Лучшее решение задачи №2 — Новосибирск, «Momento mori

Задача №2.
Интерпретация имеющихся данных
При анализе данного клинического случая необходимо, с нашей точки зрения, иметь в виду следующие
обстоятельства: сопутствующая системная склеродермия, длительная терапия метотрексатом (обладающим
выраженной гепатотоксичностью), возраст пациента, перенесенный вирусный гепатит А, длительность
клинической симптоматики.
Из анамнеза известно, что пациент с детства страдает системной склеродермией и длительное время
находился на постоянной терапии метотрексатом (Методжект, в/м, 1 р/нед). Расчет показывает, что при
таком режиме пациент получал 390 мг метотрексата в год, и если терапия длилась хотя бы 5 лет,
кумулятивная доза достигает 2 грамм, что вполне достаточно для развития токсического гепатита.
Немаловажно, что пациент, скорее всего, не получал фолат-заместительную терапию (которая достоверно
снижает риск токсического гепатита при терапии метотрексатом, Aithal, 2013).Стоит также учитывать, что
длительная терапия метотрексатом проводилась в детском возрасте, что усугубляет восприимчивость к нему.
Кроме того, это вызвало иммуносупрессию, что способствовало появлению клинических вирусного гепатита А
(известно, что эпидемической вспышки в окружении пациента не было). Вирусный гепатит А, в свою очередь,
вызвал острое повреждение печени, которое «наложилось» на уже существующую патологию, что привело к
персистированию клинических и лабораторных симптомов поражения печени. Гепатопротекторная терапия
(Эссенциале, Гептрал) вызвала лишь незначительное улучшение биохимических показателей.
Физикальный осмотр выявил гепатомегалию, умеренно-выраженные желтушность кожи и иктеричность
слизистых. Нормальная окраска кала указывает на достаточное содержание в нем желчных пигментов, что
косвенно свидетельствует об отсутствии холестаза (подпеченочной желтухи). В связи с этим темная окраска
мочи может свидетельствовать о наличии в ней повышенного содержания уробилина, а не билирубина
(уровень билирубина в сыворотке повышен лишь незначительно).
В ОАК изменения незначительны. Не отмечается признаков острого воспалительного процесса (лейкоцитоз,
повышение СОЭ). Однако обращает на себя внимание умеренный относительный лимфоцитоз (46,8% при
норме до 40%), что может указывать на хронический характер воспаления, а также пограничные значения
уровней эритроцитов и гемоглобина (RBC – 5,3 млн/мкл, при норме до 5,5 для мужчин, Hb – 159 г/л при
норме до 160), что может быть косвенным признаком недостаточности функций внешнего дыхания с
развитием компенсаторных изменений.
В биохимическом анализе крови: общий белок и альбумины в пределах нормы, что говорит в пользу
отсутствия печеночно-клеточной недостаточности (хотя для адекватной оценки данного параметра данных
недостаточно); наблюдается синдром цитолиза (повышение уровней трансаминаз более чем в 3 раза,
незначительное повышение уровня билирубина - в основном за счет прямого, коэффициент да Ритиса
(АСТ/АЛТ) всегда меньше 1); нет данных за холестаз (ЩФ в пределах нормы); недостаточно данных, чтобы
говорить о наличии/отсутствии мезенхимально-воспалительного синдрома (необходимо оценить уровень
острофазных белков, гамма-глобулинов, специфических антител). Положительный результат ИФА на IgG ВГА
(при отрицательном – на IgM) указывает на перенесенный вирусный гепатит А (что подтверждает данные
анамнеза).
УЗИ ОБП выявило гепатомегалию (что подтверждает данные физикального осмотра), признаки диффузных
изменений паренхимы печени и поджелудочной железы без признаков портальной гипертензии (размеры
воротной и селезеночной вен в норме). Очевидно, что необходимы дополнительные исследования для
уточнения характера поражения печени (и ПЖ).
