Куджоян Л.С. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА

Куджоян Л.С.
СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ
СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗА ЯИЧНИКОВ
(Обзор литературы)
По современным представлениям, СПКЯ – это гетерогенная группа нарушений с широкой
клинической и биохимической вариабельностью, проявлениями гиперандрогении в сочетании
с хронической ановуляцией, являющаяся следствием патологического состояния
репродуктивной системы,
обусловленное
функциональными
нарушениями
гипоталамической регуляции секреции гонадотропных гормонов, нарушениями механизма
обратной связи в гипоталамо-гипофиарной системе (при исключении других причин
гиперандрогении: андрогенпродуцирующая опухоль, врожденная гиперплазия коры
надпочечников и т.д.) [1,2,6,10,13,17].
Частота СПКЯ составляет 15-17% женщин репродуктивного возраста, из них 78-82%
страдают бесплодием и 83-87% имеют гирсутизм, в структуре бесплодного брака эта
патология занимает 5-6 место, составляя 20-22% [11, 14,17].От момента первого описания
поликистозных яичников было предложено много попыток его классификации. Но все они не
выдерживали критики, на смену им появлялись новые, также не лишенные недостатков.
Б.И.Железнов (1982), исследуя морфологическое строение яичников при ПКЯ, выделил 2
формы- первичные, истинные, или болезнь поликистозных яичников (БПКЯ), и вторичные,
или синдром поликистозных яичников (СПКЯ). В последующем такое разделение не нашло
применения в клинической практике. Затем многие исследователи (Корнеева Г.П., 1982,
Hughesdon P., 1982, Зенкина Н.П., 1986, Атаниязова О., 1987, Giling-Smith C.) [11] стали
выделять 3 группы больных с СПКЯ:
1) типичную, или синдром Штейна-Левенталя,- яичниковая форма, обусловленная
первичным ферментативным дефектом яичников;
2) сочетанная форма овариальной и надпочечниковой гиперандрогении;
3) центральная, или диэнцефальная, форма с выраженными нарушениями гипоталамогипофизарных взаимоотношений.
В последующем многие специалисты отказались от подобного деления, признав
недостаточным наличие обьективных критериев. До последнего времени нет убедительных
доказательств в пользу первичных ферментативных дефектов овариальной ткани.
Надпочечники почти всегда играют значительную роль в генезе ПКЯ, повышенные уровни
андрогенов могыт быть следствием длительно существующего патологического процесса в
надпочечниках и наличия взаимосвязи между яичниковыми и надпочечниковыми андрогенами. Кроме того, выделение надпочечниковой формы СПКЯ влечет за собой упущение при
диагностике стертых форм адреногенитального синдрома. Центральные структуры
обязательно присутствуют в патогенеазе развития СПКЯ, являясь универсальным механизмом
формирования ановуляции независимо от того, где находится «первичный патологический
очаг» [1,2,12,15].
В силу этого разделение ПКЯ на 3 формы является не только патогенетически
необоснованным, но также и вредным, препятствуя диагностике других состояний.
Новый всплеск попыток классифицировать СПКЯ связан с описанием
инсулинорезистентности и возможного участия этого феномена в патогенезе синдрома.
А.А.Пищулин и соавт. (1999) предлагают следующую классификацию СПКЯ:
1) стромальный текоматоз,
2) СПКЯ с нарушением жирового обмена- на фоне гипоталамического синдрома и на
фоне нарушений чувствительности к инсулину,
3) СПКЯ без нарушений жирового обмена,
4) СПКЯ на фоне гипоталамической дисфункции и нарушений толерантности к
инсулину,
5) СПКЯ на фоне другой эндокринной патологии (врожденная дисфункция коры
надпочечников, аденома гипофиза, синдром Иценко-Кушинга и др.),
6) развивающийся СПКЯ (мелкокистозная дегенерация яичников). Справедливо, что
мало кто согласился с этой градацией, так как она дискредитирует СПКЯ как
самостоятельную нозологическую форму, размывая его среди других состояний,
отличающихся по этиологии и патогенезу [1,5,6].
