специфичность составляет 80–90%. Биопсия печени не является обязательной в диагностике ЛПП, особенно тогда, когда доказана гепатотоксичность известного ранее ЛС. Однако в ситуациях, при которых имеются сомнения относительно диагноза или опасения относительно гепатотоксичности (ранее не установленной) предполагаемого ЛС, целесообразно проведение биопсии [14, 16]. Лечение и профилактика ЛПП Специфического лечения ЛПП, основанного на принципах доказательной медицины, к сожалению, не существует. Но, тем не менее, при первых клинических симптомах ЛПП первостепенным является прекращение приема всех препаратов. Однако если у пациента нет клинических симптомов болезни печени на фоне минимального, умеренного или преходящего лекарственно-индуцированного повышения трансаминаз и нет другой альтернативной схемы лечения (к примеру, химиотерапия при туберкулезе), терапия может быть продолжена с тщательным контролем ферментов печени и клинических симптомов. Однако врач не должен становиться созерцателем при ЛПП. Несомненно, задачей медикаментозной коррекции должно стать назначение таких препаратов, которые бы защищали гепатоциты от разрушения; восстанавливали их мембранные структуры; устраняли или предотвращали развитие жировой дистрофии печени; сдерживали явления фиброза; препятствовали прогрессированию морфологической деструкции печени; не вступали в антагонистические взаимодействия с препаратами базисной терапии. С целью коррекции функциональных и структурных нарушений печени при ее лекарственном поражении могут использоваться эссенциальные фосфолипиды; адеметионин; урсодезоксихолевая кислота; аргинин и бетаин. Эссенциальные фосфолипиды При ЛПП происходит непосредственное повреждение клеточных мембран ЛС, ¹ 4 (120) / òðàâåíü / 2008 I n FAR M A C I A Таблица Лекарственные средства, вызывающие различные типы нарушений биохимических показателей при ЛПП (Navarro V.J., 2007) Печеночно-клеточный вариант (повышенная АЛТ) Акарбоза Ацетаминофен Аллопуринол Амиодарон Баклофен Бупроприон Флуоксетин Фито-препараты: кава и дубровник Изониазид Кетоконазол Лизиноприл Лозартан Метотрексат НПВП Омепразол Пароксетин Пиразинамид Рифампин Рисперидон Сертрилин Статины Тетрациклины Тразодон Тровафлоксацин Вальпроевая кислота Смешанный вариант (повышенная ЩФ + повышенная АЛТ) Амитриптиллин Азатиоприн Каптоприл Карбамазепин Клиндамицин Циклогептадин Эналаприл Флутамид Нитрофураны Фенобарбитал Фенитоин Сульфонамиды Тразодон Триметоприм/сульфаметоксазол Верапамил Холестатический вариант (повышенная ЩФ) Амоксициллин/клавулановая кислота Анаболические стероиды Хлорпромазин Клопидогрель Пероральные контрацептивы Эритромицин Эстрогены Ирбесартан Миртазапин Фенотиазины Тербинафин Трициклические антидепрессанты что делает назначение эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) патогенетически оправданным. Гепатопротекторный эффект ЭФЛ реализуется путем встраивания их молекул непосредственно в структуру поврежденных гепатоцитов, устранения дефектов и восстановления барьерной функции мембран. Нормализация структуры и функции клеточных мембран под влияние ЭФЛ способствует снижению доступа кислорода в гепатоциты, что приводит к уменьшению перекисного окисления липидов и образования свободных радикалов, оказывающих повреждающее действие. Эффективность и безопасность применения ЭФЛ к 2006 г. изучена не менее чем в 186 клинических испытаниях (в том числе 18 двойных слепых) с участием 11206 пациентов. В 132 исследованиях изучали только клинико-биохимические критерии; в 43 – дополнительно гистологические признаки, 5 исследований проведены с электронной микроскопией биоптатов печени. Кроме того, выполнено 106 экспериментальных работ, в которых ЭФЛ изучались на 30 различных моделях – химическая и лекарственная интоксикация, развившаяся при контакте с четыреххлористым углеродом, при хроническом потреблении этилового спирта, органических растворителей, парацетамола, тетрациклина, индометацина – у 7 видов животных. Важно отметить, что, по данным электронно-микроскопического исследования, отмечалась нормализация структуры мембран и органелл клетки, уменьшение или исчезновение жировой дистрофии и некроза гепатоцитов. Под влиянием ЭФЛ значительно улучшились биохимические показатели, отражающие степень перекисного окисления липидов и метаболизм гепатоцитов в целом. С клинической точки зрения существенно то обстоятельство, что под влиянием ЭФЛ происходила регенерация клеток печени и уменьшение образования соединительной ткани [1]. Адеметионин Считается патогенетически оправданным в коррекции ятрогенных поражений печени использовать медикаменты, содержащие в своем составе адеметионин, который обладает антитоксическими и гепатопротекторными свойствами. И лекарственные поражения печени – не исключение. Доказан антиоксидантный, детоксикационный, регенирирующий и антифибротический эффект адеметионина. Лечебный эффект перпарата заключается во внутриклеточной реакции синтеза глутатиона. Последний, как известно, предупреждает повреждения печени. При достаточном количестве глутатиона гепатоцит наименее подвержен токсическому действию метаболитов лекарственных препаратов, а при определенных условиях может происходить даже их детоксикация. ¹ 4 (120) / òðàâåíü / 2008 Показано, что синтез глутатиона при введении адеметионина в суточной дозе 800 мг в течение 28 дней способствует восстановлению функции печени и нормализации клиниколабораторных признаков лекарственных повреждений [15]. