патогенетические механизмы фиброза печени. инновационные

Cтатті співробітників Інституту терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України
№ 1, 2010
УДК 616.36-004-07-037-085
Г.Д. Фадеенко, Н.А. Кравченко
ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», Харьков
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ.
ИННОВАЦИОННЫЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И
ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ
Ключевые слова: фиброз, внеклеточный матрикс, звездчатые клетки, фибробласты,
холангиоциты, миелогенные клетки, моноциты, факторы роста, эндотелиально-мезенхимальная
транзиция.
Фиброз печени является результатом хронического повреждения, сопровождающегося накоплением внеклеточеного матрикса (ВКМ). Главными
причинами фиброза признаны хроническая HCV-,
HВV-инфекция, потребление алкоголя, неалкогольный стеатогепатит, метаболический синдром,
аутоиммунные повреждения печени, холестаз,
действие лекарственных препаратов, венозная
обструкция [2, 7, 41]. Основными составляющими
ВКМ являются структурные гликопротеины, сульфатированные протеогликаны и гиалуронаты.
Происходят гистологические изменения, связанные с накоплением матрикса в субэндотелиальном
пространстве Диссе, которые формируют дополнительный барьер между гепатоцитами и синусоидами печени («капилляризация синусоидов»), изменения микроструктуры коллагена (степень гидроксилирования пролина и лизина), гликопротеинов (изменения в карбогидратной структуре) и
протеогликанов (изменения степени сульфатирования гликозоаминогликанов) (рис. 1) [2].
За последние 20 лет систематизированы и детализированы сведения о структуре и составе ВКМ в
нормальной и фиброзированной печени. Проведен
всесторонний анализ происхождения разных компонентов матрикса, цитокинов и факторов роста,
регулирующих синтез ВКМ (фиброгенез) и деградацию матрикса (фибролизис) [2, 4, 6]. Систематизированы многочисленные экспериментальные
данные антифибротической терапии [7—9, 24].
ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ
Звездчатые клетки печени (ЗКП) составляют
около 1/3 клеточной популяции непаренхимального происхождения и около 15 % резидентных клеСтаття надійшла до редакції 3 березня 2010 р.
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
ток печени, в том числе гепатоциты. Веретенообразные тела ЗКП включают многочисленные вакуоли, содержащие триглицериды и метаболиты витамина A (ретиноиды). Около 85 % витамина А печени содержится в ЗКП. Недавно были открыты
дополнительные функции этих клеток, связанные
с их антигенными свойствами [20]. Присутствие
такого антигена, как CD133+ прогенаторных клеток, обладающих способностью к дифференциации в эндотелиальные клетки и гепатоциты, свидетельствует о важной роли ЗКП в регенерации печени [20, 25, 26, 43].
При хроническом повреждении печени наблюдается активация ЗКП или их дифференцировка в
миофибробластоподобные клетки, которые характеризуются сократительной способностью, провоспалительными и фиброгенными свойствами.
ЗКП являются основным продуцентом ВКМ в поврежденной печени [6, 7].
Первым этапом повреждения печени является
воспалительный процесс. Различные типы гепатотоксических агентов продуцируют медиаторы, индуцирующие воспалительные реакции в клетках
печени. Поврежденные гепатоциты и билиарные
клетки высвобождают воспалительные цитокины
и факторы, активирующие клетки Купфера и стимулирующие активность Т-клеток (рис. 2).
Трансформирующий фактор роста (TGF)- 1, белок хемотаксиса моноцитов первого типа (МСР-1)
и ряд других медиаторов являются потенциальными стимуляторами фиброгенеза, в то время как
IL-10 и интерферон (INF)! оказывают противоположный эффект [6, 7, 25].
Помимо медиаторов воспаления, ЗКП экспрессируют большое количество нейроэндокринных
маркеров (реелин, нестин, нейротрофины, синаптофизин и глиально-фибриллярные кислотные
19
Cтатті співробітників Інституту терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України
№ 1, 2010
Рис. 1. Компоненты внеклеточного матрикса печени
Рис. 2. Основные этапы и медиаторы фазы воспаления печени.
Тут и на рис. 3: хемокин лиганд 21(ССL21С-С), фактор, активирующий тромбоциты (PAF), моноцитарный
хемоатрактантный белок (МСР-1), интерлейкины (IL), интерферон (IFN) !, матриксные металлопротеиназы
(ММР) и их ингибиторы (ТІМР), трансформирующий фактор роста (TGF)- ", инсулинподобный ростовой фактор
(IGF), фактор роста тромбоцитарного происхождения (PDGF), ангиотензин ІІ (ATII)
протеины), а также несут рецепторы нейротрансмиттеров [18, 28].
