Есть ли альтернатива глюкокортикоидам?

Д ЕРМАТОЛОГИЯ
Есть ли альтернатива
глюкокортикоидам?
Этот вопрос можно часто услышать из уст владельцев животных с диагнозом атопический дерматит.
Ситуация действительно непростая. Атопический дерматит (АД) — это мультифакторное генетически обусловленное
заболевание с xapaктepными пpизнaкaми воспаления кожи и
зудом, cопровождающееся гиперпродукцией IgE. Клинически
АД проявляется достаточно тяжело, и при этом пациенту требуется продолжительное, а иногда и пожизненное лечение.
Глюкокортикоиды обладают мощным действием и достаточно быстро позволяют уменьшить нежелательные симптомы: зуд и гиперемию. Проблема в том, что обладая плейотропным действием, глюкокортикоиды вызывают и другие,
нежелательные эффекты, так хорошо известные каждому
ветеринарному специалисту.
Чтобы ответить на вопрос «можно ли чем-то заменить
глюкокортикоиды?», необходимо обратиться к патогенезу
заболевания.
Известно, что значимую роль в развитии АД играют: генетическая предрасположенность, иммунологическая гиперреактивность, гиперактивация мастоцитов, нарушение
барьерных функций кожи.
Дисфункции эпидермальной защиты в последнее время уделяется особое внимание. Возможные дeфeкты кожного бapьepa облегчают кoнтaкт aллepгeнoв oкpyжaющeй cpeды
c клетками Лангерганса и другими aнтигeн-пpeзeнтyющими
клeтками дермы. Происходит активация Тh2 клеточного звена и синтез cпeцифичecкиx IgE, что является пусковым механизмом в развитии острой фазы АД.
Нарушение эпидермального барьера при АД обусловлено генетическими аспектами и воспалением. Действительно,
межклеточное пространство рогового слоя эпидермиса собак с АД содержит лишь небольшое количество липидных
ламелл [Inman А.О., 2001; Olivry T., 2011; Popa I. еt al., 2011].
Кожа собак с АД обладает меньшей способностью удерживать влагу по сравнению со здоровыми животными, и обнаруженные отклонения тесно коррелируют с тяжестью проявления атопического дерматита [Cornegliani L. et al., 2012]
и эффективностью лечения [Nam E.H. et al., 2012]. Исследование 2014 г. показало, что сами аллергены внешней среды
(клещи домашней пыли) могут изменять активность генов,
отвечающих за формирование кожного барьера у собак
[Schamber P., Mueller R.S.et al., 2014].
Воспаление кожи способствует прогрессированию дисфункции кожного барьера за счёт истончения липидной
плёнки, снижения секреции белков, отвечающих за стабилизацию кератина в роговом слое эпидермиса, а также нарушения дифференциации и апоптоза кератиноцитов, вызываемого продуцируемыми цитокинами [Leung D.Y.M., 2013;
Hänel К.Н. еt al., 2013].
14
Таким образом, применение средств, способствующих
восстановлению эпидермального барьера, может принести
определённую пользу при контроле состояния пациента с АД.
Гиперактивация Т-лимфоцитов является характерной
особенностью течения воспалительной реакции при АД. Она
сопровождается продукцией провоспалительных цитокинов
и других факторов, провоцирующих инфильтрацию дермы
гранулоцитами (в острой стадии) и вызывающих морфологические изменения кожи, такие как лихенификация (в
хронической стадии). В острую фазу происходит активация
преимущественно Тh2, приводящая к образованию IgE, хроническая фаза болезни характеризуется преобладанием Тh1
[Schlotter Y.M. et al., 2011].
Взаимодействие активированных Т-лимфоцитов, кератиноцитов, эндотелиоцитов, тучных клеток, эозинофильных
гранулоцитов сопровождается нeпpeкpaщaющимся циклом
выcвoбoждeния медиаторов воспаления (ИЛ-1 , ФНО- , ИЛ6, ИЛ-13 и др., гистамина, нейропептидов). При этом основными источниками провоспалительных факторов считаются
иммунокомпетентные клетки и активированный эндотелий
сосудов. Эндотелиоциты являются мощными продуцентами
ФНО- , ИЛ-1 , ИЛ-8, брадикинина, оксида азота, фактора активации тромбоцитов и т.д, а широкая сосудистая сеть дермы
предрасполагает к генерализации и хронизации воспаления.
