Современные аспекты патогенеза ИБС и роль цитокинов в
advertisement
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации На правах рукописи Гордеева Мария Алексеевна ЗНАЧЕНИЕ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ И КЛИНИКЕ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА. 14.01.05 Кардиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель - заведующая кафедрой факультетской терапии ГОУ ВПО ВолгГМУ доктор медицинских наук, профессор БАБАЕВА Аида Руфатовна Волгоград - 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Введение…………………………………………………………………………. 5 Часть 1. Обзор литературы. Глава 1. Современные аспекты патогенеза ИБС и роль цитокинов в развитии острого коронарного синдрома………...…………………………… 13 Часть 2. Собственные исследования. Глава 2. Клиническая характеристика пациентов…………………………….. 55 2.1. Пациенты с ИБС…………………………………………………………….. 56 2.2. Пациенты с острым коронарным синдромом…………………………….. 59 2.2.1. Пациенты с нестабильной стенокардией………………………………... 62 2.2.2. Пациенты с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST…………... 67 2.2.3. Пациенты c инфарктом миокарда с подъемом сенмента ST…………... 69 2.3. Пацинты с хронической формой ИБС…………………………………….. 72 2.4. Пациенты без клинических признаков ишемической болезни сердца….. 73 Глава 3. Методы обследования. 3.1. Клиническое обследование………………………………………………… 75 3.2. Инструментальное обследование………………………………………….. 76 3.3. Лабораторное исследование……………………………………………….. 78 3.4. Специальное лабораторное исследование………………………………… 78 3.4.1. Принцип метода…………………………………………………………... 78 3.4.2. Анализируемые образцы…………………………………………………. 79 3.4.3.Определение провоспалительных цитокинов…………………………… 79 3.4.3.1. Этапы постановки иммуноферментного анализа…………………….. 79 3.4.3.2. Регистрация и учет результатов реакции……………………………... 80 3.4.4. Определение антител к сульфатированным гликозаминогликанам в сыворотке крови…………………………………………………………………. 81 3 Изучение 3.4.4.1. оптимальных условий проведения метода иммуноферментного анализа…………………………………………………… 81 3.4.4.2. Этапы постановки иммуноферментного анализа……………………. 82 3.4.4.3. Регистрация и учет результатов реакции……………………………... 83 3.4.5. Статистическая обработка результатов…………………………………. 83 Глава 4. Содержание провоспалительных цитокинов у больных ишемической болезнью сердца и лиц контрольной группы. 4.1. Сравнение общепринятых инструментальных и лабораторных показателей………………………………………………………………………. 85 4.2. Уровень провоспалительных цитокинов у больных с острым коронарным синдромом, хронической ишемической болезнью сердца и у пациентов без клинических проявлений ишемической болезни сердца…….. 88 4.3. Уровень провоспалительных цитокинов у больных с различными формами острого коронарного синдрома……………………………………... 95 4.4. Зависимость уровня провоспалительных цитокинов от клинического варианта острого коронарного синдрома……………………………………… 106 4.4.1. Зависимость уровня провоспалительных цитокинов от течения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST…………………………………. 106 4.4.2. Зависимость уровня провоспалительных цитокинов от количества ишемических событий у лиц с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST…………………………………………………………………………………. 111 4.4.3. Зависимость уровней провоспалительных цитокинов от течения инфаркта миокарда без подъема сегмента ST…………………………………. 114 4.4.4. Зависимость уровня провоспалительных цитокинов от количества ишемических событий у лиц без подъема сегмента ST………………………. 119 4.4.5. Зависимость уровня провоспалительных цитокинов от клинического течения нестабильной стенокардии……………………………………………. 121 4.5. Зависимость уровня провоспалительных цитокинов от терапевтической тактики…………………………………………………………………………… 129 4.5.1. Зависимость уровней провоспалительных цитокинов от проведения 4 тромболитической терапии……………………………………………………... 129 4.5.2. Зависимость уровней провоспалительных цитокинов от включения в комплексную терапию пациентов с острым коронарным синдромом препарата «Триметазидин МВ»………………………………………………… 131 Глава 5. Содержание антител к сульфатированным гликозаминогликанам у больных ишемической болезнью сердца и лиц контрольной группы. 5.1. Уровень антител к сульфатированным гликозаминогликанам у больных острым коронарноым синдромом, хронической ишемической болезнью сердца и пациентов без клинических проявлений ишемической болезни сердца…………………………………………………………………... 136 5.2. Уровень антител к сульфатированным гликозаминогликанам у лиц с различными вариантами острого коронарного синдрома……………………. 137 Глава 6. Оценка взаимосвязи между клинико-лабораторными показателями, провоспалительными цитокинами, уровнем антител к сульфатированным гликозаминогликанам у лиц с острым коронарным синдромом с помощью корреляционного анализа……………………………. 141 Обсуждение результатов исследования………………………………………... 146 Выводы…………………………………………………………………………… 155 Практические рекомендации…………………………………………………… 158 Список использованных сокращений………………………………………….. 160 Список литературы……………………………………………………………… 163 Список иллюстраций……………………………………………………………. 188 5 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования и степень ее разработанности Актуальность проблемы коронарной болезни сердца определяется растущей заболеваемостью ишемической болезнью сердца (ИБС), высокой смертностью от этого заболевания, а также трудностями своевременной диагностики и дифференциальной диагностики обострений ИБС. Одной из форм ИБС является острый коронарный синдром (ОКС), включающей в себя развивающийся острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМпST), инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST (ИМбпST) и нестабильную стенокардию (НС) (9, 17, 50). Практические аспекты ранней объективной лабораторной диагностики ОКС остаются актуальными (53, 140, 203). Серьезные диагностические трудности возникают, когда с одной стороны имеет место стёртая клиническая картина заболевания (больные пожилого возраста, сопутствующий сахарный диабет), а с другой – неинформативные данные электрокардиографии (ЭКГ): полная блокада левой ножки пучка Гиса (ПБЛНПГ), рубцовые изменения, электрокардиостимуляция. Современная ферментная диагностика также не всегда бывает информативна, особенно в период нестабильности атеросклеротической бляшки (18, 81, 89). Биомаркеров, которые могут обнаружить довольно рано ишемию миокарда, а также определить риск будущих событий с высокой чувствительностью и специфичностью по-прежнему не хватает (198). Всё это делает особенно острой проблему ранней лабораторной диагностики ОКС и его различных форм с целью выделения группы больных с максимальным риском неблагоприятных исходов (инфаркт миокарда или острая коронарная смерть), нуждающихся в современном антитромботическом лечении, реваскуляризации миокарда и тщательном наблюдении. Повреждение коронарной бляшки в результате ее воспаления и разрыва с последующей агрегацией тромбоцитов и тромбообразованием является основным механизмом, приводящим на фоне атеросклероза к развитию острых коронарных 6 событий - НС, инфаркта миокарда (ИМ) и внезапной смерти (4, 6, 16, 63, 141). В последние годы произошла переоценка ключевых положений патогенеза атеросклероза и коронарной болезни сердца (КБС) с позиций развития иммунного воспаления в сосудистой стенке (4, 84, 141). Установлено, что задержка атерогенных липопротеидов сосудистыми протеогликанами играет ключевую роль в развитии атеросклеротического поражения. Накопление липопротеидов низкой плотности атеросклеротической соотношения (ЛПНП) бляшке различных как в артериальной сопровождается стенке, нарушением гликозаминогликанов (ГАГ), так и в содержания и повреждением соединительнотканных структур, что приводит к продукции антител (АТ) к ГАГ (18, 69, 124). Большую роль в формировании патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний играет нарушение баланса цитокинов, в основном про- и противовоспалительного ряда, таких как интерлейкины: интерлейкин-1бета (ИЛ1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8 (ИЛ-8), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) (6, 7, 39, 98, 99). Цитокины принимают участие во всех этапах формирования атеросклероза, КБС и ее осложнений (7). Воспалительные цитокины (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6) являются маркерами атеросклеротического риска, риска развития острых коронарных событий (35, 66). Вместе с тем, вклад этих медиаторов воспаления в механизм развития различных форм ИБС и ОКС, в частности, а также их диагностическое и прогностическое значение в клинических условиях у больных ИБС требуют дальнейшего изучения. Особенно актуальным представляется анализ зависимости уровня провоспалительных цитокинов от клинического варианта ОКС, особенностей его течения, а также оценка взаимосвязи цитокинового дисбаланса с маркерами повреждения атеросклеротической бляшки (АБ) с позиции применения этих тестов в реальной клинической практике. Поскольку одним из важных условий разрыва АБ в коронарной артерии, способных запустить цепь событий, ведущих к развитию ОКС, признаётся воспалительный процесс, можно предположить, что его выраженность (степень 7 повышения уровней в крови маркеров воспаления ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6) может быть использована как с целью ранней лабораторной диагностики ОКС, дифференциальной прогнозирования диагностики развития различных основных форм ОКС, сердечно-сосудистых так и для осложнений. Учитывая то, что уровень медиаторов воспаления при ОКС (воспаление, нарушение целостности капсулы атеросклеротической бляшки) будет большим, чем у больных с хроничекой ИБС (ХИБС), можно предположить, что и уровень цитокинов должен значимо превосходить этот показатель в сыворотке крови больных с ОКС, по сравнению с больными ХИБС. Также можно предположить, что распространенность и тяжесть поражения сосудистой стенки будет коррелировать с уровнем ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 в крови. Стабилизация АБ будет сопровождаться снижением уровня медиаторов воспаления. Таким образом, в рамках настоящего исследования предполагается расширить возможности ранней лабораторной диагностики ОКС, дифференциального диагноза ОКС и ХИБС, а также прогнозировать течение острого коронарного синдрома и эффективность проводимой терапии. Целью настоящего исследования является уточнение патогенеза и совершенствование лабораторной диагностики ОКС, объективизация тяжести поражения и оценка эффективности проводимого лечения на основании комплексного анализа уровня и динамики ключевых провоспалительных цитокинов в крови во взаимосвязи с уровнем антител к компонентам соединительной ткани. Задачи исследования 1. Сравнительный анализ манифестации ОКС на основании данных клинического, инструментального и лабораторного обследования больных ОКС и ХИБС. 2. Оценка информативности общепринятых лабораторных и инструментальных показателей в диагностике и дифференциальной диагностике различных форм ОКС. 8 3. Определение уровня медиаторов воспаления и маркеров повреждения АБ (провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и антител к ГАГ) в сыворотке крови больных с ОКС, ХИБС и лиц контрольной группы без клинических признаков ИБС. 4. Изучение взаимосвязи характера и степени цитокинового дисбаланса с одной стороны и общепринятых маркеров воспаления и повреждения миокарда с другой стороны в крови пациентов ОКС. 5. Исследование уровня провоспалительных цитокинов и антител к ГАГ в зависимости от формы ОКС в процессе стационарного лечения. 6. Анализ динамики уровней медиаторов воспаления с учетом различных вариантов клинического течения заболевания (форма ОКС, наличие осложнений, тяжесть течения, количество острых ишемических событий). 7. Анализ динамики уровней провоспалительных цитокинов в зависимости от терапевтической тактики. 8. Оценка степени взаимосвязи медиаторов воспаления (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6) и иммунных сдвигов (антитела к ГАГ) у лиц с различными вариантами ОКС в динамике. Научная новизна исследования Впервые в рамках одного клинического исследования проведено параллельное определение ключевых провоспалительных цитокинов: ФНО- α, ИЛ-1, ИЛ-6 и антител к компонентам соединительной ткани в сыворотке крови больных с различными формами ИБС (ИМпST, ИМбпST, НС и ХИБС), а также детальное изучение цитокинового дисбаланса с учетом различных вариантов клинического течения заболевания, количества ишемических событий и характера проводимой терапии в динамике стационарного лечения. Впервые проведен комплексный анализ взаимосвязи медиаторов иммунного воспаления и иммунологических маркеров повреждения сосудистой стенки в патогенезе и клинической манифестации различных форм ОКС. Впервые установлено, что в при всех клинических вариантах ОКС имеет место провоспалительная гиперцитокинемия, сочетающаяся с повышением 9 уровня аутоантител к компонентам соединительной ткани. Впервые показано, что повышенный уровень провоспалительных цитокинов и аутоантител к сульфатированным ГАГ характерен не только для некротического повреждения миокарда, но возникает и при НС, на стадии ишемии миокарда, достоверно превышая аналогичные показатели в группе ХИБС. Кроме того, установлено, что степень цитокинового дисбаланса и уровень антител к сульфатированным ГАГ зависят от глубины и обширности поражения миокарда: при ИМпST обнаруженные сдвиги оказались более выраженными, чем при других формах ОКС. Впервые в группе осложненного течения ИМпST выявлен более высокий уровень ФНО-α при поступлении по сравнению с группой пациентов без осложнений, а у больных с осложненным ИМбпST выявлен более высокий уровень ИЛ-1 при поступлении и в процессе стационарного лечения. Было показано, что под влиянием тромболитической терапии снижение уровня провоспалительных цитокинов было более существенным. Впервые обнаружена более выраженная динамика уровня ИЛ-1 при ИМпST на фоне комбинированной терапии с включением триметазидина МВ, что свидетельствует о возможном положительном влиянии этого препарата на механизмы иммунного воспаления. Научно-практическая значимость работы Метод иммунологической диагностики острых форм ишемической болезни сердца, основанный на определении провоспалительных цитокинов: ФНО-α, ИЛ1, ИЛ-6 и АТ к компонентам соединительной ткани в сыворотке крови больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда может быть использован в качестве дополнительного лабораторного критерия диагностики ОКС. Оценка цитокинового профиля позволяет не только диагностировать воспаление при ОКС, но и косвенно судить о тяжести течения острых форм ИБС. Использование разработанного метода в клинической практике позволяет улучшить качество ранней диагностики ОКС и дифференциальной диагностики его различных форм, правильно оценить тяжесть состояния больного, предполагать осложненное течение ОКС, а также контролировать адекватность проводимой терапии. 10 Методология исследования Работа состояла из теоретического и экспериментального этапов исследования. Теоретический этап исследования включал изучение а анализ литературных данных отечественных и зарубежных источников, освещающих актуальность проблемы ранней диагностики ОКС, степень изученности цитокинового дисбаланса и роли аутоантител к компонентам соединительной ткани в патогенезе ИБС и их место в лабораторной диагностике ОКС. Экспериментальный этап включал определение ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и уровни АТ к сульфатированным ГАГ методом твердофазного иммуноферментного анализа у лиц с различными вариантами ИБС и группы контроля. Выводы сделаны на основании результатов, полученных в ходе наблюдения и эксперимента, и обработанных современными методами медицинской статистики. Основные положения, выносимые на защиту 1. Иммунное воспаление играет важную роль в механизме развития ОКС, о чем свидетельствует увеличение содержания провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6), а также аутоантител к сульфатированным ГАГ в крови у больных со всеми формами ОКС (НС, ИМпST, ИМбпST) по сравнению с пациентами с ХИБС и лиц без ИБС. 2. Провоспалительная гиперцитокинемия, сочетающаяся с гиперпродукцией аутоантител к сульфатированным ГАГ, характерна для различных форм ОКС, в том числе для НС, что позволяет рассматривать эти показатели как диагностические маркеры развития обострений ИБС. 3. Выраженность цитокинового дисбаланса зависит от степени ишемического и некротического повреждения миокарда, наличия осложнений при инфаркте миокарда и коррелирует с уровнем аутоантител к сульфатированным ГАГ, что делает возможным применение данных методов лабораторной диагностики для объективизации тяжести течения ОКС. 4. В процессе стационарного лечения наряду с положительной динамикой клинических показателей наблюдалось снижение уровня провоспалительных 11 цитокинов более существенное в группе пациентов, получивших тромболитическую терапию, а также под влиянием комбинированной терапии с включением триметазидина МВ. Публикации По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ в отечественной и 1 публикация в зарубежной печати, в том числе 5 статей в научно-практических журналах, рекомендованных ВАК Министерства Образования Российской Федерации. Апробация работы Результаты исследования были представлены на ХI Всероссийском научнообразовательном форуме Кардиология 2009; Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 2009, 2011гг.); 67-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2009г); Всероссийской научно-практической конференции «Новые возможности в диагностике, лечении и снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний» (Москва, 2010 г), на II Всероссийском научно-практическом семинаре (Волгоград 2010); Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск 2010 г); ХХI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2014); Европейском конгрессе «Frontiers in Cardiovascular Biology» (Barcelona 2014). Внедрение в практику Результаты работы внедрены в практику и используются при обследовании больных в ГУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи №7», ГУЗ «Клиническая больница №4» г. Волгограда. Объём и структура диссертации Диссертация состоит из введения, части первой – обзора литературы и второй – собственных исследований, в которую включены главы: клиническая 12 характеристика пациентов; методы исследования; три главы, содержащие результаты собственных исследований; а также обсуждение полученных результатов; выводы; практические рекомендации; библиографический указатель; список сокращений; спикок иссюстраций. Диссертация изложена на 191 страницах машинописного текста, иллюстрирована 50 таблицами, 8 выписками из историй болезней, 6 рисунками. Библиографический указатель состоит из 90 отечественных и 119 зарубежных источников. 13 ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА ИБС И РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В РАЗВИТИИ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА На сегодняшний день ишемическая болезнь сердца - главная причина инвалидизации и смертности населения всех развитых стран, что заставляет искать новые возможности прогнозирования, оценки риска, диагностики, профилактики и лечения. Наиболее опасным является период обострения ИБС, клинические варианты которого объединяются термином «острый коронарный синдром» (9, 24, 35, 37, 50). ИБС, как всякое хроническое заболевание, протекает с периодами стабильного течения и обострений. Острый коронарный синдром-период выраженного обострения ишемической болезни сердца, характеризующийся клиническими, электрокардиографическими и лабораторными признаками, позволяющими подозревать развивающийся инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию. Термин «ОКС» обычно используют на том этапе обострения ИБС, когда еще отсутствуют или не могут быть получены данные, позволяющие точно поставить диагноз одного из этих состояний. В частности на этой стадии в течение определенного времени не удается получить четких данных в пользу наличия или отсутствия четких признаков некрозов миокарда. Таким образом, термин «ОКС» - это предварительный диагноз, обозначающий состояние больного при поступлении или в первые часы после поступления в стационар. Этим термином объединяют такие клинические состояния, как инфаркт миокарда (ИМ) с подъёмом или без подъёма сегмента ST и нестабильную стенокардию. НС и ИМ – это разные клинические проявления единого патологического процесса, а именно тромбоза коронарной артерии различной степени выраженности (17, 24, 56, 128). 14 НС - это синдром, по своим клиническим проявлениям занимающий промежуточное транзиторное положение между основными патоморфологическими формами ИБС - острым инфарктом миокарда и хронической стабильной стенокардией. Нестабильная стенокардия характеризуется тяжелой, но преходящей ишемией миокарда. Нередко приступ нестабильной стенокардии сопровождается изменениями на ЭКГ, которая может быстро нормализоваться на фоне лечения. Наиболее часто наблюдается транзиторное горизонтальное снижение сегмента “ST” или формирование отрицательных зубцов “T” в двух и более смежных отведениях. Иногда регистрируется подъем сегмента “ST”, что свидетельствует о трансмуральной ишемии миокарда (63). Ретроспективный анализ симптомов, предшествующих инфаркту миокарда, свидетельствует о том, что в 70-80% случаев накануне его развития имела место клиника нестабильной стенокардии. Разделение стенокардии на стабильную и нестабильную имеет большое практическое значение, так как нестабильное течение стенокардии свидетельствует о большой вероятности развития острого крупноочагового инфаркта миокарда и о необходимости проведения неотложных лечебных мероприятий. Как следует из определения, важнейшим звеном патогенеза НС является нестабильность коронарного кровотока, связанная с нестабильностью просвета коронарной артерии. Исходя из этого, возможными причинами, которые объясняют развитие НС, являются разрыв атеросклеротической бляшки, тромбоз и вазоконстрикция (3, 71, 87). Острый инфаркт миокарда - это остро возникший дисбаланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой к сердечной мышце в результате полного или почти полного прекращения кровотока в венечной артерии. Это проявляется некрозом определенного участка сердечной мышцы вследствии прекращения кровотока по инфаркт - связанной коронарной артерии. Причиной инфаркта миокарда в подавляющем большинстве случаев является тромбирование коронарного сосуда в зоне имеющейся атеросклеротической 15 бляшки. Клинические проявления и последствия ИМ зависят от локализации обструкции, тяжести и продолжительности ишемии миокарда (63, 23, 71, 163). При “Q”-позитивном ИМ (Q-ИМ) в острейшей фазе заболевания выявляется подъем сегмента “ST” и образование в дальнейшем патологического зубца “Q”. Патоморфологически, “Q”-позитивный ИМ с подъемом сегмента «ST» подразумевает наличие окклюзирующего тромбоза проксимального отдела какойлибо коронарной артерии, что определяет показания к проведению срочной реперфузионной терапии. “Q-негативный ИМ без подъема сегмента «ST» - острый процесс ишемии миокарда достаточной тяжести и продолжительности, чтобы вызвать некроз миокарда. На начальных ЭКГ нет подъемов «ST». У большинства больных, Qнегативный ИМ на ЭКГ проявляется снижением сегмента “ST” или отрицательными «коронарными» зубцами “T”; зубец “Q” в последующем не образуется. “Q”- не образующий инфаркт миокарда как правило, возникает при неокклюзирующем поражении какой-либо венечной артерии (17, 20, 23, 71). Впервые ИМ был описан В.П.Образцовым и Н.Д.Стражеско в 1910 году. В 1912 году Herrik J.B. на морфологическом материале было продемонстрировано наличие тромботической окклюзии коронарной артерии при ИМ. В настоящее время не вызывает сомнений, что причиной обострений ИБС, в том числе, развивающегося ИМ, является внутрикоронарный тромбоз, возникающий, как правило, на месте имеющейся атеросклеротической бляшки с повреждённой поверхностью. Доказательством этих положений послужили многочисленные экспериментальные, патоморфологические и клинические исследования. Классическими морфологическими работами являются исследования Davies et al. (1989г.) и Falk (1985г.), в которых была показана взаимосвязь между разрывами атеросклеротических бляшек, тромбообразованием и обострениями ИБС (24). Атеросклероз представляет собой сложный, многоэтапный патологический процесс, поражающий внутреннюю оболочку (интиму) артерий крупного и среднего калибра (127, 173). В настоящее время нет единой теории патогенеза, 16 которая объяснила бы все механизмы развития атеросклероза. Существует больше 10 теорий, каждая из которых детально обосновывает ведущую роль, как правило какого-либо одного фактора. Наиболее значительными можно считать следующие теории. Прежде всего, это липидно-инфильтративная теория Н. Н. Аничкова (1913 г.), согласно которой атеросклероз развивается вследствие инфильтрации в стенку артерий экзогенного холестерина. Duguid J. В. (1946 г.) развил и усовершенствовал тромбогенную теорию С. Rokitansky, согласно которой вначале формируется пристеночный тромб, а далее формируется атеросклеротическая бляшка, и эти процессы взаимосвязаны. Академик И. В. Давыдовский (1969 г.) считал атеросклероз не заболеванием, а «природновидовым возрастным» явлением, при котором наступает атрофия, деструкция, пониженный метаболизм тканей артерий и резкое повышение проницаемости стенки артерий для крупномолекулярных белков плазмы (37). R.Ross и L.Harker (1976 г.) предложили рассматривать атеросклероз как воспалительное заболевание с нарушением проницаемости и повреждением эндотелия в ответ на разнообразные метаболические, механические, химические или инфекционные повреждения. Какое-то время воспалительная и липидно-инфильтративная теории патогенеза атеросклероза противопоставлялись. Но в настоящее время не вызывает сомнений, что каждый из этих факторов играет определенную роль в патогенезе атеросклероза, а изучению воспаления (одному из главных "виновников" формирования атеросклероза) уделяется большое внимание. В 1995 году А.Н. Маянский ввел в употребление понятие «синдром внутрисосудистой активации крови», который в зарубежной литературе обозначают как «синдром системной воспалительной реакции». Весьма популярной является также иммунологическая концепция развития атеросклероза. Согласно этой концепции, повреждение эндотелия сосудов и развитие атеросклеротического процесса обусловлено взаимодействием компонентов липидного обмена и иммунных факторов (73, 79). Известно, что решающее значение для нормальной функции артериальной стенки имеет однослойность и состояние выстилающих ее просвет 17 эндотелиальных клеток. Эндотелиальные клетки являются «рецепторно- эффекторной структурой», которая ощущает разнообразные химические и физические стимулы, возникающие внутри сосуда. Эндотелий обладает способностью продуцировать различные молекулы агонисты и антагонисты, поддерживая, таким образом, внутрисосудистый баланс. Эндотелий продуцирует вазодилататоры и вазоконстрикторы, прокоагулянты и антикоагулянты, провоспалительные фактора и противовоспалительные факторы, фибринолитики и антифибринолитики и различные другие вещества. Когда эндотелиальные клетки теряют их способность поддерживать «хрупкий» баланс», появляется угроза эндотелия быть поврежденным липидами и лейкоцитами (моноцитами и Тлимфоцитами). Нарушение функции эндотелия является первым шагом в процессе атерогенеза, часто предшествующим появлению структурных изменений в сосудистой стенке. Понятие эндотелиальной дисфункции включает наличие дисбаланса между релаксацией и констрикцией, между анти- и протромбогенезом, антипролиферацией и пролиферацией (34, 71, 209). Атеросклероз начинается с повреждения эндотелия, выстилающего внутреннюю поверхность сосудистой стенки. При этом термин «повреждение» подразумевает не механическую травму, а его дисфункцию, проявляющуюся повышением проницаемости и адгезивности, повышением секреции прокоагулянтов и сосудистых веществ. Факторами, вызывающими дисфункцию эндотелия могут быть артериальная гипертензия, изменения гемодинамики, значительное увеличение содержания в крови липопротеинов, богатых холестерином, курение, гипоксия, вирусная инфекция и др. Эти факторы приводят к повышению экспрессии рецепторов для ЛПНП на эндотелиальных клетках и повышению приверженности моноцитов, макрофагов и Т-клеток. Небольшие или значительные повреждения эндотелия приводят к утрате способности клеток функционировать нормально или соединяться друг с другом и с подлежащей соединительной тканью. Исчезновение функционально полноценных эндотелиальных клеток в местах повышенного риска приводит к тому, что субэндотелиальные ткани начинают испытывать на себе воздействие различных 18 веществ, находящихся в плазме в больших концентрациях. Эндотелиальная дисфункция ассоциируется с воспалением, повышенной тромбогенностью, увеличением локальной экспрессии матриксных металлопротеиназ. Одним из ключевых патогенетических компонентов, инициирующих возникновение и развитие атеросклероза, является окислительный стресс (8, 121, 123, 132, 144). В норме межэндотелиальные промежутки очень узки и непроницаемы для липопротеинов. Однако под влиянием поступления в кровь вазоактивных веществ-катехоламинов, ангиотензина-II, серотонина, эндотелина и других веществ, а также под воздействием выраженной гиперхолестеринемии межэндотелиальные промежутки раскрываются и частицы ЛПНП проникают в интиму артерий. Липопротеиновые частицы, проникшие в экстрацеллюлярное пространство модификации. интимы и Основную гликозилирование. связанные роль Образуется с играют смесь протеогликанами, окисление окисленных и подвергаются неферментативное липопротеинов низкой плотности. Окисленные ЛПНП токсичны для эндотелия, представляют активный хемотаксический фактор для моноцитов и гладкомышечных клеток и стимулируют активацию макрофагов. Следующим этапом атерогенеза является инфильтрация интимы циркулирующими лейкоцитами-моноцитами (они далее трансформируются в макрофаги), которые затем захватывают модифицированные ЛПНП и превращаются в пенистые клетки. Вместе с моноцитами в интиму также мигрируют и накапливаются в очагах атеросклеротического поражения Тлимфоциты. Т-лимфоциты синтезируют ФНО-α, интерферон-гамма (ИНФ-γ) и ИЛ-6, которые активируют макрофаги. С другой стороны Т-лимфоциты генерируют интерлейкин 4 (ИЛ-4), интерлейкин 5 (ИЛ-5), интелейкин 10 (ИЛ-10) и интерлейкин 13 (ИЛ-13), которые повышают ответ антител и подавляют активность макрофагов (3, 37). В реакции на тканевое повреждение, эндотелиальные клетки активируются и выделяют молекулы клеточной адгезии, которые являются посредниками в связывании активированных лейкоцитов и тромбоцитов с эндотелиальной поверхностью. Процесс прилипания лейкоцитов и транссудации четко зависит от 19 селектиновых и иммуноглобулиновых адгезионных молекул на эндотелиальных клетках, взаимодействущих с интегриновыми рецепторами лейкоцитов. Иммуногистохимические анализы коронарной артерии человека, пораженной атеросклерозом, показывают выделение внутриклеточных молекул адгезии-1 (ICAM-1) на эндотелиальных клетках, макрофагах и гладко-мышечных клетках внутри бляшки. Активированные эндотелиальные клетки экспрессируют различные цитокины — ИЛ-1, ФНО-α, а также хемокины, факторы роста. Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ФНО-α), секретируемые моноцитами или лимфоцитами, играют ключевую роль в привлечении лейкоцитов к эндотелию, увеличивают связывание эндотелия с ЛПНП, изменяют гомеостатические свойства эндотелия, протромботического в конечном статуса. итоге Цитокины способствуя также формированию способны индуцировать острофазные реакции, обладая, таким образом, не только локальным, но и системным эффектом (35, 60, 79). Основная защитная роль в интактном эндотелии отведена оксиду азота (NO), обеспечивающему вазодилатацию, торможение экспрессии молекул адгезии и агрегации тромбоцитов и обладающему антипролиферативным, антиапоптическим и антитромботическим действием. Нарушение синтеза NO и развивающееся вследствие этого снижение его биологической активности — одна из причин начала заболевания, его прогрессирования и клинической манифестации атеросклеротических процессов (8, 43, 79, 122, 157, 161). Установлено, что на миграцию в липидное пятно гладкомышечных клеток, их пролиферацию и синтез межклеточного вещества действуют цитокины и факторы роста, выделяемые под влиянием модифицированных липопротеидов и других веществ макрофагами и клетками сосудистой стенки. Эти процессы приводят к очаговым скоплениям холестерина в интиме артерий и создают предпосылки для развития липидных полосок и в последующем атеросклеротических бляшек. Пенистые клетки являются также источником ряда цитокинов и эффекторных молекул, имеющих значение в развитии и прогрессировании атеросклеротических поражений. Прогрессирующее развитие 20 АБ, особенно присоединение ее осложнений, приводит к развитию критического стеноза пораженной артерии и соответстенно к ишемии соответствующего органа (35, 44). Атеросклеротический процесс протекает не монотонно, а со сменой фаз стабилизации и нестабильности. Нестабильность атеросклеротической бляшки является важным фактором, способствующим ее разрыву. В развитии нестабильности атеросклеротической бляшки огромную роль играет развитие в ней воспалительного процесса. Огромное значение в развитии острого коронарного синдрома придается эрозиям и разрывам интимы. Этим процессам легко подвергается так называемая нестабильная атеросклеротическая бляшка. Постепенно увеличивающееся липидное ядро оказывает давление на покрышку и способствует ее истончению (5, 75, 163). Цитокины могут усиливать синтез эндотелина эндотелиальными клетками и макрофагами, повышая реактивность гладкомышечных клеток к локальной вазоконстрикции. Воспалительные цитокины могут снижать синтез матрикса и усиливать его разрушение, располагая тем самым к разрыву бляшки. ИНФ-γ, образующийся в Т-клетках играет важную роль в дестабилизации атерослеротических бляшек с помощью ингибирования пролиферации гладко-мышечных клеток в результате чего снижается продукция межклеточного матрикса и снижается ими синтеза коллагена. Воспалительные цитокины могут стимулировать апоптоз гладко-мышечных клеток сосудов в атеросклеротических бляшках. Макрофаги внутри атеросклеротических бляшках выделяют матриксные металлопротеиназы, ферменты, отвечающие за разрушение коллагена и экстрацеллюлярного матрикса, которые таким образом разупрочняют структуру бляшки и предрасполагают ее к разрыву. ФНО-α и ИЛ-1 регулируют матриксные металлопротеиназы в макрофагах, что может обеспечить связь между активацией иммунной системы и разрывом бляшки (172). Воспалительные цитокины активируют прокоагулянтные молекулы в эндотелий, такие, фактор Виллебранда, тканевой фактор и плазминоген. как Активированные воспалительные клетки также производят молекулы, которые способствуют тромбогенезу, такие как тканевой фактор и тромбин, которые усиливают 21 митогенные стимулы и тромбоцитарную активацию. Инткрлейкин-6 не только повышает концентрацию в плазме С-реактивного белка (СРБ), а также и уровень фибриногена, ингибитора активатора плазминогена -1 (РАI-1 - plasminogen activator inhibitor-1) , ингибитора активатора плазминогена -2 (PAI-2) и белка сывороточного амилоида А. ИЛ-1 побуждает синтез РАI-1 эндотелиальными клетками, а ИЛ-4 cтимулирует активатор тканевого плазминогена моноцитами. В процесс иммунного воспаления вовлекаются многочисленные группы цитокинов (6). Продуктами секреции трансформирующий фактор Т-лимфоцитов роста-β, ФНО-α, являются ИЛ-1, интерферон-γ, гранулоцитарно- макрофагальный колониестимулирующий фактор. Развитие воспалительного процесса в атеросклеротической бляшке в коронарных артериях при остром коронарном синдроме доказано патоморфологическими исследованиями. Гистологические анализы взятые из коронарных артерий, пораженных атеросклерозом, от пациентов, которые погибли от острого коронарного синдрома показали, что нестабильная или поврежденная атеросклеротическая бляшка содержит пенистые клетки, макрофаги, лимфоциты и тучные клетки. Макрофаги и в меньшей степени Тлимфоциты были преобладающей популяцией клеток в области эрозии и разрыва атеросклеротичекой бляшки (172). Содержимое в макрофагах разорвавшихся бляшках в 6-9 раз больше, чем в стабильных атеросклеротических бляшках (86, 87, 106). Эти активированные воспалительные клетки указывают на воспалительный процесс, происходящий в настоящее время в области разрыва. Становится очевидным, что атеросклероз представляет собой процесс, для которого характерны фундаментальные закономерности, свойственные любому воспалению: воздействие повреждающего фактора (окисленных ЛПНП), клеточная инфильтрация, фагоцитоз и формирование соединительной ткани. Это сходство ещё более усилится, если принять во внимание, что в клеточном инфильтрате на любых этапах формирования атеросклеротической бляшки присутствуют Т-лимфоциты, что свидетельствует о роли иммунных, а возможно, и аутоиммунных механизмов. Не исключено, что антигенами, на которые 22 реагируют Т-лимфоциты, являются окисленные ЛПНП. Взаимодействие Тлимфоцитов с макрофагами и их взаимная стимуляция подразумевает наличие элементов иммунной реакции в процессе образования атеросклеротических поражений (44). Также были изучены взаимоотношения между тромбообразованием, образованием трещины на бляшке и гистологическими особенностями в коронарной атеросклеротической бляшке. Авторы пришли к выводу, что количество образцов атеромэктомий, содержащих положительные интерлейкин-2 (ИЛ-2) рецепторы Т-клеток повышалось в зависимости от тяжести ишемического синдрома. Процент активированных Т-клеток (отношение СD 25: CD3) был значительно выше в случаях, связанных с рефрактерной нестабильной стенокардией (7,8%) и острым инфарктом миокарда (18,5 %), чем в случае с повреждением, связанным с хронической стенокардией (2,2%), либо стабилизированной нестабильной стенокардией (3,3%). Эти результаты отражают недавнюю активацию иммунного ответа внутри нестабильной бляшки (172 ,172). Таким образом, последние данные свидетельствуют о том, большинство опасных клинических проявлений ИБС, таких как острый коронарный синдром, являются результатом воспалительных процессов, которые приводят к образованию атеросклеротической бляшки, ее разрыву и в конечном итоге к ишемии и потенциальному некрозу миокарда (198). Стабильность атеросклеротической бляшки и развитие осложнений атеросклероза, связанных с нарушением целостности покрышки, зависят от выраженности воспалительных процессов в покрышке и активности процессов репарации. Степень разрыва атеросклеротической бляшки и выраженность тромбоза в месте разрыва определяют формированием той или другой клинической формы острого коронарного синдрома. При выраженном глубоком разрыве атеросклеротической бляшки формируется тромб, растущий внутрь коронарной артерии, вызывающий ее полную окклюзию и приводящий к развитию инфаркта миокарда, как правило, с подъемом сегмента ST и формированием зубца Q. Тромб, вызывающий развитие инфаркта миокарда с элевацией интервала ST, 23 является прочным, хорошо фиксированным к стенке коронарной артерии, состоит преимущественно из фибрина, эритроцитов и небольшого количества тромбоцитов (« красный тромб ») . Приблизительно у 25% больных с инфарктом миокарда без подъема интервала ST и без зубца Q ангиография выявляет полную окклюзию связанной с местом поражения коронарной артерии, частично миокард в зоне поражения снабжается кровью через коллатеральные сосуды. У остальных больных полной окклюзии коронарных артерий тромбом нет, но выявляется значительная степень их стенозирования, что в сочетании с коронароспазмом и недостаточным коллатеральным кровотоком приводит к развитию инфаркта миокарда. В настоящее время с помощью ангиографических исследований установлено, что при нестабильной стенокардии величина разрыва бляшки значительно меньшая, чем при инфаркте миокарда с элевацией интервала ST и зубцом Q , и чаще формируется пристеночный неокклюзирующий тромб, состоящий преимущественно из тромбоцитов и фибрина («белый тромб»). Несмотря на отсутствие полной окклюзии коронарной артерии, кровоток в ее бассейне резко снижается. Высвобождение вазоконстрикторных веществ поврежденным эндотелием и тромбоцитам и способствует дальнейшему ухудшению коронарного кровотока (192, 193). Соединительная ткань (СТ) является составной частью всех органов и тканей, а её компоненты играют важную роль в патогенезе как атеросклероза, так и ОКС. В норме СТ состоит из клеточных элементов и межклеточного матрикса, причём, последний преобладает над клеточными компонентами. Именно межклеточный матрикс и играет решающую роль в обеспечении основных функций СТ. В состав соединительной ткани входят фибробласты и их специализированные разновидности (хондробласты, остеобласты, кератобласты, синовиоциты и лаброциты), а также иммунокомпетентные клетки – макрофаги и лимфоциты. Фибробласты осуществляют биосинтез коллагена – белка, из которого в последующем уже экстрацеллюлярно формируются коллагеновые волокна. Фибробласты синтезируют не только коллаген, но и протеогликаны 24 (ПГ), а также ферменты, участвующие в метаболизме СТ. Межклеточный матрикс состоит из волокнистых (фибриллярных) структур – коллагеновых, ретикулярных и эластичных волокон, пространство между которыми заполнено основным веществом, содержащим углеводно-белковые комплексы – ПГ. ПГ, состоящие из центрального протеина, к которому ковалентными связями присоединены ГАГ, представляют собой главный компонент основного вещества СТ (1, 18). Расшифровку химического состава и структуры ГАГ впервые провели Meyer и соавт. ГАГ могут быть представлены схематически как линейные неразветвлённые полимеры, построенные из повторяющихся дисахаридных единиц. Каждая дисахаридная единица содержит гексозамин, представленный в СТ гликозамином или галактозамином и другой моносахарид, которым может быть гексуроновая кислота или галактоза. В настоящее время известны 8 разновидностей ГАГ, причём они подразделены на несульфатированные: гиалуроновая кислота и её изомер хондроитин и сульфатированные: хондроитин4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, кератан - сульфат, дерматан – сульфат, гепаран – сульфат и гепарин. Каждый из ГАГ, входящий в состав соответствующего ПГ, имеет определённые биологические функции, обеспечиваемые особенностями химического состава и молекулярной структуры. В то же время всё «семейство» ГАГ обладает и общими функциями, которые связаны с полианионным характером этих биополимеров: регуляция ионного равновесия в живых тканях и связывание молекул воды, т.