серцева недостатність - Українська Асоціація Фахівців з

Obl_CH_3_2010_full.qxd
28.12.2010
11:20
Page 1
СЕРЦЕВА
НЕДОСТАТНІСТЬ
СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
HEART FAILURE
Анемічний синдром при ХСН
Проблема якості життя при ХСН
Нові данні доказової медицини:
дослідження EMPHASISHF та ROCKET AF
Рекомендації Європейського товариства кардіологів
№3
Грудень
2010
Український науковопрактичний журнал
для лікарів з проблем СН
Obl_CH_3_2010_full.qxd
28.12.2010
11:20
Page 2
Obl_CH_3_2010_full.qxd
28.12.2010
11:20
Page 3
Obl_CH_3_2010_full.qxd
28.12.2010
11:20
Page 4
Obl_CH_3_2010_full.qxd
28.12.2010
11:20
Page 5
СЕРЦЕВА
НЕДОСТАТНІСТЬ
СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
HEART FAILURE
Головний редактор
Л.Г. Воронков
Редакційна рада
К.М. Амосова (Київ)
В.М. Коваленко (Київ)
Є.С. Атрощенко (Мінськ, Білорусь)
О.В. Коркушко (Київ)
А.Е. Багрій (Донецьк)
В.Ю. Марєєв (Москва, Росія)
В.А. Візир (Запоріжжя)
О.М. Пархоменко (Київ)
Г.В. Дзяк (Дніпропетровськ)
В.І. Денисюк (Вінниця)
Б.О. Сидоренко (Москва, Росія)
О.І. Дядик (Донецьк)
Б.М. Тодуров (Київ)
О.Й. Жарінов (Київ)
В.Й. Целуйко (Харків)
СЕРЦЕВА НЕДОСТАТНІСТЬ
СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Адреса редакції
03151, м. Київ,
вул. Народного Ополчення, 1, офіс 615
Телефон: (044) 3915471
Шеф6редактор
Владимир Савченко
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Видавець
ТОВ «Медпроект «Здоров'я України»
Свідоцтво про реєстрацію серія А01
№ 457391 від 09.06.2009 року
Генеральний директор
Людмила Жданова
Український науковопрактичний журнал для лікарів з проблем СН
Адреса видавництва
ТОВ «РемаПрінт»
м. Київ, вул. Ремонтна, 13
Підписано до друку 27.12. 2010 р.
Замовлення № 2712/2010
Наклад 5000 примірників
Зі статтями, опублікованими у журналі, можна ознайомитися на Інтернетсайті www.healthua.com
Відповідальність за добір та викладення фактів у статтях несуть автори, за зміст рекламних матеріалів – рекламодавці.
Передрук статей можливий за письмової згоди редакції та з посиланням на джерело.
5
Obl_CH_3_2010_full.qxd
28.12.2010
11:20
Page 6
Ïåðåäïëàòà ç áóäü-ÿêîãî ì³ñÿöÿ!
Ó êîæíîìó â³ää³ëåíí³ «Óêðïîøòè»!