Кроме того, по имеющимся данным мы можем судить о косвенных признаках фиброза печени: в пользу
фибротического процесса свидетельствует стойкое повышение уровня трансаминаз и билирубина,
предполагаемое повышение желчных кислот в сыворотке (темная моча), данные УЗИ. Можно рассчитать
лабораторные индексы фиброза, такие как APRI (AST-Platelet Ratio Index,
(AСT/верхняя граница
нормы)*100/число тромбоцитов) и FIB-4 ((возраст*AST)/(число тромбоцитов*√ALT)) (Sharma et al., 2014). В
данном случае APRI = 1,25, что говорит о низкой вероятности цирроза (APRI > 2 с 94% вероятностью
специфичен для цирроза печени), FIB-4 = 0,7 (что также позволяет исключить цирроз или высокую степень
фиброза). Однако эти показатели не могут свидетельствовать об отсутствии начальных стадий фибротических
изменений и необходимо более детальное обследование.
Итак, основным клиническим синдромом в данном случае является паренхиматозная желтуха (с умеренной
гепатомегалией и холурией), предположительно токсического генеза. Для подтверждения нашей гипотезы и
исключения других возможных состояний необходимо выполнить ряд дополнительных исследований.
Рекомендуемые дополнительные методы обследования и предполагаемые результаты
Лабораторные методы:
1. Биохимический анализ крови (оценка уровней глюкозы, билирубина, трансаминаз, ГГТП, ЛДГ,
активности ХЭ, желчных кислот, липидного профиля, белковых фракций, СРБ, креатинина, мочевины).
Необходим для получения более детальной информации о функциях печени (ГГТП, ЛДГ, активность ХЭ,
желчные кислоты), почек и белкового обмена (креатинин, мочевина), исключения системного
воспалительного процесса (СРБ, уровень гамма-глобулинов). Мы предполагаем, что уровень
билирубина и трансаминаз останется примерно таким же, как в момент последнего исследования (в
условии задачи), возможное повышение уровня ГГТП, что может свидетельствовать в пользу фиброза
печени, повышение ЛДГ (маркер цитолиза), высокие значения уровня желчных кислот и нормальные остальных показателей.
2. Оценка гемостаза (протромбин, протромбиновое время, фибриноген). Для лабораторной оценки
печеночно-клеточной недостаточности и вероятности фиброза необходимо оценить состояние
системы коагуляции. Низкий уровень протромбина и протромбиновое время укажут на нарушение
функций печени (печеночно-клеточную недостаточность). Мы предполагаем небольшое снижение
этих показателей.
3. ФиброТест – используется для лабораторной оценки степени фибротических изменений печени (Istaces
et al., 2015). Представляет собой комбинацию данных: уровень ГГТП, билирубина, АСТ,
аполипопротеина А1, альфа-2-макроглобулина, гаптоглобина, с учетом пола и возраста пациента. Для
расчета нам недостает значений ГГТП, гаптоглобина, альфа-2-макроглобулина и аполипопротеина- А1.
Мы предполагаем получить данные о начальных фибротических изменениях.
4. ОАМ, биохимический анализ мочи (бирирубин, уробилиноген, уробилин, желчные кислоты). Одна из
основных жалоб пациента – темная окраска мочи, которая может быть обусловлена наличием в ней
билирубина или повышенного содержания уробилина. Установление химической природы вещества,
вызвавшего потемнение мочи, поможет определить характер поражения печени (билирубин –
холестаз, уробилин – повреждение гепатоцитов). Повышение уровней уробилиногена и уробилина
может быть следствием нарушения уробилинового цикла в печени (что подтверждает гипотезу о
паренхиматозной желтухе), либо свидетельствовать о гемолизе (в данном случае маловероятно).
Желчные кислоты в моче – еще один признак поражения клеток печени. Мы предполагаем получить
данные о наличии желчных кислот в моче и повышении уровней уробилина и уробилиногена. В ОАМ
грубых изменений получить не предполагаем.