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) Механизмы действия УДХК сложны и на сегодняшний день окончательно не изучены. Наиболее вероятными являются цитопротекторный и холеретический эффекты вследствие конкурентного ингибирования всасывания токсических гидрофобных желчных кис лот в подвздошной кишке. Цитопротекторное влияние УДХК на клетки билиарного эпителия реализуется путем предотвращения выхода цитохрома С из митохондрий, что, в свою очередь, блокирует активацию апоптоза холангиоцитов и каспаз. УДХК обладает также иммуномодулирующим действием, уменьшая экспрессию молекул HLA (Human Leucocyte Antigen) I и II классов на клетках билиарного эпителия и снижая продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкинов -1, -2, -6, интерферона-γ). УДХК снижает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбaции в кишечнике, подавления синтеза в печени и уменьшения секреции в желчь; повышает растворимость холестерина в желчи за счет образования жидких кристаллов; снижает литогенный индекс желчи, увеличивая содержание в ней желчных кислот. Различные механизмы действия вызваны многообразием показаний к назначению УДХК [2, 14]. Аминокислота – аргинин Нарушения белкового обмена являются одним из последствий ЛПП, которое возникает в результате снижения белково-синтетической функции печени, вызванного непосредственным действием ЛС. Учитывая, что оксид азота относится к неспецифическим факторам, влияющим на повреждение клеточных структур, а также доказанную роль системы L-аргинин – оксид азота, который способен угнетать адгезию лейкоцитов и тромбоцитов, препятствовать окислению липопротеинов низкой плотности, уменьшать продукцию свободных радикалов, ингибировать прилипание моноцитов к эндотелию, патогенетически оправ- 87 In FA R M ACI A данным является назначение аргинина при ЛПП. В исследованиях Amin A., Nanji et al. показано позитивное влияние аргинина на поврежденные гепатоциты посредством уменьшения действия эндотоксинов, снижения активности ПОЛ, ингибиции іNO-синтазы, изменения активности системы цитохром Р450, уменьшения активности NF-kB, ФНО-α, ЦОГ-2. Доказано, что аргинин значительно уменьшает стеатоз, некроз, воспаление и фиброз печени. Использование аргинина повышает детоксикационную функцию печени за счет нейтрализации аммиака, а также уменьшает абсорбцию жиров [14]. Бетаин Все клеточные мембраны имеют достаточно типичное строение и примерно на 75% (мембрана митохондрий – на 92%) состоят из фосфолипидов, основой которых является фосфатидилхолин. Как естественный метаболит холина бетаин принимает активное участие в биосинтезе фосфолипидов, способствует предотвращению жировой дистрофии печени путем мобилизации жиров из печени; приводит к нормализации липидного обмена. Вот почему использование бетаина при ЛПП является целесообразным. Еще одно принципиально важное свойство бетаина – уменьшение апоптоза клеток, что нельзя не учитывать, проводя терапию ЛПП. Гепатопротекторное действие бетаина продемонстрировано в исследовании Balkan J. et al. [4]. Учитывая имеющееся на сегодняшний день достаточно большое количество групп препаратов с различными механизмами гепатопротекторного действия и данные кинических исследований, целесообразным в терапии ЛПП является проведение длительных курсов гепатопротекторной терапии (не менее 2–3 месяцев). Важным, с точки зрения практического врача, представляется вопрос сочетанного применения разных гепатопротекторов. Наиболее оправданной является комбинация препаратов с разнонаправленными механизмами гепатотропного действия. И тем не менее, только знание химической структуры, механизма действия, данных клинических испытаний, позволит грамотно и дифференцированно назначать гепатопротекторы при ЛПП, что, в свою очередь, повысит профиль их эффективности и безопасности. 88 Кроме того, понимание и выявление факторов риска ЛПП имеет большое профилактическое значение. В будущем индивидуальный генетический скрининг пациента перед назначением лекарственного средства даст возможность значительно снизить количество побочных реакций. Назначая лекарственное средство, каждый врач должен тщательно обследовать пациента с заболеванием печени неясного происхождения и сообщать о подозрительных случаях, особенно тогда, когда используемый препарат недавно поступил на рынок. Литература 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. Гундерманн К.