е. регулирующая роль в процессах движения воды в тканях, а также влияние на клеточную оболочку, заключающееся в блокаде или запуске механизма профазы митоза (18, 142). Сердце и сосуды, среди нескелетных и нехрящевых образований, занимают ведущее место по содержанию ГАГ. Установлено, что венозные и артериальные ГАГ имеют схожее сродство к ЛПНП. Накопление ЛПНП в плазме, в артериальной стенке вследствие гиперхолестеринемии может индуцировать повреждение артериальных ГАГ, предположительно путём нарушения синтеза ГАГ в гладкомышечных клетках медии. Содержание ГАГ уменьшалось в процессе прогрессирования атеросклероза. В атеросклеротической бляшке 25 отмечено значительное снижение общего количества ГАГ и существенное изменение в их распределении: относительное снижение содержания ГС, относительное повышение ДС, и таким образом, уменьшение их соотношения (18, 129, 130). Ещё в 60-е годы работами Di Ferrante, Loewi, Hammerman было показано, что белково-мукополисахаридные комплексы, содержащие ГК, ХС или Г, обладают антигенными свойствами. Позднее изучение антигенных свойств соединительнотканных компонентов проводилось неоднократно (18, 69, 189). Учитывая то, что в патогенезе как атеросклероза, так и ОКС важную роль играет воспаление и повреждение соединительно-тканных структур АБ не исключена возможность формирования иммунного ответа на появление в крови ГАГ при этих заболеваниях. Давыдов С. И. в своей работе показал, что разрыв бляшки влечет за собой появление в крови «свободных» ГАГ, а так как ГАГ обладают антигенными свойствами, в ответ на их «высвобождение» развивается иммунный ответ с продукцией специфических антител (18). Ключевыми проблемами ведения пациентов с ОКС являются быстрый и точный диагноз, отбор больных на ранних этапах госпитализации, оценка степени риска и прогноза заболевания, назначение адекватной системы лечебных процедур (81). В диагностике острого ИМ лабораторные методы исследования занимают заметное место наряду с функциональными методами. Традиционно это относится к энзимодиагностике и к неферментативным кардиоспецифическим белковым маркерам. Энзимодиагностика включает в себя определение ранее существующих тестов, таких, как активность аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ), МВ изофермента креатинкиназы (КФК-МВ); лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и изоферментов ЛДГ, ВВ изофермента гликгенфосфорилазы. Несмотря на давно используемые методы, установление активностей ферментов при интерпретации результатов анализов порой имеет свои особенности в зависимости от методов определения и иной раз вызывает затруднения при сравнении с литературными данными (53, 81, 89). 26 Креатинкиназа – фермент, осуществляющий превращение фосфокреатина с образованием креатина и АТФ. Изоформа КФК-MB сконцентрирована в ткани сердца. При поражении сердечной мышцы именно эта изоформа выходит из клеток сердца в кровяное русло, что сопровождается увеличением активности изофермента в крови. Однако хроническая почечная недостаточность, травматические операции, гипотиреоз, некоторые онкологические заболевания, инсульты, миастении могут привести к повышенному уровню МВ-КФК в крови и гипердиагностике ИМ (72, 89). Миоглобин - железосодержащий белок мышечных клеток. Повышение уровня белка в крови наблюдается через 2 часа после появления боли при ИМ. Уровень миоглобина повышается самым первым из всех кардиомаркеров. Это самый «короткоживущий» маркер ИМ - нормализация показателя происходит, как правило, за 24 часа. Повторные повышения уровня миоглобина в крови на фоне уже начавшейся нормализации говорит об образовании новых некротических очагов. Существенным недостатком этого маркера является его низкая специфичность - он появляется в крови также и при повреждении скелетных мышц (62,166,170). Белок, связывающий жирные кислоты – небольшой цитозольный белок, осуществляющий транспорт жирных кислот, в большом количестве содержится во многих органах и тканях, в том числе в сердечной мышце. Его концентрация в плазме значительно повышается в течение 3 часов после появления симптомов ИМ и возвращается к нормальному уровню через 12-24. Как и миоглобин, белок, связывающий жирные кислоты присутствует в скелетных мышцах, при повреждении которых происходит выброс в кровь. Лактатдегидрогеназа – цитозольный белок, фермент. Имеет пять изоферментов. В сердечной мышце в основном содержится изофермент ЛДГ-1. При остром ИМ концентрация ЛДГ начинает повышаться через 14-48 часов после начала симптомов, достигает максимума на 3-6 сутки и возвращается к норме на 7-14 сутки. Недостатком определения общей активности ЛДГ является его низкая специфичность. Общеизвестно повышение активности ЛДГ при многих 27 заболеваниях: гепатиты, нефротический синдром, миопатии, мегалобластные и гемолитические анемии, миелопролиферативные заболевания и другие заболевания. Аспартатаминотрансфераза - фермент. При остром ИМ активность АсАТ повышается через 4-6 часов после начала приступа, достигает максимального значения через 24-36 часов и приходит к норме на 3-5-й день. Большое количество этого фермента содержится в тканях печени, что сильно снижает его специфичность в отношении некроза миокарда. Фермент используется только в сочетаниями с более чувствительными и специфическими маркерами. Использование этого маркера для диагностики ИМ в настоящее время признано нецелесообразным (81). Изофермент гликогенфосфорилазы ВВ – катализирует перенос глюкозных остатков молекулы гликогена на неорганический фосфат с образованием глюкозофосфата. Повышение концентрации гликогенфосфорилазы ВВ наблюдается через 2-4 часа после повреждения миокарда и возвращается к норме через 36 часов. При анализе на специфичность в большой группе больных с внекардиальными нарушениями, ложноположительные результаты были получены у 8% больных с заболеваниями почек, у 46% пациентов – с болезнями печени и у 67% – с повреждениями скелетных мышц (89). Повышение уровня кардиальных ферментов в сыворотке крови является важным диагностическим критерием повреждения миокарда. Однако большинство маркеров имеют ряд свойств, ограничивающих их диагностическую ценность: короткое диагностическое окно, ограниченная чувствительность, низкая специфичность, т. к. эти же ферменты вырабатываются и в скелетной мускулатуре (47, 62, 72, 89, 170). В настоящее время сердечные тропонины (Тп) признаны лучшими биохимическими маркерами для выявления некроза миокарда, однако они имеют ряд недостатков. Специфичность их велика, но не является абсолютной (205). В многочисленных исследованиях подтверждается высокая чувствительность и специфичность тропониновых тестов в диагностике ИМ, но есть ряд состояний, 28 не связанных с атеротромбозом коронарных артерий, но сопровождающихся повышением уровня тропонинов в крови: сепсис, тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА), расслоение стенки аорты, аортальный попрок сердца, тахи -, брадиаритмии или блокада сердца, инфильтративные заболевания, обширные ожоги, заболевания мышечной и центральной нервной системы, заболевания легких и эндокринной системы, ВИЧ-инфекция, острые перикардиты и миокардиты, проведение радиочастотной аблации, электрической кардиоверсии, трансплантации сердца, химиотерапии острая и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) (53, 76, 90, 190). Достоверные различия между циркулирующими маркерами были выявлены также между пациентами с ХСН, имевшими ФВ > 45% и < 45%. Наивысшие абсолютные уровни тропонина Т (Тп Т) определялись у пациентов с идиопатической дилятационной кардиомиопатией. Из полученных результатов авторы сделали вывод о том, что не столько ишемия миокарда, сколько дилятация левого желудочка и его ремоделирование в сочетании с токсическим действием на кардиомиоциты нейрогуморальных факторов приводят к гибели кардиомиоцитов. Таким образом, можно сделать вывод о том, что повышение уровня тропонинов у больных ХСН связано с постоянной гибелью кардиомиоцитов, имеющей место при данном синдроме, однако точные механизмы данного феномена до сих пор не изучены. В ряде экспериментальных продемонстрировано, моделей что при сердечной ХСН недостаточности происходит нарушение было коронарной микроциркуляции и субэндокардиальной перфузии, следствием которых является апоптоз кардиомиоцитов на фоне ремоделированного левого желудочка. При длительных чрезмерных физических нагрузках также может отмечаться кратковременный подъем концентрации тропонинов (преимущественно за счет цитозольного пула), нормализующийся через 24 часа (47, 83, 90). При любой тяжелой соматической патологии не исключена возможность некоронарогенных некрозов миокарда. У больных с хронической почечной недостаточностью одна из причин повышения тропонинов может быть связана с реэкспрессией генов, синтезирующих кардиальный Тп Т в поперечно-полосатой 29 мускулатуре. Причем чаще определяется Тп Т, нежели Тропонин I (Тп I), цитозольный пул Тп I в 2 раза меньше, чем Тп Т. Также возможны ложноположительные результаты теста на Тп Т при рабдомиолизе, полимиозите и мышечной дистрофии (47, 53, 95). После успешного проведения чрескожных коронарных вмешательств (ангиопластика, стентирование) может отмечаться незначительное повышение уровня тропонинов у 24—40% больных ХИБС. В настоящее время нет сомнений, что появление тропонинов после коронарных вмешательств имеет «сердечное» происхождение. Причиной повышения тропонинов в таких ситуациях служит транзиторная ишемия, вызванная интракоронарным раздутием баллона, вмешательством на артерии, диссекцией коронарных артерий, микроэмболизацией дистального русла материалом бляшек. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе тропонин-положительных пациентов в плане риска развития сердечнососудистых катастроф. На вопрос, какой же уровень тропонинов должен служить основанием для выставления диагноза ИМ после чрезкожных коронарных вмешательств, однозначного ответа не существует (90, 176). Уровень сердечных тропонинов всегда повышается после оперативных вмешательств на сердце вследствие несовершенной кардиопротекции, реперфузионного повреждения миокарда и прямой травмы сердца во время операции. Однако повышение тропонинов не обязательно свидетельствует о периоперационном ИМ. Учитывая, что количество тропонинов, попадающих в кровоток, зависит от объема операции, регистрируемый уровень данного маркера не может служить надежным критерием ИМ (90). Имеются результаты исследований, в которых проводилась оценка уровня маркеров повреждения миокарда, тропонина I и цитокинов у пациентов с фибрилляцией предсердий. При хронической фибрилляции предсердий наблюдался значительный разброс содержания маркеров повреждения, однако у 84% пациентов концентрация Тн I была повышена (19). Таким образом, увеличение уровня сердечных тропонинов не ограничивается острым ИМ. Повышенный уровень сердечных тропонинов был также обнаружен у лиц с НС. 30 Существует формулировка “нестабильная стенокардия с повышенным уровнем тропонина” (Т или I). Эта формулировка предусмотрена классификацией НС C.Hamm и E. Braunwald (НС класса IIIB, тропонин-положительная). Тропонины – не воспалительные маркеры артериальной бляшки. Повышенный уровень тропонинов указывает на осложнения воспалительного процесса в бляшке (17,128). НС и ИМбпST – очень близкие состояния, так как имеют общий патогенез и схожую клиническую картину и могут отличаться только выраженностью (тяжестью) симптомов. В России в разных учреждениях используются разные методы определения тропонинов, как количественные, так и качественные. Соответственно, в зависимости от чувствительности используемого метода определения маркеров некроза одно и то же состояние может оцениваться поразному (как НС или ИМбпST) (17,136). Таким образом, ни один из традиционно используемых биомаркеров не может считается золотым стандартом в выявлении ишемии миокарда или некроза. Биомаркеров, которые могут обнаружить довольно рано ишемию миокарда, а также определить риск будущих событий с высокой чувствительностью и специфичностью по-прежнему не хватает (198). Учитывая, что ЭКГ данные неинформативны у лиц с острым ИМ в 50% случаев, следует признать, что пока нет ни одного строго кардиоспецифического теста, с помощью которого, можно было бы однозначно подтвердить или опровергнуть острый ИМ. возможностей Только комбинированное современной диагностики использование (лабораторных, всех имеющихся функциональных) позволяет приблизиться к желаемой цели (74. 89, 166). Исход острого коронарного синдрома зависит от скорости и точности постановки диагноза и своевременности необходимой терапии. Традиционно у пациента с ангинозной болью производится сбор анамнеза, жалоб, оцениваются данные ЭКГ и лабораторные показатели. К сожалению, большинство маркеров повреждения кардиомиоцитов ограничивают их диагностическую ценность в ранней стадии острого коронарного синдрома так как отражают следствие коронарной ишемии, не повышаясь в первые 3-4 часа от начала боли. В условиях 31 ишемии (аноксии) гибель кардиомиоцитов проходит обратимую, так называемую, прелетальную фазу, которая является с точки зрения патофизиологии состоянием нестабильной стенокардии. Расположение зоны ишемии в миокарде и уровень развития коллатерального кровоснабжения обуславливают длительность НС. Если ишемизация продолжается не более 15 минут, то необратимых изменений кардиомиоцитов не происходит. Клетки субэндокардиальной зоны миокарда погибают через 60 минут, миоциты субперикардиальной зоны переносят гипоксию в течение 6 часов. Нет единого мнения, всегда ли выход кардиоспецифических маркеров указывает на необратимые изменения в миокарде (2, 18). Несмотря на достигнутые успехи в диагностике острых форм ишемической болезни сердца: данные ЭКГ, эхокардиографии (ЭхоКГ), определение биомаркеров – Тп I, Тп Т, миоглобина, МВ-КФК, по-прежнему не решены вопросы ранней лабораторной диагностики ОКС в период нестабильности атеросклеротической бляшки (18, 89). Клиническая оценка и ЭКГ данные, когда имеет место ограниченное диагностическое окно традиционных маркеров, дают только частичную информацию о стратификации риска у пациентов с нестабильной стенокардией, в основе которой лежит разрыв бляшки без признаков некроза миокарда (отрицательные значения сердечных тропонинов и КФК-МВ), но с неспецифическими измененениями сегмента SТ на ЭКГ, у которых имеет место высокий риск развития острого ИМ. В связи с этим изучалось влияние уровня медиаторов и маркеров воспаления на течение ОКС. В течение последних нескольких десятилетий, был достигнут значительный прогресс в поиске диагностических и прогностических биомаркеров, которые могут быть обнаружены в крови. Из них, СРБ является самым известным и наиболее изученным (108, 200). Он является представителем сразу нескольких функциональных групп: медиаторов, транспортных белков, иммуномодуляторов и представляет собой весьма чувствительный, но неспецифичный острофазовый реактант, продуцируемый в ответ на большинство форм тканевого повреждения, инфекцию и воспаление. Выработка СРБ регулируется цитокинами, относящейся к семейству белков острой фазы воспаления (6, 33, 48, 49, 54, 99). Имеется много 32 данных о роли СРБ в патогенезе атеросклеротических повреждений: участие в активации комплемента и моноцитов, стимулировании экспрессии цитокинов и молекул адгезии (sICAM-1, sVCAM-1, Е-селектина) на поверхности эндотелия, снижении секреции ИЛ-10, повышении секреции ИЛ-6 , ИЛ-8 и ФНО-α, связывании и модификации ЛПНП, связывании бактериального эндотоксина (8). Выработка СРБ регулируется цитокинами в том числе ИЛ-6, ИЛ-1 и фактором опухолевого роста. Использование высокочувствительных методов определения СРБ в проспективных исследованиях с включением здоровых лиц продемонстрировало устойчивую связь исходного уровня СРБ с развивающимися впоследствии кардиоваскулярными событиями. Крупные эпидемиологические исследования показали, что небольшое повышение концентрации СРБ у здоровых людей ассоциируется с риском развития ИМ и острого нарушения мозгового кровообращения. У пациентов с ишемической болезнью сердца СРБ был связан с риском рецидива сердечно-сосудистых событий. Исследования пациентов с острым ИМ заявили о корреляции между концентрациями СРБ, размером некроза и прогнозом (140, 186). Его концентрация в крови достигает максимальных значений спустя 36-96 часов после развития ИМ (67). Содержание воспалительных маркеров достоверно выше у больных с нестабильной стенокардией, чем со стабильной и имеет неблагоприятное прогностическое значение (40, 77, 92, 128, 172, 178). Совсем недавно было показано, что концентрация СРБ, интерлейкина-6, фибриногена, сывороточного амилоида А, гомоцистеина у лиц с нестабильной стенокардией повышается независимо от наличия поврежденных кардиомиоцитов, когда показатели КФК-МВ и тропонина Т остаются нормальными. Было выявлено, что повышенная концентрация СРБ во время поступления в стационар (более 3 мг/л) была предиктором плохого исхода у лиц с нестабильной стенокардией. Уровень СРБ выше 5 мг\л и уровень тропонина более 0,4 мкг\л чаще отмечались у больных с тяжелым течением нестабильной стенокардии (40). Острофазовый ответ СРБ и сывороточного амилоида А – это неспецифическое явление, происходящее рефлекторно, цитокин-опосредованно. Измеряя концентрацию СРБ, можно косвенно судить об 33 уровне провоспалительного цитокина ИЛ-6, являющегося основным медиатором синтеза острофазных белков. При сопоставлении различных неспецефических показателей воспаления и некроза большинство авторов отмечает, что Среактивный белок и интерлейкин-6 в сыворотке больных инфарктом миокарда встречается чаще, чем лейкоцитоз, ускорение СОЭ, подъём температуры и предлагают использовать его как маркёр инфаркта миокарда (6,40). Как уже говорилось, в реакции на тканевое повреждение, эндотелиальные клетки активируются и выделяют молекулы клеточной адгезии, которые являются посредниками в связывании активированных лейкоцитов и тромбоцитов с эндотелиальной поверхностью. Пасцери и соавторы недавно установили, что уровень СРБ более 5 мг\л стимулирует выработку сосудистых молекул клеточной адгезии и Е-селектина как в пупочной вене, так и в коронарой артерии эндотелиальными клетками. Эти данные в дальнейшем поддерживают убеждения, что СРБ - не только воспалительный маркер, но также может прямо принимать участие в развитии и эволюции атеросклероза (172). Существует мнение, что уровень СРБ тем выше, чем более выражен коронарный атеросклероз (35, 167), а возрастание риска ИМ прямо пропорционально увеличению базового уровня СРБ. У больных стенокардией напряжения повышенный базовый уровень СРБ встречается в 20% случаев, нестабильной стенокардией в 70%, а ИМ в 98%. Мета-анализ проспективных исследований показал, что риск неблагоприятных сердечно - сосудистых событий у лиц с небольшим уровнем СРБ в два-три раза выше риска у лиц с наименьшими его уровнями (35, 91, 108, 125). У тропонин-отрицательных больных, обратившихся в стационар по поводу болей в грудной клетке уровень СРБ более 3 г\л ассоциировался с 4, 5-кратным повышением риска ИМ и повторной госпитализацией, а выше 10 мг\л – боле высокой смертностью (97, 139). Однако, СРБ, открытый неспецифического почти век назад, воспалительного считается процесса. классическим Концентрация маркером СРБ может повышаться при локализованных, несистемных инфекционных процессах, при этом не всегда адекватно отражает тяжесть инфекции. Необходимо помнить, что 34 СРБ повышается при воспалительных процессах неинфекционной этиологии: аутоиммунных заболеваниях, злокачественных новообразованиях, в послеоперационном периоде и др. Кроме того, повышение концентрации СРБ может наблюдаться за длительный период (до 24 ч) с момента повреждения, при этом может оставаться повышенной в течение нескольких дней, даже после удачного контроля над очагом на фоне благоприятного течения процесса. Сердечно-сосудистые факторы риска были использованы в течение многих лет, чтобы предсказать риск сердечно-сосудистых событий в общей популяции, дополнены другими данными, такими как фракция выброса. У пациентов с симптомами атеросклероза такие методы, как коронарная ангиография также могут быть использованы для оценки степени заболевания. По-прежнему существует большое число случаев неожиданных острых ишемических событий, как в популяции с выявленным атеросклерозом, так и у лиц, классифицируемых как здоровые, но имеющие коронарную болезнь сердца в субклинической форме. Актуальным является поиск диагностических и прогностических биомаркеров, которые могут быть определены в крови. Однако, на сегодняшний день, нет биомаркера, который был бы в целом принят для использования в клинической практике (140, 203). Большую роль в формировании патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний играет нарушение баланса цитокинов, в основном про- и противовоспалительного ряда, таких как интерлейкины: ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-1 ,ФНОα (6, 7, 34, 39, 99, 143, 146). В последние годы произошла переоценка ключевых положений патогенеза атеросклероза и КБС с позиций развития иммунного воспаления в сосудистой стенке. Воспалительные процессы имеют существенное значение как в формировании атеросклеротической бляшки, так и в повреждении стабильной атеромы с последующей тромботической окклюзией и развитием сердечно-сосудистых осложнений (4, 6, 16, 63, 141, 171, 188). При остром коронарном синдроме до 30 % цитокинов синтезируются непосредственно в ткани сердца. Вместе с тем, вклад этих медиаторов воспаления в механизм развития различных форм ИБС и ОКС, в частности, а также их диагностическое и 35 прогностическое значение в клинических условиях у больных ИБС требуют дальнейшего изучения (27, 99). Цитокины низкомолекулярные – белковые клеточные медиаторы, участвующие в процессах межклеточной коммуникации и регуляции нормальных биологических процессов (рост и дифференцировка гемопоэтических, лимфоидных и мезенхимальных клеток, иммунные реакции, репарация тканей, ангиогенез и воспаление). К цитокинам относятся интерфероны, интерлейкины, хемокины, факторы некроза опухоли, колониестимулирующие факторы, факторы роста. Цитокины являются продуктами иммунокомпетентных клеток и в то же время иммунокомпетентные клетки служат мишенями действия цитокинов. По основным механизмам действия цитокины можно разделить на факторы, контролирующие провоспалительные продукцию цитокины; ростовые иммунокомпетентных противовоспалительные клеток; цитокины с альтернативным характером действия, ограничивающие развитие воспаления; цитокины, регулирующие клеточный и гуморальный иммунный ответ; цитокины, обладающие собственными цитотоксическим). Однако многообразие эффектов ангиогенеза, и эффекторными этим перечислением цитокинов, процессы функциями которые регенерации, и не (противовирусным, исчерпывается контролируют метаболические и все процессы процессы. Провоспалительные цитокины продуцируются, секретируются и действуют через свои рецепторы на иммунокомпетентные клетки на ранней стадии воспалительного ответа, участвуют в запуске специфического иммунного ответа и в эффекторной его фазе. В эту группу включают: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-α, ИНФ-γ. Альтернативную группу представляют противовоспалительные цитокины, из числа которых в наибольшей степени охарактеризованы: ИЛ-4,ИЛ10, ИЛ-13 (22, 57, 65). Существует две фазы высвобождения провоспалительных медиаторов в ответ на тканевое повреждение. Среди медиаторов первой волны наиболее важными считаются ИЛ-1 и ФНО-α, которые запускают следующий каскад реакций, в результате чего наступает вторая фаза цитокиновой стимуляции. ИЛ-6 36 высвобождается во второй фазе и становится первичным эффектором в продукции острофазовых белков, поэтому пиковая концентрация ИЛ-6 в плазме крови достигается гораздо позже, чем у ФНО-α, примерно, спустя 8-24 часа (45). ФНО-α - провоспалительный цитокин, активный эндогенный медиатор, учавствующий в развитии, как системных, так и местных воспалительных, а также иммунных реакций. ФНО-α является негликозилированным белком с молекулярной массой 17-18 кД, секретируется в основном активированными макрофагами и моноцитами, Т-лимфоцитами, эндотелиальными, гладко- мышечными клетками, нейтрофилами. Основные направления биологической активности ФНО-α: проявляет избирательную цитотоксичность в отношении некоторых опухолевых эндотелиальные клетки, клеток; активирует гепатоциты гранулоциты, (продукция белков макрофаги, острой фазы), остеокласты и хондроциты (резорбция костной и хрящевой ткани), транскрипцию других провоспалительных дифференцировку: цитокинов; нейтрофилов (ангиогенез), гемопоэтических поступление нейтрофилов из стимулирует фибробластов, клеток, Т- костного и пролиферацию эндотелиальных В-лимфоцитов; мозга в кровь; и клеток усиливает обладает противоопухолевой и противовирусной активностью in vivo и in vitro. ФНО-α участвует не только в защитных реакциях, но и в процессах деструкции и репарации, сопутствующих воспалению. ФНО-α служит одним из медиаторов деструкции тканей, обычной при длительном, хроническом воспалении (57). Присутствие ФНО-α в большинстве атеросклеротически поврежденных сосудов и отсутствие в нормальных предполагает вклад этого цитокина в атерогенез (36, 84, 137, 182). Согласно современным представлениям, ФНО-α – ключевой медиатор формирования и прогрессирования атеросклеротических поражений сосудов, а повышение его системной продукции рассматривают как одну из важных детерминант дестабилизации коронарной болезни сердца (7). Концентрация циркулирующего ФНО-α обычно очень низка (менее 5 пг\мл), однако резко возрастает при возникновении острой ситуации. 37 Наибольшее увеличение секреции ФНО-α позволяет отнести этот цитокин к главному патогенетическому звену развития ОКС. Взаимодействие ФНО-α со специфическими рецепторами приводит к активации факторов транскрипции, которые являются регуляторами генов широкого спектра провоспалительных медиаторов: интерлейкинов, простагландинов, фактора активации тромбоцитов, а также гормонов. ФНО-α продуцируемый ишемизироваными клетками сердца во время острого инфаркта миокарда увеличивает синтез других цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6 и молекул адгезии, таких как ICAM-1 (145, 195). Имеется прямая корреляционная зависимость между уровнем ФНО-α и величиной толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии, определяемой с помощью ультразвукового метода исследования (38). Имеется обратная линейная корреляционная зависимость между толщиной фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки и уровнем ФНО-α. Пациенты с покрышкой толщиной менее 65 микрон (определяемые как «тонкие покрышки») имели выше, плазменные уровни ФНО-α (153). У больных ИБС уровни ФНО-α в крови выше, чем у здоровых лиц, что свидетельствует о наличии связи активности воспаления при атеросклерозе с клиническими проявлениями ИБС (13, 38, 61, 136, 159, 147). Установлено, что у больных ИБС отмечается повышение уровня ФНО-α, сопряженное с функциональным классом стенокардии (38, 61, 66, 96). Повышение ФНО-α ассоциируется с повторными коронарными событиями у больных с ИБС (185). Высокие концентрации ФНО-α в крови больных ИБС связаны с неблагоприятным прогнозом (112). Имеются данные, что у лиц с содержанием ФНО-α > 20 пг/мл нежелательные события наблюдались чаще, чем у лиц с содержанием ФНО-α < 20 пг/мл (38, 39, 66). Повышение уровня ФНО-α в плазме у больных с ОКС отмечено рядом исследователей (7, 38, 45, 49, 173, 177, 192). Выявлено повышение ФНО-α в плазме крови больных нестабильной стенокардией статистически достоверно было выше, чем у здоровых добровольцев (14, 42, 61, 138). Содержание ФНО-α при НС I и II-III классов было значимо увеличено по сравнению с контролем (в 2,5 и 4 раза ) и стабильной стенокардией (в 1,5 и 2,5раза) (5). Повышение уровня в плазме ФНО- 38 α у больных с инфарктом миокарда отмечено большим количеством исследователей (7, 13, 49, 114, 138, 149, 183, 196, 204, 209), многие из них связывают его высокий уровень с осложненным течением инфаркта миокарда или наличием выраженной сердечной недостаточности (15, 41, 126, 181). Установлено, что ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6 в острейший период инфаркта миокарда активно продуцируются кардиомиоцитами и даже клетками эндотелия сосудистой стенки коронарных артерий, достигая наибольшего пика через 24 час от появления симптомов, при этом установлена зависимость между сывороточной концентрацией данных провоспалительных цитокинов и стабильностью атеросклеротической бляшки (104, 164, 187). Максимальные величины ФНО-α выявлены при остром ИМ, его значения были существенно выше, чем у здоровых лиц, больных стабильной стенокардией и с НС как I, так и II-III классов (49). Пациенты с осложненным течением ОКС имели более высокие показатели ФНОα, чем со стабильным течением (113). Более высокие значения ФНО-α к 15 суткам свидетельствуют о наличии и прогрессировании воспалительного процесса, что сопряжено с повышенным риском рецидива ОКС и его неблагоприятным исходом (13, 55). Имеются результаты исследования уровней ФНО-α у пациентов с различными вариантами ОКС. Наиболее высокий уровень ФНО-α был у лиц с Qпозитивным ИМ, превышая таковой у больных с Q-негативным ИМ в 2,4 раза и больных с НС в 3,2 раза (78). В течение месяца уровень ФНО-α у больных с ОКС с подъемом сегмента ST был значительно выше, чем у больных с ОКС без подъема сегмента ST. К 6-му месяцу значения показателей снижались, выравнивались и не отличались от контрольной группы (84). Литвин Е. И. в своих исследованиях указывает на самый высокий уровень ФНО-α при поступлении у лиц с Q-позитивным ИМ. Уровень ФНО-α превышал таковой у больных с НС в 8 раз, больных с Q-негативным ИМ в 7 раз. К 7-м суткам у лиц с Q-ИМ показатель достоверно снижался, причем в большей степени - у больных, которым проводилась тромболитическая терапия (ТЛТ). На 21-е сутки отмечено дальнейшее уменьшение содержание ФНО-α. Однако у пациентов, 39 госпитализированных по поводу ИМ без зубца Q отмечен низкий уровень ФНО-α, не отличиющийся от такового у больных с НС. К 7-м суткам наблюдали значительное повышение уровня ФНО-α, в 5 раз превышавшее этот показатель у больных с ИМ с зубцом Q. К 21-м суткам отмечено некоторое уменьшение концентрации ФНО-α, тем не менее она в 4 раза превосходила аналогичный показатель у пациентов остальных групп (41). По данным Гаврилюк Е.В. и соавторов у больных с острым ИМ на второй день после поступления выявлено повышение в плазме крови ФНО-α. При этом концентрации ФНО-α на 7-е сутки были достоверно выше значений на 2-е сутки. А к 21-м суткам выявлено снижение уровня исследуемого цитокина (46). Динамическое исследование уровней ФНО-α у пациентов с ИМпST при поступлении, через 12 часов, через 24 часа и на 5-е сутки установило наиболее высокие концентрации ФНО-α при поступлении с последуюшим постепенным снижением уровня исследуемых показателей (168). Продемонстрирован более низкий уровень ФНО-α у больных после ТЛТ по сравнению с нежизнеспособным миокардом. При успешной реперфузии на фоне ТЛТ отмечено снижение содержаниия ФНО-α (26, 80). Имеются и противоположные результаты исследований: уровни ФНО-α значительно отличались внутри группы пациентов с ИМпST, которым проводилась реперфузия и без нее: среднее значение 25 против 13 пг/мл наблюдалось, соответственно. Системное воспаление, в частности, высокий уровень ФНО-α, в значительной степени связан с возникновением реперфузионного повреждения после успешной реканализации. Эти результаты показывают, что ФНО-α участвует в запуске и / или усилении местных воспалительных реакций, связанных с реперфузионным повреждением (102). Некоторые авторы указывают на противоположные результаты: Закирова А.Н и соавторы говорят о дефиците ФНО-α при остром ИМ, осложненном сердечной недостаточностью. Выявленная концентрация ФНО-α у больных острым ИМ независимо от характера течения заболевания была минимальной и достоверно ниже контрольных величин. При летальном исходе болезни содержание ФНО-α было существенно ниже контроля (28, 29). Уровень ФНО-α 40 умеренно повышался у больных с ОКС, по сравнению с группой ХИБС, однако это увеличение не было статистически значимым (37). У больных с НС при поступлении выявлено недостоверное повышение содержания ФНО-α по сравнению с группой пациентов со стабильной стенокардинй(СС). У больных с НС при поступлении и в динамике не выявлено значимое повышение концентрации ФНО-α и ИЛ-4 (41, 42). По результатам исследований, проводимых с целью оценки уровня цитокинов в зависимости от функционального класса стенокардии было выявлено, что показатели ФНО-α у пациентов с ФК II не отличались от контроля, но достигали максимальных значений при стенокардии ФК III-IV(27, 61). Результаты оценки изменения уровней провоспалительных цитокинов в процессе формирования атеросклеротического очага от стадии липидного ядра\полоски до стадии нестабильной бляшки показали, что при анализе результатов ФНО-α в стабильных молодых и фиброзных бляшках отмечено, что уровень ФНО-α в стабильных молодых и фиброзных бляшках был выше, чем в неизмененной интиме, липидных пятнах и нестабильных бляшках. Эти данные не полностью согласуются с данными других авторов, согласно которым у пациентов с ОКС в атеросклеротических бляшках повышены уровни воспалительных цитокинов ИЛ-1 и ФНО-α (135, 193). Интерлейкин-6 представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 21 – 28 кД, является биологической плейотропным активности, цитокином продуцируется как с широким диапазоном лимфоидными так и нелимфоидными клетками. ИЛ-6 регулирует иммунный ответ, острофазный ответ, воспаление, онкогенез и гемопоэз. Одной из основных функций ИЛ-6 является регуляция процессов созревания антителопродуцирующих клеток из Влимфоцитов и самой продукции иммуноглобулинов. ИЛ-6 участвует в активации Т-лимфоцитов, индуцирует синтез многих острофазовых белков: фибриногена, альфа-1-антихемотрипсина, гаптоглобина, сывороточного амилоида А, СРБ и других, является системным медиатором иммунного ответа и воспаления. Продуцируется моноцитами, лимфоцитами, фибробластами, кератиноцитами, 41 эндотелиоцитами, гепатоцитами, нейроглиальными клетками и стромальными клетками костного мозга. Продукцию ИЛ-6 индуцируется ИНФ-γ, ФНО- α, ИЛ-1, ИЛ-2, вирусами и бактериальными эндотоксинами. Ингибиторами ИЛ-6 являются ИЛ-4, ИЛ-3, ИЛ-6 - цитотоксический фактор дифференцировки Т-лимфоцитов, стимулирует синтез и секрецию основных белков острой фазы воспаления (155, 182, 193). ИЛ-6 вовлечен в патогенез ОКС и обладает следующими эффектами: стимуляция продукции фибриногена и СРБ, стимуляция продукции тканевых факторов и матриксных металлопротеиназ макрофагами, агрегация тромбоцитов, адгезия молекул и пролиферация гладкомышечных клеток. Выявлена его связь с развитием атеросклероза (137, 155, 182, 195). Результаты оценки изменения уровней цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8 в процессе формирования атеросклеротического очага от стадии липидного ядра\полоски до стадии нестабильной бляшки выявило преобладание их активности в нестабильных бляшках по сравнению с неизмененной интимой, липидных пятнах, стабильных молодых бляшках. Содержание ИЛ-6 и ИЛ-8 кроме того было выше в стабильных фиброзных бляшках, чем в неизмененной интиме, липидных пятнах и стабильных молодых бляшках (155). Пациенты с коронарной болезнью сердца имели более высокие показатели ИЛ-6, чем группа контроля. Причем уровень цитокина был выше у лиц с многососудистым поражением, чем у тех, у кого имелось однососудистое поражение (147). Установлено, что у больных ИБС отмечается повышение уровня ИЛ-6, сопряженное с функциональным классом стенокардии. При стенокардии ФК 4 наблюдались наибольшие значения ИЛ-6, которые существенно превышали аналогичные показатели у здоровых и больных со стенокардией ФК 2 (27, 61). Имеются данные, что уровень ИЛ-6 существенно выше у лиц с нестабильной бляшкой по сравнению группой пациентов, имеющих стабильную атеросклеротическую бляшку (142). Уровень ИЛ-6 был значительно выше у лиц с нестабильной стенокардией, чем у лиц со стабильной стенокардией напряжения (206). Установлена гиперэкспрессия ИЛ-6 при ОКС (28, 29, 32, 45, 58, 84, 88, 115, 154, 155, 156, 160, 174, 193, 194, 195 206). Высокий уровень ИЛ-6 обнаружен при 42 остром ИМ (49, 134, 138, 142, 149, 183, 196, 199). Уровень ИЛ-6 у всех больных острым ИМ был существенно увеличен, превышая контроль в 5-6 раз. Причем уровень ИЛ-6 был выше у лиц с Q-ИМ (51, 78, 88). Пациенты с острым ИМ имели более высокий уровень ИЛ-6, чем пациенты с нестабильной стенокардией (199). Его значения были в 3,6 и 2,6 раза выше параметров у здоровых лиц и больных стабильной стенокардией, а также существенно отличались от показателей НС I и II-III классов (49). Максимальные параметры ИЛ-6 установлены при повторном осложненном Q-позитивном острым ИМ (29, 15, 51). Уровень ИЛ-6 превышающий 20пг\мл в первые 24 часа после ИМпST связан с высокой частотой осложнений, таких как аритмия и внезапная коронарная смерть (105, 150, 151). Высокое исходное содержание ИЛ-6 ассоциируется с осложненным течением острого ИМ (67, 156). При исследовании концентрации ИЛ-6 в динамике в плазме больных ИМ и у пациентов контрольной группы было выявлено, что уровень ИЛ-6 при ИМ был достоверно выше и достигал 2-х пиков: первый - через 3 дня, второй - через одну неделю от начала ИМ (84). По результатам Шахнович Р. М. в обеих группах ОКС (с подъемом и без подъема сегмента ST) уровень ИЛ-6 был максимальным на момент госпитализации. Далее в группе с подъемом ST показатель быстро снижался и на момент выписки нормализовался. У больных с ИМ без подъема сегмента ST показатель снижался постепенно и нормализовался к 6-му месяцу (84). Тращенко А. С. в своих исследованиях указывает на наибольшие значения концентрации ИЛ-6 у лиц с Q-ИМ на 14-е сутки (70). Другие результаты указывают на то, что у пациентов с ИМпST при поступлении средние значения ИЛ-6 были значительно выше, чем у лиц с ИМбпST, с последующим постепенным снижением к 30 суткам (117). Исследования уровня ИЛ-6 в динамике у больных с острым ИМ на второй день после поступления выявило его повышение в плазме крови. При этом концентрация ИЛ-6 на 7-е сутки была достоверно выше значений на 2-е сутки. А к 21-м суткам выявлено снижение уровня исследуемого цитокина (21, 46). У больных с осложненным ИМ отмечалось достоверное увеличение концентрации ИЛ-6 на 21-е и 28-е сутки в 43 сравнении с больными с неосложненным ИМ. При различных осложнениях инфаркта миокарда было отмечено, что наиболее выраженная концентрация ИЛ-6 наблюдалась с 14 дня, достигая максимальных показателей к 21-м суткам, особенно у больных при наличии аневризмы межжелудочковой перегородки (85,7%), перикардита (77%) и синдрома Дресслера (85,7%) (70). При летальном исходе болезни показатели ИЛ-6 оставались в пределах нормы. У выживших больных с острым ИМ параметры этого цитокина были достаточно высокими и превышали их значения у умерших в 6 раз (29). По данным Чукаевой И.