Среди факторов роста TGF- 1 является ключевым медиатором в фиброгенезе печени [1, 4, 6, 7,
10, 40]. TGF- способствует синтезу ВКМ, трансформации ЗКП в миофибробластоподобные
клетки. Различные способы, ингибирующие синтез TGF- 1 или сигнальные пути, которые реализуются посредством этого фактора, существенно
снижают фиброз в экспериментальных моделях.
Фактор роста тромбоцитарного происхождения
(PDGF) является наиболее мощным митогеном
ЗКП, и стимуляция его экспрессии приводит к нарушению регуляторных процессов в печени [7].
Повышение ВКМ в паренхиме — это не только
пассивный процесс, вызванный конденсацией соединительной ткани вследствие некротического и
20
апоптического коллапса паренхимы, но и активный биосинтетический процесс, связанный со
стимуляцией продукции матрикса в портальных
или перибилиарных фибробластах и частично в
контрактивных миофибробластах, локализованных изначально в субэндотелиальном пространстве Диссе (рис. 3).
ЗКП вовлечены в эндоцитоз апоптических паренхимальных клеток, в секрецию аполипопротеинов, матриксных металлопротеиназ (MMPs), тканевых ингибиторов ММРs (TIMPs) [28] и ростовых
факторов, в регенераторные процессы, что способствует пролиферации гепатоцитов через рецептор нейротрофина p75 [28], в регуляцию ангиогенеза и ремоделирование сосудов через секрецию ангиогенных факторов [2, 22] и в гемодинамическую функцию посредством индукции акти-
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
№ 1, 2010
Cтатті співробітників Інституту терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України
Рис. 3. Клеточные механизмы и молекулярные медиаторы фиброза печени
вированными ЗКП экспрессии тромбоксана, простагландина F2, ангиотензина (АТ) II, вазопрессина
и эндотелина-1, ведущей к синусоидальной констрикции [8]. Некоторые из этих факторов экспрессируются только на фоне воспалительного
процесса при повреждении клеток печени. Активирование ЗКП ведет к экспрессии #-актина, снижению жировых вакуолей и ретиноидов, повышению сократимости и экспрессии широкого спектра компонентов матрикса. Процесс активации
включает пролиферацию и фенотипическую трансдифференциацию ЗКП в миофибробластные клетки, обладающие способностью секретировать нe
только компоненты матрикса, но и ряд про- и антивоспалительных цитокинов, ростовых факторов.
Механизм активации и трансдифференциации
ЗКП в миофибробласты (МФБ) инициируется в
результате паракринной активации ЗКП некротическими (возможно апоптическими) гепатоцитами, высвобождающими цитокины, которые снижают экспрессию митоингибиторного гепаринсульфата клеточной поверхности [8].
В следующей фазе воспаления преактивированные ЗКП стимулируются паракринным способом
вторгшимися лейкоцитами, тромбоцитами, активированными клетками Купфера, синусоидальными эндотелиальными клетками и гепатоцитами,
что способствует их трансформации в МФБ [8].
Последующая поствоспалительная фаза характеризуется секрецией цитокинов, активирующих
МФБ, и взаимодействием компонентов матрикса
(рис. 3). Некоторые из этих компонентов могут стимулироваться аутокринно через MФБ и паракринно через ЗКП. Поствоспалительная фаза значительно стимулирует фиброгенный процесс, который
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
прогрессирует даже после элиминации или снижения провоспалительной и воспалительной фаз.