5. Маркеры гепатитов В и С – ИФА на анти-HCV и HbSAg. Анализ необходим для исключения хронических
вирусных гепатитов. Предполагаем получить отрицательные результаты.
6. ИФА на наличие специфических антител (АМА, ANA) – для исключения аутоиммунной природы
поражения печени. AMA являются маркером ПБЦ, а ANA – АИГ. Мы не предполагаем получить
положительных результатов.
7. ИФА на наличие антител (IgG и IgM) к возбудителю описторхоза, для исключения паразитарного
поражения печени. Отрицательно.
8. Оценка обмена железа и меди (сывороточное железо, ОЖСС, трансферрин, ферритин, церулоплазмин)
– для исключения гемохроматоза и гепатолентикулярной дегенерации. Не предполагаем получить
отклонений от нормы.
9. Копрограмма, уровень эластазы кала, стеркобилин кала. У пациента УЗИ-признаки хронического
панкреатита – необходима оценка внешнесекреторной активности поджелудочной железы. Уровень
стеркобилина поможет определить природу поражения печени. Мы не предполагаем получить
значительных отклонений перечисленных параметров от нормы.
Инструментальные методы:
1. Фиброэластография печени. Неинвазивный метод, позволяющий оценить наличие и степень фиброза
печеночной ткани и являющийся неплохой альтернативой биопсии (Ge et al., 2015). Исследование
необходимо в связи с наличием у пациента гепатомегалии и косвенных (лабораторных) признаков
фиброза. Мы предполагаем получить данные о начальных стадиях фиброза печени.
2. Пункционная биопсия печени. Учитывая молодой возраст пациента, длительность и стойкость
симптоматики, наличие косвенных маркеров фиброза, отсутствие точного знания причины поражения
печени и при условии наличия фибротических изменений по данным фиброэластометрии и
лабораторным маркерам, мы считаем данную процедуру необходимой для верификации диагноза,
при условии нормальных показателей коагулограммы и отсутствия других факторов риска
осложнений. Мы предполагаем получить изменения в виде жирового гепатоза с переходом в фиброз
(в начальных стадиях), характерные для метотрексат-индуцированного поражения печени.
3. Оценка функций внешнего дыхания (консультация пульмонолога) – спирометрия, импульсная
осциллометрия, определение диффузионной способности легких и бронходилатационного ответа.
Обоснование – повышенный уровень эритроцитов (может быть ранним маркером снижения
диффузионной способности легких), длительная терапия метотрексатом (способен вызывать фиброз
легочной ткани), системная склеродермия (легкие – одна из мишеней). Для качественной оценки
необходимо комплексное обследование с применением всех перечисленных методов (Bickel et al,
2014), так как отклонения от нормы минимальны.
4. КТ грудной клетки (консультация пульмонолога) – для более точной оценки возможных
фибротических изменений легочной ткани. Также позволит оценить состояние (диаметр) нижней
трети пищевода, изменения которой – не редкость при СС.
Предварительный диагноз
Токсическое поражение печени (индуцированное метотрексатом), протекающее по типу неалкогольного
стеатогепатита с исходом в фиброз.
Патогенез
Токсическое поражение печени, индуцированне метотрексатом, протекает, как правило, по типу жировой
инфильтрации с последующей стимуляцией процессов фиброза (перипортальные и синусоидальные
фиброзы, мостовидные фиброзы с исходом в цирроз печени). Наличие и степень выраженности токсического
гепатита зависит от нескольких факторов. Прежде всего, это кумулятивная доза и режим дозирования
препарата. Так, при приеме больших доз за короткое время (в комплексной терапии гемобластозов) чаще
возникает острое поражение печени с массивным некрозом, тогда как при длительном приеме
поддерживающих доз (в ревматологии, как в нашем случае) – прогрессирующий хронический гепатит без
выраженной клинической симптоматики. Метотрексат кумулируется в печени в виде метотрексата
полиглутамата, следовательно, суммарная доза определяет тяжесть поражения. Считается, что от 2 до 10 гр.