За передплатними індексами:
«МЕДИЧНА ГАЗЕТА
«ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ – XXI СТОРІЧЧЯ»
35272
ТЕМАТИЧНИЙ НОМЕР
«ОНКОЛОГІЯ, ГЕМАТОЛОГІЯ, ХІМІОТЕРАПІЯ»
37634
ТЕМАТИЧНИЙ НОМЕР «НЕВРОЛОГІЯ, ПСИХІАТРІЯ, ПСИХОТЕРАПІЯ»
37633
ТЕМАТИЧНИЙ НОМЕР «ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ, ГЕПАТОЛОГІЯ, КОЛОПРОКТОЛОГІЯ»
37635
ТЕМАТИЧНИЙ НОМЕР
«КАРДІОЛОГІЯ, РЕВМАТОЛОГІЯ, КАРДІОХІРУРГІЯ»
37639
ТЕМАТИЧНИЙ НОМЕР
«ПУЛЬМОНОЛОГІЯ, АЛЕРГОЛОГІЯ, РИНОЛАРИНГОЛОГІЯ»
37631
ТЕМАТИЧНИЙ НОМЕР
«ПЕДІАТРІЯ, АКУШЕРСТВО, ГІНЕКОЛОГІЯ»
37638
ТЕМАТИЧНИЙ НОМЕР
«ДІАБЕТОЛОГІЯ, ТИРЕОЇДОЛОГІЯ, МЕТАБОЛІЧНІ РОЗЛАДИ»
37632
ТЕМАТИЧНИЙ НОМЕР «ХІРУРГІЯ, ОРТОПЕДІЯ, ТРАВМАТОЛОГІЯ»
49561
НАШ САЙТ:
w w w . h e a lt h - u a . c o m
Àðõ³â íîìåð³â
«Ìåäè÷íî¿ ãàçåòè
»
«Çäîðîâ’ÿ Óêðà¿íè
ç 2003 ðîêó
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 7
ЗМІСТ
АКТУАЛЬНА БЕСІДА
Журналу «Серцева недостатність» исполнился год
Л.Г. Воронков
8
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
Кардіоренальний анемічний синдром у хворих з хронічною серцевою недостатністю
Г.В. Дзяк, А.М. Василенко, С.О. Шейко, В.А. Василенко
10
Качество жизни при хронической сердечной недостаточности:
актуальные аспекты
Л.Г. Воронков, Л.П. Паращенюк, Е.А. Луцак
18
АКТУАЛЬНІ ДІАГНОСТИЧНІ ПІДХОДИ
Современная эхокардиография в диагностике рестриктивных кардиомиопатий.
С.В. Поташев
26
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
Эплеренон у пациентов с систолической сердечной недостаточностью и легкими
симптомами
Faiez Zannad, John J.V. McMurray, Henry Krum, Dirk J. van Veldhuisen,
Karl Swedberg, Harry Shi, John Vincent, Stuart J. Pocock, Bertram Pitt
32
Возможности медикаментозной терапии у больных хронической сердечной
недостаточностью ишемической этиологии
Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, В.В. Адаричев, Е.В. Дзюба
39
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
Ривароксабан: новые возможности терапии пациентов с фибрилляцией предсердий
44
ОГЛЯД
Патофизиологическая роль вазопрессина при сердечной недостаточности
А.Н. Беловол, И.И. Князькова
46
ПОДІЇ
Сердечная недостаточность с позиций доказательной медицины
XIV съезд специалистов Американского общества сердечной недостаточности
XI Национальный конгресс кардиологов Украины
58
63
67
Современные представления об этиологии, диагностике и лечении перипартальной
кардиомиопатии: рекомендации рабочей группы по изучению перипартальной
кардиомиопатии при ассоциации сердечной недостаточности европейского
кардиологического общества
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
РЕКОМЕНДАЦІЇ
72
ЛЕКЦІЯ
Митральная недостаточность
Е.Г. Несукай
КАЛЕНДАР ПОДІЙ
84
91
ОСОБИСТОСТІ
Джеймс Маккензи
92
7
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 8
АКТУАЛЬНЕ ІНТЕРВ'Ю
АКТУАЛЬНОЕ ИНТЕРВЬЮ
Журналу «Серцева недостатність»
исполнился год
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Леонид Георгиевич Воронков,
руководитель отдела сердечной недостаточности Национального
научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско»
НАМН Украины, президент Украинской Ассоциации специалистов
по сердечной недостаточности,
доктор медицинских наук, профессор,
главный редактор журнала «Сердечная недостаточность»
8
оздание год назад научнопрактического
журнала «Сердечная недостаточность» ста
ло важной вехой как для Издательского
дома «Здоров'я України», так и для практических
врачей, которым новый проект предоставил
возможность получать более детальные и глубокие
знания о таком клиническом синдроме, как
сердечная недостаточность.