H.Jakobs (2001) предлагает выделять 2 формы СПКЯ: с инсулинорезистентностью и
ожирением и без ожирения и инсулинорезистентности, но с высоким ЛГ. Подобное
предложение представляется рациональным, но есть необходимость в дальнейших
исследованиях. В литературе можно встретить альтернативный подход к данному вопросу.
Так «типичная» форма СПКЯ включает в себя группу больных с классическими симптомами
синдрома- нарушение менструальной функции по типу олигоменореи с менархе (и вторичной
аменореи), двустороннее увеличение яичников, ановуляция и первичное бесплодие, умеренно
выраженный гирсутизм. Обычно у этих больных наблюдается положительный эффект
оперативного лечения (наступление беременности отмечается у 70-80% больных) [11,17]. Все
остальные больные, не имеющие комплекса классических симптомов синдрома поликистозных яичников, относятся к группе «нетипичной» формы ПКЯ. Клинические проявления
данной патологии имеют свои различия. Обычно встречаются пациентки с нарушением
жирового обмена. У них может быть выявлено вторичное бесплодие, вторичная
олигоаменорея или нарушение менструального цикла по типу кровотечения, одностороннее
увеличение яичников и т.д. Эффект оперативного лечения этих женщин, по мнению ряда
авторов, незначителен [11,17]. Следовательно, пока не удалось создать обьективную
классификацию СПКЯ, в связи с чем многие считают целесообразным принять за основу
«упрощенный» подход, предложенный R.Homburg (2001), когда диагноз устанавливается при
наличии совокупности клинических, биохимических и УЗ-симптомов. Кроме того, при этом
надо исключить другие заболевания, имеющие сходные признаки [18,19].
На сегодняшний день известно, что симптомы СПКЯ появляются в позднем
препубертатном и пубертатном периодах [4,10]. Ожирение и гирсутизм возникают до
менархе, нарушения менструального цикла начинаются с первой менструацией. В то же время
ретроспективное установление времени начала прибавки массы тела и усиления роста волос
часто затруднено из-за постепенного прогрессирования процессов [3,7,8,10,18].
Даже при отсроченном появлении симптомов ПКЯ патологическое функционирование
репродуктивной системы начинается с препубертатного периода. Время декомпенсации
репродуктивной системы зависит, очевидно, от степени выраженности ее несостоятельности и
от воздействия экзогенных факторов (степени физического и психического перенапряжения,
тяжести инфекционного воздействия) [7,10].
В последние годы имеют место сообщения о легкой повреждаемости нейроэндокринной
системы под воздействием неблагоприятных факторов, связанных с осложненным течением
беременности. Известно также, что в развитии церебральных форм преждевременного
полового созревания ведущая роль отводится асфиксии, родовой травме, которые уже в
постнатальном периоде [4,15] могут формировать преморбидный фон для развития нейроэндокринного синдрома. На сегодняшний день абсолютно доказана роль хронического
тонзиллита в этиологии ГСППС [10], что еще раз указывает на особую чувствительность
гипоталамической области к тонзиллярной и аденовирусной инфекции [4,10]. Так у детей и
подростков чаще, чем у взрослых эти вредоносные факторы приводят к развитию
хронического гипертензионного синдрома, оказывающего механическое давление на
гипоталамические ядра, результатом чего являются нарушения и, в первую очередь, репродуктивной функции [9]. ГСППС и НЭС являются наиболее благоприятным фоном для развития
вторичного поликистоза яичников.
Взаимодействие нейроэндокринной и иммунной систем тесное и обеспечивает
адаптационные возможности организма, регуляцию важнейшей функции живого –
воспроизводства. Это происходит посредством специфических рецепторов медиаторов
иммунной системы (цитокины), оказывающих влияние на нейроэндокринную систему, а
медиаторы последней регулируют активность и дифференцировку клеток иммунной системы
[16,20].
Процессы тканевого гомеостаза и гиперплазии регулируются факторами роста,
отвечающими за жизнеспособность клеток, и апоптозом, контролирующим размеры ткани.