Hecпocoбнocть пoдaвить пpoвocпaлитeльныe мexaнизмы
пpивoдит к cтoйкoмy кoжнoмy вocпaлeнию.
Контроль воспалительной реакции при АД возможен
только при «выключении» из провоспалительного цикла
ключевых звеньев. И действительно, глюкокортикоиды обладают мощным иммуносупрессивным эффектом, снижают
синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и
др.), понижают цитотоксичность гранулоцитов. Кроме этого они подавляют высвобождение ЦОГ (ингибируют синтез
простагландинов), уменьшают проницаемость капилляров,
обусловленную высвобождением гистамина.
Применение иммунодепрессанта циклоспорина (оказывает избирательное действие на Т-лимфоциты) также приводит к клиническому улучшению состояния пациента с АД.
Этот эффект развивается медленнее, чем при применении
глюкокортикоидов (в течение 2–4 недель), поскольку циклоспорин не оказывает влияния на другие, уже запущенные
Т-клетками, механизмы воспаления в коже. Кроме того, при
применении циклоспорина нередко отмечают нежелательные эффекты (в четверти случаев у животных возникают
рвота и диарея).
Несмотря на то, что при любой воспалительной реакции
простагландины и лейкотриены вырабатываются в большом
количестве (т.к. их источником служат клеточные мембраны),
клинические исследования показали низкую эффективность
СОВРЕМЕННАЯ ВЕТЕРИНАРНАЯ МЕДИЦИНА
На правах рекламы
Н.А. Капай, к.б.н., ООО «АлексАнн»
Д ЕРМАТОЛОГИЯ
НПВС при лечении собак с АД. Согласно проведённым исследованиям двoйнoгo ингибитopa ЦОГ и 5-ЛОГ — тeпoкcaлинa
[Zubrin, Intervet-Schering-Plough Animal Health] [HorvathUngerboeck C. et al., 2009], а также некоторых других
ингибитopoв лeйкoтpиeнa, применение этих лекарственных
средств для лечения АД считается недостаточно обоснованным [Olivry T., Foster A.P., Mueller R.S. et al., 2010].
Антигистаминные средства, как известно, малоэффективны при АД [Olivry T. et al., 2010].
Анализ современных данных показывает, что эффективная противовоспалительная терапия при АД может быть обеспечена средствами, контролирующими продукцию провоспалительных цитокинов и активность Т-клеток. Возможность
использования с этой целью средств направленного действия
(помимо глюкокортикоидов и циклоспорина), а также отдельных цитокинов привлекает всё больше внимания ветеринарного сообщества. Так, проспективные исследования
эффективности некоторых peкoмбинaнтных интерферонов
[Interdog, Toray Industries; Virbagen Omega, Virbac] при лечении собак с АД продемонстрировали терапевтическую эффективность этого подхода [Carlotti D.N. et al, 2009; Yasukawa K
et al., 2010; Litzlbauer P., Weber K., Mueller R.S. 2014].
Способностью контролировать активность иммунокомпетентных клеток обладают некоторые вещества природного происхождения. Изучение их биологических свойств показало, что противовоспалительное действие этих соединений
реализуется за счёт снижения синтеза провоспалительных
цитокинов, а также простагландинов и лейкотриенов. Ряд
соединений препятствуют выбросу медиаторов воспаления
активированным эндотелием.
Оценка терапевтической эффективности препарата
Phytopica™ (растительная субстанция, получаемая из ремании клейкой, пиона молочноцветкового и солодки уральской) в двойном слепом исследовании показала перспективность использования данной группы препаратов [Ferguson
E.A. et al. 2006].
Отдельным преимуществом растительных препаратов,
помимо их безопасности, является то, что они содержат активные вещества (флавоноиды, каротиноиды, линоленовую
кислоту) и минеральные соединения (например, цинк), способствующие восстановлению барьерной функции кожи. Это
дополнительно помогает снижать риск проникновения аллергенов и минимизирует риск развития рецидивов.