препарата (в зависимости от индивидуальных особенностей и факторов риска) способно вызывать
выраженные изменения печеночной ткани. Препарат блокирует фолатный цикл, что приводит к накоплению
гомоцистеина, стрессу эндоплазматического ретикулума гепатоцитов (ER-stress), жировой инфильтрации и
избыточному синтезу коллагена (Aithal, 2013). Кроме того, есть данные о прямом влиянии метотрексата на
клетки Ито, играющие важную роль в процессах фиброза (Bath et al., 2014). В некоторых случаях возможно
присоединение идиосинкратического компонента поражения печени. Помимо токсического поражения
печени, метотрексат способен провоцировать интерстициальный фиброз легочной ткани (Rondon et al., 2011).
Что касается перенесенного пациентом год назад острого вирусного гепатита А, с которого начались все
наблюдаемые на настоящий момент симптомы, то мы считаем, что он послужил триггером развития
декомпенсации. Хроническое токсическое поражение печени, развивающееся в данном случае на
протяжении нескольких лет и протекающее бессимптомно, значительно снизило регенераторные
возможности этого органа. Присоединение гепатотропной инфекции (как известно, вирус гепатита А вызывает
прямое повреждение гепатоцитов) привело к персистирующей паренхиматозной желтухе.
Дифференциальный диагноз
В данной ситуации дифференциальный ряд оказывается довольно длинным, учитывая неспецифичность
симптомов, анамнез (системная склеродермия, длительная иммуносупрессорная терапия, перенесенный
вирусный гепатит А), возраст пациента, недостаточность данных.
Прежде всего, необходимо исключить возможность затяжного периода реконвалесценции вирусного
гепатита А. Известно, что признаки поражения печени могут сохраняться в течение года после острого
периода. Кроме того, иммунная система пациента в значительной мере скомпрометирована, что могло
несколько отсрочить период восстановления. Однако в период реконвалесценции размеры печени обычно не
превышают +2 см от нормы, а уровень трансаминаз, как правило, не более 100 МЕ/л (Ройтберг, 2013). В
нашем случае показатели заметно выше, что заставляет искать иную причину.
Принимая во внимание системную склеродермию (СС) пациента, необходимо рассмотреть вопрос о
возможности аутоиммунного поражения печени. Сама по себе склеродермия обычно не приводит к
выраженной патологии со стороны гепатобилиарной системы, однако, нужно иметь в виду возможность
сочетания аутоиммунных состояний. Самая частая коморбидная патология печени при системной
склеродермии – первичный билиарный цирроз (ПБЦ), который наблюдается примерно у 2-2,5% пациентов с
СС, что примерно в 20 раз чаще, чем в общей популяции (Rigamonti et al., 2011). Кроме того, частота
лабораторных изменений показателей печеночных функций у пациентов с СС достигает, по некоторым
данным, 50% (De Santis et al., 2013). Вероятно, это объясняется общностью патогенетических механизмов этих
заболеваний. В данном случае мы не видим лабораторных признаков холестаза (ЩФ в пределах нормы), что с
определенной долей уверенности позволяет говорить о том, что ПБЦ маловероятен. Однако для полного
исключения необходимо проверить наличие антимитохондриальных ауто-АТ (АМА) методом ИФА; в 90-95%
случаев при наличии ПБЦ тест положителен (Rigamonti et al., 2011). Помимо ПБЦ, необходимо также
исключить аутоиммунный гепатит (АИГ). Для этого мы проверим наличие антиядерных ауто-АТ (ANA),
специфичных для данного состояния. Однако вероятность АИГ у данного пациента довольно мала, в связи с
отсутствием других признаков воспаления (повышения СОЭ), а также внепеченочных (артралгии, увеиты) и
системных (лихорадка) проявлений, характерных для этого состояния (Manns et al., 2015).