Чаще всего это прямой механизм развития апоптоза клеток в гиперплазированной ткани через
молекулы Fas/Apo-I, расположенные на поверхности клеток, вызывающие их апоптоз и
регрессию тканей. Смерть биологической клетки как естественный запрограммированный
природой процесс, не связанный с патологией, впервые был описан почти полвека назад, а
термин ˝апоптоз˝(естественная гибель клетки) предложили Y.Kerr и соавт. Принято считать,
что основное предназначение апоптоза как физиологического процесса – поддержание
постоянного количества клеточных элементов в органах и тканях организма и удаление
клеток, прошедших свой жизненный цикл, происходит в ядре и цитоплазме при сохранении
целостности клеточной оболочки [11,16,20]. Апоптоз присутствует в зрелых соматических
клетках в течение жизни человека при образовании кератиноцитов, слущивании
эпителиальной выстилки желудка и кишечника, эндометрия, атрезии фолликулов [17],
регрессии молочной железы при лактации. Метелица И.С. и Романенко А.М. отметили, что
проблема иммунной защиты организма заключается в механизме действия цитотоксических
клеток, включающих различные субпопуляции Т-лимфоцитов, в частности естественные,
антителозависимые и лимфоинактивированные киллеры. Иммунные механизмы могут играть
важную роль в детерминации СПКЯ, предположительно путем повышения концентрации
белых кровяных клеток, высоким процентом антиовариальных антител и изменением субпопуляции лимфоцитов в периферической крови у женщин с СПКЯ [16, 20].
В последнее время в литературе публикуются спорные данные о возможной взаимосвязи
овариальных антител с СПКЯ [16]. Известно, что имунные клетки есть в яичниках и их
количество возрастает в течение цикла.
Некоторыми исследователями представлены данные о цитокинах. Цитокины –
растворимые полипептиды иммунологического происхождения, являются локальными
регуляторами овариальной функции, секреции стероидов гонадами, модуляции функции
желтого тела [20]. Действительный разрыв фолликула во время овуляции может быть
зависимым от ремоделирования ткани, что является характеристикой острой провоцирующей
реакции и включает мобилизацию текальных фибробластов, увеличивается миграция
лейкоцитов, высвобождаются различные медиаторы и ослабляется соединение тканевых
элементов и лютеальная регрессия также включают прогрессирующую инфильтрацию
лимфоцитов и макрофагов, высвобождаются хемокины и цитокины, и соединяются через
клеточную адгезию молекул [16,20].
В литературе нами найдены данные том, что IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-11 ингибируюы
стероидогенез, что в свою очередь ингибирует желтые клетки гранулезы. Кроме того,
показано, что IL-1, IL-2, IL-6 играют важную роль в процессе овуляции и функции желтого
тела [20]. В частности, Maccio и коллеги показывают, что иммуносупрессивная активность
фолликулярной жидкости опосредована через специфическую ингибицию продукции IL-1, IL2 вплоть до снижения экспрессии участка рецептора p55 IL-2. Замеченные некоторыми
исследователями повышенные уровни CD11b+, CD16+, CD4+ хелпер-лимфоцитов в ФЖ
указывают, по их мнению, на вовлечение последних в другие иммунные процессы.
Более того, в последнее время, внимание большинства ученых концентрируется на
парадигматическом и спорном участии двух интерлейкинов /IL-12 и IL-13/ в репродуктивной
физиологии [16,20].
Интерлейкин -12 – это гетеродимерический цитокин, состоящий из 35-KD цепочки /p35/,
и 40-KD цепочки /p40/, продуцируется фагоцитами и В-лимфоцитами. Он характеризуется 2
первостепенными
особенностями:
во-первых,
способностью
увеличить
синтез
провоспалительных цитокинов путем активации моноцитов и макрофагов в различных
тканях; во-вторых, принимает участие в активации NK-клеток и цитотоксических Тлимфоцитов, в дифференцировке CD4+ и CD8+ лимфоцитов и увеличении продукции γинтерферона.
Интерлейкин-13, наоборот, это цитокин с плейотропными функциями, большинство из
которых общны с IL-4, а именно ингибирует макрофагальную и лимфоцитарную активность,
таким образом, преостанавливая действие интерферон-активаторных факторов; повышает
продукцию адгезивных молекул на эндотелии и регулирует продукцию простагландинов и
эстрадиола.