И. и соавт. при осложненном течении инфаркта миокарда наблюдается более выраженная цитокиновая реакция и задержка нормализации показателей. У больных с летальным исходом инфаркта миокарда отмечена супрессия цитокинов ИЛ-6 и ИНФ-γ (82). Известно неблагоприятное прогностическое значение повышенного содержания в крови ИЛ-6. Установлено, что ИЛ-6 является предиктором будущих сердечно-сосудистых событий у здоровых мужчин (36, 84, 91, 115, 120, 128, 148, 150, 158, 175, 184). Повышение уровня ИЛ-6 ассоциируется с повторными коронарными событиями у больных с ИБС (35). Значение ИЛ-6 как предиктора риска было оценено в проспективном «Health ABC» исследовании (180). Повышенный уровень интерлейкина-6 независимый маркер риска смертности при острых коронарных событиях, сердечной недостаточности, инсульта у здоровых людей (110). Biasucci и соавторы продемонстрировали, что пациенты с нестабильной стенокардией, которые погибли, с острым инфарктом миокарда и рефрактерной стенокардией во время госпитализации и при поступлении имели более высокую концентрацию уровеня ИЛ-6, чем у тех, кто оставался стабильным (93, 100). Shu J., Ren N. и соавторы в своем исследовании, в которое вошли 362 пациента с НС, указали, что уровни СРБ и ИЛ-6 были предикторами риска коронарной смерти в течение 17-ти месячного периода наблюдения (194). FRISC II исследование включило 3269 пациентов с ОКС, планируемых, как на инвазивное лечение так и на консервативную стратегию. Повышенные значения ИЛ-6 были независимыми предикторами смертности в течение 12-месячного наблюдения (194). В многоцентровом исследовании FRISC 44 II больных с НС разделили на 2 группы в зависимости уровня ИЛ-6: более 5 нг\л и менее 5 нг\л. В группе с высоким уровнем ИЛ-6 риск коронарных осложнений был значительно выше (84). Концентрация ИЛ-6 отражает интенсивность уязвимости бляшки к разрыву, к рестенозу после чрезкоронарного вмешательства (63). Отмечена связь между проведением тромболитичексой терапии и уровнями СРБ и ИЛ-6. Выраженность последующего повышения СРБ и ИЛ-6 соотносится с эффективностью тромболитической терапии. Содержание СРБ на 3-й день, а ИЛ-6 на 2-ой день существенно выше среди больных с ЭКГ-критериями неэффективной тромболитической терапии (67). Продемонстрирован более низкий уровень ИЛ-6 у больных после ТЛТ при оглушенном миокарде по сравнению с нежизнеспособным (26). Показано существенное снижение ИЛ-6 на 7-е сутки после ТЛТ и стабилизация на достигнутом уровне на 30-е сутки заболевания (68). Уровни ИЛ-6 достоверно больше снизились в группе тромболизиса в 1,4 раза против группы пациентов с острым ИМ, которым не проводился тромболизис - в 0,5 раза на 7-е сутки. На 21-е сутки сохранялись повышенные уровни ИЛ-6: в 1-й группе превышали контроль в 2,5 раза, во 2-й 3,7 раза (80). Ziakas A и Gavrilidis S. показана динамика уровня ИЛ-6 у пациентов с острым ИМ, перенесших тромболизис: уровень ИЛ-6 значительно возростал через 6 часов (14,03 ± 8,13 против 6,37 ± 3,88 пг / мл), достигал пикового значения через 24 часа (59,49 ± 23,57 пг / мл), начинал снижаться через 48 часов, а в 6 месяцев был в пределах нормы (2,25 ± 1,24 пг / мл) (209). Однако имеются и противоположные результаты исследований. По данным О. П. Шевченко и В. В. Кухарчука уровни ИЛ-2 и ИЛ-6 при большом разбросе значений не претерпевали существенных изменений, и различий между группами ОКС и стабильной стенокардией не было (37, 85). Интерлейкин-1 - гликопротеин с молекулярной массой 15 кД, относится к ключевым провоспалительным цитокинам. Существует в двух биологически активных формах ИЛ-1α и ИЛ-1β. В периферической крови циркулирует преимущественно ИЛ-1β. ИЛ-1β в основном продуцируется макрофагами и 45 фагоцитами, а также лимфоцитами, фибробластами, эпителиальными клетками. ИЛ-1 активирует моноциты, стимулирует экспрессию молекул адгезии эндотелиальными клетками, факторы роста. ИЛ-1β инициирует и регулирует воспалительные, иммунные процессы, активирует нейтрофилы, Т- и Влимфоциты, стимулирует синтез белков острой фазы, цитокинов, молекул адгезии, простагландинов, проницаемость активность, повышает сосудистой оказывает восстанавливает стенки, фагоцитоз, цитотоксическую пирогенный эндотелиальную хемотаксис, эффект стенку, бактерицидную Подавление ИЛ-1 воспалительный ответ (57). снижает и гемопоэз, сосудистой стенки и снижает сосудистый оксидативный стресс (115, 118). Выявлена его ассоциация с развитием атеросклероза (137, 154, 155, 182). ИЛ-1 может способствовать дестабилизации атеросклеротической бляшки за счет увеличения прокоагулянтной активности эндотелия и нарушения метаболизма липидов (84). ИЛ-1 может играть роль в атеротромботической болезни, способствуя формированию атеросклеротических поражений, повышая сосудистое воспаления, и запуская дестабилизацию атеросклеротической бляшки (84, 107). После инфаркта миокарда интерлейкину-1 отводится ключевая роль в регуляции воспалительного ответа и участвие в развитии неблагоприятного ремоделирования путем усиления экспрессии матриксных металлопротеиназ. ИЛ1 может также недостаточности стать путем важным посредником подавления в сократительной патогенезе сердечной способности сердца, способствуя гипертрофии миокарда и вызывая апоптоз кардиомиоцитов (107). Установлены повышение уровней ИЛ-1β у больных со стабильной стенокардией и дальнейшее их возрастание при нестабильной стенокардии. У больных со стабильной стенокардией существенный прирост активности ИЛ-1β в сыворотке отмечен при более тяжелых клинических проявлениях заболевания. Установлено, что у больных ИБС отмечается повышение уровня ИЛ-1, сопряженное с функциональным классом стенокардии. При стенокардии ФК 4 наблюдались наибольшие его значения (27, 61). Выявлено, что нарушение коронарного кровотока с ишемией миокарда ведет к повышению содержания ИЛ- 46 1 в крови (59, 66). У пациентов с ОКС в крови обнаружен повышенный уровень ИЛ-1 (155, 193). У больных нестабильной стенокардией выявлены статистически достоверно более высокие показатели уровней интерлейкин-1β по сравнению со здоровыми людьми (14, 49, 61). При тяжелом течении НС (II-III класс) уровень цитокина значимо превышал параметры у больных со стабильной стенокардией и НС I класса (61). Существенный подъем уровня ИЛ-1 зарегистрирован при остром ИМ. Его показатели были в 3 и 2,3 раза выше, чем у здоровых лиц и больных стабильной стенокардией, а также значимо отличались от величин у больных I и II - III классов (49). Наиболее высокие показатели ИЛ-1 установлены при первичном осложненном Q-ИМ. Содержание ИЛ-1 у больных с осложненным острым ИМ в 3 раза превысило контроль и в 2 раза его уровень при остром ИМ без зубца Q и при неосложненном Q-ИМ. При летальном исходе болезни показатели ИЛ-1 оставались в пределах нормы. У выживших больных с острым ИМ параметры цитокинов были достаточно высокими и превышали их значения у умерших в несколько раз (29, 15). У пациентов с кардиогенным шоком, отеком легких и рецидивом ИМ в ранние сроки регистрируются более высокие значения провоспалительного цитокина ИЛ-1 в первые сутки заболевания по сравнению с неосложненным течением. Развитие поздних осложнений ИМ ассоциируется с отсутствием закономерного снижения в подостром периоде заболевания концентрации ИЛ-1 (70). В.В. Кухарчук и соавторы представили результаты исследований уровней цитокинов в динамике у лиц с ОКС и стабильной стенокардией. Уровень ИЛ-1 определяли у всех больных в 1-й день, через 72 ч и на 21-й день пребывания в стационаре. Концентрация ИЛ-1α была достоверно выше во всех трех точках измерения у больных c ОКС, в этой же группе к 21-му дню наблюдалась отчетливая тенденция к снижению уровня ИЛ-1α. У больных со СС существенной динамики уровня ИЛ-1α не зарегистрировано. Уровень ИЛ-1β в сравниваемых группах достоверно не различался, однако у больных с ОКС отмечено его значимое снижение на 3-й день, с последующим повышением к 21-му дню наблюдения (37). И. М. Фуштей и соавторы в своих исследованиях показали, что 47 уровень ИЛ-1β в группе Q-ИМ превышал таковой в группе ИМ без зубца Q и группе НС в 1,4 и 2,4 раза соответственно (78). Им же выявлена связь между проведением тромболитичексой терапии и уровнями ИЛ-1β. По данным в 1-е сутки отмечалось значительное повышение провоспалительных цитокинов как в группе пациентов с ТЛТ, так и в группе пациентов которым реперфузия не проводилась по сравнению с контролем. На 7-е сутки уровни ИЛ-1β достоверно больше снизились в группе тромболизиса (в 1,5 раза против 0,9 раза). На 21-е сутки сохранялись повышенные уровни ИЛ-1β: в 1-й группе превышали контроль в 3,1 раза, во 2-й — в 4,2 раза (80). Проведение тромболитической терапии в сроки до 1,5 часов от начала болевого приступа сопровождается достоверно более низкими значениями ИЛ-1β в первые две недели острого ИМ по сравнению с пациентами с проведенной тромболитической терапией в более поздние сроки (70). Имеются результаты исследований, что с первых суток заболевания отмечено увеличение при мелкоочаговом ИМ содержания ИЛ-1β , а при крупноочаговом ИМ — ИЛ-6, с дальнейшей нормализацией их уровней в динамике (30). Вместе с тем имеются сообщения об отсутствии системной активации ИЛ-1β, как при стабильной, так и при нестабильной стенокардии (12). Проводился анализ оценки изменения уровней провоспалительных цитокинов в процессе формирования атеросклеротического очага от стадии липидного ядра\полоски до стадии нестабильной бляшки. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии повышенного уровня ИЛ-1 в нестабильных бляшках и, напротив, отражают его повышенное содержание на более ранней стадии развития атеромы - стадии стабильной молодой атеросклеротической бляшки. Таким образом, можно предположить, что активность ИЛ-1β повышена и играет одну из ключевых ролей в развитии атеросклеротического очага на стадии стабильной бляшки, но не является доминирующей на стадии нестабильной бляшки(155,182). Интерлейкин-10 представляет собой полипептид с молекулярной массой 1721 кД, синтезируемый макрофагами, Т-хелперными лифоцитами, В-лимоцитами и кератиноцитами. Иммуномодулятор широкого спектра действия с выраженным 48 иммуносупрессивным эффектом. ИЛ-10 стимулирует пролиферацию и активирует В-лимфоциты. ИЛ-10 способен ингибировать синтез цитокинов Т-хелперными лимфоцитами, ингибирует активность макрофагов и синтез ИНФ-γ активированными киллерными лимфоцитами. Вместе с ИЛ-3 и ИЛ-4 стимулирует пролиферацию тучных клеток. При исследовании уровня ИЛ-10 замечено, что пациенты со стабильной стенокардией имели более низкие показатели, чем группа контроля; по мере нарастания функционального класса стенокардии уровень противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10 снижается (4, 49, 61). ОКС характеризуется снижением уровня противовоспалительного цитокина ИЛ10 (55, 179, 134). При оценке состояния системы противовоспалительных цитокинов при ОКС установлено, что у больных НС независимо от класса тяжести уровни ИЛ-4 и ИЛ-10 были существенно снижены по сравнению с таковыми у здоровых лиц и больных стабильной стенокардией (49, 206). Пациенты с нестабильной стенокардией имели существенно более низкие показатели уровня ИЛ-10, по сравнению с группой пациентов со стабильной стенокардией (61, 183). Наиболее низкие показатели противовоспалительных цитокинов обнаружены у больных с тяжелым течением НС (II-III класс), при этом их значения были существенно меньше данных контроля, стабильной стенокардии и НС I класса (61). Минимальные значения ИЛ-4 и ИЛ-10 зарегистрированы при остром ИМ (49). Наименьший уровень ИЛ-10 был выявлен у лиц с Q-ИМ по сравнению с группой лиц с ИМ без зубца Q в 1,3 раза и НС в 2,1 раза соответственно (78, 51). Концентрация ИЛ-10 в подостром периоде Q-ИМ была ниже, чем в контрольной группе (52). Низкий ИЛ-10 к 15 суткам свидетельствуют о наличии и прогрессировании воспалительного процесса, что сопряжено с повышенным риском рецидива ОКС и его неблагоприятным исходом (55). При динамическом исследовании цитокинового статуса у пациентов, подверженных ТЛТ отмечалось значительное повышение провоспалительных и снижение противовоспалительных цитокинов как в группе больных, которым проводилась ТЛТ, так и пациентам без ТЛТ по сравнению с контролем в 1-е сутки. На 7-е сутки уровень ИЛ-10 в 1-й группе на фоне тромболизиса был 49 достоверно выше, чем в группе без тромболизиса. На 21-е сутки уровень ИЛ-10 значительно повысился в 1-й группе и превышал концентрацию ИЛ-10 во 2-й группе в 2,2 раза. Быстрое повышение ИЛ-10 свидетельствует об эффективном влиянии тромболизиса на подавление системного воспаления (80). Однако существуют и другие результаты исследований, которые указывают, что пациенты с острым коронарным синдромом имеют повышенный уровень ИЛ10 в плазме по сравнению со здоровыми людьми (206) и пациентами со стабильной стенокардией напряжения. Причем не выявлено существенных различий между интракоронарным и системным уровнем ИЛ-10 (103). Высокая концентрация ИЛ-10 при поступлении была связана с повышенным риском смерти и ИМ (94, 133, 152, 162, 169. 201). В исследовании Szodoray P. и соавторов у больных ОКС отмечалось достоверное повышение уровней ИЛ-1, ИЛ-4 и ИЛ-10 по сравнению со здоровыми людьми (197). У пациентов с острым ИМ отмечено повышение концентрации в плазме крови противовоспалительных цитокинов ИЛ4, ИЛ-10 (15, 21, 84, 131, 138, 149, 183). Уровень ИЛ-10 у больных с ОКС с подъемом сегмента ST был максимальным в 1-е сутки госпитализации, потом резко снижался на 3-й день и далее постепенно в течение года. У больных с ОКС без подъема сегмента ST показатель был относительно стабилен в течение всего периода наблюдения. На протяжении месяца уровень маркера у больных с ОКС с подъемом сегмента ST был значительно выше, чем у больных с ОКС без подъема сегмента ST (84). При крупноочаговом ИМ концентрации ИЛ-8 и ИЛ-10 во все сроки наблюдения были выше контрольных значений (30). В работе Martins Т. В. обнаружено существенное повышение уровней ИЛ-2, ИЛ 4, ИЛ-12 и ИЛ-18 у больных с ИБС по сравнению со здоровыми людьми (165). У больных с ИМ с зубцом Q при поступлении отмечено достоверное повышение уровня ИЛ-4. К 7-м суткам этот показатели достоверно снижался. На 21 сутки отмечено дальнейшее повышение концентации ИЛ-4, преимущественно у тех больных которым не проводили тромболитическую терапию. У пациентов с ИМ без зубца Q отмечен повышенный уровень ИЛ-4. К 21-м суткам уровень ИЛ-4 существенно повышался. Выявлено значительное повышение уровня ИЛ-8 у пациентов с ИБС, 50 по сравнению с группой контроля (159). В группе больных с ИМ наблюдались крайне низкие концентрации ИЛ-8, причем в 70% случаев они не превышали минимально определяемое (возможностями метода) значение. Результаты работ, посвященных патогенезу острой ишемии миокарда, демонстрируют повышение также ИЛ-8 при инфаркте миокарда в клинических и экспериментальных исследованиях. Основным свойством ИЛ-8 является стимуляция продукции моноцитами/макрофагами факторов, активирующих хемотаксис нейтрофилов и Тлимфоцитов в атеросклеротические очаги, хотя у него описаны и другие свойства, например, прокоагулянтные. При развитии очага ишемического некроза ИЛ-8 рекрутирует клетки общевоспалительного значения в очаг ишемического повреждения, опосредуя некробиотические изменения (66, 155, 182, 193). Другие исследования указывают на статистически достоверно более высокие показатели уровней ИЛ-8 у больных НС по сравнению со здоровыми людьми (14). В первые сутки поступления в стационар у больных острым ИМ регистрировалось повышение концентрации ИЛ-8 (15, 183). Получены данные о том, что при развитии желудочковой тахикардии (ЖТ), как осложнения в постинфарктном периоде, уровень ИЛ-8 намного выше, чем при отсутствии ЖТ(119). Повышение концентрации цитокинов в сыворотке крови является свидетельством активного системного воспаления у больных с ОКС (7). В настоящее время проводилось достаточное количество исследований по изучению уровней цитокинов у больных с ОКС, результаты которых указывают на гиперэкспрессию ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10 при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда. Однако не все исследования подтверждают эту точку зрения. При исследовании цитокинового статуса в динамике острого коронарного синдрома отмечены различные варианты изменений уровней цитокинов: как закономерное постепенное снижение по мере стабилизации соcтояния пациента, так и тенденция к повышению на 3-7 сутки заболевания. Некоторые авторы отмечает значимое снижение на 3-й день, с последующим повышением к 21-му дню наблюдения ОКС. Таким образом, все еще нет четкого представления о взаимосвязи воспаления и развития ОКС, о том, какие маркеры и на какой стадии 51 заболевания лучше отражают его активность или затихание. В обширной литературе, посвященной этому вопросу, данные часто носят весьма противоречивый характер (37). Таким образом, доказаны воспалительные механизмы атеросклероза и обострений ИБС. Доказано участие иммуновоспалительных реакций в этом процессе. Установлено важное значение медиаторов воспаления в развитии этих механизмов, при этом повышение уровня провоспалительных прогностическим медиаторов маркером. является надежным Накоплено много диагностическим сведений о и роли провоспалительных цитокинов в патогенезе ОКС, но эти данные противоречивы, не отражают всех аспектов рассматриваемой проблемы. Поэтому необходимы дальнейшие исследования в этом направлении. В связи с тем, что современная диагностика острых форм ИБС (определение биомаркеров – ТпТ, Тп I, КФК-МВ, миоглобина) отражает лишь стадию повреждения миокарда атеросклеротической и неинформативна бляшки, остаются в период актуальными нестабильности вопросы ранней лабораторной диагностики патологического процесса на этапе НС. Решение этих вопросов позволило бы своевременно проводить адекватную терапию, направленную на стабилизацию атеросклеротической бляшки и, тем самым, снизить риск развития ИМ и связанных с ним фатальных осложнений. Американская ассоциация кардиологов определила, что стратификация риска один из наиболее важных начальных этапов в оценке и лечении ОКС. Новые воспалительные маркеры должны отражать степень нейро-гуморальной активации, прогнозировать предстоящий разрыв бляшки (независимо от некроза кардиомиоцитов) и повышенный риск ОКС. Новые маркеры воспаления должны сделать возможной раннюю диагностику острого коронарного синдрома, и как следствие помочь определить необходимость и тип терапевтической тактики. Особое внимание заслуживает поиск новых воспалительных маркеров среди цитокинов, так как оценка цитокиновой реакции у больных ОКС позволяет прогнозировать течение и исход заболевания (128). 52 В настоящее время продолжается поиск лекарственных средств, направленных на подавление активности провоспалительных цитокинов и нормализации функции эндотелия с целью предупреждения тромбообразования при ОКС (202). Развитие ишемии миокарда резко меняет метаболизм кардиомиоцитов при ОКС. Снижение оксигенации вызывает угнетение аэробного синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), формируется гипоксический тип метаболизма (3). Возможности воздействовать на течение ИБС с помощью средств, улучшающих энергетический метаболизм миокарда, изучались давно, однако реально ситуация изменилась после создания и внедрения в лечебную практику триметазидина. Механизм действия триметазидина связан с подавлением окисления жирных кислот и усилением окисления пирувата в условиях ишемии, что помогает сохранить в кардиомиоцитах необходимый уровень АТФ, снизить внутриклеточный ацидоз и избыточное накопление ионов кальция (64). Как известно, «оглушенный», вследствие острой ишемии, миокард наиболее чувствителен к метаболической терапии, в то время как сохранение жизнеспособных кардиомиоцитов после перенесенного ОКС способствует восстановлению как систолической, так и диастолической функции сердца (177). Установлено, что триметазидин существенно снижает продукцию малонового диальдегида и диеновых конъюгатов. Кроме того, он уменьшает дефицит внутриклеточного глутатиона (естественный внутриклеточный "захватчик" свободных радикалов) и увеличивает соотношение восстановленный/окисленный глутатион. Эти данные свидетельствуют о том, что под влиянием триметазидина выраженность оксидативного стресса существенно снижается. Наряду с этим триметазидин препятствует активации нейтрофилов, что важно в плане подавления воспалительной реакции (11, 64, 208). В настоящее время накоплено достаточно убедительных клинических доказательств антиишемического действия триметазидина, а также его положительного влияния на сократительную способность миокарда у пациентов с хроническими формами ИБС (25). Результаты этих исследований легли в основу 53 клинических рекомендаций по применению триметазидина, регламентирующих его использование для лечения стабильной стенокардии напряжения и ХСН (10, 191). Метаболические эффекты триметазидина были исследованы при различных патологических процессах. При этом было установлено, что триметазидин может рассматриваться не только как миокардиальный цитопротектор, но и как агент, оказывающий стабилизирующее воздействие на сосудистый эндотелий. Важные доказательства положительного влияния триметазидина на функцию эндотелия были получены в результате экспериментальных исследований при моделировании острой ишемии миокарда у животных. Работами Barsotti A., Napoli P., Ruixing показано, что триметазидин не только тормозит повреждение и апоптоз кардиомиоцитов, но и влияет на экспрессию эндотелиальной синтазы оксида азота. Эти данные рассматриваются как свидетельство прямого влияние триметазидина на функцию эндотелия (177, 207). Ряд клинических исследований продемонстрировал протективные эффекты триметазидина в плане уменьшения повреждения миокарда у больных ОКС вследствие ишемии и реперфузии (111). Было установлено, что триметазидин ингибирует клеточно-опосредованное воспаление и способен минимизировать повреждение миокарда вмешательств. Более триметазидином после того, реперфузии доказано, способствовало и чрезкожных коронарных что предварительное лечение уменьшению воспалительной реакции, обусловленной интракоронарным вмешательством. В то же время особый интерес с клинических позиций вызывает вопрос о возможности применения триметазидина для лечения обострений ИБС. Как известно, этот препарат рекомендован для лечения стабильной стенокардии напряжения и хронической сердечной недостаточности. Имеются отдельные данные о результатах применения триметазидина при ОКС. Так, было показано, что 48-часовое внутривенное введение триметазидина пациентам с острым инфарктом миокарда с и без тромболитической терапии не привело к снижению смертности от инфаркта миокарда (225). Вместе с тем, использованный в указанном исследовании режим введения рассчитан на краткосрочное воздействие и не 54 позволяет сделать однозначного заключения об отсутствии клинического эффекта триметазидина при ОКС при другом режиме введения. Так как ведущая роль в механизме развития коронаротромбоза отводится воспалению, мы поставили перед собой цель изучить влияние терапии триметазидином на маркеры системного воспаления при ОКС. Учитывая всё вышеизложенное, данная работа направлена на повышение качества диагностики, дифференциальной диагностики и прогнозирования течения острых форм ИБС, а также на улучшение терапии ОКС, контроля за эффективностью лечения путём определения провоспалительных цитокинов в сыворотке крови. уровня и динамики 55 ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ Наблюдаемые пациенты находились на лечении в кардиологическом отделении ГУЗ клиническая больница скорой медицинской помощи №7. Всем больным проводилось полное клинико-лабораторное обследование. В комплекс обязательного лабораторного обследования входили: общий анализ крови и мочи, анализ мочи на микроальбуминурию (МАУ), коагулограмма, анализ крови на RW и гепатиты, трансаминазы, мочевина, креатинин, электролиты, липидный спектр крови, креатинфосфокиназа МВ фракция, уровень СРБ, уровень тропонина I, глюкоза плазмы, гликированный гемоглобин - для лиц с сахарным диабетом. В комплекс обязательного инструментального исследования входили: ЭКГ, ЭхоКГ, рентгенография органов грудной клетки, дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, cуточное мониторирование ЭКГ. Специальное обследование включало определение уровня провоспалительных цитокинов: ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и АТ к сульфатированным ГАГ методом иммуноферментного анализа (ИФА). В соответствии с правилами GCP (Good Clinical Practice), в исследование включались больные, давшие письменное согласие на участие в исследовании и не относящиеся к «уязвимым» социальным группам, таким как беременные женщины, студенты, военнослужащие, лица с выраженными нарушениями психики и органов чувств. Следование данному правилу не позволило включить в исследование больных с выраженным снижением зрения, больных с прогрессирующей сосудистой лейкоэнцефалопатией, больных с сосудистой деменцией, больных с терминальной хронической сердечной недостаточностью (ХСН), больных с хронической почечной недостаточностью (СКФ < 15 мл/мин). 56 Также не включались больные с онкологическими заболеваниями и подозрением на них, больные с отклонениями в результатах лабораторноинструментальных обследований неустановленного генеза (анемия, лихорадка и т.д.); больные с аутоиммунными и аллергическими заболеваниями; пациенты с острыми воспалительными заболеваниями и хроническими воспалительными заболеваниями в стадии обострения, лица с заболевания крови. Критерием исключения явилось также невозможность для больного продолжать дальнейшее участие в исследовании. 2.1. Пациенты с ишемической болезнью сердца Под наблюдением находилось 164 пациента с острой (109 человек) и хронической формами ИБС (55 человек). Из них 91 мужчина (55,49%) и 73 женщины (44,51 %) в возрасте от 36 до 87 лет. Средний возраст составил 65,65± 14,53 лет. Распределение больных по возрасту показано в таблице 1. Таблица 1 Распределение пациентов с ИБС по возрасту. 31 – 40 41 – 50 51 – 60 61 – 70 71 – 80 Свыше 80 лет лет лет лет лет лет Число больных 4 14 39 42 46 19 % 2,4 8,5 23,8 25,6 28,1 11,6 Возраст Из представленных в таблице данных видно, что у 11 % больных ИБС клиническая картина манифестировала в возрасте до 50 лет, а примерно 2/3 больных были старше 60 лет. Это говорит о том, что большинство пациентов с ИБС - лица пожилого возраста, что согласуется с литературными данными, о том, что пожилой возраст-фактор риска ИБС. 57 Распределение больных ОКС и ХИБС по полу и возрасту показано в таблицах 2 и 3. Таблица 2. Распределение пациентов с ОКС и ХИБС по полу. Пол ОКС ХИБС Мужчины 63 (57,7%) 27 (49,1%) Женщины 46 (42,3%) 28 (50,9%) Таблица 3. Распределение больных пациентов с ОКС и ХИБС по возрасту. Форма 31 - 40 41 - 50 ИБС лет лет ОКС 3 (2,75%) 9 (8,26%) 28 (25,69 %) ХИБС 1 (1,8%) 5 (9,1%) 13 (23,6%) 51 - 60 лет 61 - 70 лет 71 - 80 лет 25 (22,93%) 31 (28,44 %) 16 (29,1%) 14 (25,5%) Свыше 80 лет 13 (11,93%) 6 (10,9%) Как видно из представленных в таблицах данных, в группе ОКС преобладали мужчины, в группе ХИБС гендерный состав был сопоставим. Среди больных ОКС и ХИБС почти 1\3 составили лица трудоспособного возраста. Трое больных с ИМ и 1 пациент с ХИБС были в возрасте до 40 лет. По данным анамнеза, медицинской документации и результатам инструментального обследования инфаркт миокарда ранее перенесли 63 пациента (38,41 %). Из сопутствующей патологии артериальная гипертензия (АГ) диагностирована у 138 больных (84,1%), сахарный диабет (СД) – у 37 (22,56%), их сочетание – у 34 (20,73%) пациентов. Распределение больных ИБС в зависимости от сопутствующей патологии представлено в таблице 4. Таблица 4. Распределение пациентов сопутствующей патологии. с ОКС и ХИБС в зависимости от 58 Сопутствующая АГ СД АГ+СД ОКС 89 (81,65%) 21 (19,27%) 21 (19, 27%) ХИБС 49 (89,09%) 16 (29,09%) 16 (19,09%) патология Из представленных данных в таблице видно, что АГ и СД, а также их сочетание регистрировались в группах ОКС и ХИБС с одинанаковой частотой. Известно, что избыточная масса тела является фактором риска развития атеросклероза и ишемической болезни сердца. Распределение больных ИБС в зависимости от ИМТ представлено в таблице 5. Таблица 5. Распределение пациентов с ИБС в зависимости от ИМТ. Дефицит Норма, Предожире ИМТ18,5- ние, ИМТ 24,9 25 - 29,9 1 19 0,61 11,59 Варианты массы, ИМТ ИМТ 1618,5 Число больных % Ожирение Ожирение Ожирение- - 1ст., -2ст., ИМТ 30 - ИМТ 35 - 34,9 29,9 92 39 12 1 56,09 23,78 7,32 0,61 3ст., ИМТ 40 и более Как видно из представленных данных в таблице больше половины пациентов ИБС имели избыточную массу тела, и около трети пациентов соответствовали критериям диагноза ожирение. Пациенты с нормальным весом составили всего 11,59%. Диагноз ИБС был установлен на основании анамнеза и жалоб больных (приступы стенокардии, перенесённый ранее инфаркт миокарда, нарушения ритма и проводимости, признаки сердечной недостаточности – одышка, удушье сердцебиение, утомляемость); данных физикального обследования (ортопноэ, отёки нижних конечностей, акроцианоз, расширение границ сердца, приглушение 59 сердечных тонов, систолический шум на верхушке сердца, аритмии, влажные хрипы в лёгких); данных инструментальных методов обследования – ишемические, рубцовые изменения на ЭКГ, нарушения ритма и проводимости при регистрации ЭКГ или Холтер-ЭКГ, признаки систолической и/или диастолической дисфункции, зоны гипокинеза на ЭхоКГ. При анализе характера медикаментозной терапии было установлено, что больные ИБС получали нитраты – 131 пациент (80,48%), дезагреганты – 164 (100%), клопидогрел- 85 (51,83%), статины- 162 (98,78%), ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II – 160 (92,9%), бета-адреноблокаторы – 152 (92,68%); антикоагулянты – 143 (87,2%), по показаниям: диуретики – 54 (32,93%), сердечные гликозиды – 22 (13,41), антагонисты кальция – 62 (37,8%), антиаритмические препараты – 30 (18,29%), тромболитики – 19 (11,58%). 2.2. Пациенты с острым коронарным синдромом Под наблюдением находились 109 пациентов с диагнозом ОКС, из них с НС 33 пациента (30,28 %), с ИМпST – 40 (36,7%), ИМбпST – 36 (33,02%). Больные с ИМпSТ представляли группу больных с крупноочаговым инфарктом миокарда, с последующим формированием зубца Q на ЭКГ или его эквивалентов. Пациенты с ИМбпST представляли группу пациентов с мелкоочаговым ИМ, без формирования зубца Q на ЭКГ. Средний возраст пациентов с ОКС составил 65,82±12,01 года. Распределение больных по полу представлено в таблице 6 . Таблица 6. Распределение пациентов с ОКС по полу. Форма ОКС НС ИМбпST ИМпST Мужчины 19 (57,58%) 18 (50%) 27 (67,5%) Женщины 14 (42,42%) 18 (50%) 13 (32,5%) 60 Как видно из таблицы 6, в группе ОКС мужчин было больше, что согласуется с литературными данными о том, что мужской пол является фактором риска ИБС. В группе НС и ИМпST преобладали мужчины, причем в группе ИМпST мужчин было в 2 раза больше, чем женщин. Гендерный состав в группе ИМбпST был одинаковым. Распределение больных ОКС по возрасту представлено в таблице 7. Таблица 7. Распределение пациентов с ОКС по возрасту. Форма Свыше 80 31 - 40 лет 41 - 50 лет 51 - 60 лет 61 - 70 лет 71 - 80 лет НС - 3 (9,1%) 8 (24,24%) 9 (27,27%) 8 (24.24%) 5 (15,15%) ИМпST 2 (5%) 1 (2,5%) 11 (27,5%) 9 (22,5%) 13 (32,5%) 4 (10 %) ИМбпST 1 (2,78%) 5 (13,89%) 9 (25%) 7 (19,44%) 10 (27,78%) 4 (11,11%) ОКС лет В группе молодых пациентов (до 50 лет) чаще возникал ИМ, чем НС. У лиц старческого возраста (старше 70 лет) клинические вырианты ОКС встречались примерно в одинаковом соотношении. Распределение больных ОКС в зависимости от ИМТ представлено в таблице 8. Таблица 8. Распределение пациентов с ОКС в зависимости от ИМТ. Варианты Дефицит Норма; Предожи- Ожире- Ожире- Ожире- ИМТ массы, ИМТ,18,5- рение, ние-1ст., ние-2ст, ние-3ст., ИМТ 16- 24,9 ИМТ 25- ИМТ ИМТ ИМТ 40 и 29,9 30-34,9 35-39,9 более 2(6,06%) 23(69,7%) 7(21,21%) 0 0 18,5 НС 1(3.03%) ИМбпST 0 3(8,33%) 24(66,67%) 8(22,22%) 1(2,78%) 0 ИМпST 0 12(30%) 20(50%) 6(15%) 2(5%) 0 61 Данные таблицы отражают, что примерно 2/3 пациентов с НС и ИМбпST и половина лиц с ИМпST имели избыточную массу тела. Примерно четверть пациентов в каждой группе имела ожирение. Нормальные показатели веса имели лишь 6,06% больных с НС, 8,33% пациентов с ИМбпST и только менее 1\3 лиц с ИМпST. Ангинозная боль имела место у 107 пациентов с ОКС (98,17%), у 26(47,27%) – с ХИБС. Интенсивность ангинозной боли у пациентов с ОКС оценивалась по 10-ти бальной шкале. 0 баллов - боль отсутствует; 1-2 балла – минимальная боль 3-4 баллов - умеренная боль; 5-6 баллов - сильная боль; 7-8 баллов – очень сильная 9-10 баллов - максимальная Частота встречаемости и интенсивность боли у пациентов с ОКС представлены в таблице 9. Таблица 9. Частота встречаемости и интенсивность ангинозной боли у пациентов с ОКС. Форма Интенсивность боли в баллах ОКС 0 баллов НС 1(3,03%) ИМбпST 1(2,78%) ИМпST 0 1-2 балла 0 1(2,78%) 0 3-4 балла 5-6 баллов 7-8 баллов 9-10 баллов 3(9,1%) 14(42,4%) 9(27,27%) 6(18,18%) 0 8(22,22%) 14(38,8%) 12(33,3%) 0 3(7,5%) 13(32,5%) 24(60%) Как видно из представленных данных, в группе больных НС наиболее часто встречался сильный болевой синдром, у пациентов с ИМбпST – очень сильный 62 болевой синдром и более, чем у половины больных с ИМпST болевой синдром максимальной интенсивности. В ряде случаев у больных ОКС на первый план выступал не болевой синдром, а другие клинические проявления: нарушения ритма сердца, возникновение или усиление симптомов сердечной недостаточности (одышка, сердечная астма, отёк лёгких), эпизоды общей слабости, потливость разной степени выраженности. У 2-х пациентов ОКС эквивалентом болевого синдрома была приступообразная одышка (в 1,83% случаев). Вегетативные симптомы в виде слабости, потливости разной степени выраженности отмечались только больными ОКС, причём, в абсолютном большинстве случаев, у пациентов с инфарктом миокарда. По данным анамнеза, медицинской документации и результатам инструментального обследования инфаркт миокарда ранее перенесли 37 пациентгов с ОКС (33,95 %). Из сопутствующей патологии в группе пациентов с ОКС артериальная гипертензия диагностирована у 89 больных (81,65%), сахарный диабет – у 21 (19,27%), сочетание АГ и СД также у 21 больного (19,27%), Распределение больных ОКС по сопутствующей патологии представлено в таблице 10. Таблица 10. Распределение пациентов с различными формами ОКС по сопутствующей патологии. Форма ОКС НС ИМбпST ИМпST АГ 27 (81,81%) 32 (88,89%) 30 (75%) СД 8 (24,24%) 8 (22,22%) 5 (12,5%) АГ+СД 8 (24,24%) 8 (22,22%) 5 (12,5%) Как видно из представленных данных, большинство пациентов с ОКС (более ¾ ) имели АГ. Большинство пациентов с СД были в группе НС. 63 2.2.1. Пациенты с нестабильной стенокардией. Под наблюдением находилось 33 больных, из них 19 мужчин (57,58 %) и 14 женщин (42,42%) в возрасте от 45 до 87 лет. Средний возраст составил 66,67±11,37 года. Артериальная гипертензия встречалась у 27 больного (81,81%), СД – у 8 (24,24%), 21 пациент (63,64%) перенес ранее ИМ. Диагноз нестабильной стенокардии устанавливали у пациентов на основании клинической картины: после затяжного ангинозного приступа в покое, длящегося более 15 минут, не купирующегося приёмом нитроглицерина; у пациентов с впервые возникшей в предшествовавшие 28-30 дней тяжелой стенокардией и у лиц, у которых произошла дестабилизация ранее существовавшей СС с появлением характеристик, присущих по крайней мере III ФК по классификации Канадской ассоциации кардиологов и/или приступов боли в покое. Клиника нестабильной стенокардии у некоторых пациентов протекала атипично, например, у пожилых пациентов, больных СД и женщин. Атипичные проявления НС включали в себя боль в эпигастрии, остро появившееся расстройство пищеварения, колющую боль в грудной клетке, боль с признаками присущими поражению плевры или нарастание одышки в отсутсвии болевого синдрома. В этих случаях способствовали диагностики данные анамнеза – указание на более или менее длительное существование КБС (боли или дискомфорт за грудиной – как ведущий симптом установленного ранее диагноза стенокардии, анамнез обострений ИБС, перенесённые ИМ); данные физикального обследования (гипотония, потливость, признаки нарастающей левожелудочковой недостаточности); данных ЭКГ (депрессия сегмента ST >1 мм в двух и более смежных отведениях или инверсия зубца Т > 1мм в отведениях с преобладающим зубцом R, а также сглаженность или псевдонормализация зубцов Т; данные ЭхоКГ (транзиторное нарушение локальной сократимости миокарда); отсутствие повышения в крови кардиоспецифических ферментов (КФК-МВ, АсАТ, сердечных тропонинов). В нашем исследовании у 1 (3,03%) пациента эквивалентом стенокардии была приступообразная одышка. У 3 (9,09%) 64 пациентов с НС имел место атипичный характер болевого синдрома. Клиниколабораторные признаки пациентов с НС представлены в таблице 11. Таблица 11. Клинико-лабораторные характеристики пациетов с различными формами ОКС. Клинический Формы ОКС признак НС ИМбпST ИМпST Кол-во % Кол-во % Кол-во Ангинозная боль 32 96,97 35 97,22 40 100 Одышка 16 48,48 9 25 11 27,5 Безболевой 1 3,03 1 2,78 0 0 0 0 4 11,11 6 15 1 3,03 0 0 35 87,5 3 9,09 19 52,78 0 0 2 6,06 6 16,67 1 2,5 10 30,30 3 8,33 37 92,5 ПБЛНПГ 4 12,12 2 5,55 2 5 ЭКГ-негативные 15 45,45 6 16,67 0 0 9 27,27 25 69,4 37 92,5 3 9,09 15 41,67 19 47,5 % вариант Признаки острой левожелудочковой недостаточности Элевация сегмента ST Деперессия сегмента ST Инверсия зубца Т Патологический зубец Q варианты Зоны гипо-, акинеза Лейкоцитоз 65 Повышение 4 12,12 13 36,11 26 65 1 3,03 18 50 21 52,5 4 12,12 21 58,33 32 80 АсАТ Повышение КФК-МВ, Повышение Тп I Как видно из таблицы у трех (9,09%) пациентов с НС имела место преходящая депрессия сегмента ST на ЭКГ, у двух (6,06%) инверсия зубца Т. У больных НС патологический зубец Q как признак перенесённого ранее ИМ был зарегистрирован у 9 пациентов (27,27%), а также ПБЛНПГ- у 4 (12,12%) пациентов уже регистрировались на ЭКГ, снятых до настоящей госпитализации. У одного (3,03%) пациента была выявлена элевация сегмента ST, которая не имела закономерной динамики на ЭКГ. Ее появление на ЭКГ было следствием перенесенного ранее ИМ и формарованием аневризмы левого желудочка. Зоны гипокинеза при эхокардиографическом исследовании были выявлены у 27,27% больных нестабильной стенокардией. Причиной возникновения зон гипокинеза у пациентов с нестабильной стенокардией явился перенесённый ранее инфаркт миокарда. В группе НС у четверых пациентов (12,12%) отмечалось незначительное повышение уровня АсАТ, у одного – повышение КФК-МВ (но менее чем в 2,5-3 раза от нормы), их значения были недостаточно высокими для диагностики ИМ, у 3 (9,09%) – умеренный лейкоцитоз. У 4-х пациентов было выявлено повышение Тп I - их значения были в диапазоне, требующем проведения дифференциальной диагностики между вариантами ОКС, но недостаточно высокими для диагностики ИМ. Тяжесть НС оценивалась критериями Браунвальда. I класс включает больных с впервые возникшей тяжелой прогрессирующей стенокардией (учащение приступов стенокардии, или снижение уровня нагрузки, при которой возникает стенокардия) без стенокардии покоя. В прогностическом плане I класс является наиболее благоприятным, так как риск смерти или развития инфаркта миокарда в течение 1-го года составляет 7,3%. 