С
коллектива медицинских журналистов «ЗУ», в не2
малой степени способствовавшую тому, что содер2
жание нашего нового издания успело получить по2
ложительные отклики со стороны кардиологов и
терапевтов. Хочу выразить признательность прези2
денту Ассоциации кардиологов Украины, академи2
ку НАМН Украины В.Н. Коваленко, одобрившему
идею создания нашего журнала.
– Леонид Георгиевич, каковы Ваши впечатления от
работы за этот год?
– Сразу скажу, что эта работа была очень интерес2
ной, сопряженной с решением как организацион2
ных, так и творческих задач. Исходя из главного
предназначения нового издания – ознакомления
практических врачей с современными достижения2
ми в области терапии сердечной недостаточности
(СН) – важной изначальной задачей было привле2
чение к работе в журнале ведущих ученых – экспер2
тов по проблеме СН и смежным с ней разделам кар2
диологии и внутренней медицины. Мы очень бла2
годарны академику НАМН Украины Г.Ю. Дзяку,
члену2корреспонденту НАМН Украины Б.М. Тоду2
рову, профессорам А.Э. Багрию, А.И. Дядыку,
О.И. Жаринову, Ю.А. Иваниву, другим ведущим
клиницистам, выразившим готовность регулярно
выступать со своими материалами, в том числе
проблемного характера, на страницах нашего жур2
нала и уже подтвердившим эту готовность на прак2
тике. Другими важными аспектами нашей работы
явились ознакомление читателей с результатами
новейших международных клинических исследова2
ний и действующими консенсус2документами в об2
ласти хронической (ХСН) и острой СН; трансляция
и обсуждение наиболее значимых с точки зрения
редколлегии материалов последних кардиологических
форумов, касающихся проблемы СН. Нельзя
не отметить слаженную и качественную работу
– Концепция журнала, как и всех проектов «ЗУ»,
неизменна: в ее основе лежит современная доказа
тельная медицина. Это очень важно, ведь лечением
СН занимаются как кардиологи, так и терапевты,
семейные врачи; с этой патологией сталкиваются и
специалисты других областей. Хочется верить, что
за это время произошли положительные изменения
в области стратегии диагностики и лечения СН и
наш проект тоже причастен к этому.
– В наше время, характеризующееся высокой
динамикой научных достижений, кардиология не
является исключением. За год, прошедший с на2
чала издания нашего журнала, успели завершить2
ся несколько клинических испытаний, положи2
тельные результаты которых могут повлиять на
практику лечения некоторых категорий пациен2
тов с ХСН. К таковым, в частности, можно отнес2
ти исследование RE2LY (оценка эффективности
дабигатрана в сравнении с варфарином в профи2
лактике инсульта у пациентов с фибрилляцией
предсердий); MADIT2CRT, REVERSE (оценка
различных аспектов профилактической эффек2
тивности ресинхронизирующей терапии при
ХСН); STAR2heart (оценка эффективности интра2
коронарного введения костномозговых клеток
при ХСН); ACTION2HF и CHANCE (влияние на
клинический прогноз ХСН физических тренировок
и обучения/активного амбулаторного наблюдения
соответственно). Наиболее заметным событием
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 9
АКТУАЛЬНЕ ІНТЕРВ'Ю
в разделе доказательной медицины, касающимся
проблемы ХСН, стало обнародование в текущем
году результатов международного исследования
SHIFT, продемонстрировавшего способность ин2
новационного препарата ивабрадина, назначае2
мого в дополнение к стандартной терапии ХСН,
улучшать ряд показателей долговременного кли2
нического прогноза последней. В настоящем, де2
кабрьском, номере журнала мы представляем
только что обнародованные (в ноябре 2010 г. – на
ежегодном конгрессе Американской ассоциации
сердца – АНА) положительные результаты двух
мультицентровых международных исследований
EMPHASIS2HF и ROCKET2AF. Результаты выше2
перечисленных исследований, несомненно, долж2
ны оказать влияние на практику лечения пациен2
тов с ХСН, и надо полагать, найдут в ближайшем
будущем отражение в соответствующих рекомен2
дациях. Данные всех вышеупомянутых исследова2
ний были представлены в нашем журнале с соот2
ветствующими комментариями. Хотелось бы наде2
яться, что результаты хотя бы части этих работ
найдут отражение в отечественной клинической
практике и помогут пациентам, страдающим ХСН.