В настоящее время на ветеринарном рынке появился
новый препарат Куртикол (ООО «АлексАнн»). Куртикол содержит в своём составе природные компоненты, противовоспалительное действие которых реализуется посредством снижения продукции провоспалительных цитокинов,
уменьшения гистамин-опосредованных реакций и синтеза
медиаторов воспаления (см. таб. 1). Компания-разработчик
проводила собственные исследования по изучению цитокининдуцирующей активности компонентов in vitro. Согласно
полученным результатам, входящие в состав препарата компоненты регулируют продукцию ИЛ-1 , ФНО- , ИЛ-4, ИЛ-6,
ИЛ-8, стимулируют синтез противовоспалительного цитокина
ИЛ-10. Подобная регуляция активности иммунокомпетентных
клеток позволяет эффективно «управлять» воспалительной
Таблица 1. Биологическая активность некоторых компонентов
препарата Куртикол
Действие
Скополетин, эскулетин [Mabalirajan et al., 2009;
Yao et al. 2012]
Снижение
синтеза
цитокинов
ФНО
ИЛ-1
ИЛ-6
ИЛ-4
ИЛ-5
TGF-
PLА2
5
Фенилкарбоновые кислоты [Yoon et al., 2012;
Shi et al., 2013]
1, 2,
3, 4
Флавоноиды [Chen et al., 2012; Byun et al.,
2013]
1, 2,
4
Умбеллиферон [Toyama et al., 2009]
1,2
Тритерпеноиды [Dharmappa et al., 2009]
Ингибирование
ферментов
Уменьшение
гистаминопосредованных
реакций
6
1, 2
-ситостерин [Lee et al., 2012]
Тимол [Marsik et al., 2005]
3
Тритерпеноиды [Ringbom et al., 1998]
5
Умбеллиферон, эскулетин [Vasconcelos et al.
2009; Mabalirajan et al., 2009]
LOX
5
1, 2
Адолапин, мелиттин [Шкендеров 1985; Moon
et al., 2007]
COX-2
1,2
1, 2
-ситостерин [Mahajan & Mehta, 2011]
Тритерпеноиды [Santos et al., 2011]
Скополетин [Chang et al., 2012]
1, 2
Адолапин [Шкендеров, 1985]
6
Флавоноиды [Park et al., 2012]
1, 2,
4
Апамин [Yamauchi et al., 1994]
6
Фенилкарбоновые кислоты [Kim et al., 2006]
2,4
1 – Belladonna atropa, 2 – Urtica urens, 3 – Arnica montana, 4 – Наmamelis virginiana,
5 – Bellis perenis, 6 – Apis mellifica
реакцией, развивающейся, в том числе, при АД. Способность
отдельных компонентов препарата оказывать ангиопротекторное действие и снижать выброс эндотелием провоспалительных факторов препятствует генерализации и хронизации
воспалительного процесса. Входящие в состав флавоноиды,
каротиноиды и полиненасыщенные жирные кислоты стимулируют процессы регенерации и способствуют восстановлению кожного барьера. Таким образом, компоненты Куртикола
позволяют воздействовать на ключевые патофизиологические механизмы развития воспаления в коже, в том числе при
АД. В доклинических исследованиях (модель экспериментального контактного дерматита) при применении Куртикола
сроки устранения воспалительной реакции и восстановления
шёрстного покрова были в 1,5–2 раза короче, чем в группе негативного контроля и группе сравнения [Кочуева Н.А., 2014].
Опыт практического применения Куртикола у животных с воспалительными заболеваниями кожи, в том числе и АД, показывает, что улучшение состояния пациента, а именно уменьшение степени гиперемии и снижение интенсивности зуда,
наблюдается в течение первых 7–14 дней. В случае развития
поверхностной пиодермии на фоне АД сочетанное применение Куртикола и антибиотикотерапии позволяет сократить
срок лечения и минимизировать риск развития рецидива. В
настоящее время продолжается клиническое исследование
терапевтической эффективности препарата Куртикол у собак с АД и планируется проведение проспективного слепого
плацебо-контролируемого исследования.
www.aleksann.ru
№1 • 2015
Компонент /источник
15