66 II класс включает больных со стенокардией покоя, которая развилась не в течение ближайших 48 ч; приступы стенокардии покоя беспокоили больного на протяжении предшествующего месяца (стенокардия покоя подострая). Риск смерти или развития инфаркта миокарда составляет около 10,3%. III класс нестабильной стенокардии является наиболее тяжелым в прогностическом плане. К III классу относятся больные со стенокардией покоя, развившейся в течение 48 ч (стенокардия покоя острая). Риск сердечной смерти или развития инфаркта миокарда в течение 1-го года составляет 10,8%. В зависимости от обстоятельств, предшествующих развитию нестабильной стенокардии, различают формы А, В, С. Форма А - вторичная нестабильная стенокардия; развивается под влиянием экстракардиальных факторов, вызывающих повышение потребности миокарда в кислороде и, следовательно, степени ишемии. Такими экстракардиальными факторами могут быть анемия, инфекционно-воспалительные процессы, артериальная гипер- или гипотензия, эмоциональная стрессовая ситуация, тиреотоксикоз, дыхательная недостаточность. Вторичная нестабильная стенокардия в зависимости от класса тяжести обозначается I А, II А, III А. Форма В - первичная нестабильная стенокардия, которая развивается без влияния экстракардиальных факторов. Первичная нестабильная стенокардия в зависимости от класса тяжести обозначается I В, II В, III В. Форма С нестабильной стенокардии - это постинфарктная стенокардия, она возникает в пределах 2-х недель после инфаркта миокарда. Постинфарктная нестабильная стенокардия в зависимости от класса тяжести обозначается I С, II С, III С. Нестабильная стенокардия IIIB классифицируется на IIIB - Tропонин положительную и IIIB – Tропонин отрицательную. Распределиние пациентов с НС по классификации Браунвальда представлено втаблице 12. 67 Таблица 12. Распределение пациентов с НС в зависимости от тяжети течения класс I класс II класс III класс А 1(3,03%) 0 0 В-Tропонин(-) 17(51,51%) 8(24,24%) 3(9,09%) В-Tропонин(+) 0 0 4(12,12%) 0 0 0 форма С Из представленных в таблице данных видно, что чуть более половины пациентов с НС в прогностическом плане имели благоприятное течение. Около четверти пациентов имело более высокий риск смерти или развития инфаркта миокарда в течение года. 21,21% пациентов были более тяжелыми в прогностическом плане. Пациенты получали стандартную терапию: внутривенная инфузия нитроглицерина в течение 12-24 часов – 31 больной (93,94%), затем пролонгированные нитраты – 33 больных (100%), бета-адреноблокаторы – 32 больных (96,97%), ингибиторы АПФ или сартаны –33 больных (100%), дезагреганты – 33 больных (100%), антикоагулянты – 33 больных (100%), клопидогрель – 20 (55,55%), статины – 32 (96,97%). В случае противопоказаний к назначению бета-адреноблокаторов или недостаточном антиангинальном эффекте ранее проводимой терапии использовались антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем или дигидропиридины продлённого действия) – 12 больных (36,36%). По показаниям – антиаритмические препараты – 6 больным (18,18%), диуретики – 10 больным (30,39,%), сердечные гликозиды – 2 больным (6,06%). 2.2.2 Пациенты с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST. Под наблюдением находилось 36 больных, из них 18 мужчин (50 %) и 18 женщин (50%) в возрасте от 43 до 85 лет. Средний возраст составил 64,58±12,64 68 года. Артериальная гипертензия встречалась у 32 больных (88,89%), СД – у 8 (22,22%), 8 пациентов (22,22%) перенесли ранее ИМ. Диагноз ИМбпST устанавливали у пациентов на основании клинической картины: после затяжного ангинозного приступа в покое, длящегося более 15 минут, не купирующегося приёмом нитроглицерина, данных ЭКГ( отсутствие на ЭКГ элевации сегмента ST; депрессия сегмента ST >1 мм в двух и более смежных отведениях или инверсия зубца Т > 1мм в отведениях с преобладающим зубцом R; данные ЭхоКГ (нарушение локальной сократимости миокарда); повышение в крови кардиоспецифических тропонинов). ферментов Клинико-лабораторные (КФК-МВ, признаки АсАТ, пациентов сердечных с ИМбпST представлены в таблице 11. Из данных таблицы видно, что, у 2 (5,55 %) пациентов регистрировалась ПБЛНПГ, патологический зубец Q регистрировался у 3(8,33%) пациентов. Патологический зубец Q, как признак перенесённого ранее ИМ, а также полная блокада левой ножки пучка Гиса уже регистрировались на ЭКГ, снятых до настоящей госпитализации. У 19 (52,78 %) пациентов с ИМ без зубца Q при поступлении имела место депрессия сегмента ST на ЭКГ, у 6 (16,67%) - инверсия зубца Т. Зоны гипокинеза при эхокардиографическом исследовании были выявлены у 69,4% больных. У 13 пациентов (36,4%) отмечалось повышение уровня АсАТ, у 18 (50%) – КФК-МВ, у 15 (41,67%) – лейкоцитоз. У 21(58,33%) пациента было выявлено повышение Тропонина I. Осложненное течение инфаркта миокарда наблюдалось у 19 больных (52,78%). Осложнения заболевания представлены в таблице 13. Таблица 13. Распределение пациентов с ИМбпST в зависимости от осложнений. Осложнения ИМ Сердечная Нарушения Нарушения Ранняя астма ритма сердца проводимости постинфарктная стенокардия Кол-во пациентов 3 10 1 8 69 % 8,3 27,78 2,78 22,22 Как видно из приведённых данных, у пациентов этой группы наиболее частыми осложнениями были нарушения ритма и ранняя постинфарктная стенокардия. Из нарушений ритма имели место: экстрасистолия - регистрировалась у 6 (16,7%) больных, пароксизмальная мерцательная аритмия – у 3 (8,33%) пациентов, преходящий ритм из АВ-соединения - у 1 человека (2,78%). Такие осложнения инфаркта миокарда, как постэпистенокардитический перикардит, острая аневризма сердца, фибрилляция желудочков, у больных этой группы не наблюдались. Это согласуется с литературными данными о более благоприятном течении непроникающих инфарктов миокарда. Пациенты получали стандартную терапию: внутривенная инфузия нитроглицерина в течение 12 – 24 часов – 36 больных (100%), затем пролонгированные нитраты – 36 больных (100%), бета-адреноблокаторы – 34 больных (94,44%), ингибиторы АПФ или сартаны – 33 больных (91,67%), дезагреганты – 36 больных (100%), антикоагулянты – 36 больной (100 %), клопидогрел - 30(83,33%), статины – 36 больным (36,36%). В случае противопоказаний к назначению бета-адреноблокаторов и/или недостаточном антиангинальном эффекте ранее проводимой терапии при ранней постинфарктной стенокардии использовались антагонисты кальция – 14 больных (38,9%). По показаниям – антиаритмические препараты – 5 больным (13,89%), диуретики – 9 больным (25%), сердечные гликозиды в подостром периоде заболевания – 3 больных (8,33%). 2.2.3. Пациенты с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST . Под наблюдением находился 40 больных, из них 27 мужчин (67,5%) и 13 женщин (32,5%) в возрасте от 38 до 85 лет. Средний возраст составил 66,23±11,85 года. У 30 больных (75%) была АГ, у 8 (20%) – сахарный диабет, 8 пациентов (20%) – перенесли в прошлом ИМ. 70 Диагноз ИМ был выставлен на основании жалоб больных на боли за грудиной или в левой половине грудной клетки сжимающего, давящего, жгучего характера длительностью более 20 минут, в большинстве случаев не купирующихся полностью многократным приёмом нитроглицерина, а иногда и повторными инъекциями наркотических анальгетиков; стойкого подъема сегмента ST (сохраняющийся не менее 20 минут) или новой (впервые возникшей или предположительно впервые возникшей) ПБЛНПГ на ЭКГ; повышения в крови маркеров некроза миокарда и выявления локальных нарушений сократимости левого желудочка (а иногда и правого желудочка). У 100% пациентов клиника ИМпST протекала с болевым синдромом различной степени выраженности (сильный, очень сильный и максимальной интенсивности). Клинико-лабораторные признаки пациентов с ИМпST представлены в таблице 11. Из данных таблицы видно, что у 2 (5 %) больных регистрировалась полная блокада левой ножки пучка Гиса. Элевация сегмента ST была зафиксирована у 35(87,5%) человек на ЭКГ. Патологический зубец Q регистрировался у 37(92,5%) пациентов, в том числе у 2(5 %) больных, у которых подъем сегмента ST не был зафиксирован (у этих пациентов имел место повторный ИМ в зоне рубцов). У 1(2,5%) пациента имел место регресс зубца R с инверсией зубца T в грудных отведениях (вероятно, в свзи с поздней госпитализацией пациента-через 24 часа от начала болевого синдрома). Зоны гипокинеза при эхокардиографическом исследовании были выявлены у 92,5% больных, У 26 пациентов (65%) отмечалось повышение уровня АсАТ, у 21 (52,5%) – КФК-МВ, у 19 (47,5%) – лейкоцитоз. У 32(80%) пациента было выявлено повышение Тп I. Осложнённое течение ИМ наблюдалось у 26 больных (65%). Осложнения ИМ представлены в таблице 14. Таблица 14. Распределение пациетов с ИМпST в зависимости от осложнений. Осложнения Отек легкого Сердечная Нарушения Нарушения Острая 71 ИМ астма ритма сердца проводимости аневризма сердца Кол-во 2 4 18 4 2 % 5 10 45 10 5 Перикардит РПС Рецидив ИМ Разрыв Летальный Кардиогенный миокарда исход шок больных 2 3 2 1 2 2 5 7,5 5 2,5 5 5 Как видно из представленных данных, более чем у половины больных диагностированы различные нарушения ритма и проводимости. Они включали в себя: желудочковую и наджелудочковую экстрасистолию –10 пациентов (25%), пароксизмальную пароксизмальную фибрилляцию/трепетание желудочковую предсердий тахикардию – 1 – (2,5%), 7 (17,5%), фибрилляцию желудочков – 1 (2,5%), преходящую атрио-вентрикулярную блокаду I-III степени – 3 (7,5%) больных. У 6 (15%) пациентов развилась острая левожелудочковая недостаточность, кардиогенный шок – у 2 (5%). 2 (5%) пациента с ИМпST погибли, один из них в результате разрыва миокарда. Пациенты получали стандартную терапию: внутривенная инфузия нитроглицерина в течение 12 – 24 часов – 40 больных (100%), затем пролонгированные нитраты – 40 больных (100%), бета-адреноблокаторы – 36 пациентов (90%), ингибиторы АПФ или сартаны – 39 больных (97,5%), дезагреганты – 40 пациентов (100%), клопидогрел - 35 (87,5%), антикоагулянты – 39 больных (97,5%), статины – 40 больных (100%). В случае противопоказаний к назначению бета-адреноблокаторов и/или недостаточном антиангинальном эффекте ранее проводимой терапии при ранней постинфарктной стенокардии (РПС) использовались антагонисты кальция – 15 (37,5%) пациентов. По показаниям – антиаритмические препараты – 13 больных (32,5%), диуретики – 11 человек (27,5%), сердечные гликозиды (в подостром периоде заболевания) – 3 пациента (9,8%), 19 больным (47,5%), поступавшим в течение первых 12 часов от 72 начала ИМ и не имевшим противопоказаний, проводилась тромболитическая терапия. 2.3. Пациенты с хронической формой ишемической болезни сердца Под наблюдением находился 55 больных, из них 27 мужчин (49,1%) и 28 женщин (50,9%) в возрасте от 36 до 84 лет. Средний возраст составил 65,33±11,52 года. У 49 больных (89,1%) была АГ, у 16 (29,1%) – сахарный диабет, 26 (47,27%) – перенесли в прошлом ИМ. В группу пациентов с хронической формой ИБС входили лица с диагнозами: стабильной стенокардии, постинфарктного кардиосклероза и атеросклеротического кардиосклероза с нарушениями ритма сердца. Диагноз стабильной стенокардии устанавливался на основании клинической картины (загрудинная продолжительности, боль или дискомфорт возникающая при характерного физической качества нагрузке и или психоэмоциональном стрессе, проходящая в покое и/или после приема нитроглицерина), регистриции ЭКГ (значимость имеет ЭКГ, зарегистрированная на фоне болевого синдрома – выявление ишемии), нагрузочных тестов или суточного мониторирования ЭКГ (верификация ишемии при физической нагрузке). Диагноз постинфарктного кардиосклероза был установлен на основании анамнеза (перенесённый в прошлом инфаркт миокарда), ЭКГ - данных (рубцовые изменения), ЭхоКГ (зоны гипо-акинеза, истончние миокарда, наличие аневризмы в зоне рубцов). Нарушения ритма сердца, возникающие в результате атеросклеротического кардиосклероза, выявляли на основании жалоб пациента и данных осмотра, по данным ЭКГ, Холтеровского мониторирования, проводили ЭхоКГ, а также дуплексное сканирование сонных артерий с целью выявления системного атеросклеротичского процесса. Клинические формы представлены в таблице 15. хронической ишемической болезни сердца 73 Таблица 15. Распределение пациентов с ХИБС в зависимости от клинической формы. Формы ХИБС Количество Стенокардия Постинфарктный Нарушения ритма напряжения кардиосклероз сердца 18 26 11 32,73 47,27 20 больных % Нарушения ритма и проводимости диагностированы у 11 пациентов (20%). Выявлена экстрасистолия – 2 больных (3,64%) и фибрилляция предсердий – 9 (16,36%) пациентов. Пациенты получали следующую терапию: пролонгированные нитраты – 22 человека (40%), бета-адреноблокаторы – 50 (90,9%), ингибиторы АПФ или сартаны – 55 больных (100%), дезагреганты – 55 больных (100%), антикоагулянты – 18 пациентов (32,73%), статины – 54 больных (98,18%), антагонисты кальция – 21 (38,18%) пациент, антиаритмические препараты – 6 больных (10,9%), диуретики –24 больных (43,64%), сердечные гликозиды – 14 больных (25,45%). 2.4. Пациенты без клинических признаков ишемической болезни сердца. Группа пациентов без ИБС включала 37 человек, из них 20 мужчин (54,05%) и 17 женщин (45,95 %) в возрасте от 33 до 73 лет. Средний возраст составил 54,03±11,5 года. У всех пациентов диагностирована АГ, у 5 – СД (13,89%). Больные получали следующие группы гипотензивных препаратов: бетаадреноблокаторы -17 (45,94%) пациентов, блокаторы кальциевых каналов - 13 (35,13%), диуретики -18 (48,64%), ингибиторы ангиотензинпревращающего 74 фермента-32 (86,49%), агонисты I1-имидазолиновых рецепторов - 3(8,1%), а также антиагреганты-16 (43,24%) , статины-30 (81,08%) пациентов. 75 ГЛАВА 3 МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ 3.1.Клиническое исследование. Особое внимание уделялось клиническому обследованию пациентов, которое включало в себя сбор жалоб, анамнеза, физикальное обследование. При сборе анамнеза у пациентов с ОКС выясняли наличие ИБС (ранее перенесенный ИМ, стенокардия напряжения или покоя), наличия факторов риска ИБС и ИМ (атеросклероз других сосудистых обсластей, АГ, курение, СД, ожирение). При расспросе больного уделяли внимание периоду, предшествовавшему развитию ИМ, а также факторам, спровоцировавшим развитие настоящего заболевания (чрезмерная физическая нагрузка, инфекции, психоэмоциональное напряжение), выясняли информацию о раннем проявлении ССЗ у ближайших родственников. Ведущей жалобой у лиц с ОКС и СС является боль за грудиной. Для детальной характеристики ангинозного синдрома использовались следующие критерии: • особенности болевого синдрома (локализация, иррадиация, связь приступа с физической нагрузкой, психоэмоциональным напряжением, повышением артериального давления); • интенсивность болевого приступа (оценивалась в баллах пациентом по десятибальной шкале) • частота болевых приступов (в сутки, в неделю); • продолжительность болевого приступа (в минутах, в часах); • толерантность к физической нагрузке (в метрах); • эффект нитроглицерина, ненаркотических или наркотических анальгетиков; • вегетативные проявления потливость, тошнота, рвота); (слабость, бледность кожных покровов, 76 • нарушения гемодинамики (повышение или снижение артериального давления). В диагностике ИМ особенностью клинической картины были жалобы больных на боли за грудиной длительностью более 20 минут, в большинстве случаев, не купирующихся полностью многократным приёмом нитроглицерина. Для НС характерны следующие клинические группы: • пациенты после затяжного ангинозного приступа в покое, длящегося более 15 минут, не купирующегося приёмом нитроглицерина; • пациенты с впервые возникшей в предшествовавшие 28-30 дней тяжелой стенокардией, • лица, у которых произошла дестабилизация ранее существовавшей СС с появлением характеристик, присущих по крайней мере III ФК по классификации Канадской ассоциации кардиологов и/или приступов боли в покое. Диагноз СС устанавливался на основании клинической картины: загрудинная боль или дискомфорт характерного качества и продолжительности, возникающий при физической нагрузке или психоэмоциональном стрессе, проходящая в покое и/или после приема нитроглицерина. Диагноз постинфаркнтый кардиосклероз выставлялся на основании анамнестических данных, данных ЭКГ и ЭхоКГ. Целью физикального обследования являлось ислючение внесердечных причин боли, заболеваний сердца неишемического происхождения, а также внесердечных причин, способствующих усилению ишемии (например, анемия), выявление сердечных причин, усиливающих или вызывающих ишемию миокарда. 3.2. Инструментальное исследование. Инструментальное исследование включало в себя ЭКГ, ЭхоКГ, определение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, рентгенографию органов 77 грудной клетки. Для лиц с ХИБС с целью верификации ишемии Холтер-ЭКГ или нагрузочные пробы. ЭКГ регистрировали в 12 стандартных отведениях на аппарате KENZ-ECG 107 (производство Японии). Анализировали следующие данные ЭКГ: наличие патологического зубца Q, регресса зубца R в отведениях V1- V4, элевации или депрессии сегмента ST, изменения зубца Т, нарушении ритма и/или проводимости, полной блокады левой ножки пучка Гиса. ЭКГ-критерии для диагностики ишемии миокарда были следующие: Подъём сегмента ST как минимум в двух последовательных отведениях • который оценивается на уровне точки J и составляет>/= 0,2 mV у мужчин и >/=0,15 mV у женщин в отведениях V1, V2 или V3 и больше 0,1mV в других отведениях. • Депрессия сегмента ST >1 мм в двух и более смежных отведениях • Инверсия зубца Т > 1мм в отведениях с преобладающим зубцом R , а также сглаженность или псевдонормализация зубцов Т, появление высоких заострённых зубцов Т. Электрокардиографические изменения при доказанном инфаркте миокарда включали в себя: любые зубцы QR в отведениях с V1 по V3 > 30 мсек (0,03 с); аномальные зубцы Q в отведениях I, II, aVL, aVF или с V4 по V6 в двух любых смежных отведениях глубиной минимум 1 мм, регресс зубца R в отведениях V1V4. Эхокардиографическое исследование проводили на аппарате My LabSeven esaote с доплеровским датчиком, позволяющим работать в М и В режимах. Учитывали наличие зон гипокинеза, аневризмы сердца, признаки нарушения сократительной способности миокарда. Рентгенография органов грудной клетки позволяла диагностировать признаки “застоя”, гидроторакса, аневризму левого желудочка, аневризму аорты, тромбоэмболию ветвей лёгочной артерии. Суточное мониторирование ЭКГ проводилось аппаратом Холтер-ЭКГсистемы«Valenta». Критерием ишемии миокарда при суточном мониторировании 78 ЭКГ являлась депрессия сегмента ST более 2 мм при ее длительности не менее 1 минуты. 3.3. Лабораторное исследование Лабораторное обследование включало в себя: -общий анализ крови, -общий анализ мочи, -определение микроальбуминурии, -биохимические исследования: билирубин с фракциями, трансаминазы, уровень креатинина, мочевины, -определение общего холестерина и липидного спектра, -определение уровня гликемии, гликированного гемоглобина (для лиц страдающих сахарным диабетом), -биологические маркеры некроза миокарда (креатинфосфокиназа, МВфракция, количественное определение тропонина I), -определение коагулограммы, -С-реактивный белок, -электролиты плазмы крови, -мочевая кислота. Перечисленные параметры определяли у больных с ИМ в 1-й день, на 10сутки и на 21-й день пребывания в стационаре; у пациентов с НС - при поступлении и на 10-е сутки; у лиц с ХИБС и контрольной группы - однократно. Особое внимание было обращено на повышение активности АсАТ, КФК-МВ не менее, чем в два раза от верхней границы нормы, тропонина I в 1-2 сутки госпитализации. 3.4. Специальное лаборатроное обследование 3.4.1 Принцип метода 79 Уровень повоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и оценка выраженности иммунного ответа на соединительнотканные антигены был использован метод твёрдофазного иммуноферментного анализа. Метод ИФА основан на использовании антител или антигенов меченых ферментами, что позволяет по ферментативной активности регистрировать процесс образования комплекса антиген – антитело. ИФА отличается высокой специфичностью, чувствительность его во многих случаях превосходит чувствительность других иммунологических методов 3.4.2.Анализируемые образцы. Забор крови у больных производили из локтевой вены в количестве 10 мл. После ретракции сгустка отделяли сыворотку. Исследование сывороток проводили как в день получения, так и хранившихся в течение не более 3 месяцев при температуре не выше минус 20 градусов C. 3.4.3. Определение провоспалительных цитокинов 3.4.3.1. Этапы постановки иммуноферментного анализа 1. Во все лунки планшета для ИФА вносили по 100 мкл раствора для разведения образцов. В лунки А-1, В-1, С-1, D-1, Е-1, F-1 G-1 вносили по 100 мкл калибровочных и контрольного образца, в остальные - по 100 мкл исследуемых проб. Инкубировали 120 мин при температуре 37ºС при 700об /мин. После окончания инкубации содержимое лунок удаляли в сосуд с дезинфицирующим раствором. Промывали лунки планшета 5 раз раствором фосфатно-солевого буферного раствора с твином. На первой стадии анализа исследуемые и контрольные образцы инкубируются в лунках с иммобилизованными антителами. Имеющеися в 80 образцах ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α связываются с иммобилизованными антителами. Несвязавшийся материал удаляется отмывкой. 2. В каждую лунку стрипов вносили по 100 мкл рабочего раствра конъюгата №1 (биотинилированные антитела к ИЛ-1бета человека с биотином; антитела к ИЛ-6 человека с биотином; антитела к ФНО-α человека с биотином). Стрипы помещали в штейкер. Инкубировали 60 мин при температуре 37º С при 700 об/мин. По окончании инкубации стрипы промывали 5 раз раствором фосфатносолевого буферного раствора с твином. Связавшиеся ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α взаимодействуют с конъюгатом №1. Несвязавшийся конъюгат №1 удаляется отмывкой. 3. В каждую лунку стрипов вносили по 100 мкл рабочего раствора конъюгата 2 (стрептавидин пероксидаза хрена). Инкубировали 30 минут при температуре 37ºС при 700 об/мин. По окончании инкубации стрипы промывали 5 раз раствором фосфатно-солевого буферного раствора с твином. 4. Вносили в каждую лунку по 100 мкл раствора раствором тетраметилбензидина (ТМБ). Инкубировали в темноте в течение 25 мин при температуре 18-25ºС. На третьей и четвертой стадии связавшийся конъюгат №1 взаимодействовал при инкубации с конъюгатом № 2 (стрептавидин с пероксидазой хрена). После третьей отмывки количество связавшегося конъюгата №2 определяли цветной реакцией с использованием субстрата пероксидазы хрена-перекиси водорода и хромогена-тетраметилбензидина. 5. Реакцию останавливают добвлением в каждую лугку по 100 мкл стоп реагента. Уровень провоспалительных цитокинов методом ИФА определяли в сыворотках больных ИМ трижды: в первые сутки, на 10-е сутки, на 21-е сутки; у лиц с НС дважды: при поступлении и через 10 дней; у лиц с ХИБС и лиц контрольной группы - однократно. 3.4.3.2 Регистрация и учет результатов реакции 81 Результаты ИФА регистрировали с помощью спектрофотометра, измеряя оптическую плотность при длине волны 450 нм. Интенсивность желтого окрашивания оценивали пропорционально количеству содержащегося в образце ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α. Для определения концентрации ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α в исследуемых пробах была построена калибровочная кривая (график) в координатах: ось абсциссконцентрация цитокина (пг/л), ось ординат - значение оптической плотности образца. По полученым точкам (результаты оптической плотности) проводили калибровочную кривую. По полученному графику определяли искомые значения концентраций провоспалительных цитокинов. 3.4.4. Определение антител к сульфатированным гликозаминогликанам в сыворотке крови. В качестве антигена использовался коммерческий препарат ГАГ- полисульфат в концентрации 50 мкг/мл. Разведение исследуемой сыворотки составило 1:32. В качестве конъюгата использовали антитела диагностические к иммуноглобулину человека, меченые пероксидазой, производства НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи. Субстратная смесь включала ортофенилендиамин. 3.4.4.1. Изучение оптимальных условий проведения метода иммуноферментного анализа. В соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ при постановке ИФА необходимо определить оптимальную концентрацию сорбируемого антигена, влияние температурных и временных режимов на сенсибилизацию планшетов каждым конкретным антигеном, а также провести выбор наиболее эффективного комплексирующего буфера. 82 Для сенсибилизации планшетов использовали в качестве антигена ГАГполисульфат в концентрациях от 5 мкг до 500 мкг в 1 мл забуференного физиологического раствора (ЗФР) с PH = 7,4. Влияние времени инкубации и температуры на сорбцию антигенов изучали, выдерживая планшеты с внесёнными антигенами в течение 1, 4, 12, 18 часов при температуре 4° С, 20°С и 37°С. По результатам проведённых исследований была выбрана следующая оптимальная концентрация антигена ГАГ-полисульфат – 50 мкг в 1 мл. Наиболее приемлемым оказалось проведение сенсибилизации планшетов при температуре 20°С в течение 18 часов. 3.4.4.2. Этапы постановки иммуноферментного анализа. 1. Во все лунки полистиролового планшета для ИФА (Dynatch, ФРГ) вносили по 0,1 мл антигена, предварительно разведённого ЗФР до концентрации ГАГ-полисульфата 50мкг/мл. Инкубировали в течение 18 часов при температуре 20ºС. При этих условиях происходило связывание антигенов с поверхностью полистеролового планшета. После инкубации раствор антигена удалялся из всех лунок, которые в дальнейшем промывались в течение 3 минут ЗФР. Во все лунки планшета вносили по 0,1 мл ЗФР с добавлением Твина-20 до 0,05% (ЗФР). Далее в 10 лунок горизонтального ряда (ряд А) вносили по 0,1 мл исследуемой сыворотки, предварительно разведённой до 1:4. Таким образом, в первой (А) лунке планшета получали разведение сыворотки 1:8. В одном планшете анализировали 10 сывороток. Сыворотки титровали (по вертикали) до лунок ряда Н включительно, используя автоматическую восьмиканальную пипетку (Labsystems, Финляндия). Планшет инкубировали в течение 1 часа при +37º С, после чего проводили троекратную отмывку по 3 минуты ЗФРТ. В лунки планшета с первого по одиннадцатый ряд вносили антитела диагностические против иммуноглобулинов человека, меченые пероксидазой производства НИИ ЭМИ им. Гамалеи иммунно-пероксидазный конъюгат (ИПК). 83 ИПК вносили по 0,1 мл в рабочем разведении, которое в соответствии с рекомендациями предприятия-изготовителя, определяли для каждой серии в предварительных опытов. Как правило, ИПК использовался в рабочем разведении 1:400. В двенадцатый ряд планшета вносили 0,1 мл ЗФР. Планшет инкубировали 1 час при температуре +37º С, после чего все лунки планшета промывались 5 раз по 3 минуты ЗФР. Во все лунки планшета вносили по 0,1 мл субстрата – хромогена, приготовленного по следующей схеме: на 10 мл цитратно-фосфатного буфера (рН=5,4) 4 мг ортофенилендиамина и 0,14 мл 3%-го раствора перекиси водорода. Таким образом, одиннадцатый ряд лунок являлся контролем конъюгата, двенадцатый – контролем субстрата. При качественной постановке реакции окраска в 11 и 12 рядах лунок не развивалось, в опытных лунках развивалось жёлто-коричневое окрашивание, интенсивность которого находилась в зависимости от концентрации антител в сыворотке. 3.4.4.3. Регистрация и учет результатов реакции. Результаты оценивали через 1 час после внесения субстрата – хромогена на спектрофотомеотре с вертикальным лучом «Униплан» по интенсивности поглощения продукта окисления ортофенилендиамина при длине волны 492 нм. Законтроль принимали 11 ряд лунок. Антитела к сульфатированным ГАГ с помощью ИФА определяли в сыворотках больных различными формами ОКС дважды: при поступлении и при выписке. У диц с ХИБС - однократно. Сравнение оптической плотности в исследуемых группах проводили в образцах сывороток с разведением 1:32. 3.4.5. Статистическая обработка результатов. Результаты проведенных исследований анализировали с помощью методов вариационной статистики. Определяли следующие основные показатели: среднее 84 арифметическое значение (М), среднее квадратическое отклонение(σ), ошибку репрезентетивности (m), частоту выявления положительных результатов. Для статистической обработки результатов использовались пакеты статистических программ «Statistica 6.0» и «Microsoft Excel – статистика». Проводили проверку нормальности распределения количественных признаков с использованием критерия Шапиро–Уилка. В случае, когда закон распределения измеряемых величин можно было считать нормальным, был использован t-критерий Стьюдента. При проведении парных сравнений показателей внутри групп в первые сутки и последующие (10-и и 21-е) сутки применяли t-критерий Стьюдента для зависимых групп. Для признаков, не отвечающих требованиям нормального распределения, использовали непараметрический тест Манна-Уитни (U-тест) для независимых совокупностей и Т-тест Вилкоксона для попарно связанных выборок. Корреляционный анализ количественных величин проводили вычислением коэффициента корреляции Пирсона. Если не удавалось установить нормальность распределения хотя бы одного из сравниваемых показателей, то использовали коэффициент корреляции Спирмена. Корреляционная связь считалась очень слабой при r = 0-0,2, слабой r = 0,2-0,29, умеренной r = 0,3-0,49, средней r = 0,5-0,69 и высокой r = 0,7-1. Анализ достоверности различий относительных величин выполнялся по критерию χ2. Различия считались высоко значимыми при p<0,01, значимыми – при p<0,05. 85 ГЛАВА 4. СОДЕРЖАНИЕ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И ЛИЦ КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ. 4.1. Сравнение общепринятых инструментальных и лабораторных показателей. Проведенный нами анализ клинической картины ОКС в исследуемой группе пациентов показал, что манифестация острой коронарной патологии не всегда проявлялась классическим ангинозным статусом и сопровождалась типичными изменениями со стороны лабораторных и инструментальных показателей. Более чем у трети пациентов наблюдались эквиваленты ангинозных приступов, остро возникшие нарушения ритма и проводимости либо признаки острой левожелудочковой недостаточности, а у пациентов с сопутствующим СД стертая клиническая картина имела место в 58,7% случаев. При этом диагностика ОКС была затруднена тем, что 33,95% перенесли ранее ИМ и имели рубцовые изменения на ЭКГ либо ПБЛНП. Что касается определения биомаркеров, то в реальной клинической практике, особенно на догоспитальном этапе не всегда применяется количественный метод определения тропонинов, что, безусловно, ограничивает точность диагностики ОКС. Нами была проанализирована информативность некоторых общепринятых инструментальных и лабораторных показателей, использующихся в диагностике острого коронарного синдрома. Данные представлены в таблице 16,17. Таблица 16. 86 Частота обнаружения повышенных уровней общепринятых лабораторных показателей у лиц с различными формами ОКС и у пациентов с ХИБС. Группы Кол-во обследованных больных Частота положительных проб, % Сердечный АсАТ> 40 Е\л КФК-МВ> 48 Е/л тропонин I > 0,5 нг\мл НС 33 12,12±4,07 12,12±4,08 3,03±3,79 ИМбпST 36 72,22±17,35 36,11±8,41 50±9,06 ИМпST 40 ХИБС 55 80±14,85 1,81±1,3 65±17,23 9,09±9,38 52,5±11,93 1,81±1,3 Как видно из представленных данных, в группе больных с инфарктом миокарда более чем в половине случаев отмечалось повышение уровня КФК-МВ и у ¾ пацинтов повышение тропонина I. Повышения уровня АсАТ у лиц с ИМпST выявлено в 65% случаев, у лиц с ИМбпST в 36,11% случаев. У пациентов с НС такие лабораторные показатели как диагностически значимый уровень КФКМВ был выявлен у 3%, повышение АсАТ и тропонина I у 12,12%. Полученные данные подтверждают тот факт, что повышение уровня тропонинов и кардиоспецифичных ферментов отражает стадию повреждения и некроза миокарда и неинформативно на стадии ишемии, характерной для НС. Следует подчеркнуть, что у пациентов с ХИБС указанные общепринятые лабораторные показатели превышали нормальные значения в 1,81%, 9,09% и 1,81% случаев соответственно, что не позволяет рассматривать биомаркеры как абсолютно информативные тесты в диагностике ОКС, более того, они не могут быть применены для верификации диагноза НС. Таблица 17. Информативность инструментальных показателей у пациентов с различными формами ОКС. 87 Группы Кол-во Частота положительных проб, % обследованных больных ЭКГ НС 33 15,15±5,17 27,27±8,13 ИМбпST 36 66,67± 8,12 69,4±7,78 ИМпST 40 85 ±13,52 77,5±15,39 ХИБС 55 32,73±4,18 30,9±3,99 ЭХО-КГ При анализе информативности ЭКГ-у лиц с ИМпST, частота положительных проб была выявлена у 34 человек (85%). Неинформативной была ЭКГ у 6 лиц: у 2 человек в связи с ПБЛНПГ (регистрировалась ранее); у 4-х имели место рубцовые изменения, как стедствие ранее перенесенного ИМ и отсутствовали какие-либо длугие изменения на ЭКГ. У пациентов с ИМбпST изменения на ЭКГ были выявлены у 24 человек (66,7%). У пациентов с НС ЭКГ была информативна у 5 пациентов: зафиксирована транзиторная ишемия миокарда. У 45,45% больных (15 человек) с НС на ЭКГ не было обнаружено каких-либо изменений. У 4-х пациентов была зарегистрирована ПБЛНПГ, которая рагистрировалась ранее. По данным ЭхоКГ у лиц с ИМпST изменения выявлены в 77,5% случаев. Из них у 5% (2 пациента) была выявлена аневризма, у 72,5% (29 человек) нарушение локальной сократимости миокарда. Однако у 6-ти пациентов из вышеуказанных имел место повторный ИМ, следовательно, у этих лиц выявление зон с нарушенной локальной сократимостью не было информативно для диагностики повторного ИМ и, соответственно, всего лишь у 62,5 % пациентов с ИМпST ЭхоКГ имело диагностическую значимость. У лиц с ИМбпST по данным ЭхоКГ зоны гипо-, а - кинезии были выявлены у 69,4% (25 человек). Из них у 5-ти человек имел место повторный ИМ. Таким образом, лишь у 55,5% пациентов с ИМбпST результаты ЭхоКГ имели диагностическую значимость. У пациентов с НС изменения на ЭхоКГ были выявлены у 10 пациентов (30,3%). У 1-го пациента хроническая аневризма в результате перенесенного ранее ИМ, у 27,27% (9 человек) было выявлено нарушение локальной сркратимости. Из 9-ти человек – 6 пациентов ранее перенесли ИМ, следовательно, только у 9,09% лиц (3 человека) с 88 НС выявление транзиторных нарушений локальной сократимости было информативным. У пациентов с ХИБС информативность ЭКГ и ЭхоКГ была выявлена чуть менее, чем в 1\3 случаев. Таким образом, выявлена недостаточная информатвность общепринятых инструментльных методов диагностики ОКС, особенно у лиц с подозрением на НС. 4.2. Уровень провоспалительных цитокинов у больных острым коронарным синдромом, хронической ишемической болезнью сердца и пациентов без клинических проявлений ИБС Результаты исследования уровня провоспалительных цитокинов у больных ОКС, ХИБС и контрольной группы представлены в таблицах 18,19,20. Таблица 18. Динамика уровня ФНО -α у пациентов с ОКС, ХИБС и у лиц без клинических проявлений ИБС. Показатели ОКС Исходно В процессе ХИБС При выписке Без ИБС Исходно лечения ФНО- М 37,11 24,15 27,05 12,03 8,03 α σ 24,32 14,52 16,39 5,82 4,98 пг\мл m 3,85 2,36 2,66 0,78 0,81 Концентрация ФНО-α была достоверно выше во всех трех точках измерения у пациентов с ОКС по сравнению с пациентами с ХИБС (t=7,49; t=5,86; t=5,39) и группой контроля (t=7,17; t=6,52; t=5,68),( р< 0,001). Максимальный уровень ФНО–α выявлен у лиц с ОКС при посуплении, он в 4,6 раза превысил этот показатель в группе контроля. К 10-му дню наблюдении отмечена отчетливая тенденция к снижению уровня ФНО-α (t=6,98),(р<0, 001). К 21-м суткам - уровень ФНО-α умеренно увеличился по сравнению с 10-ми сутками, однако это 89 повышение не было статистически значимым (t=1,09),( р=0,277). Уровень ФНО-α при выписке превышал контроль в 3,36 раза. Содержание ФНО-α в сыворотках крови больных ХИБС было достоверно выше, чем у пациентов без клинических проявлений ИБС (t=3,39),(р=0,00101 ). Таблица 19. Динамика уровня ИЛ-1 у пациентов с ОКС, ХИБС и у лиц без клинических проявлений ИБС. Показатели ОКС Исходно В процессе ХИБС При выписке Без ИБС Исходно лечения ИЛ-1 М 46,94 35,59 34,29 16,88 12,01 пг\мл σ 27,51 21,53 13,52 6,88 6,76 m 4.35 3,50 2,19 0,93 1,11 Концентрация ИЛ-1 была достоверно выше во всех трех точках измерения у пациентов с ОКС по сравнению с пациентами с ХИБС (t=7,9; t=6,03; t=7,34) и группой контроля (t=7,59; t=6,3; t=7,85), (р<0,001). Среднее значение ИЛ-1 было максимальным при поступлении и в 3,9 раза превысило показатель в группе контроля. К 10-му дню наблюдения уровень ИЛ-1 достоверно снизился (t=6,21), (р<0,001). К 21-м суткам сохранилась незначительная тенценция к снижению уровня ИЛ-1 (t =5,68),(р<0,001), но все же содержание ИЛ-1 к выписке в 2,86 раза превышало контроль. Концентрация ИЛ-1 в сыворотках крови больных ХИБС была достоверно выше, чем у пациентов без клинических проявлений ИБС (t=3,42), (р<0,001 ). Таблица 20. Динамика уровня ИЛ-6 у пациентов с ОКС, ХИБС и у лиц без клинических проявлений ИБС. 90 Показатели ОКС Исходно В процессе ХИБС При выписке Без ИБС Исходно лечения ИЛ-6 М 49,58 34,03 23,67 14,57 10,42 пг\мл σ 32,59 21,34 11,49 7,48 7,05 m 5,16 3,46 1,86 1,01 1,14 Концентрация ИЛ-6 была достоверно выше во всех трех точках измерения у пациентов с ОКС по сравнению с пациентами с ХИБС (t=7,8; t=6,46; t=4,35) и группой контроля(t=7,19; t=6,5; t=5,4),(р < 0,001). Среднее значение ИЛ-6 в группе ОКС при поступлении в 4,75 раза превысило этот показатель в группе контроля. К 10-му дню наблюдения уровень ИЛ-6 достоверно снизился (t=5,9),(р< 0,001). К 21 суткам сохранилась существенная тенденция к снижению концентрации ИЛ-6 (t=8,22), (р< 0,001), однако уровень медиатора превышал нормальные значения в 2,27 раза. Содержание ИЛ-6 в сыворотках крови больных ХИБС было достоверно выше, чем у пациентов без клинических проявлений ИБС (t=2,66),(р<0,05). Исходя из среднего значения содержания провоспалительных цитокинов в группе пациентов без клинических проявлений ИБС, по формуле N= М ± δ были рассчитаны границы нормы для данных показателей, которые составили для ФНО-α - 8,03±4,98; для ИЛ-1 - 12,01±6,76; для ИЛ-6 - 10,42±7,05. В соответствии с этим проведён анализ частоты положительных проб в обследованных группах. Положительными считались пробы, где уровень ФНО-α был больше 13,01 нг\мл; ИЛ-1 был больше 18,77 нг\мл, ИЛ-6 был больше 17,47 нг\мл. Частота обнаружения повышенного уровня цитокинов при поступлении представлена в таблице 21. Таблица 21. Частота обнаружения повышенного уровня цитокинов у пациентов с ОКС, ХИБС и лиц без ИБС. Показатели Группы обследованных 91 ОКС ХИБС Пациенты без ИБС 40±14,71 13,51±13,66 47,27±14,97 21,62±15,91 41,81±14,82 18,91±15,26 ФНО- Исходно 79,81±8,42 α, % В процесссе 76,63±8,93 лечения При выписке 70,27±11,73 ИЛ-1, Исходно 76,14±8,89 % В процесссе 71,03±9,51 лечения При выписке 78,37±10,69 ИЛ-6, Исходно 77,06±8,79 % Впроцессе 70,09±9,59 лечения При выписке 68,91±11,86 В группе больных ОКС повышенный уровень ФНО-α при поступлении был обнаружен в 79,81% случаев, в тоже время в группе больных ХИБС нарастание этого показателя выявлено в 40%, а у пациентов контрольной группы лишь в 13,51% случаев. Разница в сравнимаемых группах была статистически достоверной (χ2=26; p<0,001; χ2=52,1; p<0,001). К 21-м суткам в группе больных ОКС повышеный уровень ФНО-α составил 70,27%, одноко разница по сравнению с группой ХИБС была недостоверной (χ2=0,03; p>0,05), но была достоверной по сравнению с группой контроля (χ2=9,69; p<0,05). Обращает на себя внимание тот факт, что в группе больных ХИБС повышенный уровень ФНО-α почти в три раза чаще встречался по сравнению с пациентами без клинических проявлений ИБС. В группе больных ОКС повышенный уровень ИЛ-1 при поступлении был обнаружен в 76,14 % случаев, в группе больных ХИБС нарастание этого показателя выявлено в 47,27%, а у пациентов контрольной группы в 21,62% случаев. Разница в сравнимаемых группах была статистически достоверной (χ2=13,67; p<0,001; χ2=34,98; p<0,001). К 21-м суткам в группе больных ИМ повышеный уровень ИЛ-1 составил 78,37%, разница по сравнению с группой ХИБС и с группой контроля была статистически достоверной (χ2=13,44; p<0,001; 92 χ2=32,96; p<0,001). В группе больных ХИБС повышенный уровень ИЛ-1 в 2 раза чаще встречался по сравнению с пациентами без клинических проявлений ИБС. В группе больных ОКС повышенный уровень ИЛ-6 при поступлении был обнаружен в 77,06 % случаев, в группе больных ХИБС нарастание этого показателя выявлено в 41,81%, а у пациентов контрольной группы лишь в 18,91% случаев. Разница в сравнимаемых группах была статистически достоверной (χ2=10,12; p<0,05; χ2 = 39,77; p<0,001). К 21-м суткам в группе больных ОКС повышеный уровень ИЛ-6 составил 68,91%, разница по сравнению с группой ХИБС была недостоверной (χ2 = 3,77; p=0,0531), но достоверной по сравнению с группой контроля (χ2 = 24,72; p<0,001). В группе больных ХИБС повышенный уровень ИЛ-6 в 2,2 раза чаще встречался по сравнению с пациентами без клинических проявлений. Приводим материалы клинических наблюдений. Больной Кирносов И. П., 62 года, пенсионер, находился на лечении в кардиологическом отделении с 14.07.09г. по 24.07.09г. с диагнозом: ИБС: Нестабильная стенокардия IВ (Braunwald). Постинфарктный кардиосклероз (ИМ в 1986, 2003 году). Н1ФК2. Гипертоническая болезнь III стадии, степень АГ-2, Риск IV. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ремиссия. Поступал с жалобами на давящие боли за грудиной с иррадиацией левую руку, плечо, длящиеся в течение 5-20 минут, волнообразного характера, возникающие при минимальной физической нагрузке (бытовой), проходящие в покое или после многократного приёма нитроглицерина, сопровождающиеся общей слабостью. Интенсивность боли оценена пациентом на 7 баллов. Из анамнеза: перенес инфаркт миокарда дважды в 1986 и 2003 году. В течение 20 лет страдает гипертонической болезнью (отмечает повышение АД до 160-170/100). Регулярно принимает аспирин, бисопролол, эналаприл, симвастатин, при болях в сердце - нитроглицерин. До ухудшения самочувствия отмечал частоту приступов стенокардии напряжения – 2-3 раза в день на уровне II функционального класса по классификации Канадского Общества Кардиологов. Ухудшение самочувствия отмечает в течение недели. Без видимой причины 93 указывает на снижение толерантности к физической нагрузке, отмечает увеличение кратности и длительности ангинозных приступов, снижение эффекта от приема нитроглицерина. В течение суток до госпитализации отмечает выраженное ухудшение самочувствия - невозможность выполнения минимальных бытовых нагрузок, непрерывно-рецидивирующий характер боли, неполный купирующий эффект от приема нитроглицерина. Самый длительный и интесивный приступ был в день госпитализации. При объективном обследовании: общее состояние средней тяжести, нормостеник, ИМТ-25,7кг/м². Кожные покровы сухие, тёплые, небольшой цианоз губ. В легких по всем легочным полям дыхание везикулярное, хрипов нет. Границы относительной сердечной тупости расширены влево до левой срединноключичной линии, тоны сердца приглушены, ритмичные, неинтенсивный систолический шум на верхушке. ЧСС 92 удара в минуту, АД – 170/100 мм рт. ст. Периферических отёков нет. Со стороны других органов и систем патологии не выявлено. На ЭКГ – синусовая тахикардия, Qr в отведениях II, III, aVF; V2 – V4 , сглаженный зубец Т в грудных отведениях, признаки гипертрофии левого желудочка. По сравнению с ЭКГ от 2005 года без существенной динамики. На ЭхоКГ выявлен гипокинез заднего сегмента, верхушечного сегментов, умеренная дилатация левых отделов сердца, митральная недостаточность I cтепени, умеренное снижение сократительной функции миокарда (фракция выброса (ФВ) = 45%). При проведении рентгенографии лёгких патологии не обнаружено. Из общепринятых лабораторных показателей обращало внимание наличие лейкоцитоза - 9,5×109/л тыс./мм³, повышение СРБ до 6 мг\мл, повышение ЛПНП до 3,1 ммоль\л, практически нормальный уровень общего холестерина -4,7 ммоль\л, нормальные значения сердечного тропонина I - 0,2нг/мл и КФК-МВ- 7 Е\л. Уровень ФНО-α при поступлении составил - 20,5 пг\мл, превысил нормальные значения в 1,5 раза, ИЛ-1 - 47 пг\мл, превысил нормальные значения в 2,5 раза - и ИЛ-6 - 26 пг\мл, был больше нормы практически в 1,5 раза (норма: ФНО- α - 13,01 пг\мл, ИЛ-1 - 18,77 пг\мл, ИЛ-6 - 17,47 пг\мл). 94 Таким образом, из приведённых материалов клинического наблюдения видно, что при наличии клинических, анамнестических признаков острого коронарного синдрома у больного ни электрокардиографические, ни общепринятые лабораторные показатели не отреагировали, однако имел место незначительный лейкоцитоз и повышение уровня СРБ. В тоже время, повышение содержания в крови провоспалительных цитокинов ФНО-α , ИЛ-1 и ИЛ-6 свидетельствует о наличии системного воспаления в результате повреждения атеросклеротической бляшки. Эти результты согласуются с данными анамнеза и клинической картины заболевания. Больная Балапанова Б.С., 72 года, пенсионер, находилась на лечении в кардиологическом отделении МУЗ КБ№7 с 24.11.09г. по 8.12.09г. с диагнозом: Гипертоническая болезнь III стадии, степень АГ-3, Риск IV. Криз. ИБС: Стенокардия напряжения ФК II. Н1ФК2. Отеохондроз шейно-грудного отдела позвоночника. Поступила с жалобами на головную боль в затылочной области, тошноту на фоне повышения артериального давления до 190/100 мм рт. ст., на давящие боли за грудиной при ходьбе на расстояние 250 - 300 метров по ровной местности и подъем на 2 этажа лестницы с обычной скоростью и при обычных условиях, проходящие при остановке. Нитроглицерин не принимала. Из анамнеза: Страдает гипертонической болезнью около 15 лет (адаптирована к АД 150-160\90). Регулярно принимает метопролол, индапамид, при повышении АД - капотен. Частота приступов стенокардии напряжения – 1-2 раза в день соответсвует II функциональному классу по классификации Канадского общества кардиологов. В течение последних 2-х недель отмечает подъём артериального давления до 190-200/110 мм рт.ст., сопровождающиеся головной болью, тошнотой. Обратилась в поликлинику по месту жительства и была направлена на госпитализацию в кардиологическое отделение МУЗ КБ№7 с гипертоническим кризом. При объективном обследовании: общее состояние удовлетворительное, повышенного питания, ИМТ = 34,5 кг\м², кожные покровы чистые, обычной 95 влажности, тёплые. Границы относительной сердечной тупости расширены влево до левой срединно-ключичной линии, тоны сердца ясные, ритмичные, неинтенсивный систолический шум на верхушке и более выраженный на аорте, ЧСС 82 удара в минуту, АД – 200/100 мм рт. ст. периферических отёков нет. Со стороны других органов и систем патологии не выявлено. На ЭКГ – синусовый ритм, признаки гипертрофии левого желудочка с его перегрузкой. На ЭхоКГ выявлено: ФВ 60%. Атеросклероз аорты и клапанных структур, гипертрофия левого желудочка. Нарушение диастолической дисфункции по гипертрофическому типу. При проведении рентгенографии лёгких патологии не обнаружено. Из общепринятых лабораторных показателей обращало на себя внимание повышенный уровень ОХ-7,0 ммоль\л, ХЛПН-5,36 ммоль\л, СРБ-0 мг\мл, КФК-МВ -21 Е/л, сердечный тропонин I - 0,02мкг/л. Уровень ФНО-α - 16 пг\мл, ИЛ-1 - 22 пг\мл, ИЛ-6 - 9,5пг\мл (норма: ФНО-α - 13,01 пг\мл, ИЛ-1 - 18,77 пг\мл, ИЛ-6 - 17,47 пг\мл). Таким образом, из приведённых материалов клинического наблюдения видно, что у больного ИБС не было выявлено ни клинических, ни лабораторных признаков обострения данного заболевания. Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови не превышал нормальные значения, ФНО-α и ИЛ-1 были незначительно выше нормы. 4.3. Уровень провоспалительных цитокинов у больных с различными формами острого коронарного синдрома. Уровень провоспалительных цитокинов у больных с различными формами острого коронарного синдрома представлен в таблице 22. Таблица 22. Динамика уровней цитокинов у пациентов с различными вариантами ОКС. 96 Показатели ИМпST 1-е 10-е ИМбпST 21-е 1-е 10-е 21-е 1-е НС ХИБС контроль 10-е При поступлении сутки сутки сутки сутки сутки сутки сутки сутки ФНО- α М 55,33 34,87 35,53 31,68 23,01 18,10 19,74 13,06 12,03 8,03 пг\мл σ 23,97 15,67 23.64 19,15 11,24 8,23 8,7 4,41 5,82 4,98 m 3,79 2,54 3,84 3,1 1,82 1,27 1,52 0,77 0,78 0,83 ИЛ-1 М 67,2 52,88 41,26 41,86 33,6 26,93 27,94 16,74 16,88 12,01 пг\мл σ 28,13 24,1 17,17 20,46 11,93 11,69 14,02 5,01 6,86 6,36 m 4,45 3,91 2,79 3,41 1,99 1,95 2,44 0,87 0,92 1,06 ИЛ-6 М 76,18 51,05 27,17 42,08 32,56 19,97 25,52 16,03 14.57 10,42 пг\мл σ 33,54 23,84 16,99 20,53 12,44 8,26 13,69 4,57 7,48 7,05 m 5,31 3,87 2,76 3,42 2,07 1,38 2,38 0,8 1,01 1,17 Повышение содержания указанных цитокинов имело место при всех клинических вариантах ОКС: НС, ИМпST и ИМбпST. Максимальные показатели всех исследуемых цитокинов были выявлены у лиц с ИМпST на момент поступления. Концентрация ФНО–α была достоверно выше во всех трех точках измерения у пациентов с ИМпST по сравнению с пациентами с ХИБС (t=13,04; t=9,76; t =6,99) и группой контроля(t=11,86; t=9,8; t=6,8),(р < 0,001), и превысила контроль в 6,9 раз. К 10-му дню наблюдении отмечена отчетливая тенденция к снижению уровня ФНО-α (t=6,29), (р <0,001). К 21-м суткам - уровень ФНО-α умеренно увеличился по сравнению с 10-ми сутками, однако это повышение не было статистически значимым (t =0,19), (р=0,84) и превышало контроль в 4,42 раза. Обращает на себя внимание, тот факт, что концентрация ФНО-α к 21-суткам статистически незначимо повысилась, что, вероятно, может быть следствием продолжающегося воспалительного процесса, лежащего в основе ОКС. Концентрация ИЛ-1 была достоверно выше во всех трех точках измерения у пациентов с ИМпST по сравнению с пациентами с ХИБС (t=12,61; t=10,36; t=9,38) 97 и группой контроля(t=11,47; t = 9,8; t=9,5), (р < 0,001), и превысила содержание ИЛ-1 в группе контроля в 5,6 раза. К 10-му дню наблюдения отмечена отчетливая тенденция к снижению уровня ИЛ-1 (t=4,88), (р< 0,001). К 21-м суткам - уровень ИЛ-1 по сравнению с 10-ми сутками существенно снизился (t =4,24), (р <0,001 ), но все еще превышал среднее значение в группе лиц без ИБС в 3,43 раза . Концентрация ИЛ-6 была достоверно выше во всех трех точках измерения у пациентов с ИМпST по сравнению с пациентами с ХИБС (t=13,03; t=10,5; t=4,8) и группой контроля (t=11,54; t = 9,8; t=5,48),(р < 0,001). Среднее значение ИЛ-6 в группе больных с ИМпST в 1-е сутки заболевания в 7,3 раза превысило этот показатель у лиц без ИБС. К 10-му дню наблюдении отмечена отчетливая тенденция к снижению уровня ИЛ-6 (t=4,09), (р< 0, 001). К 21-м суткам - уровень ИЛ-6 по сравнению с 10-ми сутками существенно снизился (t =6,09), (р <0,001 ), однако все еще ревышал нормальный уровень в 2,6 раза. Частота обнаружения повышенного уровня провоспалительных цитокинов у лиц с различными вариантами ОКС представлена в таблице 23. Таблица 23. Динамика частоты обнаружения повышенного уровня цитокинов у лиц с различными вариантами ОКС. Определяемые показатели ФНО-α, Исходно Группы обследованных ИМпST ИМбпST НС ХИБС Контроль 90±11,74 75±16,85 72,72± 40± 14,71 13,51± 13,66 47,27±14, 21,62± 15,91 % 18,37 Впроцессе 77,5±15,86 75±16,85 лечения При выписке 66,67± 19,05 70±17,15 66,67± 18,12 ИЛ-1, % Исходно 85±13,51 75±16,85 66,67± 19,04 97 98 В процессе 82,5±14,66 86,1±14,02 лечения При выписке 36,36± 18,68 80±15,29 72,22± 17,35 ИЛ-6, Исходно 85±13,51 % 80,55± 63,64±19,8 15,65 Впроцессе 86,84± лечения 13,32 При выписке 73,68± 77,78±16,3 41,81±14, 8,91± 15,26 82 42,42±19,3 63,89±18,1 16,58 Частота положительных проб ФНО-α в группе больных с ИМпST при поступлении составила 90%. Это в 2,25 раза выше, чем у пациентов с ХИБС и в 6,6 раза, чем у больных без клинических проявлений ИБС. Разница была статистически достоверной (χ2= 24,35; p<0,001; χ2= 45,17; p<0,001). К выписке частота положительных проб ФНО-α составила 70%. Это также статистически значимо превышало частоту положительных проб в группе ХИБС в 1,75 и в 5,1 раза в группе контроля (χ2= 10,26; p<0,05; χ2= 27,55; p<0,001). Частота положительных проб ИЛ-1 в группе больных с ИМпST при поступлении составила 85%. Это в 1,8 раза выше, чем у пациентов с ХИБС и в 3,9 раза, чем у больных без клинических проявлений ИБС. Разница была статистически достоверной (χ2= 14,17; p<0,001; χ2= 45.17; p<0,001). На 21-е сутки частота положительных проб ИЛ-1 составила 80%. Этот показатель статистически достоверно в 1,7 раз превышал частоту положительных проб в группе ХИБС и в 3,7 раза в группе контроля (χ2= 13,06; p<0,001; χ2= 29.51; p<0,001). Частота положительных проб ИЛ-6 в группе больных с ИМпST при поступлении составила 85%. Этот показатель оказался статистически значимо в 2 раза выше, чем у пациентов с ХИБС и в 4,5 раза выше, чем у больных без клинических проявлений ИБС (χ2= 11,01; p<0,001; χ2= 33,71; p<0,001). К выписке частота положительных проб ФНО-α составила 73,68%. Это также в 1,76 раза превышало частоту положительных проб в группе ХИБС и в 3,9 раза в группе 99 контроля, разница была статистически достоверной (χ2= 4,43; p<0,05; χ2= 22,59; p<0,001). Приводим клиническое наблюдение. Больной Геньба А. Е., 57 лет, не работающий, находился на лечении в кардиологическом отделении с 13.09.09г. по 29.09.09 г. с диагнозом: ИБС. Острый Q-позитивный нижний инфаркт миокарда от 13.09.09г. Killip I. Состояние после тромболизиса. Гипертоническая болезнь III стадии, степень АГ-2, Риск IV. Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей. Поступал с жалобами на боли за грудиной, иррадиирующие в руки, спину, слабость, выраженную потливость. Длительность ангинозного приступа составила 2 часа. Интенсивность боли оценена больным в 10 баллов. Из анамнеза: в день поступления внезапно, без видимой причины появились вышеописанные жалобы. Самостоятельно принимал корвалол, валидол, но улучшения не наступало, жена вызвала карету скорой медицинской помощи. Врачом скорой помощи был дан нитроглицерин, аспирин, вводились наркотические анальгетики. Болевой синдром сначала стих, но во время транспортировки вновь усилился. Каретой скорой помощи доставлен в стационар с не полностью купированным болевым синдромом. В течение 8 лет отмечает подъёмы артериального давления (максимально до 170/105 мм рт. ст.), нерегулярно принимает диротон или капотен, в основном при повышении АД. При объективном обследовании: общее состояние тяжёлое, повышенного питания, кожные покровы бледные, влажные, цианоз губ. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Границы относительной сердечной тупости расширены влево до левой срединно-ключичной линии. Тоны сердца глухие, ритмичные, ЧСС 105 ударов в минуту. АД – 170/100 мм рт. ст. Периферических отёков нет. Со стороны других органов и систем патологии не выявлено. На ЭКГ – синусовая тахикардия, признаки гипертрофии левого желудочка, Qr и элевация сегмента ST > 0,1 mV в отведениях II, III, aVF. На ЭхоКГ выявлен гипокинез задних сегментов, гипертрофия левого желудочка, снижение сократительной функции миокарда (ФВ составила 45%). При проведении рентгенографии лёгких патологии 100 не обнаружено. Из общепринятых лабораторных показателей количество лейкоцитов крови –6,2×109/л тыс./мм³, уровень АсАТ – 168 мкмоль/ч·мл, КФК – 107 Е/л, тропонин I - 2,9 нг\мл. Обращает на себя внимание повышение СРБ до 55 мг\мл. Уровень ФНО-α -51 пг\мл, ИЛ-1-96 пг\мл, ИЛ-6-118 пг\мл (норма: ФНО-α 13,01 пг\мл, ИЛ-1 - 18,77 пг\мл, ИЛ-6 - 17,47 пг\мл). Как видно из приведённого электрокардиографической картиной примера у больного проникающего с клинической, инфаркта миокарда среагировали все диагностически значимые показатели крови: лейкоциты, АсАТ, КФК, тропонин I. Уровень провоспалительных цитокинов также был в 4, в 5 и в 6,75 раз выше нормы. В группе лиц ИМбпST Уровни всех медиаторов при поступлении были ниже, чем в группе ИМпST(t=4,85; t = 4,38; t=5,2) (р< 0,001). Концентрация ФНО-α во всех трех точках измерения у лиц с ИМбпST была повышена как в сравнении с контролем (t=7,17; t = 7,31; t=6,28) (р< 0,001), так и в сравнении с группой ХИБС (t=7,04; t = 6,03; t=4,07) (р< 0,001). Среднее значение ФНО –α при поступлении превысило значения ФНО-α лиц контрольной группы практически в 4 раза. Отмечалась существенная тенденция к снижению ФНО-α к 10-м суткам (t=3,85; р <0,001), с последующим менее выраженным снижением к 21-му дню наблюдения у больных с ИМбпST (t =3,31, р< 0,05). При выписке концентрация ФНО-α была повышена в 2,25 раза по сравнению с контролем, и была также выше в группе ХИБС в 1,5 раза. Частота положительных проб ФНО-α в группе больных с ИМбпST при поступлении составила 75%. Это в 1,87 раза выше, чем у пациентов с ХИБС и в 5,55 раза выше, чем у больных без клинических проявлений ИБС. Разница была статистически достоверной (χ2= 10,73; p<0,05; χ2= 28,02; p<0,001). К выписке частота положительных проб ФНО-α составила 66,67%. Этот показатель также статистически значимо превышал частоту положительных проб в группе ХИБС в 1,67 и в 4,9 раза в группе контроля (χ2= 6,19; p<0,05; χ2= 21,53; p<0,001). Концентрация ИЛ-1 во всех трех точках измерения у лиц с ИМбпST была повышена как в сравнении с группой ХИБС (t=8,26; t =8,36; t=5,1), так и в 101 сравнении с группой контроля (t=8,29; t = 9,41; t=6,6) (р< 0,001). Среднее значение ИЛ-1 при поступлении превысило значения ИЛ-1 лиц контрольной группы практически в 3,5 раза. К 10-м суткам уровень ИЛ-1 снизился (t=3,57; р< 0,05), и продолжил снижаться к 21-м суткам (t=3,73 р< 0,001). При выписке концентрация ИЛ-1 была повышена в 2,24 раза по сравнением с контролем (и была также выше в группе ХИБС в 1,6 раза. Частота положительных проб ИЛ-1 в группе больных с ИМбпST при поступлении составила 75%. Это в 1,58 раза выше, чем у пациентов с ХИБС и в 3,5 раза выше, чем у больных без клинических проявлений ИБС. Разница была статистически достоверной (χ2= 6,88; p<0,05; χ2= 20,83; p<0,001). К выписке частота положительных проб ФНО-α составила 72,22%. Этот показатель также статистически значимо превышал частоту положительных проб в группе ХИБС в 1,67 и в 4,9 раза в группе контроля (χ2= 5,53; p<0,05; χ2= 18,78; p<0,001). Концентрация ИЛ-6 во всех трех точках измерения у лиц с ИМбпST была повышена как в сравнении с группой ХИБС (t=8,96; t = 8,50; t=3,19) (р<0,05), так и в сравнении с группой контроля(t=8,75; t = 9,28; t=5,27) (р< 0,001). Среднее значение ИЛ-6 при поступлении превысило значения ИЛ-6 лиц контрольной группы в 4 раза. К 10-м суткам уровень ИЛ-6 существенно снизился (t=3,64; р< 0,001), и продолжил снижаться к 21-м суткам (t=8,02 р<0,001). При выписке концентрация ИЛ-1 была повышена в 1,96 раза по сравнением с контролем, и была также выше в группе ХИБС в 1,37 раза). Частота положительных проб ИЛ-6 в группе больных с ИМбпST при поступлении составила 80,55%. Это в 1,93 раза выше, чем у пациентов с ХИБС и в 4,26 раза выше, чем у больных без клинических проявлений ИБС. Разница была статистически достоверной (χ2=7,54; p<0,05; χ2= 27,73; p<0,001). К выписке частота положительных проб ИЛ-6 составила 63,89%. Этот показатель также статистически значимо превышал частоту положительных проб в 3,4 раза в группе контроля (χ2= 15.24; p<0,001) и в 1,53 раза в группе ХИБС, но разница не была статистически достоверной (χ2= 1.33; p >0,05). Приводим клиническое наблюдение. 102 Больная Ивченко Р. А., 68 лет, пенсионерка, находилась на лечении в кардиологическом отделении с 22.03.2010г. по 9.04.2010г. с диагнозом: ИБС: Острый Q-негативный передний распространенный инфаркт миокарда от 22.03.10 г. Кillip I. Гипертоническая болезнь III стадии, степень АГ-1 , Риск 4. Последствия ОНМК(2004 г). Сахарный диабет, тип 2, тяжелое течение, декомпенсация. Поступала с жалобами на боли за грудиной, с иррадиацией в нижнюю челюсть, слабость, потливость. Длительность ангинозного приступа составила 40 минут. Интенсивность боли оценена больной на 10 баллов. Из анамнеза: страдает гипертонической болезнью около 8-ми лет. Перенесла ОНМК в 2004 году. Регулярно принимает кардиомагнил, гипотензивную терапию: престариум, индапамид. Отмечает стабильные цифры АД на уровне 130140/90.Страдает сахарным диабетом 3 года. В течение года отмечает появление ангинозных болей при физической нагрузке. Боли проходили самостоятельно после остановки. За медицинской помощью не обращалась. Частота приступов стенокардии напряжения – 3-4 раза в неделю, соответствует II функциональному классу по классификации Канадского общества кардиологов. В день госпитализации отмечает разкое ухудшение самочувствия: во время ходьбы по улице отмечает появление болевого синдрома за грудиной, который был интенсивнее обычных болевых ощущений, во время остановки не купировался. Вызвала КСП, вводились наркотические анальгетики, был дан таблетированный нитроглицерин, аспирин. Доставлена в стационар с полностью купированным болевым синдромом. При объективном обследовании: общее состояние средней тяжести, нормального питания, кожные покровы бледноваты, обычной влажности, тёплые. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Границы относительной сердечной тупости расширены влево до левой срединно-ключичной линии, тоны сердца приглушены, ритм правильный. ЧСС 90 ударов в минуту, АД – 145/90 мм рт. ст. Периферических отёков нет. Со стороны других органов и систем патологии не выявлено. На ЭКГ – синусовая тахикардия 95 ударов в минуту. Депрессия сегмента ST =2 мм в отведениях с V2 по V6. На ЭхоКГ сократительная функция 103 миокарда в пределах нормы, атеросклероз аорты. Выявлен гипокинез верхушечных сегментов. При проведении рентгенографии лёгких патологии не обнаружено. Из общепринятых лабораторных показателей количество лейкоцитов крови – 4,1×109/л тыс./мм³, уровень АсАТ – 23 Е\л, КФК – 56 Е/л, Тропонин I - 0,9 мкг/л. Уровни ФНО-α - 26,5 пг\мл, ИЛ-1 - 46 пг\мл, ИЛ-6 – 44,5пг\мл (норма: ФНОα - 13,01 пг\мл, ИЛ-1 - 18,77 пг\мл, ИЛ-6 - 17,47 пг\мл). Как видно из приведённого примера, у больной с клинической картиной острого коронарного синдрома на ЭКГ были зарегистрированы изменения в виде субэндокардиальной ишемии миокарда передней стенки, были выявлены на ЭхоКГ зоны с нарушенной сократительной способностью миокарда, имели место изменения лаборторных показателей: повышенные уровни КФК-МВ и тропонина I. Уровни провоспалительных также были повышены по сравнению с нормой в 22,5 раза. Как видно из представленных данных в группе больных нестабильной стенокардией уровни всех медиаторов при поступлении были ниже, чем в группе ИМбпST (t=3,23; t=3,22; t=3,85) (р< 0,05). Концентрация ФНО-α при поступлении была статистически достоверно повышена в сравнении с группой ХИБС в 1,63 раза (t=4,92),(р<0,001). Концентрация ФНО-α у лиц с НС была повышена в сравнении с контролем при поступлении в 2,5 раза (t=6,93) (р<0,001). Уровень ФНО-α к 10-м суткам достоверно снизился (t=6,32; р<0,001). При выписке концентрация ФНО-α была повышена в 1,63 раза по сравнению с контролем (t = 4,42) (р<0,001), и была практически такая же как и в группе ХИБС, разница не была достоверной (t=0,87 )(р>0,05). Частота положительных проб ФНО-α в группе больных с НС при поступлении составила 75%. Это в 1,81 раз выше, чем у пациентов с ХИБС и в 5,38 раза выше, чем у больных без клинических проявлений ИБС. Разница была статистически достоверной (χ2=8,85; p<0,05; χ2=25,2; p<0,001). К выписке частота положительных проб ФНО-α составила 66,67%. Этот показатель также 104 статистически значимо превышал частоту положительных проб в группе ХИБС в 1,67 и в 4,9 раза в группе контроля (χ2=5,87; p<0,05; χ2=20.8; p<0,001). Концентрация ИЛ-1 в группе НС при поступлении была статистически достоверно повышена в сравнении с группой ХИБС в 1,65 раза (t=4,88),(р < 0,001), и с группой контроля в 2,32 раза (t=6,06),(р< 0,001). Уровень ИЛ-1 к 10-м суткам достоверно снизился (t=5,66),(р< 0,001). При выписке концентрация ИЛ-1 была достоверно повышена в 1,39 раза по сравнению с контролем (t=3,34),(р<0,001), и была практически такой же как и вгруппе ХИБС, разница в сравниваемых группах была недостоверной (t= -0,1 ),(р>0,05). Частота положительных проб ИЛ-1 в группе больных с НС при поступлении составила 66,67%. Это в 1,4 раза выше, чем у пациентов с ХИБС, разница не была статистически достоверной (χ2= 3,13; p>0,05) и в 3 раза достоверно выше, чем в группе контроля (χ2=14,45; p<0,001). К выписке частота положительных проб ИЛ1 составила 36,36%. Этот показатель недостоверно превышал частоту положительных проб в группе контроля в 1,7 раза и также недостоверно был ниже, чем в группе ХИБС в 1,3 раза (χ2= 1,86; p > 0,05; χ2= 1; p > 0,05). Концентрация ИЛ-6 в группе НС при поступлении была статистически достоверно повышена в сравнении с группой ХИБС в 1,75 раза (t=4,79)(р < 0,001), и с группой контроля в 2,45 раза (t=5,82),(р< 0,001).Уровень ИЛ-6 к 10-м суткам достоверно снизился (t=4,34),(р <0,001). При выписке концентрация ИЛ-6 достоверно превышала контроль в 1,5 раза (t=3,88),(р <0,001), и незначительно превышала конгруппу ХИБС, но разница была недостоверной (t=1)(р > 0,05). Частота положительных проб ИЛ-6 в группе больных с НС при поступлении составила 63,64%. Это в 3,36 раза было достоверно выше, чем у больных без клинических проявлений ИБС (χ2= 14,53; p<0,001) и в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХИБС (χ2= 1,21; p> 0,05), разница не была статистически достоверной. К выписке частота положительных проб ИЛ-6 составила 42,42%. Этот показатель практически не отличался от частоты положительных проб в группе ХИБС (χ2= 0,58; p> 0,05) и был достоверно выше в 2,24 раза, чем в группе контроля ( χ2= 4,59; p<0,05). 105 Приводим клиническое наблюдение. Больная Таранова Е.П., 50 лет, домохозяйка, находилась на лечении в кардиологическом отделении с 27.11.09г. по 9.12.09г. с диагнозом: ИБС: Нестабильная стенокардия IВ (Braunwald). Предсердная экстрасистолия. Узловой зоб. Эутиреоз. Поступала с жалобами на давящие боли за грудиной, с иррадиацией в левую руку, длительностью 5-10 минут, на фоне физической нагрузки, проходящие после остановки или приема нитроглицерина. Интенсивность боли оценены пациенткой на 3 балла. Из анамнеза: Заболевания сердечно-сосудисстой системы отрицает. В течение недели отмечает появление ангинозных болей при физической активности на уровне III функционального класса по классификации Канадского общества кардиологов. Частота ангинозных приступов от 3-5 раз в день. Обратилась к кардиологу в поликлинику по месту жителства. Направлена на госпитализацию в стационар. При объективном обследовании: общее состояние удовлетворительное, нормалного питания, ИМТ = 24,3 кг/м², кожные покровы обычной окраски и влажности, тёплые. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Границы относительной сердечной тупости на 1 см кнутри от левой срединно-ключичной линии. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧСС 88 ударов в минуту, АД – 130/85 мм рт. ст. Язык немного обложен белым налётом, влажный. Со стороны других органов и систем патологии не выявлено. На ЭКГ – синусовый ритм, единичные предсердные экстрасистолы. На ЭхоКГ: систолическая функция сохранена, геометрия левого желудочка не нарушена. При проведении рентгенографии лёгких патологии не обнаружено. Общепринятые лабораторные показатели в пределах нормы. Уровень ФНО-α - 24 пг/мл, ИЛ-1 - 29 пг/мл, ИЛ-6 - 37,5 пг/мл (норма: ФНО-α - 13,01 пг/мл, ИЛ-1 - 18,77 пг/мл, ИЛ-6 - 17,47 пг/мл ). Таким образом, из приведённых материалов клинического наблюдения видно, что при наличии клинических, анамнестических признаков острого коронарного синдрома у больной ни инструментальные, ни лабораторные методы исследования не 106 отражали обострение ИБС. В тоже время содержание в крови провоспалительных цитокинов превышало верхнюю границу нормы в 1,5-2 раза. 4.4. Зависимость уровня провоспалительных цитокинов от клинического варианта острого коронарного синдрома. 4.4.1. Зависимость уровней провоспалительных цитокинов от течения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST В группе больных инфарктом миокарда наблюдалось неосложнённое и осложнённое течение заболевания. В связи с этим, мы сочли необходимым изучить содержание уровня провоспалительных цитокинов в зависимости от наличия осложнений инфаркта миокарда, причём, отдельно в группе ИМпST и ИМбпST. В связи с тем, что у некоторых больных ИМпST присутствуют несколько осложнений, мы выделяли специальную группу сочетанных форм. Содержание провоспалительных цитокинов у больных ИМпST в зависимости от течения заболевания представлены в таблицах 24, 25, 26. Таблица 24. Содержание ФНО-α у больных ИМпST в зависимости от наличия осложнений заболевания. Наличие Показа- осложнений ИМ тели ФНО- α Частота положительных проб, % Исходно 1.Без осложнений (n=14) В процессе При лечения выписке М 40,50 32,14 31,86 δ 16 18,79 16,07 m 4,28 5,02 4,3 Исходно 85,71 107 2.Наличие М 55,25 35,75 31,17 осложнений δ 19,94 13,62 20,28 (n=18) m 4,70 3,21 4,78 3.Сочетанные формы М 86,44 38,58 57,17 осложнений δ 17,37 16,66 38,7 (n= 8 ) m 6,14 7,44 17,35 88,89 100 Как видно из представленных данных, в группе больных ИМпST уровень ФНО-α при поступлении был выше в группе, где были выявлены осложнения, по сравннию с группой пациентов без таковых (t=2,25; р <0,05). Самым высоким уровень ФНО-α оказался у пациентов с сочетанными формами осложнений. Он достоверно превышал аналогичный показатель в двух других группах (t=6,28; р<0,001; t=3,81; р<0,001). Показатель ФНО-α на 10-е сутки был выше в группе сочетанных осложнений, но статистически недостоверно (t=0,72; p>0,05; t=0,41; p>0,05). К 21-м суткам в группе пациентов ИМпST с сочетанными осложнениями отмечено статистически незначимое повышение ФНО-α (t=1,46; р> 0,05); в других группах - статистически значимое снижение ФНО-α по сравнению с тсходными значениями (t=2.27; p>0,05; t=4,49; p>0,001). Рисунок 1. Содержание ФНО-альфа у лиц с ИМпST в зависимости от наличия осложнений. * 90 Осложненное течение 80 70 Без осложнений 60 50 Группа сочетанных осложнений 40 30 20 10 0 При поступлении Пг/мл * В процессе лечения При выписке - достоверность различий между группами (р<0,05). 108 Частота выявления положительных проб в 1-е сутки госпитализации в группе больных без осложнений была ниже, чем у пациентов с осложнениями (χ2=0,07; p>0,05) и у больных с сочетанными формами осложнений (χ2=1,26;p>0,05). Разница была статистически недостоверной. А в группе сочетанных осложнений недостоверно выше, чем в группе пациентов, у которых заболевание протекало с одним осложнением (χ2=1,26; p>0,05). Таблица 25. Содержание ИЛ-1 у пациентов с ИМпST в зависимости от наличия осложнений заболевания. Наличие Показа- осложнений ИМ тели ИЛ-1 Частота положительных проб, % Исходно В процессе При лечения выписке 1.Без М 58,93 47,82 40,54 осложнений δ 27,19 21 18,49 (n=14) m 7,27 5,61 4,94 2.Наличие М 69,56 50,89 39,19 одного осложнения δ 28,58 23,46 14,67 (n=18) m 6,74 5,53 3,46 3.Сочетанные формы М 76,38 70,67 49,17 осложнений δ 30,29 30,51 22,99 (n= 8) m 10,7 13,62 10,26 При поступлении 78,57 88,89 87,5 Как видно из представленных данных, в группе больных ИМпST уровень ИЛ-1 при поступлении и в процессе лечения был самым высоким у пациентов с сочетанными формами осложнений, наиболее низкий - у пациентов без таковых. Разница не была статисически значимой (t=1,06; р>0,05; t=1,39 , p>0,05; t=0,55; 109 р>0,05) (t1=0,3, p>0,05; t=1,66, p>0,05; t=1,94, p>0,05). К выписке уровень ИЛ-1 был также статистчески недостоверно выше в группе сочетанных осложений. Частота положительных проб в 1-е сутки госпитализации в группе больных без осложнений была недостоверно ниже, чем у пациентов с наличием осложнений (χ2=0,64; и p>0,05) у больных с сочетанными формами осложнений(χ2=0,27; p>0,05). А в группе сочетанных осложнений незначительно ниже, чем в группе пациентов, у которых заболевание протекало с одним осложнением (χ2= 0,01; p>0,05). Разница не была статистически значимой. Таблица 26. Содержание ИЛ-6 у пациентов с ИМпST в зависимости от наличия осложнений заболевания. Наличие осложнений ИМ Показа ИЛ-6 Частота тели положительных проб, % Исходно В процессе лечения 1.Без осложнений При выписке М 66 48,11 28,57 δ 41,14 20,68 12,18 m 11 5,53 3,26 2.Наличие М 77,11 50,81 24,31 осложнений δ 36,67 31,35 19,82 (n=18) m 8,65 7,39 4,67 3.Сочетанные фор- М 91,88 58,67 32,5 мы осложнений δ 17,93 23,61 26,78 m 6,34 10,54 11,59 (n=14) (n=8) При поступлении 71,43 88,89 100 В группе больных ИМпST уровень ИЛ-6 при поступлении и в процессе лечения был самым высоким у пациентов с сочетанными формами осложнений наиболее низкий - у пациентов без таковых. Разница не была статисически 110 значимой (t=0,85; р>0,05; t=1,21; p>0,05; t=1,67; р>0,05),(t=0,3; p>0,05; t=0,62; p>0,05; t=1,01; p>0,05). К выписке уровень ИЛ-6 был также статистически недостоверно выше в группе сочетанных осложнений. Частота выявления положительных проб в 1-е сутки госпитализации в группе больных без осложнений была недостоверно ниже, чем у пациентов с наличием осложнений (χ2=1,58; p>0,05) и у больных с сочетанными формами осложнений (χ2=2,79; p>0,05). А в группе сочетанных заболеваний превышала группу пациентов с ИМпST с одним осложнением (χ2=0,92; p>0,05). Разница не была статистически значимой. Клинический случай. Больной Малыхин В. В., 72 года, пенсионер, находился на лечении в кардиологическом отделении ГБУЗ КБ№7 с 4.06.10г. по 24.06.10 г. с клиническим диагнозом: ИБС: Острый Q-позитивный циркулярный инфаркт миокарда от 4.06.10 г. Состояние после тромболизиса от 4.06.10. Killip II. Сердечная астма. Тромбированная аневризма верхушки левого желудочка. Предсердная и желудочковая экстрасистолия. Атеросклероз аорты. Поступал с жалобами на интенсивные боли за грудиной, иррадиирующие в руки, выраженную потливость, одышку. Длительность ангинозного приступа составила 45 минут. Интенсивность боли оценена больным на 10 баллов. Из анамнеза: в день поступления впервые появилась сильная, раздирающая боль за грудиной, одышка. Принял валидол, таблетку нитроглицерина, без существенного эфекта, вызвал карету скорой медицинской помощи. Дома вводились ненаркотические и наркотические анальгетики, гепарин, болевой синдром был купирован не полностью, доставлен в стационар. Наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета отрицает. При объективном обследовании: общее состояние тяжёлое, нормального питания, кожные покровы бледные, влажные, цианоз губ, периферических отёков нет. В легких дыхание везикулярное, выслушиваются влажные хрипы в нижних отделах легких, ЧД = 28 в минуту. Границы относительной сердечной тупости расширены влево до левой срединно-ключичной линии, тоны сердца глухие, ритм 111 правильный, ЧСС 100 ударов в минуту, АД – 110/80 мм рт. ст. Со стороны других органов и систем патологии не выявлено. На ЭКГ – синусовый ритм, Qr в отведениях II, III, aVF, Qr и элевация сегмента ST > 0,1 mV в отведениях V2 -V6. На ЭхоКГ ФВ = 36%. Атеросклероз аорты. Выявлен акинез всех верхушечных сегментов, передне - перегородочных сегментов, пристеночный тромб 30х15 мм без признаков флотации. Дилатация левых отделов сердца. Митральная недостаточность I. Из общепринятых лабораторных показателей количество лейкоцитов крови – 6,7·109/л тыс./мм³, уровень АсАТ – 191 Е\л, КФК-МВ – 34 Е/л, Тропонин I - 4,2 нг/мл, СРБ - 0 мг\мл Уровень провоспалительных цитокинов при поступлении: ФНО-α - 98 пг\мл, ИЛ-1 - 105пг\мл, ИЛ-6 - 108 пг\мл (норма: ФНО-α - 13,01 пг\мл, ИЛ-1 - 18,77 пг\мл, ИЛ-6 - 17,47 пг\мл ). В динамике: на 10-е сутки Тп I - 12,7 нг/мл; СРБ - 10мг\мл. ФНО-α - 38 пг\мл, ИЛ-1 - 81 пг\мл, ИЛ-6 - 46 пг\мл . На 21-е сутки: ФНО-α - 68 пг\мл, ИЛ-1 - 69 пг\мл, ИЛ-6 - 18 пг\мл. Как видно из приведённого примера у больного с клинической, электрокардиографической картиной проникающего осложненного инфаркта миокарда среагировали диагностически значимые показатели крови: АсАТ, Тп I. Уровни всех провоспалительных цитокинов в сыворотке крови при поступлении также оказались значительно выше нормы: ФНО-α - превысил норму в 7,5 раз, ИЛ-1 в 5,5 раз, ИЛ-6 в 6 раз. Причём, на 10-е сутки заболевания уровни всех провоспалительных цитокинов снизились, а к выписке уровни ИЛ-1 и ИЛ-6 продолжили снижаться, но не достигли нормального значения; а уровень ФНО-α вырос, что, вроятно, говорит о продолжающемся воспалительном процессе, лежащем в основе ОКС. 4.4.2. Зависимость уровней провоспалительных цитокинов от количества ишемических событий у лиц с инфарктом микарда с подъемом сегмента ST 112 Содержание ФНО-α у больных ИМпST в зависимости от количества ИМ представлено в таблице 27. Таблица 27. Содержание ФНО-α у лиц с ИМпST в зависимости от количества ишемических событий. Количество Показатели Исходно ИМ В процессе При Частота лечения выписке положительных проб, % Первичный М 55,81 35,45 34,92 ИМ (n=21) δ 25,35 15,75 24,16 m 4,63 2,93 4,49 Повторный М 58,11 32,69 37,81 ИМ (n=9) δ 19,43 16,23 22,95 m 6,48 5,74 8,11 80,95 100 В группе больных ИМпST уровень ФНО-α при поступлении и к выписке был выше в группе повторного ИМ. Разница не была статисически значимой (t=0,24; р >0,05) (t = 0,3; p>0,05). Частота выявления положительных проб в 1-е сутки госпитализации в группе больных повторным ИМ была выше, чем у пациентов с ИМ, который произошел впервые (χ2 =1,98; p>0,05). Разница не была статистически достоверной. Содержание ИЛ-1 у больных ИМпST в зависимости от количества ИМ представлено в таблице 28. Таблица 28. Содержание ИЛ-1 у лиц с ИМпST в зависимости от количества ишемических событий. Количество Показатели Исходно В процессе При Частота 113 ИМ лечения выписке положительных проб, % Первичный М 67,26 52,55 40,40 ИМ(n=21) δ 29,69 25,82 8,11 m 5,42 4,80 3,37 Повторный М 67 54,13 44,5 ИМ((n=9) δ 23,25 17,18 13,44 m 7,75 6,07 4,75 76,19 88,89 В группе больных ИМпST уровень ИЛ-1 при поступлении у пациентов с первичным ИМ и повторным ИМ был практически одинаковый. Разница не была статисически значимой (t =0,023; р>0,05). В процессе лечения и при выписке уровень ИЛ-1 статистически незначимо был выше в группе повторного ИМ. Частота выявления положительных проб в 1-е сутки госпитализации в группе больных повторным ИМ была выше, чем у пациентов с первичным ИМ (χ2=0,63; p>0,05). Разница не была статистически достоверной. Содержание ИЛ-6 у больных ИМпST в зависимости от количества ИМ представлено в таблице 29. Таблица 29. Содержание ИЛ-6 у лиц с ИМпST в зависимости от количества ишемических событий. Количество Показатели Исходно ИМ В процессе При Частота лечения выписке положительных проб, % Первичный М 74,23 48,68 27,48 ИМ(n=21) δ 34,40 23,65 17,93 m 6,28 4,40 3,33 Повторный М 82,89 59,94 26 ИМ((n=9) δ 31,56 23,93 13,67 76,19 88,89 114 m 10,52 8,46 4,83 В группе больных с повторным ИМ уровень ИЛ-6 при поступлении и в процессе лечения был выше, чем у пациентов с первичным ИМ, но разница не была статистически значимой (t=0,67; р>0,05). Частота выявления положительных проб в 1-е сутки госпитализации в группе больных повторным ИМ была выше, чем у пациентов с ИМ, который произошел впервые (χ2=0,63; p>0,05). Разница не была статистически достоверной. 4.4.3. Зависимость уровней провоспалительных цитокинов от течения инфаркта миокарда без подъема сегмента ST. В группе больных ИМбпST наблюдалось неосложнённое и осложнённое течение заболевания. В связи с этим, мы изучили содержание уровня провоспалительных цитокинов в зависимости от наличия осложнений инфаркта миокарда. Содержание ФНО-α у больных ИМбпST в зависимости от течения заболевания представлено в таблице 30. Таблица 30. Содержание ФНО-α у лиц с ИМбпST в зависимости от наличия осложнений заболевания. Наличие Показатели Исходно осложнений В процессе При Частота лечения выписке положительных проб, % Без М 23 16,63 15,53 осложнений δ 12,53 8,43 6,90 (n=16) m 3,13 2,11 1,72 Наличие М 38,63 28,13 19,60 осложнений δ 21,63 11,02 9,20 62,5 85 115 (n=20) m 4,75 2,45 2,04 Как видно из представленных данных, у больных с ИМбпST уровень ФНО-α был недостоверно выше во всех трех точках измерения в группе осложненного течения, по сравннию с группой пациентов без осложнений (t=1,28; р>0,05; t=1,31; p>0,05; t=1,27; p>0,05). Частота выявления положительных проб при поступлении в группе больных с осложнениями была выше, чем в группе пациентов без осложнений (χ2=2,4; p>0,05) Разница была статистически недостоверной. Содержание ИЛ-1 у больных ИМбпST в зависимости от течения заболевания представлено в таблице 31. Таблица 31. Содержание ИЛ-1 у пациентов с ИМбпST в зависимости от наличия осложнений заболевания. Наличие Показатели Исходно осложнений В процессе При Частота лечения выписке положительных проб, % Без М 30,84 28,91 21,94 осложнений δ 19,42 12,27 6,08 (n=16) m 4,85 3,07 1,52 Наличие М 50,68 37,35 30,93 осложнений δ 17,65 10,48 12,29 (n=20) m 3,92 2,41 2,73 56,25 90 У больных с ИМбпST уровень ИЛ-1 был достоверно выше при поступлении и в процессе лечения в группе осложненного течения, по сравннию с группой пациентов без осложнений (t=3,2; р<0,05 ; t=2,19; р<0,05). К выписке уровень ИЛ1 также был выше в группе осложненного течения, но разница не была достоверной (t=2,12; р>0,05). Рисунок 2. 