медицины регулярно появляются в зарубежных и
отечественных журналах. Мы поставили задачу
знакомить читателя прежде всего с теми личнос2
тями в истории медицинской науки, которые на2
ряду с другими своими достижениями внесли су2
щественный вклад в развитие представлений
о патогенезе, диагностике и лечении СН. В вы2
шедших в свет четырех номерах журнала внима2
нию читателей были предложены очерки о жизни
и научном наследии Николая Дмитриевича Стра2
жеско, Жана2Николя Корвизара, Уильяма Уите2
ринга, Любови Трофимовны Малой. При подго2
товке этих материалов мы старались не только
ограничиваться простой констатацией фактов
о научных достижениях героев рубрики, но и кос2
нуться особенностей их жизненного пути, обсто2
ятельств профессионального становления, вра2
чебной и педагогической деятельности. Мы твер2
до намерены продолжить эту рубрику, поскольку
убеждены, что ознакомление с публикуемыми
в ее рамках материалами само по себе может быть
не только интересным, но и способным сыграть
положительную роль в воспитании молодого по2
коления врачей.
– В журнале немало интересных и полезных рубрик
в частнеости «Диагностика», «Лечение и профилак
тика СН», «Аналитический обзор», «Клинические
наблюдения» и др. Какие из них, на Ваш взгляд, поль
зуются особым вниманием со стороны читателей?
– Убежден, что после ознакомления с содержа2
нием журнала думающий врач самостоятельно, со2
образуясь со своими клиническими интересами,
определит для себя приоритетные рубрики. Особо
отмечу, что разделы «Клинические наблюдения»,
«Клинический семинар», по мнению редколлегии,
очень важны для развития нашего журнала, ориен2
тированного в первую очередь на практические
клинические проблемы. Пользуясь случаем, при2
глашаю к сотрудничеству всех коллег, имеющих
интересные, хорошо документированные клини2
ческие наблюдения, – мы готовы их публиковать.
– Леонид Георгиевич, каким Вы видите развитие
журнала, его приоритеты в дальнейшем?
– Главный приоритет нашего журнала и сейчас,
и в будущем – быть интересным и полезным для
всех врачей, занимающихся ведением пациентов
с СН, в оптимальной для профессионального вос2
приятия форме доносить до них актуальную
научно2практическую информацию по данной
проблеме. Думается, что в перспективе наш жур2
нал мог бы стать официальным периодическим из2
данием Украинской ассоциации специалистов по
сердечной недостаточности, решение о создании
которой было принято в сентябре текущего года
Генеральной ассамблеей XI Национального конг2
ресса кардиологов. В случае внесения такого пред2
ложения оно будет обсуждаться редакционной
коллегией журнала. Пока не сомневаюсь в главном –
журнал будет развиваться, и время покажет, каким
именно образом.
– Хочется остановиться еще на одной рубрике –
«Личности». Мы знаем, что Вы скрупулез
но подбираете для нее материалы, которые дают
возможность современникам оценить работу и за
слуги известных, а порой и легендарных врачей.
Расскажите, пожалуйста, об этой работе более по
дробно.
– Такого рода рубрика не оригинальна – био2
графические материалы о выдающихся деятелях
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
АКТУАЛЬНОЕ ИНТЕРВЬЮ
– Что бы Вы хотели пожелать читателям журна
ла, практическим врачам, специалистам?
– Надеяться на лучшее, не терять оптимизма,
интереса к работе, к познанию нового. И, разуме2
ется, крепкого здоровья – не только в грядущем,
2011 году, но и на долгие годы вперед!