Некоторыми рандомизированными исследованиями доказано, что у больных с СПКЯ в
фолликулярной жидкости повышены концентрации IL-13 и значительно снижены
концентрации IL-12. Было также обнаружено, что между Т-клетками, андрогенами
фолликулярной жидкости (ФЖ) и IL-12 обнаружены инверсионные корреляции, тогда как
позитивные корреляции демонстрируются между андрогеном, Т-клетками и IL-13 в ФЖ, а
также снижение соотношений IL-12/IL-13 и Т-хелпер/Т-супрессор в ФЖ у больных с СПКЯ
[16,17,20].
Некоторыми учеными найдено, что при СПКЯ наблюдается увеличение концентрации
некротического фактора – α (ФНО-α) в фолликулярной жидкости, что значительно и
отрицательно коррелирует (p= -0,79; P<0,001) с уровнями эстрадиола фолликулярной
жидкости и значительно и положительно коррелируют с уровнями интерлейкина-6 ((p=0,36;
P<0,5), чего не наблюдали в контрольной группе (20). Циркулирующий в крови ФНО-α играет
важную роль в регуляции овариальной функции: у женщин нарушение фолликулогенеза в
яичниках (отсутствие физиологической лютеинизации и атрезии фолликула), может быть
результатом изменения в сыворотке крови ФНО- α. Воспалительные цитокины, такие как ИЛ1, ИЛ-6, ФНО- α, активизируют синтез ЛГ, ФСГ аденогипофизом, а также синтез
гонадотропин –рилизинг–факторов гипоталамусом (20). Более того, эти медиаторы оказывают
прямое влияние на гонад (16). В свою очередь половые гормоны оказывают влияние на
иммунную систему (16,18). Частые инфекции, несомненно, приводят к перенапряжению
гипоталамо- гипофизарно- гонадальной системы, которая и так в периоде полового
созревания находится в состоянии физиологического перенапряжения, что делает особо
чувствительной к различного рода воздействиям. В силу этого частые инфекции могут приводить к поломке гипоталамо-гипофизарно-гонадальной системы. Воспалительные цитокины
усиливают продукцию прогестерона. Частые инфекции, сопровождаемые выбросом
воспалительных цитокинов, и соответственно вероятной стимуляцией синтеза прогестерона,
приводят к функциональному истощению клеток, синтезирующих прогестерон.
Частые инфекции приводят не только к поломке Г-Г-Г ситемы, но и механизмов ее
взаимодействия с иммунной системой. Известно также, что пролактин оказывает
стимулирующее влияние на процессы активации и дифференцировки Т-клеток, он играет
важную роль в ИЛ -2 индуцированной Т-клеточной пролиферации (16), и обладает
способностью индуцировать in vitro экспрессию ИЛ-2 рецепторов на лимфоцитах селезенки
крыс (20).
При синдроме поликистозных яичников в липоцитах повышается активность ароматазы,
ароматизации андростендиона в эстрон (14) и 17β-гидроксистероиддегидрогеназы. Это, а
также повышенный вес способствуют усилению образования эстрогенов в периферических
тканях. Наличие и тяжесть гирсутизма определяет активность 5α-редуктазы кожи /фермента
превращения тестостерона в 5α-ДГТ/. В результате соотношение эстрон/эстрадиол
увеличивается, чем и обусловлено воздействие на Т-супрессоры /экспериментальные данные
свидетельствуют о том, что эстрогены снижают супрессивную активность Т-клеток, и, таким
образом, должны усиливать продукцию антител В-клетками (20).
Вышеуказанное и некоторые подходы к ановуляции, свойственной СПКЯ заставляют
задуматься над дальнейшим изучением нейроэндокринных и иммунологических
характеристик при поликистозных яичниках.
ЦЗ ДЗАО ''Нор Арабкир'',
МЦ ЗАО ''Канакер-Зейтун''
Литература
1.