116 СОДЕРЖАНИЕ ИЛИЛ-1 У ЛИЦ С ИМбпST ИМбпST В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАЛИЧИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ 60 * 50 * 40 30 Осложненное течение Без осложнений 20 10 0 При поступлении * В процессе лечения При выписке -достоверность различий между группами, (р<0,05). Частота выявления положительных проб при поступлении в группе больных с осложнениями была достоверно выше, чем в группе пациентов без осложнений (χ2 = 5,4; p<0,05). Содержание ИЛ-6 у больных ИМбпST в зависимости от течения заболевания представлено в таблице 32. Таблица 32. Содержание ИЛ-6 у пациентов с ИМбпST в зависимости от наличия осложнений заболевания. Наличие Показатели Исходно осложнений В процессе При Частота лечения выписке положительных проб, % Без М 37,16 29,50 18 осложнений δ 17,83 16,44 8,08 (n=16) m 3,96 3,65 1,8 Наличие М 46,06 35 21,55 осложнений δ 22,6 8,10 8,46 (n=20) m 5,02 1,80 1,88 75 85 117 У больных с ИМбпST уровень ИЛ-6 был недостоверно выше во всех трех точках измерения в группе осложненного течения, по сравннию с группой пациентов без осложнений (t=0,22; р>0,05; t=032; р>0,05; t=2,12; р>0,05). Частота выявления положительных проб при поступлении в группе больных с осложнениями была недостоверно выше, чем в группе пациентов без осложнений (χ2=0,57; p>0,05). Приводим материалы клинического наблюдения. Больной Васильев В. Б., 60 лет, пенсионер, находился на лечении в кардиологическом отделении ГУЗ КБ №7 с 25.06.10 г. по 14.07.10 г. с клиническим диагнозом: распространенный инфаркт ИБС: Острый миокарда от Q - негативный 23.06.10г. Killip передний I. Ранняя постинфарктная стенокардия. Гипертоническая болезнь 3 стадии, риск 4. Последствия острого нарушения мозового кровообращения в виде правостороннего гемипареза. Ожирение - I. Поступал с жалобами на боли за грудиной, с иррадиацией в левую руку, под левую лопатку, слабость. Длительность ангинозного приступа составила 2 часа Интенсивность боли оценена больным в 2 балла. Из анамнеза: Страдает гипертонической болезнью 9 лет. Перенес острое нарушение мозгового кровообращения в 2003 году. Принимает престариум, индапамид, кардиомагнил. В течение 2 недель отмечает появление давящих болей за грудиной при физической нагрузке. В день поступления отмечает появление ангинозных болей при ходьбе, волнообразного характера, в покое болевой синдром полностью не проходил, от приема нитроглицерина отмечал не полностью купирующий эффект. Вызвал карету скорой медицинской помощи. После введения наркотических анальгетиков, боли купированы. Доставлен в стационар с полностью купированным болевым синдромом. При объективном обследовании: общее состояние средней тяжести. Пациент повышенного питания, кожные покровы бледноваты, обычной влажности, тёплые, периферических отёков нет. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Границы относительной сердечной расширены влево до средне - ключичной 118 линии, ЧСС 80 ударов в минуту, АД – 180/100 мм рт. ст. Со стороны других органов и систем патологии не выявлено. На ЭКГ – синусовый ритм, депрессия сегмента ST ≥ 2 мм в отведениях V1-V6. Гипертрофия левого желудочка. На ЭхоКГ: ФВ - 49%, атеросклероз аорты, выявлен гипокинез верхушечного, передне - перегородочного сегментов, гипертрофия левого желудочка, дилатация левого предсердия 1 степени, нарушение диастолической функции по гипертрофическому типу. При проведении рентгенографии лёгких патологии не обнаружено. Течение заболевания осложнилось развитием ранней постинфарктной стенокардии на 12-е сутки госпитализации. Из общепринятых лабораторных показателей в 1-е сутки госпитализации: количество лейкоцитов крови - 7,7х109/л тыс./мм³, СРБ-отриц, уровень АсАТ - 21 Е/л, КФК – МВ - 15 Е/л, Тропонин I - 0,04 нг/мл, в динамике - 0,8 нг/мл, ФНО-α 57 пг/мл, ИЛ-1 - 85 пг/мл, ИЛ-6 - 64 пг/мл (норма: ФНО-α - 13,01 пг/мл, ИЛ-1 18,77 пг/мл, ИЛ-6 - 17,47 пг/мл ). На 10-е сутки отмечено снижение всех провоспалительных цитокинов: ФНОα - 31 пг\мл, ИЛ-1 - 55 пг\мл, ИЛ-6 - 41 пг\мл. Тп I - 1,1 нг/мл. К 21-м суткам уровень ФНО-α незначительно вырос до 33 пг\мл, ИЛ-1 - до 61 пг\мл, а уровень ИЛ-6 снизился до 33 пг\мл. Как видно из приведённого примера, у больного с клинической, электрокардиографической картиной непроникающего инфаркта миокарда при поступлении общепринятые лабораторные показатели (АсАТ, КФК, тропонины) не отреагировали, а содержание ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 было повышено в 3,5 – 4,5 раза. Интересно, что через 10 дней от момента поступления уровни всех провоспалительных цитокинов снизились, а к 21-м суткам уровни ФНО-α и ИЛ-1 возросли и превышали верхнюю границу нормы в 2,5 - 3 раза, что может служить свидетельством продолжающегося воспаления, лежащего в основе атеросклеротичесого процесса, недостаточного эффекта консервативной терапии и, как результат, развитие ранней постинфарктной стенокардии. 119 4.4.4. Зависимость уровней провоспалительных цитокинов от количества ишемических событий у лиц с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST. Мы проанализировали содержание провоспалительных цитокинов в зависимости от количества перенесенных ИМ. Таким образом, была выделена группа первичного и повторного ИМ. Содержание ФНО-α у больных ИМбпST в зависимости от количества ИМ представлено в таблице 33. Таблица 33. Содержание ФНО-α у лиц с ИМбпST в зависимости от количества ишемических событий. Количество Показатели Исходно ИМ В процессе При Частота лечения выписке положительных проб, % Первичный М 29,63 21,52 16,46 ИМ(n=26) δ 16,13 10,56 8,65 m 3,17 2,07 1,7 Повторный М 37 26,9 21,25 ИМ(n=10) δ 26,47 13,14 4,76 m 8,54 4,24 0,15 73,08 80 У больных с ИМбпST уровень ФНО-α был недостоверно выше во всех трех точках измерения в группе повторного ИМ, по сравннию с группой пациентов с первичным ИМ (t=0,79; р>0,05; t=1,28; р>0,05; t=1,56; р>0,05). Частота выявления положительных проб при поступлении в группе больных повторного ИМ была выше, чем в группе первичного ИМ, разница не была статистически достоверной (χ2=0,18; p>0,05). Содержание ИЛ-1 у больных ИМбпST в зависимости от количества ИМ представлено в таблице 34. 120 Таблица 34. Содержание ИЛ-1 у лиц с ИМбпST в зависимости от количества ишемических событий. Количество Показатели Исходно ИМ В процессе При Частота лечения выписке положительных проб, % Первичный М 29,63 21,52 16,46 ИМ(n=26) δ 16,13 10,56 8,65 m 3,17 2,07 1,7 Повторный М 43,55 35,1 24,2 ИМ(n=10) δ 12,99 13,26 13,71 m 4,19 4,28 4,42 73,08 80 Как видно из представленных данных, у больных с ИМбпST уровень ИЛ-1 был недостоверно выше во всех трех точках измерения в группе повторного ИМ, по сравннию с группой пациентов с первичным ИМ (t=0,29, р>0,05; t=0,46, p>0,05; t=0,85, p>0,05). Частота выявления положительных проб ИЛ-1 при поступлении в группе больных повторного ИМ была выше, чем в группе пациентов с первичным ИМ (χ2=0,18; p>0,05), но разница была статистически недостоверной. Содержание ИЛ-6 у больных ИМбпST в зависимости от количества ИМ представлено в таблице 35. Таблица 35. Содержание ИЛ-6 у лиц с ИМбпST в зависимости от количества ишемических событий. Количество ИМ Показатели Исходно В процессе При Частота лечения выписке положительных проб, % 121 Первичный М 39,15 32,19 19,67 ИМ(n=26) δ 21,85 13,08 8,5 m 4,29 2,57 1,67 Повторный М 49,70 33,5 20,75 ИМ(n=10) δ 17,96 12,72 8,89 m 5,79 4,10 2,87 73,08 100 Как видно из представленных данных, у больных с ИМбпST уровень ИЛ-6 был недостоверно выше во всех трех точках измерения в группе повторного ИМ, по сравннию с группой пациентов с первичным ИМ (t=1,37; р>0,05; t=0,27; p>0,05; t=0,34; p>0,05). Частота выявления положительных проб ИЛ-6 при поступлении в группе больных повторного ИМ была выше, чем в группе пациентов с первичным ИМ (χ2=3,34; p>0,05), но разница была статистически недостоверной. 4.4.5. Зависимость уровня провоспалительных цитокинов от клинического течения нестабильной стенокардии. В связи с тем, что группа больных нестабильной стенокардией была клинически неоднородной, мы сочли необходимым посмотреть, имеется ли зависимость между вариантом течения нестабильной стенокардии и содержанием провоспалительных цитокинов в сыворотке крови этих пациентов. Содержание ФНО-α у больных с различными клиническими вариантами нестабильной стенокардии представлено в таблице 36. Таблица 36. Содержание ФНО-α у пациентов вариантами нестабильной стенокардии. с различными клиническими 122 Клинические Показа варианты НС тели Уровень ФНО- α Частота выявления повышенного уровня ФНО-α, (%) Исходно При выписке Исходно При выписке 57,14 42,86 72,72 54,55 62,5 75 100 100 Впервые М 14,29 9,71 возникшая δ 5,71 4,13 стенокардия m 2,15 1,56 Прогрессирую- М 21,05 12,82 щая стенокардия δ 10,87 4,84 (n=11) m 3,27 1,46 Стенокардия М 17,63 13,08 покоя>48 часов δ 8,84 4,49 m 3,12 1,59 Стенокардия М 25,57 16 покоя≤48 часов δ 3,52 1,91 m 1,33 0,72 (n=7) (n=8) (n=7) ХИБС М 12,03 (n=55) δ 5,82 m 0,78 40 Как видно из представленных в таблице данных, уровень ФНО-α у больных с различными клиническими вариантами нестабильной стенокардии оказался достоверно выше, чем у пациентов с ХИБС (t=3,96, p<0,001; t=2,35; p<0,05; t=5,93; p<0,001), за исключением группы пациентов с впервые возникшей стенокардией (t=0,96; p>0,05), разница не была статистически достоверной. Самым высоким уровень ФНО-α был у больных со стенокардией покоя, возникшей в течение 48 часов до госпитализации. Уровень ФНО-α в этой группе был выше, чем у пациентов с впервые возникшей стенокардией, прогрессирующей стенокардией, стенокардией покоя появившейся в сроки от 4-х недель до 48 часов до госпитализации (t=4,45, p<0,001; t=1,05, p>0,05; t=2,22; p<0,05), разница была достоверной. При выписке уровень ФНО-α был самым высоким у больных со стенокардией покоя, возникшей в течение 48 часов до 123 госпитализации. Этот показатель был выше, чем у пациентов с впервые возникшей стенокардией, прогрессирующей стенокардией, стенокардией покоя появившейся в сроки от 4-х недель до 48 часов до госпитализации (t=3,65; p<0,05; t=1,64, p>0,05; t=1,22; p>0,05), однако разница носила статистически достоверный характер только в группе лиц с впервые возникшей стенокардией. Рисунок 3. СОДЕРЖАНИЕ ФНОФНО-альфа У ЛИЦ С НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ТЯЖЕСТИ. ТЯЖЕСТИ. * 30 ^ 25 Впервые возникшая стенокардия ^ 20 ^ Прогрессирующая стенокардия 15 Стенокардия покоя, возникшая в течение 4-х недель Стенокардия покоя, возникшая в течение 48 часов 10 5 0 Исходно При выписке ХИБС контроль -достоверность разлчий между группами, (р<0,05). ^ -достоверность различий с группой ХИБС, (р<0,05). * Частота выявления положительных проб при поступлении в группе больных со стенокардией покоя, возникшей в течение 48 часов до госпитализации была выше, чем в группе пациентов с впервые возникшей стенокардией, прогрессирующей стенокардией, стенокардией покоя появившейся в сроки от 4-х недель до 48 часов до госпитализации (χ 2=3,83; p =0,0507;χ 2= 2,29; p >0,05; χ 2= 3,28; p> 0,05). Разница носила статистически недостоверный характер. Частота выявления положительных проб при поступлении в группе пациентов с прогрессирующей стенокардией и в группе больных со стенокардией покоя, возникшей в течение 48 часов до госпитализации, была достоверно выше, чем в группе пациентов с ХИБС (χ2=3,96; p<0,05; χ2=8,98; p<0,05 ). В двух 124 других частота выявления положительных проб при поступлении была выше, чем в группе пациентов с ХИБС, но разница носила статистически недостоверный характер (χ2=0,75; p>0,05; χ2=1,44; p>0,05). Содержание ИЛ-1 у больных с различными клиническими вариантами нестабильной стенокардии представлено в таблице 37. Таблица 37. Содержание ИЛ-1 у пациентов с различными клиническими вариантами нестабильной стенокардии. Клинические Показ варианты НС атели Уровень ИЛ-1 Частота выявления повышенного уровня ИЛ-1(%) Исходно При выписке Впервые М 9,14 12,43 возникшая НС δ 2,36 2,43 (n=7) m 0,89 0,88 Прогрессирую- М 22,18 15,82 щая стенокардия δ 8,01 5,0 (n=11) m 2,02 1,50 Стенокардия М 30,38 18,56 покоя>48 часов δ 10,13 3,86 (n=8) m 3,58 1,36 Стенокардия М 37,29 20,43 покоя≤48 часов δ 3,95 4,35 (n=7) m 1,49 1,64 ХИБС М 16,88 (n=55) δ 6,88 m 0,93 Исходно При выписке 0 0 72,73 36,36 87,5 62,5 100 42,86 47,27 Уровень ИЛ-1 при поступлении у больных с различными клиническими вариантами нестабильной стенокардии оказался достоверно выше, чем у пациентов с ХИБС (t= 5,32, p<0,001; t=4,79; p<0,001; t=7,58; p<0,001), за 125 исключением группы пациентов с впервые возникшей стенокардией. Самым высоким уровень ИЛ-1 при поступлении был у больных со стенокардией покоя, возникшей в течение 48 часов до госпитализации. Уровень ИЛ-1 в этой группе был выше, чем у пациентов с впервые возникшей стенокардией, прогрессирующей стенокардией, стенокардией покоя появившейся в сроки от 4-х недель до 48 часов до госпитализации (t=16,19, p< 0,001; t = 2,87, p< 0,05; t = 1,63, p > 0,05), разница была достоверной только в группах пациентов с впервые возникшей и с прогрессирующей стенокардией. На 10-е сутки заболевания уровень ИЛ-1 был самым высоким также у больных со стенокардией покоя, возникшей в течение 48 часов до госпитализации. Уровень ИЛ-1 в этой группе был выше, чем у пациентов с впервые возникшей стенокардией, прогрессирующей стенокардией, стенокардией покоя появившейся в сроки от 4-х недель до 48 часов до госпитализации (t = 4,28, p= 0,001; t = 2,6, p <0,05; t = 0,77, p >0,05), однако разница носила статистически достоверный характер также только в группе лиц с впервые возникшей и прогрессирующей стенокардией. Рисунок 4. Содержание ИЛ-1 у лиц с нестабильной стенокардией в зависимости от клинического течения и тяжести 40 ^ 35 ^ 25 * 20 15 10 Впервые возникшая стенокардия ^ 30 Прогрессирующая стенокардия * * * Стенокардия покоя, возникшая в течение 4-х недель Стенокардия покоя, возникшая в течение 48 часов 5 0 пг/мл Исходно * При выписке ХИБС контроль -достоверность различий с группой «стенокардия покоя, возникшая в течение 48 часов», (р<0,05). ^-достоверность различий с группой ХИБС (р<0,05). 126 Частота выявления положительных проб при поступлении в группе больных со стенокардией покоя, возникшей в течение 48 часов до госпитализации была выше, чем в группе пациентов с впервые возникшей стенокардией, прогрессирующей стенокардией, стенокардией покоя появившейся в сроки от 4-х недель до 48 часов до госпитализации (χ2=14; p<0,001; χ2=2,29; p>0,05; χ2=0,94; p>0,05). Разница была статистически достоверной только в группе пациентов с впервые возникшей стенокардией. Содержание ИЛ-6 у больных с различными клиническими вариантами нестабильной стенокардии представлено в таблице 38. Таблица 38. Содержание ИЛ-6 у пациентов с различными клиническими вариантами нестабильной стенокардии. Клинические Показа- варианты НС тели Уровень ИЛ-6 повышенного уровня ИЛ-6(%) 1 сутки 10сутки 1 сутки 10 сутки 57,14 14,28 54,55 36,36 75 62,5 71,43 71,43 Впервые М 23,29 13,36 возникшая НС δ 13,28 3,87 (n=7) m 5,01 1,46 Прогрессирую- М 22,59 16,14 щая стенокардия δ 14,36 4,62 (n=11) m 4,33 1,39 Стенокардия М 29,88 16,56 покоя>48 часов δ 12,32 4,25 (n=8) m 4,35 1,50 Стенокардия М 27,36 17,93 покоя δ 14,0 4,23 ≤ 48 часов m 5,28 1,60 (n=7) Частота выявления 127 ХИБС М 14,57 (n=55) δ 7,48 m 1,01 41,81 Как видно из представленных в таблице данных, уровень ИЛ-6 у больных с различными клиническими вариантами нестабильной стенокардии при поступлении оказался достоверно выше, чем у пациентов с ХИБС (t=2,61, p<0,05; t=2,7; p<0,05; t=4,63; p<0,001; t=3,78; p<0,001). Самым высоким уровень ИЛ-6 при поступлении был у больных со стенокардией покоя, возникшей в сроки от 4-х недель до 48 часов до госпитализации. Уровень ИЛ-6 в этой группе был выше, чем у пациентов с впервые возникшей стенокардией, прогрессирующей стенокардией, стенокардией покоя, появившейся в течение 48 часов до госпитализации (t=0,89; p>0,05; t=1,07: p>0,05; t=0,33; p<0,05), разница была недостоверной. При выписке уровень ИЛ-6 был самым высоким у больных со стенокардией покоя, возникшей в течение 48 часов до госпитализации. Уровень ИЛ-6 в этой группе был выше, чем у пациентов с впервые возникшей стенокардией, прогрессирующей стенокардией, стенокардией покоя появившейся в сроки от 4-х недель до 48 часов до госпитализации (t=2,11; p>0,05; t=0,82; p>0,05; t=0,54; p>0,05), однако разница носила статистически недостоверный характер. Частота выявления положительных проб при поступлении в группе больных со стенокардией покоя, появившейся в сроки от 4-х недель до 48 часов до госпитализации была выше, чем в группе пациентов с впервые возникшей стенокардией, прогрессирующей стенокардией, стенокардией покоя появившейся в течение 48 часов до госпитализации (χ2=0,54; p>0,05; χ2= 0,83; p>0,05; χ2=0,02; p>0,05). Разница носила статистически недостоверный характер. Частота выявления положительных проб уровня ИЛ-6 у больных с различными клиническими вариантами нестабильной стенокардии при поступлении была выше, чем в группе пациентов с ХИБС, но разница носила 128 статистически недостоверный характер (χ2=0,09; p<0,05; χ2=0,04; p<0,05; χ2=1,56; p>0,05; χ2=1,01; p>0,05). Приводим материалы клинического наблюдения: Больной Апликаев А.С., 65 лет, пенсионер, находился на лечении в кардиологическом отделении с 8.09.09г. по 20.10.09г. с диагнозом: ИБС: Нестабиьная стенокардия IIIB (Braunwald). Н1 ФК2. Гипертоническая болезнь III стадии, степень АГ-2, Риск IV. Поступал с жалобами на давящие боли за грудиной, с иррадиацией в левую руку, длящиеся в течение 15-20 минут. Интенсивность боли была оценена пациентом на 7 баллов. Из анамнеза: страдает гипертонической болезнью 8 лет, стенокардией напряжения на уровне ФК II по классификации Канадского общества кардиологов - 3 года. Регулярно приимает престариум, кардиомагнил, эгилок. Ухудшение самочувствия отмечает в течение 4-х суток. Отмечает учащение ангинозных болей, снижение толерантности к физической нагрузке, увеличение потребности в нитроглицерине. В день госпитализации впервые в жизни стали беспокоить давящие боли за грудиной, которые появились в покое, длились около 5-7 минут и проходили самостоятельно. Последний приступ продолжался около 15-20 минут, сопровождался небольшой потливостью. Вызвал крету скорой медицинской помощи. Боль была самотоятельно купирована до приезда бригады приемом 3-х таблеток нитроглицерина. При объективном обследовании: общее состояние удовлетворительное, нормального питания, кожные покровы обычной окраски и влажности, тёплые, периферических отёков нет. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Границы относительной сердечной тупости расширены на 1,5 см. кнаружи от левой срединно-ключичной линии, тоны сердца приглушены, ритмичные, акцент II тона на аорте, ЧСС 95 ударов в минуту, АД – 170/90 мм. рт. ст. Язык немного обложен белым налётом, влажный. Со стороны других органов и систем патологии не выявлено. На ЭКГ – синусовая тахикардия 95 в минуту, признаки гипертрофии левого желудочка. На ЭхоКГ выявлена гипертрофия левого 129 желудочка, первый тип диастолической дисфункции. ФВ 60%. При проведении рентгенографии Общепринятые органов грудной лабораторные клетки показатели патологии в пределах не обнаружено. нормы. Уровень провоспалительных цитокинов составил: уровень ФНО-α - 26 пг/мл, ИЛ-1 - 40 пг/мл, ИЛ-6 - 38 пг/мл (норма: ФНО-α - 13,01 пг/мл, ИЛ-1 - 18,77 пг/мл, ИЛ-6 17,47 пг/мл) На 10-е сутки: ФНО-α - 14,5 пг/мл, ИЛ-1 - 28 пг/мл, ИЛ-6 - 20 пг/мл. Таким образом, из приведённых материалов клинического наблюдения видно, что при наличии клинических, анамнестических признаков острого коронарного синдрома у больного ни инструментальные, ни лабораторные методы исследования не отражали обострение ИБС. В тоже время, содержание в крови провоспалительных цитокинов превышало нормальные значения более чем в 2 раза. К выписке уровень провоспалительных цитокинов снизился, но, все равно, незначительно превышал уровень нормальных значений. Из приведённых материалов клинического наблюдения видно, что при наличии клинических, анамнестических признаков острого коронарного синдрома у больного ни инструментальные, ни лабораторные методы исследования не отражали обострение ИБС. В тоже время содержание в крови ФНО-α , ИЛ-1, ИЛ-6 превышало значения нормы. 4.5. Зависимость уровня провоспалительных цитокинов от терапевтической тактики 4.5.1. Зависимость уровня провоспалительных цитокинов от проведения тромболитической терапии Динамика уровней цитокинов у пациентов с ИМпST в зависимости от проведения ТЛТ представлена в таблице 39. Таблица 39. 130 Динамика уровней цитокинов у пациентов с ИМпST в зависимости от проведения ТЛТ. Показатели 1- подгруппа(ТЛТ) 2-я подгруппа(без ТЛТ) 1-е 10-е 21-е 1-е 10-е 21-е сутки сутки сутки сутки сутки сутки ХИБС контроль При поступлении ФНО- М 61,42 31,92 25,89 51,71 37,53 44,20 12,03 8,03 α σ 25,93 16,18 19,11 22,29 15,53 24,98 5,82 4,98 пг\мл m 5,95 3,82 4,51 4,87 3,47 5,59 0,78 0,83 ИЛ-1 М 67,32 45,75 32,56 67,1 59,3 49,1 16,88 12,01 пг\мл σ 30,13 18,93 17,35 27,67 27,38 13,56 6,86 6,36 m 6,91 4,46 4,09 6,04 6,13 3,03 0,92 1,06 ИЛ-6 М 79,42 42,69 15,92 73,24 58,58 37,30 14,57 10,42 пг\мл σ 33,81 25,5 9,79 34,67 20,71 16,23 7,48 7,05 m 7,76 6,01 2,31 7,57 4,63 3,63 1,01 1,17 Нами была обнаружена более существення положительная динамика уровня провоспалительных цитокинов у больных, которым проводилась ТЛТ, по сравнению с группой пациентов без таковой. Наблюдалось существенное достоверное снижение ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 на 10-е сутки после проведения ТЛТ с последующим продолжающимся снижением к 21 суткам (таблица 39).Так, на 10-е сутки заболевания у больных, которым проводился тромболизис отмечено значительное достоверное снижение уровня ФНО-α, практически в 2 раза (t=5,68; р<0,001), с последующим статистически незначимым снижением этого показателя к 21 дню (t=1,32; р>0,05). В группе без тромболизиса тенденция к снижению была более скромная. Уровень цитокина снизился менее, чем в 1,4 раза в сравнении с показателями при поступлении (t=3,7; р=0,0015). При этом на 21-е сутки отмечено статистически незначимое повышение уровня ФНО-α (t=1,46; р>0,05). При сравнении концентрации ФНО-α у лиц в обеих группах на 10-е сутки заболевания выявленная разница не была статистически значимой (t=1,08; р>0,05), но к 21-м суткам в группе пациентов, которым тромболизис не проводился содержание ФНО-α было гораздо выше и он превысил аналогичный показатель в группе тромболизиса в 1,7 раза (t=2,52; р<0,05). К выписке уровень ФНО-α в группе 131 тромболизиса превысил контроль в 2 раза (t=5,37; р<0,001), а в гуппе, где тромболизис не проводился - в 3,42 раза(t=8,56; р<0,001) . Уровень ИЛ-1 также достоверно больше снизился к 10-м суткам в группе тромболизиса в 1,48 (t=4,28; р<0,001) раза против 1,13 в группе без такового (t=2,89; p<0,05). К 21-м суткам концентрация ИЛ-1 в обеих группах достоверно снизилась (t=3,79; р=0,0014; t=2,59; р<0,05 ) и к выписке в группе тромболизиса превышала контроль в 1,7 раза (t=6,3; р<0,001), во 2-й подгруппе в 2,6 раза (t=13,76, р<0,001). Уровень ИЛ-6 достоверно больше снизился к 10-м суткам в группе тромболизиса в 1,87 раза (t=3,68; р=0,0018) против 1,24 в группе без такового (t=4,04; p < 0,001). К 21-м суткам концентрация ИЛ-6 в обеих группах достоверно снизилась (t=4,51; р<0,001; t=4,04; р<0,001) и к выписке в группе тромблизиса укладывалась в диапазон нормальных значений(t=2,38; р<0,05), в группе, где тромболизис не проводился практически в 2 раза превышала нормальные значения (t=8,71; р<0,001). 4.5.2. Зависимость уровней провоспалительных цитокинов от включения в комплексную терапию пациентов с острым коронарным синдромом препарата «Триметазидин МВ». Зависимость уровней провоспалительных цитокинов у пациентов с ИМпST от включения в комплексную терапию препарата «Триметазидин МВ» представлена в таблице 40. Таблица 40. Динамика уровней цитокинов у пациентов с ИМпST в зависимости от включения в комплексную терапию препарата «Триметазидин МВ», (M±m). Цитокин (пг/мл) ФНО- α (пг/мл) ИЛ-1 (пг/мл) ИЛ-6 (пг/мл) 132 Группы Триметази Контроль дин МВ Триметази Контроль Триметази дин МВ Контроль дин МВ Сроки При 52,33±5,47 52,56±8,81 88,83±8,94 88,88±9,73 80,33±6,0 73,88± поступ 8,81 лении При 12,33± 14,63± 13,83± выписке 3,31* 3,72* 5,57*,** Δ 40 37,93 75 36,25±6,2* 24,37±5,31 26,58±5,9 * 52,63 55,96 47,3 Примечание: * – достоверность различий внутри групп (р<0,05); ** – достоверность различий между группой триметазидина МВ и контрольной группой (р<0,05). У больных ИМпST через 3 недели терапии триметазидином МВ уровень ФНО-α снизился на 76,4%, ИЛ-1 на 84,4%, ИЛ-6 на 70,7%, в группах контроля – на 72,1%; 59,2%; 64% соответственно. Следует отметить, что динамика уровня цитокинов в обеих группах оказалась достоверной, но у пациентов, получавших Триметазидин МВ, имело место более существенное снижение ИЛ-1 к моменту выписки: этот показатель оказался достоверно ниже в основной группе по сравнению с группой контроля (U=94;**p<0,05). У всех пациентов с ИМпST внутри группы отмечена положительная динамика в снижении уровня исследованных цитокинов на фоне проводимой терапии. Наиболее ярко эта тенденция прослеживалась по показателю ИЛ-1. При том, более выраженное снижение уровня цитокина имело место в основной группе. Рисунок 5. 133 Влияние Триметазидина МВ на динамику ИЛ-1 в группе ИМпST. 90 80 70 60 Группа с включением Триметазидина МВ 50 Контрольная группа без включения Триметазидина МВ. 40 30 * 20 10 0 При поступлении При выписке пг/мл – достоверность различий между группой Триметазидина МВ и контрольной группой (р<0,05). * Зависимость уровней провоспалительных цитокинов у пациентов с ИМбпST от включения в комплексную терапию препарата «Триметазидин МВ» представлена в таблице 41. Таблица 41. Динамика уровней цитокинов у пациентов с ИМбпST в зависимости от включения в комплексную терапию преперата «Триметазидин МВ», (M±m). Цитокин ФНО-α (пг/мл) ИЛ-1 (пг/мл) ИЛ-6 (пг/мл) (пг/мл) Группы Тримета Контроль зидин МВ Триметази Контроль дин МВ Триметази Контроль дин МВ Сроки При 32,5±3,56 32,57±7,57 56,75±6,76 54,57±8,22 36,50±6,57 37,57±7,37 При 11,38± 12,21± 13,53± 15,20± 14,75 15,43± выписке 2,11* 3,61* 3,75* 3,74* ±4,55* Δ 21,12 20,36 43,22 39,37 21,75 поступ лении 3,32* 22,14 134 Примечание: * – достоверность различий внутри групп (р<0,05). Как видно из данных таблицы у больных ИМбпST на комбинированной терапии с включением триметазидина МВ уровень ФНО-α снизился на 65%, ИЛ-1 на 76,2%, ИЛ-6 на 59,6%, в группах контроля наблюдалась сходная динамика: на 62,5%, 72,1%, 58,9% соответственно. Следует отметить, что как в основной, так и в контрольной группе имело место достоверное снижение концентрации ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6 после лечения. При этом, различия по динамике уровня цитокинов между основной и контрольной группой оказались статистически незначимыми, значения Δ были сопоставимы, хотя по уровню ИЛ-1 снижение было более выраженным в группе триметазидина МВ. Зависимость уровней провоспалительных цитокинов у пациентов с НС от включения в комплексную терапию препарата триметазидин МВ представлена в таблице 42. Таблица 42. Динамика уровней цитокинов у пациентов с НС в зависимости от включения в комплексную терапию преперата «Триметазидин МВ», (M±m). Цитокин ФНО-α (пг/мл) ИЛ-1 (пг/мл) ИЛ-6 (пг/мл) (пг/мл) Группы Триметази Контроль дин МВ Триметази Контроль дин МВ Триметази Контроль дин МВ Сроки При 21,81±3,7 22,7±3,78 31,5±3,68 33,80±3,97 18,52±5,66 16,83±5,68 12,47±2,1* 14,37±2,71 14,25±3,36* 18,47± 12,83±4,84 13,03±3,52 5,69 3,8 поступл ении При выписке Δ 3,36* 9,34 8,36 17,25 15,33 Примечание: * – достоверность различий внутри групп (р<0,05). 135 Как следует из результатов, приведенных в таблице 42, в группе больных НС, принимавших триметазидин МВ, уровень ФНО-α снизился на 42,8%, ИЛ-1 на 54,8%, ИЛ-6 на 30,7% от исходного уровня. В группе контроля эти показатели снизились на 36,8%, 45,4%, 22,6% соответственно. При этом в группе триметазидина МВ достоверная динамика отмечена по двум показателям: уровню ИЛ-1 и ФНО-α , тогда как в группе контроля – только по уровню ИЛ-1. Следует отметить, что достоверных отличий по уровню ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α между указанными группами после проведенного лечения нами не обнаружено. Вместе с тем, разница между исходным и конечным значением (Δ) по всем трем цитокинам в основной группе была выше, чем в контрольной. 136 Глава 5. СОДЕРЖАНИЕ АНТИТЕЛ К СУЛЬФАТИРОВАННЫМ ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНАМ У БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И ЛИЦ КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ 5.1. Уровень антител к сульфатированным гликозаминогликанам у больных острым коронарным синдромом, хронической ишемической болезнью сердца и пациентов без клинических проявлений ишемической болезни сердца Важным этапом нашего исследования явился анализ уровня антител к основным компонентам соединительной ткани - сульфатированным ГАГ, которые могут рассматриваться как маркеры повреждения атеросклеротической бляшки и сосудистой стенки. Уровни антител к ГАГ-полисульфату у больных ОКС, ХИБС и пациентов без клинических проявлений ИБС представлены в таблице 43. Таблица 43 Уровни антител к сульфатированным ГАГ у пациентов с ОКС, ХИБС и пациентов без клинических проявлений ИБС. Группы Кол-во Показатели Уровень АТ к ГАГ Частота (ед. оптической положительных проб, плотности * 10ˉ³) % М 2,45 68,8±6,2 δ 0,74 m 0,05 М 1,88 δ 0,39 m 0,06 М 1,85 обследованных ОКС ХИБС Пациенты без 109 55 37 27,27±5,99 16,21±5,12 137 ИБС δ 0,53 m 0,08 Исследование содержания антител к сульфатированным ГАГ у больных с ОКС и ХИБС показало, что в группе больных ОКС средний показатель уровня антител к ГАГ-полисульфату оказался достоверно выше, чем в группе больных ХИБС и у пациентов без клинических проявлений ИБС (t=5,12; р<0,05; t=5,28; р<0,05). При этом содержание антител к сульфатированным ГАГ в сыворотках крови больных ХИБС и пациентов без клинических проявлений ИБС практически не отличалось. Исходя из среднего значения содержания антител к ГАГ в группе пациентов без клинических проявлений ИБС, по формуле N = М ± δ были рассчитаны границы нормы для данного показателя, которые составили 1,85 ± 0,53. В соответствии с этим проведён анализ частоты положительных проб в обследованных группах. Положительными считались пробы, где уровень оптической плотности был больше 2,38 ед оптической плотности * 10ˉ³. В группе больных ОКС повышенный уровень антител к ГАГ-полисульфату был обнаружен в 68,8% случаев, в то же время в группе больных ХИБС нарастание этого показателя выявлено в 27,27%, а у пациентов контрольной группы лишь в 16,21% случаев. Разница в сравниваемых группах была статистически достоверной (t=3,74; p<0,05; t=5,12; p<0,05). 5.2 Уровень антител к сульфатированным гликозаминогликанам у лиц с различными вариантами острого коронарного синдрома Мы оценили уровень антител к сульфатированным ГАГ в зависимости от клинической формы ОКС в динамике. Результаты представлены в таблице 44. Таблица 44. 138 Уровни антител к сульфатированным ГАГ у пациентов с различными формами ОКС в динамике. Группы Кол-во Показатели Уровень АТ к ГАГ (ед. оптической обследованных НС ИМбпST ИМпST ХИБС Пациенты без ИБС плотности * 10ˉ³) 33 36 40 55 37 При поступлении При выписке М 2,23 2,31 δ 0,52 0,45 m 0,09 0,07 М 2,35 2,2 δ 0,77 0,67 m 0,11 0,11 М 2,71 2,29 δ 0,58 0,82 m 0,09 0,10 М 1,88 δ 0,39 m 0,06 М 1,85 δ 0,53 m 0,08 Выявлено достоверное повышение уровня антител к ГАГ-полисульфату во всех группах ОКС по сравнению с группами контроля (пациенты с хронической ИБС и лица без клинических проявлений ИБС.) В группе больных ИМпST содержание в сыворотке крови антител к сульфатированным ГАГ было достоверно выше, чем у больных ХИБС (t=5,65; p<0,05) и у пациентов без клинических проявлений ИБС (t=5,82; p<0,05). Обращает на себя внимание тот факт, что среди пациентов с ИМ самым высоким уровень антител к сульфатированным ГАГ оказался в группе больных c ИМпST (t =2,28; p<0,05). Уровень антител к ГАГ-полисульфату в группе пациентов с 139 нестабильной стенокардией был ниже, чем у больных как ИМбпST, так и ИМпST, однако разница оказалась достоверной только по сравнению с группой больных ИМпST(t=1,72; p<0,05; t=3,35; p<0,05). Как видно из представленных данных в группе больных нестабильной стенокардией уровень антител к ГАГ- полисульфату оказался достоверно выше, чем у больных с ХИБС (t=2,52; р<0,05 ) и в группе пациентов без клинических проявлений ИБС (t=2,74; p<0,05). Полученные данные свидетельствуют о том, что иммунологические нарушения у больных c ОКС с подъемом сегмента ST более выражены, чем у лиц с ОКС без подъема сегмента ST. Рисунок 6. Уровень антител к ГАГ-полисульфату у лиц с различными вариантами ОКС, ХИБС и пациентов без ИБС. ^* ^ ^ *-достоверность различий между группами ОКС (р<0,05). ^ -достоверность различий с группами ХИБС и без ИБС. В динамике заболевания содержание антител к ГАГ-полисульфату в группе больных нестабильной стенокардией недостоверно нарастало (t=1,33; p>0,05), а в группе больных инфарктом миокарда, напротив, отмечено снижение этого показателя, причём, если у пациентов с ИМбпST динамика была статистически недостоверна (t=1,24; p>0,05), то у больных ИМпST разница оказалась достоверной (t=2,85; p<0,05). При сравнении уровня антител к ГАГ-полисульфату при выписке внутри группы острого коронарного с индрома статистически достоверной разницы между этим показателем у пациентов с нестабильной 140 стенокардией, ИМбпST и ИМпST получено не было (t=0,74; p>0,05; t=0,45; p>0,05; t=1,2; p>0,05). 141 ГЛАВА 6 ОЦЕНКА ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ, ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЦИТОКИНАМИ, УРОВНЕМ АНТИТЕЛ К СУЛЬФАТИРОВАННЫМ ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНАМ У ЛИЦ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ С ПОМОЩЬЮ КОРРЕЛЯЦИОННОГО АНАЛИЗА. Корреляционные взаимосвязи между уровнем гиперцитокинемии и клиниколабораторными показателями у лиц с ОКС представлены в таблице 45. Таблица 45. Корреляционные связи между уровнем цитокинов и клинико- лабораторными показателями у пациентов с ОКС при поступлении. Цитокины Интенсив Тропонин I КФК-МВ СРБ ность боли Холесте ЛПНП рин ФНО-α 0,474* 0,527* 0,378* 0,211 0,104 0,104 ИЛ-1 0,446* 0,415* 0,251 0,297* 0,209 0,146 ИЛ-6 0,407* 0,473* 0,274* 0,443* 0,137 0,065 Цитокины ЛПВП Триглице Фибрино Сахар Гликирован риды ген ный гемоглобин ФНО-α -0,044 -0,046 0,174 0,223 0,255 ИЛ-1 -0,053 0,079 0,033 0,114 0,098 ИЛ-6 0,096 -0,060 -0,067 0,164 0,155 Примечание:*- Статистически значимые коэффициенты корреляции, р< 0,05 При анализе зависимости степени гиперцитокинемии от клинических проявлений коронарной болезни сердца нами была выявлена положительная корреляция умеренной силы между уровнем цитокинов и интенсивностью ангинозной боли у лиц с ОКС. Из лабораторных показателей выявлена 142 корреляционная связь средней силы между уровнем тропонина I и ФНО-α; умеренной силы между уровнем Тп I и ИЛ-1; Тп I и ИЛ-6; между КФК-МВ и уровнем ФНО-α; между уровнем СРБ и ИЛ-6; слабая корреляционная связь между уровнем СРБ и ФНО- α и ИЛ-1; КФК-МВ и уровнями ИЛ-6 и ИЛ-1, холестерина и ИЛ-1. Корреляционные взаимосвязи между уровнем гиперцитокинемии и клиниколабораторными показателями у лиц с ИМпST представлены в таблице 46. Таблица 46. Корреляционные связи между уровнем цитокинов и клинико- лабораторными показателями у пациентовс ИМпST при поступлении. Цитокины Интенсив Тропонин I КФК-МВ СРБ Хлестерин ЛПНП ность боли ФНО-α 0,468* 0,425* 0,309* -0,017 0,027 0,117 ИЛ-1 0,412* 0,233 0,162 0,136 0,159 0,065 ИЛ-6 0,320* 0,255* 0,111 0,410* 0,046 -0,024 Примечание:*- Статистически значимые коэффициенты корреляции, р< 0,05 При анализе зависимости уровней провоспалительных цитокинов от интенсивности болевого синдрома у лиц с ИМпST нами была выявлена положительная корреляция умеренной силы. Из лабораторных показателей выявлена корреляционная связь умеренной силы между уровнем тропонина I и ФНО-α ; между уровнем КФК-МВ и уровнем ФНО-α ; между уровнем СРБ и ИЛ6; слабая корреляционная связь между уровнем тропонина I и уровнями ИЛ-1 и ИЛ -6. Корреляционные взаимосвязи между уровнем гиперцитокинемии и клиниколабораторными показателями у лиц с ИМбпST представлены в таблице 47. Таблица 47. 