Эльвира Сабадаш
9
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 10
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
Кардіоренальний анемічний синдром у хворих
з хронічною серцевою недостатністю
Г.В. Дзяк, А.М. Василенко, С.О. Шейко, В.А. Василенко
Дніпропетровська державна медична академія
ротягом останнього десятиріччя в усьому
світі зберігається стала тенденція до зрос2
тання кількості хворих з хронічною серце2
вою недостатністю (ХСН). З одного боку, це
пов'язане з універсальною демографічною тен2
денцією до постаріння населення зі збільшенням
тривалості життя, з іншого – з поліпшенням ліку2
вання хронічних серцево2судинних захворювань
(ССЗ) і зниженням летальності від гострих форм
ішемічної хвороби серця (ІХС) [5, 17]. Сьогодні
розроблено ефективні стандарти базисної терапії
ХСН, але існують стани, які потенціюють розвиток
та ускладнення перебігу ХСН. Серед них значне
місце посідає кардіоренальний анемічний синдром
(КРАС) [1, 4, 6, 12, 13, 16].
П
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Рис. 1. Патогенез КРАС за Silverberg et al. (2003)
10
Визначення КРАС при ХСН
Взаємозв'язок між роботою серця і нирок привер2
нув до себе особливу увагу після оприлюднення ре2
зультатів епідеміологічних досліджень, які проде2
монстрували, що навіть незначні порушення нир2
кової функції є важливим фактором несприятливо2
го прогнозу у хворих із ССЗ [7, 16, 44]. Разом з тим
прогресування ССЗ, зокрема ХСН, у багатьох ви2
падках тісно пов'язане з проблемою хронічної хво2
роби нирок (ХХН) [19, 20, 22].
Е.М. Тарєєв (1929) у своїй першій монографії
«Анемия брайтиков» вказав, що «почки и патогене2
тически, и по клинической симптоматике связаны
самым тесным образом с сосудами и сердцем» [15].
У 2003 р. D.S. Silverberg et al. запропонували кон2
цепцію розвитку кардіоренального взаємозв'язку,
визначивши його як кардіоренальний анемічний
синдром (рис. 1). Доцільність діагностики КРАС
Silverberg обгрунтував необхідністю лікування
анемії, якщо вона має місце у хворих на ХСН. Без
корекції анемічного синдрому ефект від базисної
терапії буде недостатнім, що в подальшому може
призвести до прогресування серцевої та ниркової
недостатності [43].
На сучасному етапі КРАС представлений
кардіоренальним континуумом (рис. 2).
Рис. 2. Кардіоренальний континуум
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 11
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
Таблиця. Поширеність анемії у хворих на ХСН за даними багатоцентрових досліджень
Дослідження
Кількість хворих
SOLVD
6563
<39% чи <35%
22
196
<41% (ч); <38% (ж)
61
ELITE II
3044
<125 г/л
16,9
EuroHeart
9971
<110 г/л
18 (ч); 23 (ж)
Cromie, 2002
269
<110 г/л
14,4
Horwich, 2002
1061
<130 г/л (ч); <120 г/л (ж)
30
Kosiborod, 2003
2281
<37%
48
AlJAhmad, 2001
Androne, 2003
Anker, 2002
Cleland, 2003
Maggioni, 2002
INJCHF
2411
ValJHeFT
5010
McClellan, 2002
Sarnack, 2002
633
ARIC
14 410
Визначення анемії (Hb, г/л Ht, %)
<130 г/л; <120 г/л
<30%; 30–35%; 36–39%; >40%
<130 г/л (ч); <120 г/л (ж)
Частота анемії (%)
15,5
9,9
13,6; 33,2; 22,9; 30,3
4,8 (ч); 13 (ж)
Silverberg, 2000
142
<120 г/л
55,6
Tanner, 2002
193