Активация и трансдифференциация ЗКП является результатом взаимодействия с резидентными
и нерезидентными клетками печени. Такие медиаторы, как гидроксильные радикалы, кислородные
радикалы, пероксидные анионы, гидрогенные пероксиды продуцируются активированными клетками Купфера [27, 50]. Помимо этого, ацетальдегид гепатоцитов и тканевая гипоксия способствуют активации ЗКП. В стимулировании синтеза
ВКМ особо значение имеет TGF- [4, 7, 11], а также ростовые факторы тромбоцитарного происхождения B и D (PDGF-B, PDGF-D), эндотелин-1,
некоторые факторы роста фибробластов (FGFs),
инсулинподобный фактор роста (IGF)-І, фактор
некроза опухоли альфа (TNF-#), адипоцитокины
(лептин, адипонектин) и другие [8, 45]. Матрикс
служит в качестве губки для некоторых факторов
роста, фиксирующихся на фибронектине, протеогликанах и коллагенах. Помимо ЗКП и МФБ, TGFтакже секретируется синусоидальными клетками
и клетками Купфера, высвобождается разрушенными тромбоцитами и лейкоцитами. TGF- инициирует не только превращение активированных
ЗКП в МФБ, но и повышает экспрессию матриксных генов, снижает деградацию ВКМ, ингибируя
ММРs и повышая активность специфичных ингибиторов ММРs — TIMPs, индуцирует апоптоз гепатоцитов и пролиферацию клеток печени [8, 25,
26]. Активация латентного TGF- протеазами, радикалами кислорода, тромбоспондином первого
типа, интегрином #1 , является важным звеном в
регуляции биодоступности TGF- [19]. Антагонизм
TGF- [5] или ингибирование его внутриклеточно-
21
Cтатті співробітників Інституту терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України
го smad-сигнального каскада специфическими ингибиторами [7, 10] ведет к значительному замедлению процесса активирования ЗКП и антифибротическому эффекту. Ответ клетки на TGF- и его
сигнальные механизмы модулируется в процессе
трансформирования ЗКП в МФБ и приводит к
частичному снижению чувствительности к TGF- ,
что свидетельствует о роли TGF- в инициации активирования ЗКП in vivo, но не требует TGF- для
дальнейшей трансдифференциации. В эксперименте на клеточной культуре исследуются антифибротические свойства таких препаратов, как
агонисты ядерных рецепторов, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR)-!, — тиазолидиндионов [40], трихостатин A, пирфенидон, галофугенол, скавенджеры реактивных форм кислорода
(#-токоферол, кверцетин, циркумин), ингибиторы
протеаз и другие [8].
Профиль экспрессии активированными ЗКП генов в различных экспериментальных моделях
фиброза печени значительно отличается. Гетерогенность ЗКП и МФБ не связана с топографической локализацией, но может быть результатом их
происхождения, в частности морфологические и
функциональные отличия связаны с ответом нa
ростовые факторы и являются результатом различного происхождения MФБ. ЗКП экспрессируют глиальный фибриллярный кислый белок цитоскелета и десмин, а в МФБ этот белок отсутствует,
но при этом отмечается экспрессия другого матриксного белка — фибулина [8].
РОЛЬ МИЕЛОГЕННЫХ КЛЕТОК И ЦИРКУЛИРУЮЩИХ МОНОЦИТОВ В ФИБРОЗЕ
Костный мозг является источником мультипотентных клеток. Клетки костного мозга способны дифференцироваться в гепатоциты, холангиоциты, синусоидальные эндотелиальные клетки и клетки
Купфера при адекватном микроокружении [16, 17].
Проникновение клеток костного мозга в поврежденные ткани является основным механизмом фиброза и заживления ран, который регулируется колонийстимулирующим фактором (CSF) гранулоцитарного происхождения (G-CSF) [37, 39, 47]. Этот
медиатор вместе с хемокинами регулирует миграцию клеток костного мозга в поврежденные ткани
и выход клеток в кровь [12]. Активированные ЗКП
играют важную роль, секретируя широкий спектр
медиаторов воспаления (хемокины, M-CSF, SCF,
PAF) и молекулы адгезии лейкоцитов (ICAM-1,
VCAM-1, NCAM), которые необходимы для поступления, активации и созревания клеток костного
мозга в сайтах повреждения [43]. Поступление миелогенных клеток в места повреждения оказывает
позитивный эффект при фиброзе печени, так как
клетки экспрессируют ММРs, деградирующие
ВКМ. Присутствие циркулирующих миелогенных
стволовых клеток в крови важно для регенеративных механизмов после ишемии или дегенеративных процессов (инфаркт миокарда) [8].
Высокая степень мультидифференциального потенциала отмечается также для циркулирующих
22
№ 1, 2010
моноцитов, способных быстро включаться в репарационный процесс [8, 35, 36]. Экспериментальными исследованиями последних лет доказано,
что моноциты крови способны дифференцироваться in vitro в гепатоцитоподобные клетки (неогепатоциты моноцитарного происхождения) при их
экспозиции CSF и специфическими интерлейкинами [8, 35]. В поврежденных тканях моноциты дифференцируются в фибробластоподобные клетки
(фиброциты) [35]. На процесс дифференциации позитивно воздействуют G-CSF, M-CSF, MCP-1, другие хемокины и гематопоэтические ростовые факторы, а также факторы дифференциации, которые экспрессируются и секретируются не только
активированными ЗКП [2, 47], но и другими клетками печени. Отмечен ингибиторный эффект
острофазного белка сывороточного амилоида P
(SAP) на процесс дифференциации моноцитов в
фиброциты и превентивный эффект иньекции
белка на развитие фиброза легких [11, 29].
C-реактивный белок также оказывает ингибирующий эффект на дифференциацию моноцитов в
фибробласты. G-CSF и фактор стволовых клеток
(SDF)-1 считают более важными регуляторами, отвечающими за поступление стволовых клеток из
костного мозга, их интеграцию в поврежденную
ткань с последующей дифференциацией в фибробласты и другие типы клеток.