Й. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссециальных фосфолипидов // Кинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2002. – № 2. Полунина Т.В., Маев И.В. Медикаментозные гепатиты // Фарматека. – № 12 (127). – 2006. – С. 63–71. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period / R.J. Andrade, M.I. Lucena, M.C. Fernandez et al. // Gastroenterology.– 2005. – № 129. – Р. 512–521. Balkan J. // Eur. J. Gastroenterol Hepatol. – 2005. – Vol. 17 (9). – P. 917–921. Beers M.H., Fletcher A.J, Jones T.V. et al. The Merck Manual of Medical Information: Second Home Edition . Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 2003. Björnsson E., Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease // Hepatology. – 2005. – № 42. – Р. 481–489. DeSanty K. P, Amabile C. M. Antidepressant-Induced Liver Injury // The Annals of Pharmacotherapy. – 2007. – № 41. – Р. 1201–1211. Drug-induced hepatitis. Medline Plus // US National Library of Medicine and the National Institutes of Health website. Available at: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000226.htm. Accessed August 4, 2005. Hoofnagle J.H. Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) // Hepatology. – 2004. – № 40. – Р. 773. Kaplowitz N. Drug-induced liver injury // Clin. Infect. Dis. – 2004. – № 38– (Suppl 2). – S44–S48. Larrey D. Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver // Semin. Liver. Dis. – 2002. – № 22. – Р. 145–155. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study / A.M. Larson, J. Polson, R.J. Fontana et al. // Hepatology. – 2005. – № 42. – Р. 1364–1372. Lee W.M. Drug-Induced Hepatotoxicity // N. Engl. J. Med. – 2003. – № 349 (5). – Р. 474–485. Marino G., Limmerman H.J. Management of druge-induced liver disease // Cur. Gastr. Reports. – 2007. – Vol. 3. – P. 38–48. S-Adenosylmethionine: a control switch that regulates liver function / J.M. Mato, F.J. Corrales, S.C. Lu et al. // FASEB J. – 2002. – Vol. 16. – P. 15–26. Drug-related hepatotoxicity / M.E. McDonnell, L.E. Braverman, K.P. Patel et al. // N. Engl. J. Med. – 2006. – № 354. – Р. 2191–2193. Navarro V.J., Senior J.R. Drug-Related Hepatotoxicity // N. Engl. J. Med. – 2006. – № 354 (7). – Р. 731–739. Neve E.P., Ingelman-Sundberg M. Molecular Basis for the Transport of Cytochrome P450 2E1 to the Plasma Membrane // J. Biol. Chem. – 2000. – № 275 (22). – Р. 17130–17135. Potent Mechanism-Based Inhibition of Human CYP2B6 by Clopidogrel and Ticlopidine / T. Richter, T.E. Murdter, G. Heinkele et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2004. – № 308 (1). – Р. 189–197. Reed J.C. Apoptosis-regulating proteins as targets for drug discovery // Trends Mol. Med. – 2001. – № 7. – Р. 314–319. Pessayre Vesicular Transport of Newly Synthesized Cytochromes P4501A to the Outside of Rat Hepatocyte Plasma Membranes / M.A. Robin, V. Descatoire, M. Le Roy et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2000. – № 294 (3). – Р. 1063–1069. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population–based study / Sgro C., Clinard F., Ouazir K. et al. // Hepatology. – 2002. – № 36. – Р. 451–455. Use of Molecular Simulation for Mapping Conformational CYP2E1 Epitopes / M. Vidali, M. Hidestrand, E. Eliasson et al. // J. Biol. Chem. – 2004. – № 279 (49). – Р. 50949–50955. Watkins P.B. Insight into hepatotoxicity: the troglitazone experience // Hepatology. – 2005. – № 41. – Р. 229–230. Резюме Медикаментозні ураження печінки: питання теорії та практики О.Я. Бабак У статті представлено сучасні дані щодо різноманітних варіантів медикаментозних уражень печінки, а також наведено спектр лікарських засобів, що мають гепатотоксичні властивості. Обговорюються питання чинників ризику, механізмів виникнення, особливостей клінічної картини, етапів діагностики й підходів до терапевтичної корекції медикаментозних уражень печінки. Ключові слова: медикаментозні ураження печінки, гепатотоксичність, чинники ризику, механізми розвитку, клініка, діагностика, лікування Summary Drug-induced hepatopathies: theory and practice O.Ya. Babak Modern information relatively to various cases of drug-induced hepatopathies is presented in the article, and possibly toxic medications are listed. Questions of risk factors, pathogenic mechanisms, clinical presentation, diagnostic stages and therapeutic approach also are discussed. Key words: drug-induced hepatopathy, hepatotoxicity, risk factors, pathogenic mechanisms, clinic, diagnostics, treatment ¹ 4 (120) / òðàâåíü / 2008