<120 г/л
15
Wisniacki, 2001
201
<120 г/л
49,8
<120 г/л
12
Anand, 2004
RENAISSANCE
912
Herzog, 2002
Medicare
1 124 302
Діагностичні критерії анемії при ХСН
Анемія значною мірою визначає високий ризик
серцево2судинних ускладнень. Зниження вмісту ге2
моглобіну (Hb) сприяє розвитку гіпоксемії і тканин2
ної гіпоксії, котрі компенсуються периферичною
вазодилатацією. У відповідь на вазодилатацію та
зниження артеріального тиску відбувається компен2
саторне підвищення симпатичного тонусу, що ще
більше погіршує нирковий кровообіг. Зниження
ниркового кровообігу призводить до активації
ренін2ангіотензин2альдостеронової
системи
(РААС), наслідком чого є затримка натрію і води в
організмі. Затримка води у свою чергу призводить до
збільшення об'єму циркулюючої крові та повернен2
ня її до серця з подальшою дилатацією його порож2
нин, яка супроводжується зростанням внутрішньо2
міокардіальної напруги і підвищенням рівня спожи2
вання міокардом кисню, що поглиблює енерго2
дефіцит кардіоміоцитів і серцеву недостатність.
За даними багатоцентрових і епідеміологічних
досліджень, представленими в таблиці, частота ви2
явлення анемічного синдрому (АС) у хворих на
ХСН коливалася від 12 до 61%, причому як діагнос2
тичні критерії анемії використовували такі значен2
ня Hb і гематокриту (разом і окремо), які в різних
дослідженнях мали суттєві відмінності [1, 28, 39,
40, 48]. Частота розвитку АС зростає зі збільшенням
функціонального класу (ФК) ХСН, а ступінь його
вираження тісно пов'язаний з тяжкістю клінічних
проявів і ризиком смерті таких пацієнтів. Так, за да2
ними D.S. Silverberg, зниження рівня Hb на 7 г/л
<130 г/л (ч); <120 г/л (ж)
33,7
призводить до збільшення тяжкості ХСН на один
ФК [45, 46]. Нещодавно проведений метааналіз із
залученням даних про понад 150 тис. пацієнтів із
ХСН показав, що у 37% з них спостерігалася анемія,
причому її наявність у таких хворих асоційована з
подвоєним ризиком смерті. Аналіз підгруп не ви2
явив істотної відмінності у прогнозі хворих з діа2
столічною або систолічною СН й анемією. Разом з
тим описана J2подібна залежність між рівнем Hb і
ризиком смерті при ХСН: найбільш сприятливий
прогноз спостерігався у пацієнтів з Hb у межах 142
15 г/дл (8,829,4 ммоль/л), анемія, як і підвищений
рівень Hb, супроводжувалася більш високою
смертністю [29]. Поширеність анемії вища у хворих
з ішемічною етіологією ХСН [18]. Згідно з рекомен2
даціями ради експертів ВООЗ під АС слід розуміти
рівень Hb, нижчий за 130 г/л для чоловіків і 120 г/л
для жінок [33]. Використовуючи це визначення,
A.S. Go et al. виявили в реєстрі серцевої недостат2
ності 22,1% хворих на анемію [31]. Поряд з цим ряд
професійних товариств радять орієнтуватися на
інші величини Hb. Наприклад, Товариство нефро2
логів США пропонує вважати ознакою АС у хворих
на ХНН рівень Hb, нижчий за 120 г/л, пояснюючи
це якісною різницею у стані хворих з рівнем Hb
<120 г/л. Аналіз ряду міжнародних досліджень по2
казав, що за граничний рівень Hb брали досить різні
значення, наприклад нижче 120 г/л для чоловіків і
нижче 110 г/л для жінок (Val2HeFT) або менше
125 г/л для осіб обох статей (COPERNICUS) [38].