Гаспаров А.С., Кулаков В.И. Клинико-генетические параллели у больных с болезнью поликистозных яичников
(БПКЯ). // Проблемы репродукции.- 1995.- N3 - С.30-32.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Гаспаров А.С., Кулаков В.М., Богданова Е.А. Особенности клинического течения и эффективность лечения
болезни поликистозных яичников в подростковом и зрелом репродуктивных возрастах. // Проблемы репродукции.1995.- N4 - С.19-21.
Геворкян М.А., Манухин И.Б., Царькова М.А., Городецкая М.Д., Кухаркина О.Б. Эндокринно-метаболические
характеристики СПКЯ.// Мат. Научного форума “Мать и дитя”-М., 2000 -С.36.
Гилязутдинов И.А., Гилязутдинова З.Ш. Нейроэндокринная патология в гинекологии и акушерстве.-М., 2005 С.92-136, 280-310.
Городецкая М.Д. Эндокринно-метаболические характеристики СПКЯ. Автореф. дисс... канд. мед. наук.- М., 2002 С.22.
Кулаков В.И., Киракосян К.Э., Назаренко Т.А., Кузьмичев Л.Н., Мишиева Н.Г. Современные подходы к индукции
овуляции и суперовуляции у больных с синдромом поликистозных яичников. // Акуш. и гинек. – 2006 - N4- С.4045.
Манухин И.Б., Геворкян М.А., Студеная Л.Б., Манухина Е.И. Клинические и эндокринологические изменения на
фоне терапии гирсутизма флутамидом у больных СПКЯ. // Матер. IV Российского форума «Мать и дитя».- М., 2002
- С.231.
Манухин И.Б., Геворкян М.А., Студеная Л.Б., Манухина Е.И. Антиандрогены в лечении фирсутизма у
инсулинорезистентных больных СПКЯ. // Пробл. репродукции.- 2002 - N5 - С.13-15.
Манухин И.Б., Геворкян М.А., Макаришев Л.Я., Студеная Л.Б., Манухина Е.И., Раджабова З.Г., Скобенникова
М.Д. Повышение эффективности лечения бесплодия у пациенток с синдромом поликистозных яичников. //
Проблемы репродукции.- 2007 - Т.13 - N5 - С.74-76.
Мириманова Р.П., Абгарян Н.Б. и др. Эффективность некоторых гормональных препаратов при консервативной
коррекции поликистоза яичников. // Медицинская наука Армении.- 2000 -Т.XL - N2 - С.50-57.
Назаренко Т.А. Синдром поликистозных яичников.- М., 2005.
Хомасуридзе А.Г., Вейнберг Э.Г. и др. Ретроспективный анализ больных, оперированных по поводу поликистоза
яичников без эффекта. // Проблемы эндокринологии.- 2001 - Т.43 - N2 - С.31.
Azziz R: The evaluation and management of hirsutism. // Obstet Gynecol.-2003 May- 101(5 Pt 1): 995-1007.
Balen A.H., Conway G.S. Polycystic ovary syndrome. The spectrum of the disorder 1741 patients. // Hum. Reprod.- 1995 N10 -P.2107-2111.
Balen A.H., Michelmore K. What is polycystic ovary syndrome ? Hum. Reprod. – 2002; 17:9: 2219-2227.
Bukulmez O., Arici A. Leukocytes in ovarian function. Hum. Reprod. Update -2000; 6; 1-15.
Homburg R. Polycystic ovary syndrome.- London, Martin Dunitz Ltd, 2001.
Fulghesu A.M., Ciampelli M., Belosi C. et al. A new ultrasound criterion for the diagnosis of polycystic ovarian syndrome:
the ovarian stroma/ total area ratio. Fertil. Steril 2001; 76:2:326-331.
PCOS Consensus Workshop Group: Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised
2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. // Fertil Steril.- 2004
Jan.-81(1): 19-25.
Tarkun I., Cetinarslan B., Turemen E., Canturk Z., Biyikli M. Association between Circulating Tumor Necrosis FactorAlpha, Interleukin-6, and Insulin Resistance in Normal-Weight Women with Polycystic Ovary Syndrome. // Metabolic
Syndrome and Related Disorders - 2006, 4(2): 122-128.