Кроме того, нужно исключить наличие у пациента других вирусных гепатитов (В и С) путем проведения
скрининговых тестов – на наличие в сыворотке анти-НСV и НbSAg. Мы не предполагаем получить
положительные результаты, так как клиническая картина и динамика развития симптомов нетипичны для
вирусных гепатитов. Так, для вирусного гепатита С не характерен желтушный синдром и потемнение мочи
(основные жалобы нашего пациента), и обычно выявляется печеночно-клеточная недостаточность. Для
вирусного гепатита В характерны лабораторные признаки холестаза (резкое повышение ЩФ), чего также не
наблюдается в данном случае (Ройтберг, 2013). Кроме того, пациент год назад перенес острый вирусный
гепатит А и находился в инфекционном отделении, следовательно, ему не могли не проводиться
скрининговые тесты на другие вирусные гепатиты, и, так как в условии задачи не указано обратное, мы
предполагаем, что они были отрицательными. А поскольку с момента выписки значительной динамики
симптомов не наблюдалось, мы можем предполагать, что инфицирование гепатитами В или С за последний
год маловероятно могло быть причиной затянувшегося желтушного синдрома.
Принимая во внимание молодой возраст пациента, мы считаем целесообразным включить в
дифференциальный диагноз наследственные нарушения обмена, такие как болезнь Вильсона-Коновалова,
гемохроматоз. Однако эти состояния редко проявляются изолированным поражением печени, обычно
вовлекая и другие органы (ЦНС при болезни Вильсона-Коновалова, суставы, сердце, кожа – при
гемохроматозе) и, как правило, сопровождаются ранним появлением выраженного астенического синдрома.
Для исключения гемохроматоза необходимо определение уровня сыворочного железа, ОЖСС, трансферрина
и ферритина. Для исключения болезни Вильсона-Коновалова – определение уровня церулоплазмина и
наличия кольца Кайзера-Флейшера на роговице при помощи щелевой лампы.
Кроме того, необходимо исключить паразитарные инвазии печени, в частности, хронический описторхоз. Для
этого мы проведем ИФА на наличие IgG антител к возбудителю. Учитывая ослабленный иммунитет пациента,
вероятность паразитарной инвазии довольно высока. Однако для хронического описторхоза характерны
системные проявления (артралгии, кашель, астенический синдром, диспепсический синдром).
Однако,
проведения всех вышеописанных исследований и получения отрицательных результатов
недостаточно для постановки диагноза токсического гепатита. Необходимо морфологическое подтверждение
(пункционная биопсия печени), которая также позволит исключить все остальные причины хронического
поражения печени.
Лечение
Специфического лечения при хронических лекарственных гепатитах не существует, терапия включает в себя
немедленную отмену препарата, гепатопротекторы, общие мероприятия. В сложных случаях рекомендуется
рассмотреть вопрос о назначении глюкокортикостероидов. Мы предлагаем следующую схему терапии:
1. Режим, диета. Рекомендовать пациенту полностью исключить употребление алкоголя и (по
возможности) лекарственных препаратов с потенциальной гепатотоксичностью. Диета №5 по
Певзнеру (Ройтберг, 2013), либо диета с высоким содержанием ПНЖК (антиоксидантный эффект).
2. Фолиевая кислота, 1мг/сут, длительно. Активные метаболиты метотрексата, накопившиеся в печени в
результате длительной терапии, блокируют фолатный цикл. Заместительная терапия фолатами снизит
риск дальнейшего токсического поражения (Van Ede et al, 2001).
3. Витамин Е (альфа-токоферол), 800 МЕ/сут, длительно. Достоверно улучшает прогноз при
неалкогольном стеатогепатите (Sanyal et al., 2010).
4. Урсодезоксихолевая кислота, 13-15 мг/кг/сут, 2-3 мес. Обладает выраженным цитопротективным и
антиоксидантным эффектом (Mitchel, 2014).