ЭПИТЕЛИАЛЬНО-МЕЗЕНХИМАЛЬНАЯ
ТРАНЗИЦИЯ
Процесс эпителиально-мезенхимальной транзиции (ЭMT) хорошо известен в эмбриональном развитии. В последнее время дискутируется вопрос о
важности этого механизма в генерации фибробластов при фиброгенезе [21, 22].
При первичном билиарном циррозе эпителиальные клетки желчных протоков (холангиоциты) экспрессируют FSP-1 (S100A4), иментин — ранние маркеры фибробластов [13, 14, 22, 38]. Следствием ЭMT
холангиоцитов является дуктопения (редукция желчных протоков) и увеличение пула портальных фибробластов, отвечающих за портальный фиброз [33,
34]. В исследованиях культуры холангиоцитов человека показано, что ЭMT является основным патогенетическим процессом при хронической холестатической болезни печени [32] (рис. 4). Активация и
пролиферация портальных/ перипортальных мезенхимальных клеток в перибилиарные MФБ, которые
паракринным способом стимулируются эпителиальными клетками посредством TGF- 1, PDGF-BB и эндотелина-1, является важным патогенетическим механизмом портального фиброза и формирования
септ при холестатической болезни печени [15, 32].
Только незначительная часть ВКМ, продуцируемого
MФБ при обструктивном холестатическом повреждении, происходит из ЗКП, что свидетельствует о
гетерогенности происхождения MФБ в фиброгенезе и подчеркивает важность понимания механизмов
фиброгенеза печени [8].
Молекулярными индукторами ЭMT, способствующими генетическому и фенотипическому прог-
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
№ 1, 2010
Cтатті співробітників Інституту терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України
Рис. 4. Роль эпителиально-мезенхимальной транзиции в фиброгенезе печени
раммированию превращения эпителиальных клеток
в мезенхимальные (фибробласты), являются TGF- ,
эпидермальный ростовой фактор (EGF), IGF-II и
фактор роста фибробластов (FGF)-2 (рис. 4). Наиболее значимым индуктором ЭMT является TGF- ,
который индуцирует процесс только в случае резистентности гепатоцитов к проапоптическим эффектам этого ростового фактора [5, 42, 46]. Субпопуляция устойчивых к апоптозу гепатоцитов экспрессирует Snail — фактор, обеспечивающий резистентность к программированной клеточной
смерти [8, 42]. Отмечают также другие механизмы, отвечающие за резистентность к апоптозу. К
этому процессу имеют отношение протеинкиназа
A и такие факторы роста, как эпителиальный и
трансформирующий (EGF/TGF-#) [46].
Таким образом, ЭMT гепатоцитов зависит от баланса между механизмом клеточного апоптоза и выживания. Процесс ЭMT также требует активации
ММРs и TGF- -зависимого снижения E-кадгерина,
отвечающего за освобождение эпителиальных клеток от отношений клетка—клетка и клетка—базально-мембранное связывание [46]. Важное значение в
этом процессе также играет костный морфогенетический белок (BMP)-7, который не только ингибирует ЭMT, но и может индуцировать обратный процесс — мезенхимально-эпителиальную транзицию
(MЭT) [49]. BMP-7 обладает антиапоптическими,
противовоспалительными свойствами и способен
стимулировать пролиферацию клеток. BMP-7 ингибирует пути передачи сигнала TGF- через Smadsмеханизмы, которые трансдуцируют эффект цитокина от рецептора TGF- , серин/треонин киназы к
элементам соответсвующих генов-мишеней, связывающих Smad (SBE) [7]. Помимо этого, некоторые
белки, в частности протеогликан декорин и бигли-
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
кан, латентносвязанный белок (LAP), BAMBI (BMP и
мембранно-связанный ингибитор активин), KCP
(киелин-хординподобный белок), гремлин и #2-макро-глобулин, изменяют баланс между TGF- и BMP7, связывая и нейтрализуя TGF- , в пользу антиЭMT эффекта. Важным модулятором этого процесса, способным изменять соотношение TGF- /BMP7, также является ростовой фактор соединительной
ткани (CTGF/CCN2), экспрессирующийся гепатоцитами, ЗКП, портальными фибробластами и холангиоцитами [1, 7]. Сверхэкспрессия CTGF отмечается в экспериментальной модели, а также у человека
при циррозе печени [18]. Стимуляция этого фактора осуществляется в основном TGF- , а также другими факторами: эндотелином-1, TNF-#, сосудистым эндотелиальным ростовым фактором (VEGF),
азота оксидом (NO), простагландином E2, тромбином, гипергликемией и гипоксией [3, 8]. CTGF ингибирует BMP-7, но в то же время активирует сигнальные пути TGF- , модулируя связывание этих
лигандов с рецепторами [8]. Снижение экспрессии
CTGF значительно замедляет развитие экспериментального фиброза печени. Интенсивность процессов ЭMT, MЭT, а также соотношение TGF- /BMP-7
и их адапторных протеинов оказывают существенное влияние на фиброгенез. Более детально эти механизмы исследованы на почках [10, 44, 48].
ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ
ЗНАЧЕНИЕ НОВЫХ МАРКЕРОВ ФИБРОЗА
Определение соотношения TGF- /BMP-7 в сыворотке или плазме крови позволяет судить об интенсивности процесса ЭMT, прогрессировании фиброза и является многообещающим прогностическим
маркером. Снижение этого показателя может свидетельствовать о замедлении фиброза, а повыше-
23
Cтатті співробітників Інституту терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України
ние — о его прогрессировании. Необходимо также
принимать во внимание, что уровень циркулирующих цитокинов не всегда коррелирует с их активностью и основная фракция может находиться в
биологически латентной форме [8, 19].
Определение CTGF в сыворотке или плазме также является важным параметром для оценки фиброгенеза, покольку этот ростовой фактор способствует фиброзированию печени [31], стимулируя
экспрессию клетками печени профиброгенного
фактора TGF- , ингибируя антифиброгенный фактор BMP-7 [24]. В отличие от пациентов с циррозом, у которых отмечаются низкая активность
фиброгенеза и снижение уровня CTGF в плазме
крови, значительное повышение уровня этого
фактора в плазме крови выявлено у лиц с активным фиброгенезом печени [8].
В качестве диагностических или прогностических
маркеров предлагают использовать количество
циркулирующих фиброцитов методом проточной
цитометрии или лейкоцитов по CD34+, CD45+ и
коллаген I позитивности. Эти антигены также могут быть определены амплификацией их мРНК количественным ПЦР. Высокие концентрации G-CSF
и M-CSF в плазме пациентов с циррозом [30, 47]
свидетельствуют о мобилизации клеток костного
мозга и фиброцитов, степени их итеграции в ткани
поврежденной печени. Системное повышение гемапоэтических ростовых факторов коррелирует с
активностью фиброгенеза печени.
Результаты исследований ингибирования TGFв условиях эксперимента свидетельствуют о побочности этого направления — развитии и прогрессировании рака, аутоиммунопатии и дегенеративной болезни [8, 9, 22, 44]. Было высказано предположение, что рекомбинантный BMP-7 или фрагменты функционально активного BMP-7 могут
оказывать благоприятный эффект, стимулируя регенерацию печени, ингибируя TGF- -опосредованный апоптоз клеток паренхимы [9]. При иссле-
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Аbreu J.G., Ketpura N.I, Reversade B., De Robertis E.M.
Connective-tissue growth factor (CTGF) modulates cell signalling by BMP and TGF-beta // N. Cell. Biol. — 2002. —
Vol. 4. — P. 599—604.
2. Bataller R., Brenner. D.A. Liver fibrosis // J. Clin. Invest. —
2005. — Vol. 115. — P. 209—218.
3. Beaussier M., Wendum D., Schiffer E. et al. Prominent
contribution of portal mesenchymal cells to liver fibrosis in
ischemic and obstructive cholestatic injuries // Lab. Invest. —
2007. — Vol. 87. — P. 292—303.
4. Del Castillo G. Murillo M.M, varez-Barrientos A et al.
Autocrine production of TGF-[beta] confers resistance to
apoptosis after an epithelial-mesenchymal transition process
in hepatocytes: Role of EGF receptor ligands // Exp. Cell.
Res. — 2006. — Vol. 312. — P. 2860—2871.
5. Dooley S., Delvoux B., Lahme B. et al. Modulation of transforming growth factor beta response and signaling during
24
№ 1, 2010
довании фиброза почек было показано, что BMP-7
может индуцировать MЭT, обладает регенеративным и антифибротическим потенциалом.
Остается неизвестным, насколько положительный CTGF-ингибиторный эффект, полученный в
экспериментальном фиброзе, может быть полезен
в клинической практике, но снижение активности
CTGF моноклональными антителами (F-3019), которые нейтрализуют и улучшают клиренс этого
белка, дает многообещающий положительный результат [23]. Ингибиторы CTGF оказывают фибросупрессивный эффект при условии, что значение
соотношения TGF- /BMP-7 смещается в пользу
BMP-7. Необходимы клинические исследования,
которые могли бы подтвердить положительные результаты, полученные на клеточной культуре и в
условиях экспериментального фиброза печени.