Сьогодні не існує одностайної думки експертів
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Автор, рік
11
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 12
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
щодо рівня Hb, при якому слід констатувати АС у
пацієнта з ХСН, особливо в осіб похилого віку. То2
му, вірогідно, раціональним слід вважати гранич2
ний рівень Hb при ХСН 120 г/л і нижче.
12
Прояви АС у хворих на ХСН
Ми спостерігали тяжкий клінічний перебіг ХСН
у хворих з АС [3]. Найпоширенішими були скарги
на загальну слабкість, швидку втомлюваність, за2
дишку при фізичному навантаженні, стабільну сте2
нокардію напруги та відчуття серцебиття. Основ2
ними причинами декомпенсації ХСН за наявності
АС на відміну від хворих з нормальним рівнем Hb є
такі прояви ішемії міокарда, як стенокардія, пору2
шення ритму серця та посилення задишки. Це дає
можливість стверджувати, що зниження рівня Hb
обтяжує перебіг і сприяє прогресуванню як ІХС,
так і ХСН. Серед хворих на ХСН з проявами АС пе2
реважали пацієнти з ХСН ІІА2ІІБ стадій (81,5%).
Середній ФК ХСН хворих, які мали прояви АС,
становив 3,61±0,7. У пацієнтів з нормальним
рівнем Hb ФК ХСН був 2,4±0,3. При АС частіше
порівняно з хворими без анемії реєстрували стено2
кардію напруги (47,9 проти 37,1%). Атиповий ха2
рактер стенокардії діагностували у 33,7% пацієнтів.
Німу ішемію за даними добового моніторингу ЕКГ
виявляли у 59,4% хворих. Частіше порівняно з хво2
рими без анемії реєстрували шлуночкові порушен2
ня ритму (у 43,5 проти 26,4%). Більшою була пито2
ма вага життєвонебезпечних шлуночкових аритмій.
Дисфункцію і синдром слабкості синусового вузла
діагностували у 48,7% хворих. В усіх них мала місце
гіпертрофія лівого шлуночка (ЛШ), більш вираже2
на за наявності АС. Серед обстежених хворих з АС
виявили більш суттєві порушення діастолічної дис2
функції ЛШ. Реєстрували більш виражене збіль2
шення швидкості трансмітрального потоку в
період раннього наповнення (Е), співвідношення
Е/А та зменшення швидкості кровообігу під час
систоли лівого передсердя (А), часу IVRT і DT. Ці
зміни супроводжувалися достовірним зростанням
кінцево2діастолічного тиску ЛШ та зменшенням
ФВ ЛШ.
Отже, негативний вплив АС на клінічний перебіг
ХСН за однакової тривалості захворювання прояв2
ляється більш високим ФК серцевої недостатності,
більшою частотою порушень ритму серця та
провідності, частою німою ішемією міокарда, більш
вираженими порушеннями діастолічної та сис2
толічної функції ЛШ.