5. Преднизолон, 30 мг/сут, до появления положительной динамики с последующей постепенной
отменой (на 5 мг/нед) (Ройтберг, 2013). Назначение глюкокортикоидов в данном случае кажется нам
целесообразным в виду длительности симптоматики, признаков активного процесса в печени
(цитолиз), отсутствия эффекта уже проводимой гепатопротекторной терапии. Кроме того, оно
выглядит патогенетически обоснованным (как уже упоминалось, длительность симптомов может быть
связана с присоединением аутоиммунного компонента).
Прогноз
При лекарственных поражениях печени прогноз довольно благоприятный при условии полной отмены
препарата, вызвавшего токсический гепатит. Фибротические изменения обычно не прогрессируют, а
клинические и лабораторные симптомы исчезают через несколько месяцев. В данном случае прошел уже год
и, видимо, стоит говорить о присоединении идиосинкратического компонента гепатита. Нужно также
учитывать перенесенный вирусный гепатит А, как дополнительный фактор, осложнивший течение
хронического лекарственного гепатита. Все же мы считаем, что прогноз остается относительно
благоприятным и прогрессирования фиброза печени до цирроза не произойдет, а клинические и
лабораторные симптомы постепенно регрессируют. Однако ревматолог должен рассмотреть вопрос о
коррекции терапии системной склеродермии при возникновении обострения.
Список использованной литературы:
1. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В. Внутренние болезни. Печень, желчевыводящие пути, поджелудочная
железа // М.: Медпресс-информ, 2013.
2. Aithal G.P. Hepatotoxicity related to metotrexate // Drug-induced liver disease, Academic Press, 2013.
3. Bath R. K. et al. A review of methotrexate‐associated hepatotoxicity //Journal of digestive diseases. – 2014. –
Т. 15. – №. 10. – С. 517-524.
4. Bickel et al. Impulse Oscillometry Interpretation and Practical Applications // AMERICAN COLLEGE OF CHEST
PHYSICIANS, 2014.
5. De Santis M., Crotti C., Selmi C. Liver abnormalities in connective tissue diseases //Best Practice & Research
Clinical Gastroenterology. – 2013. – Т. 27. – №. 4. – С. 543-551.
6. Ge L. et al. Clinical value of real-time elastography quantitative parameters in evaluating the stage of liver
fibrosis and cirrhosis //Experimental and therapeutic medicine. – 2015. – Т. 10. – №. 3. – С. 983-990.
7. Istaces et al. Study of FibroTest and hyaluronic acid biological variation in healthy volunteers and
comparison of serum hyaluronic acid biological variation between chronic liver diseases of different etiology
and fibrotic stage using confidence intervals // Clin. Biochem., 2015.
8. Manns M. P., Lohse A. W., Vergani D. Autoimmune hepatitis–Update 2015 //Journal of hepatology. – 2015. –
Т. 62. – №. 1. – С. S100-S111.
9. Mitchel E. B., Lavine J. E. Review article: the management of paediatric nonalcoholic fatty liver disease
//Alimentary pharmacology & therapeutics. – 2014. – Т. 40. – №. 10. – С. 1155-1170.
10. Rigamonti C. et al. Primary biliary cirrhosis associated with systemic sclerosis: diagnostic and clinical
challenges //International journal of rheumatology. – 2011. – Т. 2011.
11. Rondon F. et al. Methotrexate-induced pulmonary toxicity in psoriatic arthritis (PsA): case presentation and
literature review //Clinical rheumatology. – 2011. – Т. 30. – №. 10. – С. 1379-1384.
12. Sanyal A. J. et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis //New England Journal
of Medicine. – 2010. – Т. 362. – №. 18. – С. 1675-1685.
13. Sharma et al. Non-invasive diagnosis of advanced fibrosis and cirrhosis // World J Gastroenterol., 2014.
14. Van Ede A. E. et al. Effect of folic or folinic acid supplementation on the toxicity and efficacy of methotrexate
in rheumatoid arthritis: A forty‐eight–week, multicenter, randomized, double‐blind, placebo‐controlled
study //Arthritis & Rheumatism. – 2001. – Т. 44. – №. 7. – С. 1515-1524.