Нейрогуморальные предикторы развития сердечной недостаточности у больных, перенесших инфаркт миокарда, и современные возможности их коррекции Кокорин В.А., к.м.н. Кафедра госпитальной терапии №1 ГОУ ВПО РГМУ РЗ Курск, 08 сентября, 2010 Инфаркт миокарда и его последствия Более 15 млн. новых случаев ИМ в мире ежегодно В последующие 6 лет после ИМ: 18% мужчин и 35% женщин переносят повторный ИМ 7% мужчин и 6% женщин внезапно умирают 22% мужчин и 46% женщин становятся инвалидами из-за развития тяжелой сердечной недостаточности У 30%–40% развивается дисфункция левого желудочка (ЛЖ) Нейрогуморальная активация после ИМ Отдаленные последствия Аритмии Инфаркт миокарда Дисфункция ЛЖ ↓ФВ Ремоделирование ЛЖ Смерть ↓ насосной функции • Нейрогуморальная активация • Эндотелиальная дисфункция • Вазоконстрикция • Задержка натрия почками Внесердечные факторы Симптомы: Одышка Отеки Слабость СН Adapted from Cohn J. N Engl J Med. 1996;335:490-498 Нейрогуморальная активация после перенесенного инфаркта миокарда «Классические» системы: «Новые» системы: • симпатоадреналовая система • ренин-ангиотензинальдостероновая система • вазопрессин (V1/V2) • натрийуретические пептиды (ANP и BNP) • эндотелины (EtA and EtB) • цитокины (ФНОα) • простагландины • адреномедуллин Adapted from Dargie H., 2000 Нейрогуморальная активация после ИМ Норадреналин (нмоль/л) Ангиотензин II (пмоль/л) 140 *** 120 100 80 *** *** 60 40 20 При 1 поступлении *** 2 3 Дни 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 ЛЖ СН * Без СН Без ИМ *** *** *** ** ** При 1 поступлении * 2 3 10 Дни *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 McAlpine et al (1988) Натрийуретические пептиды Натрийуретический пептид A типа (ANP, ПНУФ) продуцируется в предсердиях при их растяжении Натрийуретический пептид В типа (BNP) продуцируется миокардом желудочков при их перегрузке Натрийуретический пептид С типа (CNP) продуцируется эндотелием сосудов Выживаемость после ИМ и уровень BNP Выживаемость, % 100 Q1 90 Q3 80 Q2 70 Q4 60 Log rank=0.0001 50 0 400 800 1200 Дни после ИМ 1600 Квартили BNP, пг/мл Q1 0.0–47.5 Q2 47.5–81.0 Q3 81.0–149.0 Q4 149.0–891.0 Выживаемость после ИМ и уровень NT-BNP Выживаемость 1.0 NT-BNP<86 пг/мл 0.9 NT-BNP>86 пг/мл 0.8 0 400 800 1200 Дни после ИМ p<0.00001, log rank statistic=75.8 1600 Система вазопрессина Копептин - C-терминальный фрагмент провазопрессина Leicester Acute Myocardial Infarction Peptide (LAMP) Study • 980 пациентов с ОИМ (718 мужчин, средний возраст 66 лет), срок наблюдения 342 дня. • Уровень копептина (определялся на 3-5 дни ОИМ) был повышен у пациентов, в последствие, умерших (n=101) или госпитализированных по поводу СН (n=49), по сравнению с остальными (P<0.0005) Вывод: копептин может служить новым прогностическим маркером смерти или развития СН у больных ОИМ, независимым от других известных факторов риска. Khan S.Q. et al. Circulation. April 24, 2007;115:2103-2110 Прогностическая значимость повышения уровня отдельных нейрогормонов Норадреналин ПНУФ Ренин Смертность 2.59 (p<0.002) 0.8 (н.д.) 1.5 (н.д.) Госпитализации или смерть от СН 2.55 (p<0.0001) 0.93 (н.д.) 1.3 (н.д.) Развитие СН 1.88 (p<0.002) 1.63 (н.д.) 1.0 (н.д.) 121 / 120 276 / 235 Выше/ниже среднего 254 / 255 Benedict CR et al (1996) Прогностическая значимость повышения уровня отдельных нейрогормонов в ранние сроки ИМ на развитие ХСН через 6 месяцев Больные с симптомами СН 80% Нормальный уровень в 1 сут. Повышенный уровень в 1 сут. 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% АР П AT-I Алд B NP АРП – активность ренина плазмы, AT-I – ангиотензин I, Алд - альдостерон Кокорин В.