ВЫВОДЫ
Данные последних экспериментальных исследований существенно меняют взгляд на пaтогенетические механизмы фиброза печени и смещают акценты в терапевтической стратегии. Новые данные о процессе фиброза печени дают основания
утверждать, что ЗКП не являются единственным
источником ВКМ. Отмечается роль клеточных
субпопуляций миофибробластов/фибробластов в
фиброзе печени. Важным также является тот
факт, что композиция (мио-)фибробластов может
варьировать в зависимости от этиологии фиброза.
Первичный билиарный цирроз может быть следствием патогенетических механизмов, отличающихся от механизмов алкогольного фиброза. Субпопуляции фибробластов и предшествующие их
появлению типы клеток по-разному отвечают на
основые фиброгенные цитокины, такие как TGF- .
Исследование молекулярных медиаторов фиброгенеза печени и других органов служит импульсом
для разработки новых диагностических и прогностических критериев.
transdifferentiation of rat hepatic stellate cells to myofibroblasts // Hepatology. — 2000. — Vol. 31. — Р. 1094—106.
6. Friedman S.L., Rockey D.C., Bissell D.M. Hepatic fibrosis
2006: Report of the third AASLD Single Topic Conference //
Hepatol. — 2007. — Vol. 45. — P. 242—249.
7. Dijke P., Hill C.S. New insights into TGF-beta-Smad signalling // Trends Biochem. Sci. —2004. — Vol. 29. —
P. 265—273.
8. Gressner O. A., Weiskirchen R., Gressner A.M. Evolving
concepts of liver fibrogenesis provide new diagnostic and
therapeutic options // Comp. Hepatol. — 2007. — Vol. —
P. 6—7.
9. Higashiyama R., Inagaki Y., Hong Y.Y. et al. Bone marrow-derived cells express matrix metalloproteinases and contribute to regression of liver fibrosis in mice // Hepatol. —
2007. — Vol. 45. — P. 213—222.
10. Huang Y., Border W.A., Noble N.A. Perspectives on
blockade of TGF[beta] overexpression // Kidney Int. —
2006. — Vol. 69. — P. 1713—1714.
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
№ 1, 2010
Cтатті співробітників Інституту терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України
11. Inagaki Y., Okazaki I. Emerging insights into transforming growth factor {beta} Smad signal in hepatic fibrogenesis // Gut. — 2007. — Vol. 56. — P. 284—292.
12. Ishii G., Sangai T., Sugiyama K. et al. In vivo characterization of bone marrow-derived fibroblasts recruited into fibrotic lesions // Stem. Cells. — 2005. — Vol. 23. — P. 699—706.
13. Kalluri R., Neilson E.G. Epithelial-mesenchymal transition and its implications for fibrosis // J. Clin. Invest. —
2003. — Vol. 112. — P. 1776—1784.
14. Karasek M.A. Does transformation of microvascular endothelial cells into myofibroblasts play a key role in the etiology and pathology of fibrotic disease?// Med. Hypotheses. —
2007. — Vol. 68. — P. 650—655.
15. Kinnman N., Francoz C., Barbu W. et al. The myofibroblastic conversion of peribiliary fibrogenic cells distinct
from hepatic stellate cells is stimulated by platelet-derived
growth factor during liver fibrogenesis // Lab. Invest. —
2003. — Vol. 83. — P. 163—173.
16. Kinoshita K., Iimuro Y., Otogawa K. et al. Adenovirusmediated expression of BMP-7 suppresses the development
of liver fibrosis in rats // Gut. — 2007. — Vol. 56. —
P. 706—714.
17. Kisseleva T., Uchinami H., Feirt N. et al. Bone marrowderived fibrocytes participate in pathogenesis of liver fibrosis // J. Hepatol. — 2006. — Vol. 45. — P. 429—438.
18. Kobold D., Grundmann A., Piscaglia F. et al. Expression of reelin in hepatic stellate cells and during hepatic tissue repair: a novel marker for the differentiation of HSC
from other liver myofibroblasts // J. Hepatol. — 2002. —
Vol. 36. — P. 607—613.
19. Koli K., Saharinen J., Hyytiainen M. Latency, activation, and binding proteins of TGF-beta // Microsc. Res. Technique. — 2001. — Vol. 52. — P. 354—362.
20. Kordes C., Sawitza I., Muller-Marbach A. et al. CD133+
hepatic stellate cells are progenitor cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2007. — Vol. 352. — P. 410—417.