143 Корреляционные связи между уровнем цитокинов и клинико- лабораторными показателями у пациентов с ИМбпST при поступлении. Цитоки Интенсив Тропонин I КФК-МВ СРБ Холесте ЛПНП ны ность боли ФНО-α 0,181 0,107 -0,001 0,188 -0,038 0,010 ИЛ-1 0,116 0,045 -0,297 0,187 0,178 0,259* ИЛ-6 0,103 0,365* 0,006 0,575* 0,007 -0,009 рин Примечание:*- Статистически значимые коэффициенты корреляции, р< 0,05 При анализе зависимости степени гиперцитокинемии от клинических проявлений коронарной болезни сердца корреляционная связь между уровнем цитокинов и интенсивностью ангинозной боли у лиц с ИМбпST была очень слабой. Из лабораторных показателей выявлена корреляционная связь средней силы между уровнем СРБ и ИЛ-6; умеренной силы между уровнем Тропонина I и ИЛ-6; слабая корреляционная связь между уровнем ЛПНП и ИЛ-1. Корреляционные взаимосвязи между уровнем гиперцитокинемии и клиниколабораторными показателями у лиц с НС представлены в таблице 48. Таблица 48. Корреляционные связи между уровнем цитокинов и клинико- лабораторными показателями у пациентов с НС при поступлении. Цитоки Интенсив Тропонин I КФК-МВ СРБ Холестери ЛПНП ны ность боли ФНО-α 0,353* 0,072 0,120 0,103 -0,207 -0,375 ИЛ-1 0,376* 0,051 -0,019 0,151 -0,101 -0,223 ИЛ-6 0,141 -0,378 -0,311 0,157 -0,083 -0,173 н Примечание:*- Статистически значимые коэффициенты корреляции, р< 0,05 При анализе зависимости уровней провоспалительных цитокинов от интенсивности болевого синдрома у лиц с НС нами была выявлена 144 положительная корреляция умеренной силы между интенсивностью болевого синдрома и уровнем ФНО-α и ИЛ-1. При изучении взаимосвязи между исследованными нами провоспалительными цитокинами у лиц с ОКС с помощью корреляционного анализа были получены следующие результаты (таблица 49). Таблица 49. Корреляционные связи между уровнем цитокинов у лиц с ОКС. Корреляционные При поступлении При выписке ФНО-α /ИЛ-1 0,721* 0,435* ФНО-α /ИЛ-6 0,600* 0,603* ИЛ1/ИЛ-6 0,512* 0,461* взаимосвязи Примечание*- Статистически значимые коэффициенты корреляции, р< 0,001 При корреляционном анализе была выявлена сильная связь между уровнем ФНО-α и ИЛ-1 у лиц с ОКС на момент поступления. В последующем эта связь сохранялась: в конце стационарного лечения отмечена связь умеренной силы между этими показателями. Установлена связь умеренной силы уровнем ИЛ-6 и ФНО-α , ИЛ-6 и ИЛ-1. Мы изучили взаимосвязи содержания и динамики медиаторов воспаления (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 ) и иммунных сдвигов (антитела к ГАГ) у лиц с различными вариантами ОКС (таблица 50). Таблица 50. Корреляционные связи между уровнем цитокинов и АТ сульфатированным ГАГ у лиц с различными варианами ОКС и ХИБС. к 145 Форма Корреляционные ОКС взаимоотношения ОКС НС ИМбпST ИМпST ХИБС При поступлении При выписке ФНО-α /АТ к ГАГ 0,591* 0,524* ИЛ-1/АТ к ГАГ 0,505* 0,288 ИЛ-6/АТ к ГАГ 0,704* 0,513* ФНО-α /АТ к ГАГ 0,388* 0,358* ИЛ-1/АТ к ГАГ 0,235 0,122 ИЛ-6/АТ к ГАГ 0,567* 0,443* ФНО-α /АТ к ГАГ 0,603* 0,478* ИЛ-1/АТ к ГАГ 0,389* 0,205 ИЛ-6/АТ к ГАГ 0,769* 0,545* ФНО-α /АТ к ГАГ 0,664* 0,611* ИЛ-1/АТ к ГАГ 0,471* 0,321* ИЛ-6/АТ к ГАГ 0,713* 0,533* ФНО-α /АТ к ГАГ 0,271 ИЛ-1/АТ к ГАГ 0,117 ИЛ-6/АТ к ГАГ 0,303 *- Статистически значимые коэффициенты корреляции, р< 0,05 Как следует из представленных в таблице данных, при корреляционном анализе в общей группе больных ОКС установлена сильная связь между уровнем антител к ГАГ и ИЛ-6, связь средней силы между уровнем антител к ГАГ и ИЛ-1; между уровнем антител к ГАГ и ФНО-α. У пациентов с ИМ корреляционные взаимосвязи между исследуемыми параметрами были более сильными в сравнении с пациентами с НС. При этом у лиц с ХИБС статистически достоверных взаимосвязей между антителами к ГАГ и цитокинами выявлено не было. 146 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Заболеваемость ишемической болезнью сердца с полным основанием можно назвать эпидемией не только ХХ, но и ХХI века. Смертность только от острых форм этой болезни занимает первое место в структуре смертности населения высокоразвитых стран мира. Именно поэтому ИБС имеет огромное медицинское и социальное значение (18). Одной из форм ишемической болезни сердца является острый коронарный синдром, который влючает в себя ИМпST, ИМбпST и НС. В настоящее время вопросы ранней лабораторной диагностики ОКС и дифференциальной диагностики форм ОКС остаются актуальными(140, 198, 203). В последние годы произошла переоценка ключевых положений патогенеза атеросклероза и коронарной болезни сердца с позиций развития иммунного воспаления в сосудистой стенке. Большую роль в формировании патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний играет нарушение баланса цитокинов, в основном про- и противовоспалительного ряда (6, 7, 39, 99). Вместе с тем, вклад этих медиаторов воспаления в механизм развития различных форм ИБС и ОКС, в частности, а также их диагностическое и прогностическое значение в клинических условиях у больных ИБС требуют дальнейшего изучения (27, 99). Это послужило основанием для изучения уровней провоспалительных цитокинов и их динамики в процессе стационарного лечения у лиц с ОКС в качестве маркеров, отражающих степень воспалительного процесса у больных острым коронарным синдромом. Наше исследование проводилось на базе кардиологического отделения ГУЗ клинической больницы № 7. В исследование вошло 109 больных с ОКС, 55 больных с ХИБС и 37 пациентов с АГ без клинических проявлений ИБС. Всем больным наряду с общепринятым клиническим, лабораторным и инструментальным обследованием было проведено количественное определение в сыворотке крови уровней провоспалительных цитокинов: ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и антител к сульфатированным ГАГ с помощью иммуноферментного метода. Мы 147 проанализировали состав исследуемых групп, так как различия между группами по половому, возрастному составу, наличию сопутствующей патологии могли отразиться на результатах исследуемых показателей. В нашем исследовании группы больных ОКС, ХИБС и в контрольной группе не имели существенных различий по соотношению мужчин и женщин, среднему возрасту обследуемых, по частоте выявления АГ и СД. Спектр лекарственной терапии в сравниваемых группах был идентичным. Нами была проанализирована информативность некоторых общепринятых инструментальных и лабораторных показателей, использующихся в диагностике острого коронарного синдрома. В группе больных с инфарктом миокарда более чем в половине случаев отмечалось повышение уровня КФК-МВ и у ¾ пацинтов повышение тропонина I. Повышения уровня АсАТ у лиц с ИМпST выявлено в 65% случаев, у лиц с ИМбпST в 36,11% случаев. У пациентов с нестабильной стенокардией такие лабораторные показатели как диагностически значимый уровень КФК-МВ был выявлен у 3% , повышение АсАТ и тропонина I у 12,12%. Также у пациентов с ХИБС эти лабораторные показатели превышали нормальные значения в 3,64%; 1,81% и 9,09% случаев. При анализе информативности ЭКГ - у лиц с ИМпST изменения на ЭКГ имели место у 34 человек (85%), у пациентов с ИМбпST - у 24 человек (66,7%), у лиц с НС - у 5 пациентов. Информативность ЭхоКГ у лиц с ИМпST составила у 62,5% , у пациентов с ИМбпST - 55,5% , у больных с НС – 9,09%. У пациентов с ХИБС информативность ЭКГ и ЭхоКГ была выявлена чуть менее, чем в 1\3 случаев. Таким образом, выявлена недостаточная информативность общепринятых лабораторных и инструментальных методов диагностики ОКС, особенно актуальны вопросы ранней лабораторной диагностики патологического процесса на этапе НС. Результаты исследования уровней провоспалительных цитокинов у больных ОКС и контрольной группы показали, что в группе больных ОКС средние показатели уровней всех исследуемых прововоспалительных цитокинов достоверно были выше, чем в группе больных ХИБС и у пациентов без клинических проявлений ИБС. Содержание ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6 в сыворотках 148 крови больных ХИБС было достоверно выше, чем у пациентов без клинических проявлений ИБС. В группе больных ОКС выявлена отчетливая динамика снижения провоспалительных цитокинов в процессе лечения. Однако концентрация ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6 была достоверно выше при выписке у пациентов с ОКС по сравнению с пациентами с ХИБС и в разы превысила средние показатели группы контроля. Нами проведен анализ частоты положительных проб в обследованных группах. В группе больных ОКС повышенный уровень провоспалительных цитокинов ФНО-α составил 79,81%; ИЛ-1 - 76,14%; ИЛ-6 - 77,06 % , в группе больных ХИБС частота положительных проб ФНО-α составила 40%, ИЛ-1- 47,27%, ИЛ-6 - 41,81 % , а у лиц контрольной группы повышенный уровень ФНО-α составил 13,51%, ИЛ-1 - 21,62%, ИЛ-6 18,91 % случаев. Таким образом, повышение концентрации цитокинов в сыворотке крови является свидетельством активного системного воспаления у больных с ОКС. Обострение ИБС, приводящее к развитию ОКС, характеризуется активацией иммуновоспалительных реакцией с гиперэкспрессией цитокинов ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6, с последующим снижением их в динамике. Возможно, недостаточное снижнение уровней провоспалительных цитокинов к моменту выписки у лиц с ОКС отражает дальнейшее прогрессирование воспалительного процесса, что, вероятно, является объективным критерием неблагоприятного течения заболевания. Сравнение различных показателей формах острого уровней провопалительных коронарного синдрома цитокинов при продемонстрировало достоверное повышение уровня всех исследуемых провоспалительных цитокинов во всех группах ОКС по сравнению с группами контроля (пациенты с хронической ИБС и лица без клинических проявлений ИБС). Обращает на себя внимание тот факт, что уровень всех исследуемых провоспалительных цитокинов был максимальный у лиц с ИМпST при поступлении и наименьшим у лиц с НС. Однако в группе НС исследуемые показатели были достоверно больше, чем в группе ХИБС. У больных со всеми вариантами ОКС отмечено статистически значимое снижение уровней всех исследуемых провоспалительных цитокинов на 149 10-е сутки лечения, с последующим снижением к 21-м суткам в процессе лечения. Таким образом, степень повышения провоспалительных цитокинов зависит от формы ОКС, динамика и степень снижения уровней провоспалительных цитокинов отражает клиническую динамику ОКС. У больных НС содержание ФНО-α , ИЛ-1, ИЛ-6 при поступлении достоверно превышали эти показатели в группе ХИБС и контрольной группе. Важным с практических позиций является тот факт, что значительная гиперцитокинемия регистрируется у пациентов с ОКС в отсутствие каких-либо признаков повреждения миокарда. При выписке уровни всех исследуемых цитокинов статистически достоверно не отличались от группы ХИБС, но достоверно превышали контроль. В связи с тем, что современная диагностика острых форм ИБС (определение тропонина Т, тропонина I, МВ-фракции креатинфосфокиназы, миоглобина) отражает лишь стадию повреждения миокарда и неинформативны при НС, можно предположить, что исследованные провоспалительные цитокины могут быть полезны в качестве диагностических маркеров на стадии нестабильности атеросклеротической бляшки. В группе больных ИМпST уровень ФНО-α при поступлении был достоверно выше в группе, где были выявлены осложнения. Самым высоким уровень ФНО-α оказался у пациентов с ИМпST, у которых имелось несколько осложнений. У больных с ИМбпST уровень ИЛ-1 был достоверно выше при поступлении и на 10сутки стационарного лечения в группе осложненного течения, по сравннию с группой пациентов без осложнений. Частота выявления положительных проб ИЛ1 при поступлении в группе больных с осложнениями была достоверно выше, чем у пациентов без осложнений. Таким образом, при осложненном течении ИМ наблюдалась более выраженная цитокиновая реакция при поступлении и замедленная динамика ИЛ-1в процессе лечения. У лиц с НС достоверно выявлен наиболее высокий уровень ФНО-α и ИЛ-1 при поступлении у больных с III классом тяжести по классификации Braunwald. Выявлена более существенная динамика снижения уровней провоспалительных цитокинов у больных, которым проводилась ТЛТ, по 150 сравнению с группой пациентов без таковой. Отмечено более выраженное достоверное снижение ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 на 10-е и на 21-е сутки после проведения ТЛТ по сравнению с группой лиц, которым ТЛТ не проводилась. Таким образом, динамика и степень снижения уровней провоспалительных цитокинов отражает эффективность лечения больных. Более существенное снижение содержания концентраций ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6 в группе пациентов, которым был проведен тромболизис свидетельствует об эффективном влиянии тромболизиса на подавление системного воспаления. Это может быть связано с тем что, в результате разрушения тромба ограничивается зона некроза, меньшее количество кардиомиоцитов погибает и испытывает ишемию. Так как активность провоспалительных цитокинов увеличивается после приступов ишемии миокарда, синтез провоспалительных цитокинов будет меньше там, где количество ишимизированных кардиомиоцитов будет меньше и где будет сохранена большая площадь жизнеспособного миокарда. В экспериментальных условиях и в клинической практике установлена способность триметазидина медленного высвобождения при ишемии и реперфузии миокарда снижать активность воспалительного процесса, уменьшать образование свободных радикалов и интенсивность перекисного окисления липидов, способствуя тем самым ограничению зоны некроза (177). Как следует из полученных нами данных, под воздействием триметазидина МВ произошло более значимое снижение уровня провоспалительных цитокинов, чем в группах контроля. В результате проведенного нами исследования получены новые сведения о фармакологических эффектах триметазидина, заключающихся в его воздействии на процессы воспаления. Наши результаты согласуются с опубликованными ранее зарубежными данными о положительном влиянии триметазидина на нейтрофил-опосредованное воспаление при острой ишемии миокарда в эксперименте и клинике, в том числе после интракоронарных вмешательств (116,177,191). Таким образом, полученные нами новые результаты подтверждают концепцию о положительном влиянии триметазидина медленного высвобождения 151 на механизмы воспаления при ИБС. Более того, они демонстрируют преимущество комбинированной терапии с включением триметазидина МВ в решении задачи коррекции системного воспаления при ОКС. Мы оценили уровень антител к сульфатированным ГАГ в зависимости от клинической формы ОКС. Сравнение показателей уровня антител к сульфатированным ГАГ при различных формах острого коронарного синдрома продемонстрировало достоверное повышение уровня антител к ГАГ- полисульфату во всех группах ОКС по сравнению с группами контроля. Обращает на себя внимание тот факт, что среди пациентов с ИМ самым высоким уровень антител к ГАГ оказался в группе больных c ИМпST. Уровень антител к ГАГ-полисульфату в группе пациентов с НС был ниже, чем у больных как ИМбпST, так и ИМпST, однако разница оказалась достоверной только по сравнению с группой больных ИМпST. Полученные данные свидетельствуют о том, что иммунологические нарушения у больных c ОКС отражают связь между глубиной и распространённостью патологического процесса и продукцией антител к сульфатированным ГАГ. Таким образом, проведенное исследование позволило выявить у всех пациентов с ОКС количественное и качественное изменение цитокинового статуса. Результаты выполненной работы подтверждают вклад иммуновоспалительных реакций в патогенез ОКС. Подтверждением этого является повышение уровней провоспалительных цитокинов и аутоантител к сульфатированным ГАГ у больных с различными вариантами ОКС. Выявленные сильные и умеренные корреляционные взаимосвязи между провоспалительными цитокинами и антителами к ГАГ у лиц с ОКС свидетельствуют о том, что системное воспаление и антителообразование к компонентам соединительной ткани являются звеньями одного иммунопатологического механизма. В то же время, умеренная гиперцитокинемия, обнаруженная у пациентов с ХИБС, в отсутствие достоверного повышения уровня антител к ГАГ, является объективным подтверждением роли провоспалительных медиаторов в развитии ИБС и может рассматриваться как аргумент в пользу иммуновоспалительной 152 теории атеросклероза. Что касается обострений ИБС, то обнаруженное нами при различных формах ОКС более выраженное по сравнению с ХИБС повышение ключевых провоспалительных цитокинов может быть как пусковым моментом, так и следствием дисфункции эндотелия и нестабильности воспаленной АБ. Важным с практических позиций является тот факт, что значительная гиперцитокинемия регистрируется у пациентов с ОКС в отсутствие каких-либо признаков повреждения миокарда, что говорит о преимуществе определения провоспалительных цитокинов в диагностике такой формы ОКС, как НС. Кроме того, уровень провоспалительных цитокинов адекватно отражает тяжесть и глубину повреждения миокарда у пациентов ИМ. Важным результатом проведенного исследование является выявленная взаимосвязь между повышением провоспалительных цитокинов, особенно ИЛ-6 и антител к ГАГ. Этот феномен, по-видимому, является следствием воспалительного повреждения сосудистой стенки, прежде всего, АБ с разрушением ее фиброзной капсулы и обнажением соединительнотканных структур, которые воспринимаются иммунокомпетентными клетками как чужеродные антигены. Не исключается, что образующиеся в данном процессе аутоантитела могут оказывать и повреждающее действие на сосудистую стенку, фиксируясь в составе иммунных комплексов в эндотелии и вызывая локальное воспаление, которое, в свою очередь, ведет к нестабильности АБ. К сожалению, клинические проявления заболевания не всегда отражают тяжесть поражения и истинный риск фатальных сердечно-сосудистых событий. По-прежнему регистрируются случаи внезапных ишемических событий, как в популяции с выявленным атеросклерозом, так и у лиц, классифицируемых как здоровые, но имеющие коронарную болезнь сердца в субклинической форме. В связи с этим остается актуальным поиск диагностических и прогностических биомаркеров, применимых для стратификации сердечно-сосудистого риска. Однако, на сегодняшний день нет универсального биомаркера, который был бы рекомендован как скрининговый для использования в клинической практике (9, 29). Накопленные знания об атеросклерозе, как хроническом воспалительном 153 процессе, нацеливают на поиск надежных показателей среди маркеров воспаления, улучшающих диагностическую точность и возможность прогнозирования обострений ИБС. Тот факт, что в динамике заболевания не у всех больных ОКС уровень провоспалительных цитокинов вернулся к границе нормы, замедленная динамика цитокинового профиля или повышение уровней провоспалительных цитокинов на фоне лечения может служить основанием для прогнозирования у группы больных НС возможности развития инфаркта миокарда или его осложнений – в группе больных ИМ. О высокой информативности данного метода говорит то, что частота выявления повышенного уровня исследуемых провоспалительных цитокинов у больных ОКС значительно превышает процент положительных проб в группе пациентов без клинических проявлений ишемической болезни сердца. Как следует из представленных данных, особого внимания заслуживает возможность использования новых воспалительных маркеров из семейства цитокинов, так как степень гиперцитокинемии у больных ОКС позволяет прогнозировать течение и исход заболевания. В настоящее время остаются актуальными вопросы ранней лабораторной диагностики патологического процесса на этапе НС. Решение этих вопросов позволило бы своевременно проводить адекватную терапию, направленную на стабилизацию атеросклеротической бляшки и, тем самым, снизить риск развития ИМ и связанных с ним фатальных осложнений. Поскольку стратификация риска остается чрезвычайно важным элементом в оценке тяжести и эффективности лечении ОКС, ключевые провоспалительные цитокины ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1 эффективно отражающие степень нейро-гуморальной активации, дисфункции эндотелия и нестабильности атеросклеротической бляшки могут быть использованы как дополнительный критерий. Определение провоспалительных цитокинов в крови может быть рекомендовано к более широкому применению в кардиологической практике для повышения качества диагностики ОКС, прежде всего, НС, своевременного выявления мало манифестных форм заболевания, 154 анализа возможности развития осложнений а также объективной оценки эффективности проводимого лечения. 155 ВЫВОДЫ 1. В патогенезе ОКС важная роль принадлежит иммунному воспалению, о чем свидетельствует увеличение содержания ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, а также антител к сульфатированным ГАГ в крови больных со всеми формами ОКС (НС, ИМпST, ИМбпST) по сравнению с пациентами контрольной группы (с ХИБС и лиц без ИБС). 2. В группе больных ОКС повышенный уровень ключевых провоспалительных цитокинов: ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, а также антител к сульфатированным ГАГ регистрировался достоверно чаще, чем в группе ХИБС и в группе без ИБС. 3. Положительная клиническая динамика в процессе стационарного лечения при всех формах ОКС сочеталась со статистически значимым снижением содержания ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, в то время как достоверное снижение уровня антител к сульфатированным ГАГ произошло только при ИМпST. В группе НС после лечения уровни всех исследуемых цитокинов достоверно не отличались от группы ХИБС, но достоверно превышали контроль, при этом имела место тенденция к нарастанию антител к сульфатированным ГАГ. 4. Сравнительный анализ исследованных показателей при различных формах ОКС показал, что наиболее существенное повышение провоспалительных цитокинов имело место при ИМпST. В группе ИМбпST исходные показатели содержания ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 были ниже, чем в группе ИМпST. В группе больных НС исходный уровень всех исследованных цитокинов был ниже, чем в группе ИМбпST, но достоверно выше, чем в группе ХИБС. 5. Наиболее выраженное нарастание уровня антител к сульфатированным ГАГ было в группе больных ИМпST, оно оказалось достоверно выше, чем у больных c ИМбпST и НС. У больных НС содержание антител к сульфатированным ГАГ достоверно превышало этот показатель в группе ХИБС и контрольной группе и существенно не отличалось от такового у больных ИМбпST. Содержание антител 156 к сульфатированным ГАГ в сыворотках крови больных ХИБС и пациентов без клинических проявлений ИБС практически не различалось. 6. В группе больных с осложненным течением ИМпST обнаружено более высокое исходное значение ФНО-α по сравнению с таковым в группе неосложненного ИМпST, а в группе больных с осложненным течением ИМбпSTнарастание уровня ИЛ-1при поступлении и в динамике стационарного лечения на 10-е сутки заболевания по сравнению с группой пациентов без осложнений. 7. В группе НС наиболее выраженное увеличение исходного уровня ФНО- α имело место у лиц с НС III класса тяжести (Braunwald) по сравнению с пациентами с НС I-II класса. Наряду с этим у больных с НС III класса обнаружено достоверное повышение содержания ИЛ-1 при поступлении и после лечения по сравнению с группой пациентов с НС I класса тяжести. 8. При анализе зависимости степени гиперцитокинемии от клинических проявлений ОКС и выраженности лабораторных сдвигов выявлена положительная корреляция умеренной силы между уровнем цитокинов и интенсивностью ангинозной боли, корреляционная связь средней силы между уровнем тропонина I и ФНО-α ; умеренной силы между уровнем тропонина I и ИЛ-1, ИЛ-6; между КФК-МВ и уровнем ФНО-α; между уровнем СРБ и ИЛ-6. При оценке взаимосвязи между содержанием исследованных цитокинов в общей группе ОКС выявлена сильная корреляционная связь между уровнем ФНО-α и ИЛ -1, корреляция умеренной силы имела место между уровнем ИЛ-6 и ФНО-α, а также между уровнем ИЛ-6 и ИЛ-1. 9. При проведении корреляционного анализа в общей группе ОКС выявлена сильная связь между исходным уровнем антител к сульфатированным ГАГ и ИЛ6, связь средней силы отмечена между уровнями ФНО-α и антител к сульфатированным ГАГ, а также между содержанием ИЛ-1 и антител к сульфатированным ГАГ. Наиболее тесной указанная корреляционная зависимость оказалась в группе пациентов с ИМ. В группе ХИБС не обнаружено корреляционной зависимости между гиперцитокинемией и уровнем антител к ГАГ. 157 10. В динамике положительная стационарного динамика уровней лечения всех получена исследуемых более выраженная провоспалительных цитокинов у больных, которым проводилась тромболитическая терапия по сравнению с группой пациентов без таковой. При включении триметазидина МВ в схему лечения пациентов с различными формами ОКС наряду с более выраженной положительной динамикой клинических показателей отмечено более существенное снижение уровня ИЛ-1 в группе ИМпST 158 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Диагностику острых форм ИБС целесообразно проводить с учетом уровня провоспалительных цитокинов и содержания антител к сульфатированным ГАГ в сыворотке крови. За нормальные значения следует принимать показатели, не превышающие ФНО-α - 13,01 пг\мл, ИЛ-1 - 18,77 пг\мл, ИЛ-6 - 17,47 пг\мл; антител к сульфатированным к ГАГ - 2,38ед.* 10‾³ оптической плотности. Превышение указанных показателей характерно для ОКС. При одновременном определении ключевых провоспалительных цитокинов и антител к антител к сульфатированным ГАГ точность диагностики ОКС возрастает. 2. Степень повышения уровня ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и сульфатированным ГАГ зависит от клинической формы ОКС и от степени повреждения миокарда, что позволяет использовать предложенные тесты для объективной оценки тяжести отдельных форм ОКС. 3. Выделение группы высокого риска осложнений у лиц с ОКС целесообразно проводить с учетом уровня ФНО-α и ИЛ-1 в сыворотке крови. 4. С учетом установленной взаимосвязи между исследованными показателями и основными клиническими признаками ОКС, а также обнаруженного нами снижения уровня провоспалительных цитокинов и антител к сульфатированным ГАГ на фоне проводимого лечения, оценка динамики уровня провоспалительных цитокинов может использоваться для контроля эффективности лечения. 5. Более выраженное снижение уровня отдельных провоспалительных цитокинов наблюдалось под влиянием комбинированной терапии с включением триметазидина МВ, что не исключает влияние этого препарата на механизмы системного воспаления и говорит о целесообразности его применения в дополнение к стандартной терапии с целью повышения качества лечения ОКС и профилактики повторных обострений ИБС. Персперктивы дальнейшей разработки темы 159 Тема является перспективной в плане дальнейшего изучения количественного и качественного нарушений цитокинового баланса и развития аутоиммунных реакций при ОКС, а также с позиции возможности применения новых подходов в лабораторной диагностики ОКС. 160 СПИСОК, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ АБ – атеросклеротическая бляшка АГ – артериальная гипертензия АПФ – ангиотензинпревращающий фермент АсАТ – аспартатаминотрансфераза АлАТ – аланинаминотрансфераза АТ – антитела АТФ – аденозинтрифосфат ВОЗ – всемирная организация здравоохранения ГАГ – гликозаминогликан ЖТ – желудочковая тахикардия ЗФР – забуферный физиологический раствор ИБС – ишемическая болезнь сердца ИЛ-1 – интерлейкин 1 β ИЛ-2 – интерлейкин 2 ИЛ-3 – интерлейкин 3 ИЛ-4 – интерлейкин 4 ИЛ-6 – интерлейкин 6 ИЛ-8 – интерлейкин 8 ИЛ-10 – интерлейкин 10 ИЛ-12 – интерлейкин 12 ИЛ-13 – интерлейкин 13 ИМ – инфаркт миокарда ИМбпST – инфаркт миокарда без подъема сегмента ST ИМпST – инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST ИМТ – индекс массы тела ИНФ γ – интерферон гамма 161 ИПК – иммунно-пероксидазный конъюгат ИФА – иммуноферментный анализ КБС – коронарная болезнь сердца КФК-МВ – креатинфосфокиназа, МВ фракция ЛДГ – лактатдегидрогеназа ЛПНП – липопротеиды низкой плотности ЛПВП – липопротеиды высокой плотности МАУ – микроальбуминурия НС – нестабильная стенокардия ОКС – острый коронарный синдром ПБЛНПГ – полная блокада левой ножки пучка Гиса ПГ – протеогликаны РПС – ранняя постинфарктная стенокардия СД – сахарный диабет СКФ – скорость клубочковой фильтрации СОЭ – скорость оседания эритроцитов СРБ – С - реактивный белок СС – стабильная стенокардия СТ – соединительная ткань ТЛТ – тромболитическая терапия ТМБ – тетраметилбензидин Тп – сердечный тропонин Тп I – сердечный тропонин I Тп Т – сердечный тропонин Т ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии ФВ – фракция выброса ФК – функциональный класс ФНО-α – фактор некроза опухоли альфа ХИБС – хроническая форма ишемической болезни сердца ХСН – хроническая сердечная недостаточность 162 ЭКГ – электрокардиография ЭхоКГ – эхокардиография NO – оксид азота РАI-1 – ингибитор активатора плазминогена 1 (plasminogen activator – ингибитор активатора плазминогена 2 Q-ИМ – инфаркт миокарда с зубцом Q sICAM – молекула межклеточной адгезии sVCAM – молекула адгезии сосудистого эндотелия inhibitor-1) РАI-2 inhibitor-2) (plasminogen activator 163 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Аверин, Е. Е. Сердечно-сосудистое ремоделирование, повышение уровней провоспалительных цитокинов и иммунные реакции на коллаген у больных хронической сердечной недостаточностью и депрессией./ Е. Е. Аверин, С. И. Чернова, И. А. Зборовская// Вестник новых медицинских технологий. - 2010 .- Т. ХVII. - №2. - С. 96 - 97. 2. Амелюшкина, В. А. Биохимические маркеры поражения миокарда./ В. А. Амелюшкина, Т. И. Коткина, В. Н. Титов // Клиническая медицина. - 2000. № 5. - С.9 - 13 . 3. Аронов, Д. М. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза. / Д. М. Аронов, В. П. Лупанов //Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. - №1. - С. 48 - 56. 4. Беленков, Ю. Н. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания?/ Ю. Н. Беленков, Ф. Т. Агеев, В. Ю. Мареев// Сердечная недостаточность. - 2000. - Т. 1. - №4. - С.135 - 138. 5. Белялов, Ф. И. Исследование механизмов нестабильного течения стенокардии /Ф.И. Белялов // Кардиология. - 2001. - № 10. - С. 81 - 85. 6. Богова, Т.Е. Инфаркт миокарда. Воспаление и прогноз /Т. Е. Богова, И. И. Чукаева, И. В. Суслова, Р. Е. Кологривова, И. В. Баталов, С. В. Антонченко, О. Т. Попов // Российский кардиологический журнал. - 2003. - №4. - С.95 - 97. 7. Бондарь, Т. П. Исследование этапов воспаления у больных с ОКС с помощью определения цитокинов /Т. П. Бондарь, Т.В. Цогоева.// Новости « ВекторБест». - 2005. - № 4(38). - С.26 - 30. 8. Вавилова, Т.В. Современные лабораторные маркеры в определении прогноза при остром коронарном синдроме и мониторинге терапии./Т.В. Вавилова, О.В. Сироткина, Л.Б. Гайковая, Н.А. Боганькова, Г.А. Кухарчик, А.Б. Ласковец.// Вестник аритмологии. - 2009. - N 58. - С.52 - 59. 164 9. Васина, Л. В. Механихзмы дисфунции эндотелия при остром коронарном синдроме: автореф. дис….док. мед. наук: 14.00.16 / Васина Любовь Васильевна. – Санкт-Петербург, - 2008. - 25с. 10. Васюк, Ю.А. Митохондриальная дисфункция в патогенезе острого инфаркта миокарда: принципы диагностики и терапии микардиальными цитопротекторами/ Ю.А. Васюк, К.Г. Куликов, О.Н. Кудряков, О.В. Крикунова // Российские Медицинские Вести. - 2008. - №8(2). - С.10 - 18. 11. Васюк, Ю.А. Влияние терапии Предукталом МВ на течение ХСН у больных стабильной стенокардией напряжения, перенесших острый инфаркт миокарда. Результаты исследования ПРИМА./Ю. А. Васюк, Е. Л. Школьник, К. Г.Куликов // Сердечная недостаточность. - 2009. - №1. - С. 12 - 15. 12. Волков, В.И. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула адгезии1 при ишемической болезни сердца./ В. И. Волков, С.А. Серик // Кардиология. - 2002. - №9. - С.12 - 16. 13. Волкова, С. Ю. Клинико-прогностические аспекты оценки мозгового натрийуретического пептида и провоспалительных цитокинов у больных ишемической болезнью сердца: Дис….д.-ра мед.наук:14.00.06 / Волкова Светлана Юрьевна. - Тюмень, 2009. - 236с. 14. Воскобой, И.В. Активность цитокинов плазмы крови у больных острым коронарным синдромом и взаимосвязь их с антиагрегационной активностью стенки сосудов. / И.В. Воскобой, А.П. Ребров, Е.В. Логвин //Сборник материалов VII Сибирской научно-практической конференции по актуальным вопросам кардиологии. – Красноярск, 2002. - С. 52 - 54. 15. Гаврилюк, Е.В. Иммунные и оксидантные нарушения у больных острым инфарктом миокарда и их коррекция мексикором /Е.В. Гаврилюк, А.И. Конопля, В.П. Михин // Курский науч.-практ. вестник «Человек и его здоровье». - Курск, 2008. - № 4. - С. 54 - 61. 16. Гайковая, Л. Б. Лабораторные маркеры в оценке противовоспалительного действия омега-3 полиненасыщенных жирных кислот при инфаркте 165 миокарда. / Л. Б. Гайковая, Г.А. Кухарчик, В.Г. Богданова, А.Т. Бурбелло , Т. В. Вавилова // Цитокины и воспаление. - 2011. - №1. - С.51 - 55. 17. Грацианский, Н.А. Лечение острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST на ЭКГ. Основные положения рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов./Н.А.Грацианский // Consilium medicum.2005. - Т.N 5 - С. 401-408. 18. Давыдов, С.И. Клиническое значение определения антител к гликозаминогликанам при остром коронарном синдроме: Дис….канд. мед. наук:14.00.06 / Давыдов Сергей Иванович. - Волгоград, 2004 г. - с. 156. 19. Дедкова, А.А. Факторы воспаления и маркеры повреждения миокарда при фибрилляции предсердий / А.А. Дедкова // Вестник аритмологии. - 2010. - № 60. - С.49 - 53. 20. Деев, А.Д. Острый коронарный синдром без подъемов сегмента СТ на ЭКГ: агрегация тромбоцитов и маркеры воспаления при раннем применении аторвастатина и правастатина. / А.Д. Деев, Н.А. Грацианский, Е.В. Покровския, О.В. Аверков, Н.А. Ваулин // Кардиология.- 2003. - № 1. - С. 7 18. 21. Демьянец, С.В. Активация как провоспалительного, так и противовоспалительного цитокинов при остром инфаркте миокарда / С.В. Демьянец // Вестник РГМУ. - 2003. - № 2/28. - С.11 - 12. 22. Демьянов, А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике /А.В.Демьянов, А.Ю.Котов, А.С.Симбирцев // Цитокины и воспаление.- 2003. - № 3 (2). - С.20-34. 23. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Российские рекомендации. – Москва, 2007. - 146с. 24. Довгалевский, П. Я. Острый коронарный синдром – патогенез, клиническая картина, аспекты лечения. Что мы знаем и что надо делать? /П.Я. Довгалевский // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2002. - Т.1. №1. – С.13 - 15. 166 25. Житникова, Л.М. Триметазидин в метаболической терапии сердечно– сосудистых заболеваний/ Л.М. Житникова // Русский Медицинский Журнал.2012. - №14. - С. 718 - 723. 26. Заволожина, А.В. Эффективность отсроченной коронарной ангиопластики при остром инфаркте наук:14.00.05:14.00.37 / миокарда: автореф. Заволожина дис…. Александра канд. мед. Владимировна. - Архангельск, 2005. - 22 с. 27. Закирова, Н.Э. Иммуновоспалительные реакции при ишемической болезни сердца. / Н.Э. Закирова, Н.Х. Хафизов, И.М. Карамова //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007. - Т.3. - № 2. - С.16 - 19. 28. Закирова, А.Н. Состояние систолической функции левого желудочка и активность провоспалительных цитокинов при остром инфаркте миокарда./А.Н. Закирова, А.Р. Мухаметрахимова, Н.Э. Закирова // Сердечная недостаточность. - 2005. - №4. - С.162 - 165. 29. Закирова, А.Н. Ремоделирование левого желудочка и уровень провоспалительных цитокинов при остром инфаркте миокарда / А.Н. Закирова, А.Р. Мухамедрахимова, Н.Э. Закирова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - Т. 3.- №4. - С. 170 - 171. 30. Зорин, Н.А. Цитокины при инфаркте миокарда./Н.А.Зорин, С.В. Архипова, В. Н. Зорина, В.М. Подхомутников, Т.Г. Рябичева, М.Ю. Янкин. // Иммунология. - 2009. - N 2. - С. 104 - 107. 31. Зыков, М.В. Клиническая и прогностическая значимость маркеров воспаления у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и мультифокальным атеросклерозом: автореф. дис….кан. мед. наук:14.01.05 / Зыков Михаил Валерьевич. – Кемерово, 2011. - 23с. 32. Каражанова, Л.К. Особенности изменения в иммунной системе при остром коронарном синдроме. Вопросы патогенетической терапии. / Л.К. Каражнова, Г.Д. Абильмажинова // Материалы Российского научного форума. Кардиология. - 2005. - С. 69 - 70. 167 33. Карпов, Ю.А. Первичная профилактика сердечно-сосудичтых заболеваний: новые ориентиры? /Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин // Кардиология. - 2002. - Т. 10. - №19. - С. 847 – 851. 34. Качковский, М.А. Оценка системной воспалительной реакции при остром инфаркте миокарда: современное состояние проблемы /М.А. Качковский, Е.Ю. Рагозина //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2013. №9(6). - С. 690 - 697. 35. Королева, О.С. Биомаркеры в кардиологии: регистриция внутрисосудистого восаления/ О.С. Королева, Д.А. Затейщиков // Фарматека. - 2007. - №8/9. - С. 30 - 36. 36. Кулинский, В.И. Биохимические аспекты воспаления / В.И Кулинский. // Смбирский медицинский журнал. - 2007. - №1. - С. 95 - 101. 37. Кухарчук, В.В. Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и больных со стабильной стенокардией. Биохимические и иммунологические аспекты / В.В. Кухарчук, К.А. Зыков, В.П. Масенко, Э.Ю. Нуралиев, Р.М. Шахнович, Е.Б. Яровая // Кардиологический вестник. - 2007. - Т. 2. - №2. - С. 48 - 55. 38. Кушхова, Д.Х. Диагностическое и прогностическое значение ФНО-альфа у больных ишемической болезнью сердца: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.06/Кушхова Дина Хасбиевна. - М., 2009. - 25с. 39. Кушхова, Д.Х. Клиническое значение определения в крови фактора некроза опухоли-α у больных ишемической болезнью сердца. / Д.Х. Кушхова, О.П. Шевченко, Л.В. Харламова, Л.В. Дайбанырова, А.О. Шевченко // Вестник РГМУ. - 2009. - №2. - С. 6 - 9. 40. Либов, И.А. Влияние факторов воспаления на течение нестабильной стенокардии. / И.А. Либов, О.С. Гультикова. //Лечащий врач. - 2003. - №6. С. 4 - 6. 41. Литвин, Е.И. Динамика экспрессии цитокинов у больных с острым коронарным синдромом / Е.И. Литвин // Укр. кардиол. журн. - 2002. - № 1. С. 15 - 19. 168 42. Логачева, И.В. Иммуновоспалительные факторы при нестабильной стенокардии, возможность влияния аторвастатина. / И.В. Логачева, М.О. Казанцева // Кардиология. - 2007. - №6. - С.15 - 20. 43. Мазур, Н.А. Дисфункция эндотелия, монооксид азота и ишемическая болезнь сердца / Н.А. Мазур // Тер. архив. – 2003. - № 3. - С. 84 - 86. 44. Маянская, С.Д. Эндотелиальная дисфункция и острый коронарный синдром. / С.Д. Маянская, А.Д. Куимов // Российский кардиологический журнал. 2001. - № 2 - С.76 - 84. 45. Митьковская, Н.П. Активность воспалительного ответа у пациентов с сочетанием острого коронарного синдрома и острого ишемического повреждения мозга / Н.П. Митьковская, Д.С. Герасименок, Е.В. Ходосовская, Л. В. Картун // Медицинский журнал. - 2008. - N3. - С. 100 - 102. 46. Михин, В. П. Состояние неспецифического звена антиинфекционной защиты, цитокинового статуса и перекисного окисления липидов у больных острым инфарктом миокарда./В.П. Михин, А.И. Конопля, Е.В. Гаврилюк. // Сб. тр. 73-й науч. конф. КГМУ и сес. Центр. - Чернозем. науч. центра РАМН «Университетская наука: теория, практика, инновации». - Курск, 2008. - Т. 2. - С. 180 - 183. 47. Напалков, Д.А. К вопросу о прогностической значимости уровня сердечных тропонинов у больных хронической сердечной недостаточностью/ Д.А. Напалков, Е.Н. Головенко, В.А. Сулимов // Лечащий врач. - 2009. - №2. - С. 14 - 16. 48. Насонов, Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза./Е.Л.Насонов // Терапевтический архив. - 2002. - №5. - С .80 - 85. 49. Оганов, Р.Г. Иммуновоспалительные реакции при остром коронарном синдроме / Р.Г.Оганов, Н.Э. Закирова, А.Н. Закирова, Г.М. Салахова, М.Р.Плотникова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007. - № 5. - С.15 - 19. 50. Оганов, Р.Г. Смертность от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения в России / 169 Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова //Кардиоваскулярная терапия и - профилака.2003. - № 1 (3). - С. 5 – 7. 51. Оранский, П.П. Цитокиновый профиль при остром инфаркте миокарда и роль Н3/Н4 гистаминовых рецепторов в его модуляции: дис….канд. мед. наук:14.00.36 / Оранский Павел Петрович. - М., 2009. - 102с. 52. Оранский, П.П. Уровни цитокинов у больных Q-позитивным инфарктом миокарда в сыворотке крови и культурах мононуклеаров крови. / П.П. Оранский, Р.А. Ханферян// Цитокины и воспаление. - 2009. - № 2. - С.31 - 33. 53. Островский, О.В. Лабораторные маркеры повреждения миокарда в современной кардиологии. / О.В. Островский. ВВ. Ткачева, В.О. Островская // Спецвыпуск «лаборатория». - 2013. - №2. - С.31 - 36. 54. Поляков, А.Е. С-реактивный белок как прогностический фактор у больных с ишемической болезнью сердца / А.Е.Поляков, В.В. Шишкин // Украинский кардиологический журнал. - 2006. - № 1. - С. 14 - 17. 55. Потапова, Е.С. Состояние функции сосудистого эндотелия и маркеры воспаления в прогнозировании острого коронарного синдрома: дис….кан. мед. наук:14.00.05 / Потапова Елена Сергеевна. – Владивосток, 2005. – 120 с. 56. Преображенский, Д.В. Острые коронарные синдромы: антиишемическая и симптоматическая терапия. / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко //Consilium medicum. - 2000. - Т 2. - N11. - С. 466 - 470. 57. Рагино, Ю.И. Изменение содержания провоспалительных цитокинов и деструктивных металлопротеиназ в процессе развития атеросклротического очага до нестабильностий бляшки./ Ю.И.Рагино, А.М.Чернявский, Я.В. Полонская, А.М. Волков, Е.В. Семаева, С.Ю. Цымбал, М.И. Воевода// Кардиология. - 2009. - № 6. - С. 43 - 48. 58. Рагино, Ю.И. Динамика изменений воспалительно-окислительных биомаркеров в крови при остром коронарном синдроме / Ю.И.Рагино, А.Д. Куимов, Я.В. Полонская, Е.В. Каштанова, Н.Г Ложкина, Т.А. Балабушевич, Н.Е. Еременко, У.Н. Негмаджонов // Кардиология. - 2012. - №2. - С. 18 - 22. 170 59. Ребров, А. П. Роль воспалительных и инфекционных факторов в развитии атеросклероза / А.П. Ребров, И.В. Воскобой // Тер. Архив. - 2004. - № 76(1). С. 78 - 82. 60. Ребров, А.П. Эндотелиальная дисфункция и особенности изменения уровня цитокинов и С-реактивного белка у больных хронической сердечной недостаточностью /А.П. Ребров, Ю.Е. Сажина, М.И. Тома // Российский кардиологический журнал. - 2005. - № 2 (52). - С. 26 - 31. 61. Салахова, Г.М. Клинико-диагностическое значение маркеров воспаления при ишемической болезни сердца: дис…кан. мед. наук:14.00.06 / Салахова Гузель Махмутовна - Уфа, 2009. - 105с. 62. Сапрыгин, Д.Б. Современный статус применения миокардиальных биомаркеров некроза при остром коронарном синдроме / Д.Б. Сапрыгин //Лабораторная медицина. - 2009. - Т.10. - С.35 - 38. 63. Серик, С.А. Про- и противовоспалительные цитокины у больных с ишемической болезнью сердца при прогрессировании хронической сердечной недостаточности / С.А. Серик, С.В. Степанов, В.И. Волков // Украинский кардиологический журнал. - 2004. - № 4. - С. 18 - 21. 64. Серкова В.К. Метаболическая кардиоцитопротекция в терапии больных ишемической болезнью сердца: роль парциальных ингибиторов окисления жирных кислот/ В.К. Серкова // Рациональная фармакотерапия. - 2008. - №1. - С. 26 - 29. 65. Симбирцев, А.С. Цитокины: классификация и биологические функции /А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т.З. - №2. - С. 16 - 22. 66. Скворцова, В.И. Воспалительные цитокины у ишемическим инсультом и инфарктом миокарда / больных с острым В.И.Скворцова, Е.В. Константинова, М.Х. Шурдумова, Н.М. Ефремова, И.И. Еремин В.Т. Тимофеев // Неврологический вестник. - 2007. - Т. ХХХIХ, вып. 1. - С.22 - 25. 67. Струихин, Г.А. Показатели воспаления в оценке эффективности тромболитической терапии и прогноза больных острым инфарктом миокарда 171 с подъемом сегмента ST: дис….