А., Люсов В.А. и соавт., 2009 Прогностическая значимость повышения уровня отдельных нейрогормонов спустя 2 недели после ИМ на развитие ХСН через 6 месяцев Больные с симптомами СН 80% 70% 60% 50% Нормальный уровень через 2 нед. после ИМ 40% 30% Повышенный уровень через 2 нед. после ИМ 20% 10% 0% АР П AT-I Алд НА Адр АРП – активность ренина плазмы, AT-I – ангиотензин I, Алд – альдостерон, НА – норадреналин, Адр - адреналин Кокорин В.А., Люсов В.А. и соавт., 2009 Неужели никто не может их угомонить?! Adapted from Opie L.H. (1999) Применение -блокаторов у больных, перенесших инфаркт миокарда Название исследования Группы лечения Norwegian Timolol Study Средний срок Общая смертность P value наблюдения Плацебо блокатор Плацебо (n=939) Тимолол (n=945) 17 месяцев 16% 10% < 0.001 -Blocker Heart Attack Trial Плацебо(n=1921) Пропранолол (n=1916) 25 месяцев 10% 7% < 0.01 Göteborg Metoprolol Trial Плацебо (n=697) Метопролол (n=698) 3 месяца 9% 6% = 0.03 Lopressor Intervention Trial Плацебо(n=1200) Метопролол (n=1195) 18 месяцев 8% 7% н.д. CAPRICORN Trial Плацебо (n=984) Карведилол (n=975) 15 месяцев 15% 12% = 0.03 CAPRICORN investigators, 2001 Применение блокаторов в различные сроки ИМ Анализ рандомизированных исследований • Длительное применение блокаторов, у больных, перенесших ОИМ, было изучено более чем в 25 рандомизированных исследованиях (n>25,000) • Снижение общей смертности на 23% • Снижение внезапной смертности на 26% • Снижение количества повторных нефатальных ИМ на 41% • Снижение количества случаев фибрилляции/трепетания предсердий на 59% • Снижение количества ЖТ или ФЖ на 70%. Dargie H., 2001 Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и возможные пути коррекции ее активности Атеросклероз Ангиотензиноген Ренин Ингибиторы ренина АПФ Ингибиторы АПФ Гипертрофия, фиброз, апоптоз, Ангиотензин-I ремоделирование Блокаторы АТ-рецепторов Гипертрофия, Ангиотензин-II АТ1- R фильтрации, АТ2- R Антипролиферативный эффект, ↓ апоптоза, синтеза брадикинина вазоконстрикция протеинурия, альдостерона Антагонисты альдостерона Применение ингибиторов АПФ у больных, перенесших инфаркт миокарда Исследование Препарат Группы больных ИМ Срок, месяцы Смертность Тяжелая СН GISSI-3 Лизиноприл Неселективное 1,5 - 11 % - ISIS-4 Каптоприл Неселективное 1,5 -7% - SMILE Зофеноприл Передний ИМ без ТЛТ 1,5 - 25 % - 46 %* FAMIS Фозиноприл Передний ИМ после ТЛТ 24 - 36 % - 36 % SAVE Каптоприл ФВ 40% 42 - 21 %* - 22 % PREAMI Периндоприл ФВ ≥ 40% 12 0% - 27 % TRACE Трандолаприл ФВ 35% 26 - 22 % - 25 % НЕДОСТАТКИ ИНГИБИТОРОВ АПФ: • ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ сухой кашель (1-48%) ангионевротический отек (0,1-1,2%) дисфункция почек гиперкалиемия • НЕИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ влияют на все подтипы ангиотензиновых рецепторов • НАЛИЧИЕ ЭФФЕКТА «УСКОЛЬЗАНИЯ» связан с активацией альтернативных путей синтеза ангиотензина II Исследование OPTIMAAL 5466 больных старше 50 лет с передним ИМ и признаками сердечной недостаточности или дисфункции ЛЖ (ФВ<35%). Конечные точки Группа лозартана Группа каптоприла (n=2744) (n=2744) р Общая смертность 499 (18%) 447 (16%) 0,07 Внезапная смерть 233 (9%) 203 (7%) 0,07 Повторные ИМ 384 (14%) 379 (14%) 0,72 Госпитализации 1806 (66%) 1774 (65%) 0,37 Прекращение приема 458 (17%) 624 (23%) <0,0001 Заключение: Ингибиторы АПФ остаются препаратами выбора у пациентов с осложненным ИМ. Тем не менее, при лечении лозартаном отмечается меньшее число побочных эффектов и случаев прекращения приема препарата. Лозартан может быть альтернативой ингибиторам АПФ при их непереносимости. Lancet 2002;360:752-760 