21. Lee J.M., Dedhar S., Kalluri R. Thompson E.W. The epithelial-mesenchymal transition: new insights in signaling, development, and disease // J. Cell. Biol. — 2006. — Vol. 172. —
P. 973—981.
22. Lee J.S., Semela D., Iredale J., Shah V.H. Sinusoidal remodeling and angiogenesis: A new function for the liver-specific
pericytes? // Hepatol. — 2007. — Vol. 45. — P. 817—825.
23. Liu D.Y., Jacob C.T, Zhang W. et al. Anti-CTGF
(CCN2) human antibody therapy, FG-3019, prevents and reverses renal and cardiovascular pathologies in animal models
of diabetic complications // Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology. — Abstract Book. — 2007. — P. 33
(Abstract).
24. Liu X., Hu H., Yin J.Q. Therapeutic strategies against
TGF-beta signaling pathway in hepatic fibrosis // Liver. Int. —
2006. — Vol. 26. — P. 8—22.
25. Maubach G., Lim M.C.C., Kumar S., Zhuo L. Expression and upregulation of cathepsin S and other early molecules required for antigen presentation in activated hepatic
stellate cells upon IFN-[gamma] treatment // Biochim. Biophys. Acta—Mol. Cell. Res. — 2007. — Vol. 1773. —
P. 219—231.
26. De Minicis S., Seki E., Uchinami H. et al. Gene expression profiles during hepatic stellate cell activation in culture
and in vivo // Gastroenterol. — 2007. — Vol. 132. —
P. 1937—1946.
27. Nieto N. Oxidative—stress and IL-6 mediate the fibrogenic effects of rodent Kupffer cells in stellate cells // Hepatol. — 2006. — Vol. 44. — P. 1487—1501.
28. Passino M.A., Adams R.A., Sikorski S.L., Akassoglou K.
Regulation of hepatic stellate cell differentiation by the neurotrophin receptor p75NTR // Science. — 2007. —
Vol. 315. — P. 1853—1856.
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
29. Pilling D., Buckley C.D., Salmon M., Gomer R.H. Inhibition of fibrocyte differentiation by serum amyloid P // J. Immunol. — 2003. — Vol. 171. — P. 5537—5546.
30. Quan T.E., Cowper S., Wu S.P. et al. Circulating fibrocytes: collagen-secreting cells of the peripheral blood //
Int. J. Biochem. Cell. Biol. — 2004. — Vol. 36. — P. 598—
606.
31. Rachfal A.W., Brigstock D.R. Connective tissue growth
factor (CTGF/CCN2) in hepatic fibrosis // Hepatol Res. —
2003. — Vol. 26. — P. 1—9.
32. Ramadori G., Saile B. Portal tract fibrogenesis in the liver // Lab Invest. —2003.— Vol. 84.—P.153—59.
33. Robertson H., Kirby J.A., Yip W.W. et al. Biliary epithelial—mesenchymal transition in posttransplantation recurrence of primary biliary cirrhosis //Hepatol. — 2007. —
Vol. 45. — P. 977—981.
34. Rockey D. Hepatic blood flow regulation by stellate
cells in normal and injured liver // Semin. Liver. Dis. —
2001. — Vol. 21. — P. 337—349.
35. Ruhnke M., Nussler A.K., Ungefroren H. et al. Human
monocyte-derived neohepatocytes: A promising alternative
to primary human hepatocytes for autologous cell therapy //
Transplantation. — 2005. — Vol. 79. — P. 1097—1103.
36. Ruhnke M., Ungefroren H., Nussler A. et al. Differentiation of in vitro-modified human peripheral blood monocytes
into hepatocyte-like and pancreatic islet-like cells // Gastroenterol. — 2005. — Vol. 128. — P. 1774—1786.
37. Russo F.P., Alison M.R., Bigger B.W. et al. The bone
marrow functionally contributes to liver fibrosis // Gastroenterol. — 2006. — Vol. 130. — P. 1807—1821.
38. Rygiel K.A., Robertson H., Burt A.D. et al. Demonstration of the transition of intrahepatic biliary epithelial cells to
fibroblasts during chronic inflammatory liver diseases //
J. Hepatol. — 2006. — Vol. 44. — P. S241.
39. Sugimoto H., Yang C., LeBleu V.S. et al. BMP-7 functions as a novel hormone to facilitate liver regeneration // Faseb J. — 2007. — Vol. 21. — P. 256—2564.
40. Sun K., Wang Q., Huang X.H. PPAR gamma inhibits
growth of rat hepatic stellate cells and TGF beta-induced
connective tissue growth factor expression //Acta Pharmacol. Sin. — 2006. — Vol. 27. — P. 715—723.
41. Varga J., Abraham D. Systemic sclerosis: a prototypic
multisystem fibrotic disorder // J. Clin Invest. — 2007. —
Vol. 117. — P. 557—567.