кан. мед. наук: 14.00.06 / Струихин Глеб Александрович. - Тюмень 2007 г. – 149 с. 68. Сыволап, В.Д. Динамика активности некроза миокарда и цитокинов у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST на электрокардиограмме после тромболитической терапии / В.Д. Сыволап, К.А. Баранов // Запорожский медицинский журнал. - 2011. - Т.13. - №6. - С. 58 60. 69. Тарасов, А.А. Антитела к коллагену и гиалуроновой кислоте в диагностике обострений ишемической болезни сердца: автор….кан. мед. наук 14.00.06/ Тарасов Андрей Анатольевич. - Волгоград, 2005. - 19с. 70. Таращенко, А. С. Клинико-иммунологические особенности течения инфаркта миокарда с зубцом Q: дис….кан. мед. наук:14.01.05/ Тращенко Андрей Сергеевич. - Кемерово, 2010. – 119 с. 71. Тинсли, Р. Внутренние болезни. Книга четвертая. Болезни сердца и сосудов ./ Р.Тинсли, Харрисон / Под редакцией Э. Фаучи, Ю. Браунвальда, К. Иссельбахера, Дж. Уилсон, Дж. Маотина, Д. Каспера, С. Хаузера и Д. Лонго.Москва, 2005 г. - С. 1638 - 1645. 72. Титов, В.Н. Креатинкиназа сыворотки крови / В.Н. Титов // Лабораторное дело. - 1987. - № 12. - С. 883 - 893. 73. Титов, В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса./ В.Н. Титов // Биохимия. - 2000. - № 4 - С. 3 - 10. 74. Трифонов, И.Р. Биохимические маркеры некроза миокарда. Часть II. Значение определения биомаркеров у больных с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST / И.Р. Трифонов // Кардиология. -2001. № 12. - С. 76 - 85 . 75. Федченко, Н.П. Теоретические и морфологические закономерности патогенеза атеросклероза и основных его осложнений. Новые подходы к их профилактике и лечению / Н.П. Федченко, Н.Н. Федченко // Морфология. 2009. - Т. ІІI. - №1.- С.14 - 21. 172 76. Филиппенко, М.Б. Диагностическое значение определения тропонина Т в крови у больных инфарктом миокарда / М.Б. Филиппенко // Клиническая лабораторная диагностика. - 2003. - № 12. - С. 11 - 13. 77. Фомин, В.В. С-реактивный белок и его значение в кардиологической практике/ В.В. Фомин, JI.B. Козловская // Consilium medicum. - 2006. - T.5. №5. - С. 247 - 249. 78. Фуштей, И.М. Диагностическое значение про- и противовоспалительных цитокинов у больных с разными клиническими формами острого коронарного синдрома / И.М. Фуштей, С.Л. Подсевахина, З.В. Лашкул // Медицина неотложных состояний. - 2007. - №6(13). - С.69 - 71. 79. Фуштей, И.М. Иммунологические аспекты развития эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца и определение роли факторов риска в их формировании / И.М.Фуштей, С.Л. Подсевахина, О.В.Ткаченко, А.И. Паламарчук // Внутренняя медицина. - 2007. - №4. - С. 57 - 67. 80. Фуштей, И.М. Влияние тромболитической терапии на маркеры воспаления у больных с Q-инфарктом миокарда /И.М.Фуштей, С.Л. Подсевахина, О.В. Ткаченко, А.И. Паламарчук // Медицина неотложных состояний. - 2007. - № 6(13). - С. 106. 81. Чарная, М.А. Маркеры повреждения миокарда в кардиологии и кардиохирургии. Часть 2 / М.А. Чарная, И.И. Дементьева, Ю.А. Морозов, В.Г. Гладышева, В.В. Урюжников/ Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2010. - №4. - С.10 - 16. 82. Чукаева, И.И. Изучение цитокиновой активности у больных с острым инфарктом миокарда / И.И. Чукаева, Н.В. Орлова, Я.Г. Спирякина, А.Л. Пухальский, М.В. Соловьева // Российский кардиологический журнал. - 2010. - №4. - С.5 - 9. 83. Шалаев, С.В. Определение компонентов тропонинового комплекса кардиомиоцитов: значение для кардиологической практики / С.В. Шалаев, М.В. Семухин, А.В. Панин // Кардиология. - 2001. - № 3. - С. 84 - 89. 173 84. Шахнович, Р.М. Маркеры воспаления, NT-proBNP, и инфекционный фактор у больных с острым коронарным индромом и значение их определения для прогноза их заболевания: дис….кан. мед. наук:14.01.05 / Шахнович Роман Михайлович. - М., 2010. - 300с. 85. Шевченко, О.П. Сравнительный анализ уровня протеина и плазмы и других маркеров воспаления в крови у больных с острым коронарным синдромом /О.П. Шевченко, Ю.С. Слесарева, А.О. Шевченко // Российский кардиологический журнал. - 2008. - №6. - С. 14-19. 86. Шлычкова, Т.П. Патоморфологические особенности атеросклеротических бляшек при остром коронарном синдроме / Т.П. Шлычкова, Н.М. Черпаченко, П.В // Кардиология. - 2003. - Т.43. - № 12. - С. 42 - 46. 87. Шлычкова, Т. П. Основные типы нестабильных атеросклеротических бляшек и их распространенность в коронарных артериях при остроминфаркте миокарда/ Т.П. Шлычкова, В.С. Жданов, Ю.А. Карпов, П.В. Чумаченко // Архив патологии. - 2005. - №3. - С. 24 - 28. 88. Шрейдер, Е.В. Динамика маркеров воспаления и NT-proBNP при остром коронарном синдроме: зависимость от тактики лечения и влияние на прогноз: дис….кан. мед. наук:14.00.06 / Шрейдер Екатерина Викторовна. М., 2008. – 94 с. 89. Юрьева, Е.В. Пробемы современной лабораторной диагностики острого инфаркта миокада / Е.В. Юрьева, Т.А. Тарабан Т.А. // Здравоохранение Чувашии. - 2007. - №2 - С.86 - 94. 90. Якуш, Н.А. Сердечные тропонины в клинической практике /Н.А. Якуш, Э.Ч. Шанцило, И.Э. Адзерихо. // Медицинские новости. - 2007. - №10. - С.7-10. №83. - С. 361 – 366. 91. Albert, C.M. Prospective study of C-reacive protein, homocystein and plasma lipid levels as predictops of sudden cardiac death / C.M. Albert, J. Ma, N. Rifai [et al.]. //Circulation. - 2002. - №105. - Р. 2595 - 2599. 174 92. Albrit, M.A. Effect of statin therapy on C-reactive protein the paravastatin inflammatory.CRP Evaluation (PRINCE): a randomized trial study / M.A. Albrit, Е. Danialson, N. Rifai // JAMA. - 2001. - Vol. 286. - P. 64 - 70. 93. Andrié, R.P. Interleukin-6 is the strongest predictor of 30-day mortality in patients with cardiogenic shock due to myocardial infarction/ R.P. Andrié, U.M. Becher , R .Frommold , V. Tiyerili , J.W. Schrickel, G. Nickenig , J.O. Schwab // Critical Care. - 2012. - №16 (4). - Р.152 - 154. 94. Anguera, I. Elevation of serum levels of the antiinflammatory cytokine interleukin10 and decreased risk of coronary events in patients with unstable angina / I Anguera, F. Miranda-Guardiola, X. Bosch // Am Heart J. - 2002. - №144. - Р.811 – 817. 95. Apple, F.S. Predictive value of cardiac troponin I and T for subsequent death in end-stage renal disease / F.S. Apple, M.M. Murakami, L.A. Pearce [et al.] //Circulation. - 2002. - №106. - Р. – 2941 - 2945. 96. Bennet, A. M. Association of TNF-alpha serum levels and TNF-alpha promoter polymorphisms with risk of myocardial infarction / A. M. Bennet, M. C. van Maarle, J. Hallqvist [et al.] // Atherosclerosis. – 2006. - №187. - Р.408 - 414. 97. Bholasing, H.R. The prognostic value of markers of inflammation in patients with troponin T-negative chest pain before discharge from the emergency department // H.R. Bholasing, Cornel J.H. [et al.] // AM J Med. - 2003. - №115. - Р.521 - 28. 98. Biasucci, L M. Workshop on markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: clinical use of inflammatory markers in patients with diseases: a background paper / L. M. Biasucci // Circulation. - 2004. - №110. - Р. 560 - 67. 99. Biasucci, L.M. Inflammation and acute coronary syndromes / L.M. Biasucci, G. Liuzzo, D.S. Angiolillo [et al.] // Herz. - 2000. - № 25(2). - № 108 - 112. 100. Biasucci, L.M. Increasing levels of interleukin (IL)-1Ra and IL-6 during the first two days of hospitalization in unstable angina are associated with increased risk of inhospital coronary events / L. M. Biasucci, G. Liuzzo, G. Fantuzzi, G. Caligiuri, A.G. Rebuzzi, F. Ginnetti [et al.] // Circulation. - 1999. - №99. - Р. – 2079 - 2084. 175 101. Biswas, S. Relation of anti- to pro-inflammatory cytokine ratios with acute myocardial infarction / S. Biswas, P.K. Ghoshal, S.C. Mandal, N. J. Mandal // Korean J Intern Med. - 2010. - №25(1). - Р.44 - 50. 102. Blancke, F. Systemic inflammation and reperfusion injury in patients with acute myocardial infarction / F. Blancke, M.J.Claeys, P. Jorens , G. Vermeiren , J. Bosmans , F.L. Wuyts , C.J. Vrints // Mediators of Inflammation. - 2005. - V.2005. - №6. - Р. 385 – 389. 103. Blankenberg, S. Interleukin-18 and the risk of coronaiy heart disease in European men: the Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction (PRIME)/ S. Blankenberg, G. Luc, P. Ducimetiere // Circulation. - 2003. - V. 108(20). - Р. 2453 - 2459. 104. Bodi, V. Uncontrolled immune response in acute myocardial infarction: unraveling the thread / V. Bodi, J. Sanchis, J. Nunez [et al.] // Am. Heart. J. - 2008. - Vol. 156, №6. - P. 1065 - 1073. 105. Borrayo-Sánchez, G. Prognostic value of serum levels of interleukin-6 in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction/ G. Borrayo-Sánchez, A. Pacheco-Bouthillier, L. Mendoza-Valdez, I. Isordia-Salas, R. Arguero-Sánchez, G. Careaga Reyna // Cir Cir. - 2010. - №78(1). - Р.25 - 30. 106. Buffon, A. Widespread coronary inflammation in unstable angina / A. Buffon, L.M. Biasucci, G. Liuzzo, G. D'Onofrio, F. Crea, A. Maseri // N Engl J Med.2002. - V.347 (1). - Р.5 - 12. 107. Bujak, M . The role of IL-1 in the pathogenesis of heart disease // M. Bujak , N.G. Frangogiannis // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). - 2009 - №57(3). - Р.165 - 76. 108. Casas, J. P. C-reactive protein and coronary heart disease: a critical review / J. P. Casas, T. Shah, A.D. Hingorani, J. Danesh, M.B. Pepys // J Intern Med. - 2008. №264. - Р.295 - 314. 109. Cavallini, C. Prognostic significance of creatine kinase release after percutaneus coronary intervention // C. Cavallini, M.Rugolotto, S. Savonitto// Ital Heart J. 2005. - №6(6). - Р.522 - 529. 176 110. Cesari, M. Inflammatory markers and onset of cardiovascular events: results from the Health ABC study / M. Cesari, B.W. Penninx, A.B. Newman, S.B. Kritchevsky, B.J. Nicklas, K. Sutton-Tyrrell [et al.] //.Circulation. - 2003. - №108. - Р.2317 - 2322. 111. Chen, W.Y. Endotelial cardiac cell therapy: large-animal studies and the elephant in the room / W.Y.Chen, R.T.Lee //Circ.Res.-2012.-V. 111(7). - P.824 - 826. 112. Christian, M. Biomarkers and acute coronary syndromes: an update/ M. Christian // European Heart Journal. - 2014. - V. 35, N.38. - Р.552 - 556. 113. Correia, L.C. Prognostic value of cytokines and chemokines in addition to the GRACE Score in non-ST-elevation acute coronary syndromes / L.C. Correia, B.B. Andrade , V.M. Borges , J. Clarеncio , A.P. Bittencourt , R. Freitas , A.C. Souza , M.C. Almeida, J. Leal, J.P. Esteves , M. Barral-Netto // Clin Chim Acta. - 2010 – V.411 (7-8). – Р. – 540 - 545. 114. Costa, A.P. High sodium intake adversely affects oxidative-inflammatory response, cardiac remodelling and mortality after myocardial infarction / A.P. Costa, R.C. de Paula , G.F. Carvalho , J.P. Araújo , J.M. Andrade , O. L. de Almeida , E.C. de Faria , W.M. Freitas , O.R. Coelho , J.A. Ramires , J.C. Quinaglia e Silva , A.C. Sposito // Atherosclerosis. - 2012. - №222(1). - Р.284-291. 115. Crossman, D. C. Investigation of the effect of Interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra) on markers of inflammation in non-ST elevation acute coronary syndromes (The MRC-ILA-HEART Study) /D. C. Crossman, Allison C. Morton, Julian P. Gunn, John P. Greenwood, Alistair S. Hall, Keith AA Fox, Andrew J. Lucking, Marcus D. Flather, Belinda Lees and Claire E Foley // Trials. - 2008. №9. - С.1-14. 116. Damani, S. Characterization of circulating endothelial cells in acute myocardial infarction / S. Damani, A. Bacconi, O. Libiger [et al.] // Sci Transl Med. - 2012. №4(126). - Р.126 - 33. 117. Di Stefano, R. Inflammatory markers and cardiac function in acute coronary syndrome: difference in ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) and in non-STEMI models / R. Di Stefano, V. Di Bello , M.C. Barsotti , C. Grigoratos 177 ,C. Armani , M. Dell'Omodarme , A. Carpi ,А. Balbarini//Biomed Pharmacother. 2009. - V.63,№10. - Р.773 - 780. 118. Dinarello, C.A. Proinflammatory cytokines in heart disease/ C.A. Dinarello, B.J. Pomerantz // Blood Purif. - 2001. - № 19(3). – 314 - 321. 119. Elmas, E. High plasma levels of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) and interleukin-8 (IL-8) characterize patients prone to ventricular fibrillation complicating myocardial infarction/ E. Elmas, S. Lang., C.E. Dempfle [et al] // Clin. Chem. Lab Med. – 2007. - № 45(10). - Р.1360 - 1365. 120. Empana, J.P. C-reactive protein, interleukin 6, fibrinogen and risk of sudden death in European middle-aged men: the PRIME study / J.P. Empana, X. Jouven, F. Canoui-Poitrine, G. Luc, M.Tafflet, B. Haas, D. Arveiler, J.Ferrieres, J.B. Ruidavets, M. Montaye, J. Yarnell, P. Morange, F. Kee, A. Evans, P. Amouyel, P. Ducimetiere //Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2010. - №;30(10). - Р.2047 - 2052. 121. Feldman, C.L. Intravascular hemodynamic factors responsible for progression of coronary atherosclerosis and development of vulnerable plaque / C.L. Feldman, P.H. Stone // Curr Opin in Cardiol. - 2000. - №15. - Р.430 - 440. 122. Félétou, M. Endothelial dysfunction: a multifaceted disorder (The Wiggers Award Lecture)/ M. Félétou, P.M. Vanhoutte // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2006. №291. - Р.985 - 1002. 123. Fichtlscherer, S. Prognostic value of systemic endothelial dysfunction in patients with acute coronary syndromes. Further evidence for the existence of the “vulnerable” patient / S. Fichtlscherer, S. Breuer, A.M. Zeiher // Circulation. – 2004. - №110. - Р.1926 - 1932. 124. Flood, С. Identification of the proteoglycan binding site in apolipoprotein B48 / C. Flood, M.Gustafsson, P.Richardson [et al.] // J Biol Chem. - 2002. - Vol. 277. - P. 32228 - 32233. 125. Folsom, F.R. C-reacive protein andincident coponary heart disease in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study/ F.R. Folsom, N. Aleksic, D. Catellier [et al.] // Am Heart J. - 2002. - № 144. - Р. 233 - 38. 178 126. Frostgard, J.U. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of pro-inflammatory (Th1) and macrophage-stimulating cytokines/ J.U. Frostgard, A.K. lfger, P. Nyberg // Atherosclerosis. - 1999. – V. 145, №1. – P. 33 43. 127. Fuster, V. Atherotrombosis and high-risk plaque. Part I: Evolving concepts./ V. Fuster, P.Moreno, Z.A. Fayad, R. Corti, J.J. Badimon // J Am Coll Cardiol. - 2005. - №46. - Р.937 - 954. 128. Futterman, LG. Novel markers in the acute coronary syndrome: BNP, IL-6, PAPPA / L.G. Futterman, L. Lemberg // Am J Crit Care. - 2002. - №11( 2). - Р. 168 172. 129. Camejo, G. Hurt E., Wiklund O., et al. Modifications of low-density lipoprotein induced by arterial proteoglycans and chondroitin-6-sulfate / G. Camejo, E. Hurt, O. Wiklund [ et al.] // Biochim Biophys Acta. - 1991. - Vol. 1096. - P. 253 - 261. 130. Camejo, G. Proteoglycans and lipoproteins in atherosclerosis / G. Camejo, E.Hurt Camejo, U.Olsson [ et al.] // Curr Opin Lipidol. - 1993. - Vol. 4. - P. 385 – 391. 131. Goswami, B. TNF-alpha/ IL-10 ratio and C-reactive protein as markers of the inflammatory response in CAD-prone North Indian patients with acute myocardial infarction / B. Goswami , M. Rajappa , V. Mallika , D.K. Shukla , S. Kumar // Clin Chim Acta. - 2009. - V. 408(1-2). - Р. 14 - 8. 132. Halcox, J.P. Prognostic Value of Coronary Vascular Endothelial Dysfunction/ J.P. Halcox, W.H. Schenke, G. Zalos.[ et al.] // Circulation. – 2002. - №106. - Р. 653 658. 133. Hansson, G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease/ G.K. Hansson // N Engl J Med. - 2005. - № 352 (16). - Р.1685 - 1695. 134. Hashmi, S. Role of interleukin-17 and interleukin-17-induced cytokines interleukin-6 and interleukin-8 inunstable coronary artery disease / S. Hashmi , Q.T. Zeng // Coron Artery Dis. - 2006. - №17(8). - Р.699 - 706. 135. Hayden, M.R. Arteriogenesis within unstable atherosclerotic plaque-interactions with extracellular matrix / M. R. Hayden, S.C. Tyagi // Curr Interv Cardiol Rep. 2000. - №2. - Р.218 - 227. 179 136. Heeschen, C. Predictive value of CRP and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis. CAPTURE Investigators / C. Heeschen, C.W. Hamm, J. Bruemmer [et al.] // JACC. - 2000. - № 35. - Р.1535 – 1542. 137. Holschermann, H. Pathophysiology of acute coronary syndrome/ H.Holschermann, H. Tillmanns, C. Bode // Hamostaeologie. - 2006. - 26. - Р.99 - 103. 138. Hu, W.S. Association of serum cytokines, human growth hormone, insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF-II and IGF-binding protein (IGFBP)-3 with coronary artery disease / W.S. Hu, J.M. Hwang // Chin J Physiol. - 2012. - V. - 31, №55(4). - Р.267 - 73 139. James, S.K. Troponin and C-reactive protein have different relations to subsequent mortality and myocardial infarction after acute coronary syndrome. a GUSTO-IV. Substudy/ S.K. James, P. Armstrong [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2003. - №41. Р.916 - 924. 140. José, L. Biomarkers in Cardiovascular Medicine / L. José, Martín-Venturaa, L. M. Blanco-Colioa, J. Tuñónb, B. Muñoz-Garcíaa, J. Madrigal-Matutea, J. A. Morenoa [et al.] // Rev Esp Cardiol. - 2009. - V.62, №06. - Р.677 - 688. 141. Joseph, F. Felder neural regulation of the proinflammatory cytokine response to acute myocardial infarction. `/ F. Joseph, Zhi-Hua, Zhang, M. Weiss, B. Robert // Am J Physiol. - 2004. – V. 287. - P.791 - 797. 142. Kang, W.Q. Relationship between serum vasoactive factors and plaque morphology in patients with acute coronary syndrome /W.Q. Kang, D.L. Song , X.G. Guo // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. - 2007. - №35(11). - Р.1020 1023. 143. Kawasaki, D. Plasma interleukdn-18 concentration: a novel marker of myocardial ischemia rather than necrosis in humans / D. Kawasaki, Т. Tsujino, S. Morimoto [ et al. ] // Coron Artery Dis. - 2005. - V. 16(7). - P. 437 - 441. 144. Kher, N. Pathobiology of atherosclerosis. - a brief review / N. Kher, J.D. Marsh// Seminars in Thrombosis and Hemostasis. - 2004. - V. 30, №6. - Р.665 - 672. 145. Kim, Y.S. TNF-alpha enhances engraftment of mesenchymal stem cells into infarcted myocardium/ Y.S. Kim, H.J. Park , M.H. Hong , P.M. Kang , J.P. 180 Morgan , M.H. Jeong , J.G. Cho , J.C. Park , Y. Ahn // Front Biosci. - 2009. - V.1. №14. - Р.2845 - 2856. 146. Kirbis, S. Inflammation markers in patients with coronary artery disease-comparison of intracoronary and systemic levels / S.Kirbis, U.D. Breskvar, M. Sabovic, I. Zupan, A. Sinkovic // Wien Klin Wochenschr. - 2010. - №122( 2). Р.31 - 34. 147. Kosmala, W. Plasma levels of TNF-alpha, IL-6, and IL-10 and their relationship with left ventricular diastolic function in patients with stable angina pectoris and preserved left ventricular systolic performance/ W. Kosmala , R. Derzhko , M . Przewlocka-Kosmala , А. Orda , W. Mazurek // Coron Artery Dis. - 2008. №19(6). - Р.-375 - 382. 148. Koukkunen, H. C-reactive protein, fibrinogen, interleukin-6 and tumour necrosis factor-alpha in the prognostic classification of unstable angina pectoris/ H. Koukkunen, K. Penttila, A. Kemppainen // Ann. Med. 2001. - V. 33 (1). - P.37- 47. 149. Kretzschmar, D. Recruitment of circulating dendritic cell precursors into the infarcted myocardium and pro-inflammatory response in acute myocardial infarction / D. Kretzschmar, S. Betge ,A. Windisch , R. Pistulli , I. Rohm , M. Fritzenwanger , C. Jung [et al.] // Thromb Res. - 2012. - №130(3). - Р.495 - 500. 150. Lee, K.W. Circulating endothelial cells, von Willebrand factor, interleukin-6, and prognosis in patients with acute coronary syndromes / K.W. Lee, G.Y. Lip, M. Tayebjee, W. Foster, A.D. Blann // Blood. - 2005. - №105(2). - Р.526 - 532. 151. Lee, K.W. Relative value of multiple plasma biomarkers as risk factors for coronary artery disease and death in an angiographycohort./ K.W. Lee, J.S. Hill, K.R. Walley [et al] // СMAJ. - 2006. - №174. - Р.461 - 466. 152. Li, J.J. Enhancing anti-inflammatory cytokine IL-10 may be beneficialfor acute coronary syndrome/ J.J. Li, Y.L. Guo, Y.J. Yang. // Med Hypotheses. - 2005. V.65. - Р.103 – 106. 153. Li, Q.X. Relationship between plasma inflammatory markers and plaque fibrous cap thickness determined by intravascular optical coherence tomography // Q.X. 181 Li, Q.Q. Fu, S.W. Shi , Y.F. Wang , J.J. Xie , X. Yu , X. Cheng , Y.H. Liao // Heart. - 2010. - №96(3). - Р.196 - 201. 154. Libby, P. Inflammation and trombosis. The clot thickens / P. Libby, D.I. Simon //Circulation. - 2001. - № 103. - Р.1718 - 1720. 155. Libby, P. Inflammation in atherosclerosis / P. Libby// Nature. - 2002. - V.420. Р.868 - 874. 156. López-Cuenca, A. Interleukin-6 and High-sensitivity C-reactive Protein for the Prediction of Outcomes in non ST Segment Elevation Acute Coronary Syndromes / A. López-Cuenca, S. Manzano-Fernández , G.Y. Lip ,Т. Casas , M. SánchezMartínez , A. Mateo-Martínez , P. Pérez-Berbel , J. Martínez , D. HernándezRomero , A.I. Romero Aniorte , M. Valdés , F. Marín // Rev. Esp. Cardiol. - 2013. - №66(3). - Р.185 - 192. 157. Loscalzo, J. Oxidative stress in endothelial cell dysfunction and thrombosis / J. Loscalzo // Pathophysiol. Haemost. Thromb. - 2002. - Vol. 32, №5-6. - P.359 360. 158. Lowe, G.D. Interleukin-6, fibrin D-dimer, and coagulation factors VII and Xlla in prediction of coronary heart disease / G.D. Lowe , A. Rumley, A.D. McMahon [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2004. - V. 24 (8). - P. 1529 - 1534. 159. Luo, J.G. Relationship between serum IL-8 hsCRP, TNF-α and coronary lesions in CHD patients./ J.G. Luo// Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. - 2010. №26(8). - Р.789 - 791. 160. Luo, Y. Changes in serum interleukin-6 and high-sensitivity C-reactive protein levels in patients with acute coronary syndrome and their responses to simvastatin // Luo Y . D. Jiang , D. Wen // Heart Vessels. 2004. – V. 19(6). - P.257 - 262. 161. Luscher, T.E. Endotheliale dysfunction und stiekstoffmoxid (NO, Nitric Oxide)/ T.E. Luscher, M.R.Tschudi, R.R. Wenzel, G. Noll // Internist. - 1997. - Vol. 38. P. 411 - 419. 162. Malarstig, A. Raised interleukin-10 is an indicator of poor outcome and enhanced systemic inflammation in patients with acute coronary syndrome / A. Malarstig, P 182 Eriksson, A. Hamsten, B. Lindahl, L. Wallentin, A. Siegbahn1// Heart. - 2008. №94. - Р.724 - 729. 163. Van de Werf, F. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. The Task Force on the management of STsegment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology/ F. Van de Werf, А. Bax, J. Betriu , C. Blomstrom-Lundqvist , F. Crea , V .Falk [ et al. ]. ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) // European Heart Journal. - 2008. - №29(23). - Р. 2909 - 2945. 164. Martínez , R. M. Cardiac remodeling and inflammation/ M. Martínez Rosas // Arch Cardiol Mex. - 2006. - №76, Suppl 4. - Р.58 - 66. 165. Martins, T.B. Risk factor analysis of plasma cytokines in patient with coronary artery disease by a multiplexed fluorescent immunoassay/ T.B. Martins, J.L. Anderson, J.B. Muhlestein [et al] // Am J Clin Pathol. - 2006. - № 125. - Р.906 913. 166. McCord, J. Ninety-Minute Exclusion of Acute Myocardial Infarction By Use of Quantitative Point-of-Core Testing of Myoglobin and Troponin I /J. McCord [et al .] // Circulation. - 2001. - V. 104. - P. 1483 - 1488. 167. Memon, L. Assotiation of C- reacive protein with the Presense and Extent of Angiographicalli verified coro nary Artery Disease / L.Memon, V. SpasojevicKalimanovska [ et al.] // Tohoku. J. Exp. Med. - 2006. - V. 209. - Р.197 - 206. 168. Mielczarek-Palacz, A. Changes in concentrations of tumor necrosis factor TNF and its soluble receptors type 1 (sTNF-r1) and type 2 (sTNF-R2) in serum of patients with ST-segment elevation myocardial infarction / A. Mielczarek-Palacz , J. Sikora , Z. Kondera-Anasz , M. Smycz // Wiad Lek. - 2011. - V.64, №2. - Р.71 - 74. 169. Mizia-Stec, K. Serum tumor necrosis factor-alfa, interleukin-2 and interleukin-10 activation in stable angina and acute coronary syndromes / K. Mizia-Stec, Z. Gasior., B. Zahorska-Markiewicz [et al]// Coron. Artery Dis. - 2003. - №14. -Р. 431 - 438. 183 170. Morrow, D.A. Clinical Characteristics and Utilization of Biochemical Markers in Acute Coronary Syndromes / D.A. Morrow, C.P. Cannon, R.L. Jessa [et al] //Clinical Chemistry. - 2007. - V.53 (4). - P.552 - 574. 171. Morrow, D.A. Inflammation in acute coronary syndromes / D.A.Morrow, J. B. Foley// Heart 2002. - № 87. - Р.201 - 204. 172. Mulvihill, N.T. Inflammatory markers predicting outcome in unstable angina and non Q-wave myocardial infarction / N.T. Mulvihill, J.B. Foley, R.T .Murphy [ et al] // Heart 2001. - V.85. - Р.623 - 627. 173. Myocardial infarction redefined - a consensus document of the Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction // Eur. Heart J. - 2000. - V. 21. - P.1502 1513. 174. Nijm, J. Circulating levels of proinflammatory cytokines and neutrophil-platelet aggregates in patients with coronary artery disease/ J. Nijm, A. Wikby, A. Tompa, A.G. Olsson, L. Jonasson // Am J Cardiol. - 2005. - V. 95, №4. - Р.452 - 456. 175. Nishida, H. Interleukin-6 as an independent predictor of future cardiovascular events in high-risk Japanese patients: comparison with C-reactive protein // H. Nishida, T. Horio, Y. Suzuki, Y. Iwashima, T. Tokudome, F. Yoshihara, S. Nakamura, Y. Kawano // Cytokine. - 2010. - V.53, №3. - Р.342 - 346. 176. Ottani, F. Elevated cardiac troponin levels predict the risk of adverse outcome in patients with acute coronary syndromes / F. Ottani, M. Galvani, F.A. Nicolini et al. // Am. Heart J. 2000. – V. 14, №6. - P. 917 - 927. 177. Park, K.H. Effects of trimetazidine on endothelial dysfunction after sheath injury of radial artery / K.H. Park, W.J. Park, M.K. Kim [ et al] //Am. J. Cardiol. - 2010.V.105, №12. - Р.1723 - 1727. 178. Pasceri, V. Direct proinflammatory effect of C-reactive on human endothelial cells / V. Pasceri, J.T. Willerson, E.T. Yeh // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 2165 2168. 184 179. Pasqui, A.L. Pro-inflammatory/anti-inflammatory cytokine imbalance in acute coronary syndromes / A.L. Pasqui, M. Di Renzo, G. Bova // Clin. Exp. Med. 2006. - V. 6. - P.38 - 44. 180. Pearson, T A. Мarkers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centres for Disease Control and prevention and American Heart Assotiation/ T A. Pearson, G.A. Mensah, R.W. Alexander [et al] //Circulation. - 2003. - V.117. Р.499 - 551. 181. Prondzinsky, R . Acute myocardial infarction and cardiogenic shock: prognostic impact of cytokines: INF-γ, TNF-α, MIP-1β, G-CSF, and MCP-1β / R. Prondzinsky, S. Unverzagt , H. Lemm , N. Wegener , K. Heinroth , U. Buerke , M. Fiedler , J. Thiery , J. Haerting , K. Werdan , M. Buerke // Med. Klin. Intensivmed Notfmed. - 2012. - V.107, №6. - Р.476 - 784. 182. Puddu, G. M. Molecular aspects of atherogenesis: new insights and unsolved questions / G. M. Puddu, E.Gravero, G. Arnone // J. Biomed. Science 2005. - V. 18. - Р.373 - 388. 183. Rajappa, M. Role of pro-/anti-inflammatory cytokines and their correlation with established risk factors in South Indians with coronary artery disease /М. Rajappa, S.K. Sen , A. Sharma // Angiology. - 2009. - V.60(4). - Р.419 - 426. 184. Ridker, P.М. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men./ P.М. Ridker, N. Rifai, M.J. Stampfer // Circulation. - 2000. - V. 101. - P. 1767 - 1772. 185. Ridker, P.M. Elevation of tumor necrosis factor-alfa and increased risk of recurrent coronary eventsafter myocardial infarction/ P.M. Ridker, N. Rifai, M.Pfeffer [et.al.] // Circulation. – 2000. - V.101. - Р. 2149 - 2153. 186. Ridker P.M. Comparison of C-reacive protein and Low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events/. P.M. Ridker, N. Rifai, L. Rose [et.al.] // N Engl I Med. - 2002. - V.347. - Р.1557 - 1565. 187. Ridker, P. M. Inflammation, C-reactive protein, and atherothrombosis / P. M. Ridker, J. D. Silvertown // J. Periodontol. 2008. - Vol. 79. - P. 1544 - 1551. 185 188. Robbins, M. Inflammation in acute coronary syndromes / M.Robbins, E. J. Topol // Cleveland Clinic. J. Med. - 2002. - V. 69 (2). - P. 130 – 142. 189. Salkie, M.L. Glycosaminoglycan metabolism following acute myocardial infarction and the effects of intravenous hyaluronidase therapy/ M.L. Salkie // Clin Biochem. - 1980. - Vol. 13. - Р.92 - 94. 190. Santos, E.S. Electrical cardioversion and myocardial injury: evaluation by new cardiac injury markers/ E.S. Santos, M.P Pereira, L.Minuzzo [еt al] // Arg Bras Cardiol. - 2006. - V.86 (3). - Р.191 - 197. 191. Schelbert, E.B. Prevalence and prognosis of unrecognized myocardial infarction determined by cardiac magnetic resonance in older adults / E.B. Schelbert, J.J. Cao, S. Sigurdsson [et al] // JAMA. - 2012. - V. - 308(9). - Р.890 - 896. 192. Shan, P. K. Cellula and molecular mechanisms of plaque rupture. High-risk atherosklerosis plaques: mechanisms, imaging, models, and therapy. Edited by Khachigian L. M. // CRC Press 2005. -Р.1 - 19. 193. Shan, P. K. New insights into molecular mechanisms of plague instability/ P. K. Shan, L. Wang, B. Sharifi// Atherosclerosis. - 2006. - V.7. - Р.156 - 157. 194. Shu, J. Increased levels of interleukin-6 and matrix metalloproteinase-9 are of cardiac origin in acute coronary syndrome / N. Ren, J.B. Du, M. Zhang, H.L. Cong., T.G. Huang // Scand. Cardiovasc J. - 2007. - V.41(3). - P. 149 - 154. 195. Stephen, K. Inflammatory cytokines and risk of coronary heart disease: new prospective study and updated meta-analysis / K. Stephen, R. Sreenivasa, J. Shu [et al] // European Heart Journal. - 2014. - V. 35. - Р.578 - 589. 196. Suzuki, H. Elevation of matrix metalloproteinases and interleukin-6 in the culprit coronary artery ofmyocardial infarction / Н. Suzuki, T. Kusuyama , R. Sato , Y. Yokota , F. Tsunoda , T. Sato , M. Shoji , Y. Iso , S. Koba // Eur J Clin Invest.2008. - V.38(3). - Р.166 - 173. 197. Szodoray, P. Th1/Th2 imbalance, measured by circulating and intra cytoplasmic inflammatory cytokines-immunological alterations in acute coronary syndrome and stable coronary artery disease/ P. Szodoray, O. Timar.[et al]| // Scand J Immunol. - 2006. - V 64. - Р. 336 - 44. 186 198. Tousoulis, D. SourceAssessment of acute coronary syndromes: focus on novel biomarkers // D.Tousoulis, G. Hatzis, N. Papageorgiou, E. Androulakis, G. Bouras, A. Giolis, C. Bakogiannis, G. Siasos, G. Latsios, C. Antoniades, C. Stefanadis.// Curr Med Chem. - 2012. - V.19(16). - Р.2572 - 2587. 199. Tousoulis, D. Differences in inflammatory and thrombotic markers between unstable angina and acute myocardial infarction / D.Tousoulis, C. Antoniades ,E. Bosinakou , M. Kotsopoulou , C. Tsoufis , K. Marinou , M. Charakida , E. Stefanadi , M. Vavuranakis , G. Latsios , C. Stefanadis// Int J Cardiol. - 2007. V.115(2). - Р.203 - 207. 200. Tsimikas, S. C-reactive protein and other emerging blood biomarkers to optimize risk stratification of vulnerable patients / S. Tsimikas, J.T. Willerson, P.M. Ridker//J Am Coll Cardiol. - 2006. - 47 Suppl. - Р.19 - 31. 201. Tziakas, D.N. Anti-inflammatory cytokine profile in acute coronary syndromes: behavior of interleukin-10 in association with serum metalloproteinases and proinflammatory cytokines / D.N.Tziakas, G.K. Chalikias, H I. Hatzinikolaou [et al] // Int J Cardiol. - 2003. - V.92. - Р.169 - 175. 202. Valensi, P. Prevalence, incidence, predictive factors and prognosis of silent myocardial infarction: a review of the literature / L. Lorgis, Y. Cottin [et al.]// Arch Cardiovasc Dis. - 2011. - V. 104(3). - Р.178 - 188. 203. Vivanco, F. Quest for novel cardiovascular biomarkers by proteomic analysis // F.Vivanco, J.L. Martín-Ventura, M.C. Duran, M.G. Barderas, L. Blanco-Colio, V.M . Dardé [et al.] // J Proteome Res. - 2005. - V.4. - Р.1181 - 1191. 204. Welsh, P. Associations of circulating TNFalpha and IL-18 with myocardial infarction and cardiovascular risk markers: the Glasgow Myocardial Infarction Study/ P. Welsh, M. Woodward, A. Rumley , G. Lowe // Cytokine. - 2009. .V.47(2). - Р.143 - 147. 205. Wu, A.H. Biochemical differences between cTnT and cTnI and their significance for diagnosis of acute coronary syndromes / Wu A. H. , Y. J Feng // Eur Heart J 1998. - 19 Suppl. - Р.25 - 29. 187 206. Yamashita, H. Concentrations of interleukins, interferon, and C-reactive protein in stable and unstable angina pectoris // H. Yamashita, K. Shimada, E. Seki [et al] // Am. J. Cardiol. - 2003. - Vol. 91, №2. - P.133 - 136. 207. Yao, J. Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-3 or vascular endothelial growth factor transfection of aged human mesenchymal stem cells enhances cell therapy after myocardial infarction / J. Yao, S.L .Jiang, W. Liu [et al.] //Rejuvenation Res. - 2012. - V.15( 5). - Р.495 - 506. 208. Zhou, X. Trimetazidine protects against smoking-induced left ventricular remodeling via attenuating oxidative stress, apoptosis, and inflammation / X. Zhou, C .Li, W. Xu, J. Chen. // Plos One. - 2012. - V.7(7). - Р.404 - 424. 209. Ziakas A. In-hospital and long-term prognostic value of fibrinogen, CRP, and IL-6 levels in patients with acute myocardial infarction treated with thrombolysis / A. Ziakas , S. Gavrilidis , G. Giannoglou , E. Souliou , K. Gemitzis , D. Kalampalika , M.A. Vayona , I. Pidonia , G. Parharidis , G. Louridas //Angiology. - 2006. V.57(3). - Р.283 - 93. 188 СПИСОК ИЛЛЮСТРАЦИЙ Стр. Таблица №1. Распределение пациентов с ИБС по возрасту……………………….56 Таблица №2. Распределение пациентов с ОКС и ХИБС по полу………………….57 Таблица №3. Распределение пациентов с ОКС и ХИБС по возрасту………......…57 Таблица №4. Распределение пациентов с ОКС и ХИБС в зависимости от сопутствующей патологии……………………………………………………………58 Таблица №5. Распределение пациетов с ИБС в зависимости от ИМТ…………….58 Таблица №6. Распределение пациетов с ОКС по полу……………………………..59 Таблица №7. Распределение пациентов с ОКС по возрасту………………..……...60 Таблица №8. Распределение пациентов с ОКС в завимисимости от ИМТ…….…60 Таблица №9. Частота встречаемости и интенсивность ангинозной боли у пациентов с ОКС…………………………………………………………………..….61 Таблица №10. Распределение пациентов с различными формами ОКС в зависимости от сопутствующей патологии…………………………………………62 Таблица №11. Клинико-лабораторные характеристики пациентов с различными формами ОКС…………………………………………………………………...…….64 Таблица №12. Распределение пациентов с НС в зависимости от тяжести течения……………………………………………………………………………..…67 Таблица №13. Распределение пациентов с ИМбпST в зависимости от осложнений……………………………………………………………………………68 Таблица №14. Распределение пациентов с ИМпST в зависимости от осложнений……………………………………………………………………………71 Таблица №15 . Распределение пациентов с ХИБС в зависимости от клинической формы…………………………………………………………………………………73 Таблица №16. Частота обнаружения повышенных уровней общепринятых лабораторных показателей у лиц с различными формами ОКС и у пациентов с ХИБС…………………………………………………………………………………85 189 Таблица №17. Информативность инструментальных показателей у пациентов с различными формами ОКС…………………………………......................................86 Таблица №18. Динамика уровня ФНО-α у пациетов с ОКС, ХИБС и у лиц без клинических проявлений ИБС…………………………………….…………………88 Таблица №19. Динамика уровня ИЛ-1 у пациентов с ОКС, ХИБС и у лиц без клинических проявлений ИБС……………………………………………………….89 Таблица №20. Динамика уровня ИЛ-6 у пациентов с ОКС, ХИБС и у лиц без клинических проявлений ИБС………………………………………………………89 Таблица №21.Частота обнаружения повышенного уровня провоспалительных цитокинов у пациентов с ОКС, ХИБС и лиц без ИБС…………………………………………………………………………………….90 Таблица №22. Динамика уровней цитокинов у пациентов с различными выриантами ОКС………………………………………………………………….…95 Таблица №23. Динамика частоты обнаружения повышенного уровня цитокинов у лиц с различными вариантами ОКС ……………………………………………….97 Таблица № 24. Содержание ФНО-альфа у лиц с ИМпST в зависимости от наличия осложнений заболевания……………………………………………………………106 Таблица №25. Содержание ИЛ-1 у пациентов с ИМпST в зависимости от наличия осложнений заболевания……………………………………………………………108 Таблица №26. Содержание ИЛ-6 у пациентов с ИМпST в зависимости от наличия осложнений заболевания……………………………………………………………109 Таблица №27. Содержание ФНО-α у лиц с ИМпST в зависимости от количества ишемических событий………………………………………………………………111 Таблица № 28. Содержание ИЛ-1 у лиц с ИМпST в зависимости от количества ишемических событий …………………………………..………………………….112 Таблица №29. Содержание ИЛ-6 у лиц с ИМпST в зависимости от количества ишемических событий ………………………………..…………………………….113 Таблица №30. Содержание ФНО-α у лиц с ИМбпST в зависимости от наличия осложнений заболевания………………………………………………………..…114 190 Таблица №31. Содержание ИЛ-1 у пациентов с ИМбпST в зависимости от наличия осложнений заболевания…………………………………………………115 Таблица №32. Содержание ИЛ-6 у пациентов с ИМбпST в зависимости от наличия осложнений заболевания…………………………………………………116 Таблица №33. Содержание ФНО-α у лиц с ИМбпST в зависимости от количества ишемических событий………………………………………………………………119 Таблица №34. Содержание ИЛ-1 у лиц с ИМбпST в зависимости от количества ишемических событий ……………………………………………………………...120 Таблица №35. Содержание ИЛ-6 у лиц с ИМбпST в зависимости от количества ишемических событий………………………………………………………………120 Таблица №36. Содержание ФНО-α у пациентов с различными клиническими вариантами нестабильной стенокардии…………………………………………....121 Таблица №37. Содержание ИЛ-1 у пациентов с различными клиническими вариантами нестабильной стенокардии……………………………………………124 Таблица №38 Содержание ИЛ-6 у пациентов с различными клиническими вариантами нестабильной стенокардии……………………………………………126 Таблица №39. Динамика уровней цитокинов у пациетов с ИМпST в зависимости от проведения ТЛТ………………………………………………………………….130 Таблица №40. Динамика уровней цитокинов у пациентов с ИМпST в зависимости от включения в комплексную терапию препарата «Триметазидин МВ»……………...........................................................................................................131 Таблица №41. Динамика уровней цитокинов у пациентов с ИМбпST в зависимости от включения в комплексную терапию препарата «Триметазидин МВ»…………………………………………………………………...………………133 Таблица №42. Динамика уровней цитокинов у пациентов с НС в зависимости от включения в комплексную терапию препарата «Триметазидин МВ»…………………………………………………………….……………………..134 Таблица № 43. Уровни антител к сульфатированным ГАГ у пациентов с ОКС, ХИБС и лиц без клинических проявлений ИБС………………………………………………………………………………….136 191 Таблица № 44. Уровни антител к сульфатированным ГАГ у пациентов с различными вариантами ОКС в динамике……………………………...………….138 Таблица № 45. Корреляционные связи между уровнем цитокинов и клиниколабораторными показателями у пациентов с ОКС при поступлении………………………………………………………………………….141 Таблица № 46. Корреляционные связи между уровнем цитокинов и клиниколабораторными показателями у пациентов с ИМпST при поступлении………..142 Таблица № 47. Корреляционные связи между уровнем цитокинов и клиниколабораторными показателями у пациентов с ИМбпST при поступлении……….143 Таблица № 48. Корреляционные связи между уровнем цитокинов и клиниколабораторными показателями у пациентов с НС при поступлении……...………143 Таблица № 49. Корреляционные связи между уровнем цитокинов у лиц с ОКС………………………………………………………………………………...…144 Таблица № 50. Корреляционные связи между уровнем цитокинов и АТ к сульфатированным ГАГ у лиц с различными вариантами ОКС и ХИБС…………………………………………………………………………………145 Рисунок № 1. Содержание ФНО-α у лиц с ИМпST в зависимости от наличия осложнений………………………………………………………………….…….…107 Рисунок № 2. Содержание ИЛ-1 у лиц с ИМбпST в зависимости от наличия осложнений ……………………………………………………………………..…...116 Рисунок № 3. Содержание ФНО-α у лиц с НС в зависимости от клинического течения и тяжести ………………………………………………………………...…123 Рисунок № 4. Содержание ИЛ-1 у лиц с НС в зависимости от клинического течения и тяжести.……………………………………………………………….…..125 Рисунок № 5. Влияние триметазидина МВ на динамику ИЛ-1 в группе ИМпST.…………………………………………………………………………….…133 Рисунок № 6. Уровень антител к ГАГ-полисульфату у лиц с различными вариантами ОКС, ХИБС и пациентов без ИБС.……………………………….…..139 192