Исследование VALIANT 14703 больных ОИМ с признаками сердечной недостаточности или дисфункции ЛЖ (ФВ ЛЖ <35%) Заключение: валсартан настолько же эффективен у больных ИМ высокого риска, как и каптоприл. Комбинированная терапия валсартаном и каптоприлом увеличивает частоту побочных эффектов без дополнительного влияния на смертность. N Eng J Med 2003 vol.349:1893-1906 Исследование EPHESUS 6,632 больных ОИМ, осложненным СН и систолической дисфункцией ЛЖ Общая смертность 20% 15% С/с смертность или госпитализации RR 0.85 p=0.008 p=0.005 16,7% 30,0% 14,4% 30% 10% 20% 5% 10% 0% 0% Эплеренон RR 0.83 40% Плацебо 26,7% Эплеренон Плацебо N Engl J Med 2003;348:1309-21 Применение ингибиторов нейрогуморальных систем у больных ИМ с подъемом сегмента ST β-блокаторы должны быть назначены всем больным ИМ с подъемом сегмента ST при отсутствии противопоказаний (Класс I, уровень A). Ингибиторы АПФ необходимо назначать больным с фракцией выброса ЛЖ <40% или признаками сердечной недостаточности в первые 24 ч после ИМ при отсутствии противопоказаний (Класс I, уровень А). Мнения расходятся – назначать ли ингибиторы АПФ всем больным или только высокого риска. Длительный прием ингибиторов АПФ не является обязательным у больных перенесших ИМ, без артериальной гипертензии, признаков СН с сохранной систолической функцией ЛЖ (Класс IIa, уровень А). Пациентам с непереносимостью ингибиторов АПФ необходимо назначать блокаторы ангиотензиновых рецепторов (Класс IIa, уровень C). Антагонисты альдостерона должны назначаться больным, перенесшим ИМ, с ФВ ЛЖ <40% и признаками СН или страдающим сахарным диабетом, при условии, что уровень креатинина <2.5 мг/дл у мужчин и <2.0 мг/дл у женщин, и калия <5.0 мЭкв/л (Класс I и IIа, уровень А). Management of Acute Myocardial Infarction in patients presenting with ST-segment elevation (ESC Guidelines, 2008) Отдаленные последствия перенесенного ИМ высокого риска: опыт исследования VALIANT Частота возникновения 50% Все сердечнососудистые осложнения 40% 30% Общая смертность Застойная СН 20% Повторный ИМ Внезапная сердечная смерть 10% 0% 0 Год 1 Год 2 Год 3 Год 4 N Eng J Med 2003 vol.349:1893-1906 Влияние проводимой терапии на активность РААС у больных инфарктом миокарда 3,3 Активность ренина, нг/мл/ч 3,3 2,8 2,8 2,3 2,3 1,8 1,8 Ангиотензин I, нг/мл 1,3 1,3 0,8 0,8 Day 1 Day 30 Day 1 Day 180 Реперфузия Без ТЛТ / ТЛАП β-блокаторы + ИАПФ/БАР (n=48) 280 Day 30 Day 180 Альдостерон, пг/мл 260 240 220 200 Без β-блокаторов и/или ИАПФ (n=23) β-блокаторы+ИАПФ+спиронолактон (n=7) Кокорин В.А., Люсов В.А. и соавт., 2009 180 160 140 Day 1 Day 30 Day 180 Блокада нейрогуморальных систем после ИМ Перспективы • Прямые ингибиторы ренина (алискирен) • Ингибиторы АПФ/НЭП (омапатрилат, фазидотрил) • Антагонисты эндотелина (EtAB - босентан, тезосентан, EtA - дарусентан) • Натрийуретические пептиды (несиритид, ПНУФ) • Антагонисты V2 рецепторов вазопрессина (селективные – толваптан, неселективные - кониваптан) Натрийуретические пептиды при ИМ • Низкие дозы несиритида при переднем инфаркте миокарда подавляют секрецию альдостерона и предохраняют структуру и функцию ЛЖ H H Chen et al. Heart 2009;95:1315-1319 • Инфузия натрийуретического пептида B-типа при остром инфаркте миокарда R J Hillock et al. Heart 2008;94:617-622 • Человеческий предсердный натрийуретический пептид и никорандил как дополнение к реперфузионной терапии при остром инфаркте миокарда (J-WIND): два рандомизированных исследования M Kitakaze et al. Lancet 2007; 370:1483-1493 • Профилактика развития дисфункции ЛЖ после инфаркта миокарда несиритидом (Believe II) – продолжается… Спасибо за внимание!