42. Vega S., Morales A.V., Ocana O.H et al. Snail blocks
the cell cycle and confers resistance to cell death // Gene
Dev. — 2004. — Vol. 18. — P. 1131—1143.
43. Vinas O., Bataller R., Sancho-Bru P. et al. Human hepatic stellate cells show features of antigen-presenting cells and
stimulate lymphocyte proliferation // Hepatol. — 2003. —
Vol. 38. — P. 919—929.
44. Wang S., Hirschberg R. Bone morphogenetic protein-7
signals opposing transforming growth factor {beta} in mesangial cells // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279. —
P. 23200—2326.
45. Xiaokun D., Neeraj K., Saxena Songbai Lin et al. The roles of leptin and adiponectin a novel paradigm in adipocytokine regulation of liver fibrosis and stellate cell biology // Am.
J. Pathol. — 2005. — Vol. 166, N 6. — P. 1655—1679.
46. Yang Y., Pan X., Lei W. et al. Regulation of transforming growth factor{beta}1induced apoptosis and epithelialtomesenchymal transition by protein kinase A and signal transducers and activators of transcription 3 // Cancer. Res. —
2006. — Vol. 66. — P. 8617—8624.
47. Yannaki E., Athanasiou E., Xagorari A. et al. G-CSF-primed hematopoietic stem cells or G-CSF per se accelerate recovery and improve survival after liver injury, predominantly by
promoting endogenous repair programs // Exp. Hematol. —
2005. — Vol. 33. — P. 108—119.
25
Cтатті співробітників Інституту терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України
48. Zeisberg M. Bone morphogenic protein-7 and the kidney: current concepts and open questions // Nephrol. Dial.
Transplant. — 2006. — Vol. 21. — P. 568—573.
49. Zeisberg M., Shah A.A., Kalluri R. Bone morphogenic
protein-7 induces mesenchymal to epithelial transition in
adult renal fibroblasts and facilitates regeneration of injured
№ 1, 2010
kidney // J. Biol. Chem. — 2005. — Vol. 280. — P. 8094—
8100.
50. Zhan S.S., Jiang J.X., Wu J. et al. Phagocytosis of apoptotic bodies by hepatic stellate cells induces NADPH oxidase
and is associated with liver fibrosis in vivo // Hepatol. —
2006. — Vol. 43. — P. 435—443.
Г.Д. Фадєєнко, Н.О. Кравченко
ПАТОГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ ФІБРОЗУ ПЕЧІНКИ. ІННОВАЦІЙНІ
ДІАГНОСТИЧНІ ТА ПРОГНОСТИЧНІ КРИТЕРІЇ
Фіброз печінки супроводжується надлишковою акумуляцією білків позаклітинного матриксу. Активовані зірчасті клітини печінки експресують широкий спектр компонентів матриксу. Пул (міо-)фібробластів може поповнюватися за рахунок епітеліально-мезенхімальної транзиції (ЕМТ), холангіоцитів, а також внаслідок перетворення гепатоцитів на фібробласти, надходження фіброцитів кістковомозкового походження в пошкоджені тканини печінки і диференціювання моноцитів у фібробласти. Цей процес регулюють цитокіни TGF- ,
BMP-7, хемокіни, колонієстимулювальні фактори, металопротеїнази, що запропоновано як інноваційні діагностичні та прогностичні критерії. Модуляція співвідношення TGF- /BMP-7 впливає на ЕМТ. Розширення патогенетичної концепції фіброзу дає нові терапевтичні можливості втручання в механізми фіброгенезу печінки та інших органів.
G.D. Fadeyenko, N.A. Kravchenko
PATOGENETIC MECHANISMES OF LIVER FIBROSIS. INNOVATIVION
DIAGNOSTIC AND PROGNOSTIC CRITERIES
Liver fibrosis is the excessive accumulation of extracellular matrix proteins. Activated hepatic stellate cells express a
broad spectrum of matrix components. The pool of (myo-) fibroblasts can be supplemented by epithelial-mesenchymal transition (EMT) from cholangiocytes and potentially also transition оf hepatocytes to fibroblasts, by influx of
bone marrow-derived fibrocytes in the damaged liver tissue and by differentiation of monocytes to fibroblasts. These
processes are regulated by the cytokines TGF- and BMP-7, chemokines, colony-stimulating factors, metalloproteinases. They offer innovative diagnostic and prognoctic options. Modulation of TGF- /BMP-7 ratio changes the rate
of EMT. The extension of pathogenetic concepts of fibrosis will provide new therapeutic possibilities of interference
with the fibrogenic mechanisms in liver and other organs.
26
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