Патогенетичні аспекти АС при ХСН
Формування анемії у хворого на ХСН відбуваєть2
ся під впливом численних факторів. Як основні
розглядають порушення обміну заліза аліментарно2
го генезу, а також вплив фактора некрозу пухлини α
(ФНПα), який зменшує тривалість життя еритро2
цитів, порушує рецепторний захват еритропоетину
(ЕРП) у кістковому мозку та звільнення заліза з ре2
тикулоендотеліальної системи. Серед можливих
причин АС при ХСН розглядають ішемічну дис2
функцію червоного кісткового мозку, мікрокрово2
втрати внаслідок гастропатії, пов'язаної з тривалим
профілактичним застосуванням аспірину хворими
на ІХС, стійку мальабсорбцію і мальнутрицію, сер2
цеву кахексію, протеїнурію. Розглядають також
дефіцит заліза, інших гемопоетичних факторів,
анемію хронічного захворювання (АХЗ), ХНН,
фолієводефіцитну анемію, зниження рівня Нb
внаслідок гемодилюції, вживання ліків. Зокрема, на
увагу заслуговує потенційна можливість пригнічен2
ня еритропоезу на тлі застосування інгібіторів
ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)
[1, 4, 8]. За результатами дослідження SOLVD, за2
стосування еналаприлу в пацієнтів із ХСН
асоціювалося із збільшенням ризику розвитку
анемії на 56%. Водночас in vitro сироватка
анемічних хворих на ХСН пригнічує проліферацію
похідних клітин2попередників еритропоезу в
кістковому мозку здорових донорів на 17%. Причо2
му концентрація інгібітора гемопоезу Ас2SDKP, що
деградує винятково під впливом інгібіторів АПФ,
значно вища в анемічних пацієнтів із ХСН. Зв'язок
між рівнем Ас2SDKP і проліферацією еритроїдних
клітин2попередників може свідчити про пригнічу2
вальний вплив Ас2SDKP на гемопоез у хворих на
ХСН і розглядається як пояснення випадків анемії у
пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ [49]. Не2
зважаючи на це, цінність і значення лікування
інгібіторами АПФ при ХСН не підлягають сумніву,
а потенційний вплив на рівень Hb не протипока2
зання для призначення цих препаратів у пацієнтів з
ХСН й АС [32].
Ниркова дисфункція
Провідне значення у розвитку анемії при ХСН
має гіпоперфузія нирок, пов'язана зі зниженням
серцевого викиду. Ішемія ендотеліоцитів перитубу2
лярних капілярів і фібробластів у тубулоінтерстиції
зумовлює порушення продукції ЕРП. Порушення
синтезу ЕРП у свою чергу призводить до зниження
еритропоезу. Ураження нирок – доведений фактор
несприятливого перебігу ССЗ. Так, L. Glynn et al. у
ретроспективному когортному дослідженні 1609
хворих з різноманітною кардіоваскулярною пато2
логією показали наявність тісної асоціації між
рівнями швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) і
ризиком летальних наслідків [27]. При цьому на
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 13
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
Значення феритину
Відомо, що рівень феритину найбільш точно
відображає вміст заліза, депонованого в ретикуло2
ендотеліальній системі. Для істинного дефіциту
заліза характерним є низький рівень феритину в си2
роватці крові. При АХЗ внаслідок блокування звіль2
нення заліза з макрофагів вміст феритину нормаль2
ний або підвищений. У дослідженні визначення фе2
ритину ми використали для диференційної діагнос2
тики залізодефіцитної анемії й АХЗ. Серед
досліджених нами пацієнтів похилого віку з ХСН
ІІ2IV ФК незалежно від ФВ ЛШ та проявами АС у
47,5% випадків рівень феритину достовірно переви2
щував норму. У 52,5% хворих концентрація ферити2
ну була в межах норми. Одночасне зниження рівня
сироваткового заліза (СЗ) свідчило про переважан2
ня у цієї категорії хворих механізмів АХЗ. Разом з
тим у хворих на ХСН IV ФК незалежно від ФВ ЛШ
поряд зі зниженням рівня заліза і високим рівнем
феритину виявили гіпохромію і мікроцитоз, які
могли свідчити про істинний дефіцит заліза як при2
чини анемії. Таким чином, у хворих похилого віку з
ХСН та проявами АС зниження рівня СЗ, нормаль2
ний і збільшений рівень феритину, гіпохромія, нормо2
і мікроцитоз з високою вірогідністю вказували на
подвійний механізм розвитку анемії – наявність
залізодефіциту й ознак АХЗ. Це визначає тактику
корекції АС у цього контингенту хворих.
ЕРП при КРАС
ЕРП – основний фактор еритропоезу. Виявлення
зв'язку між концентрацією ендогенного ЕРП і
вмістом Hb може сприяти розумінню патофізіології
анемії при ХСН. Відомо, що рівень ендогенного
ЕРП при ХСН, як правило, підвищений про2
порційно тяжкості симптомів і є незалежним пре2
диктором виживання [1, 11]. Результати проведено2
го нами дослідження також свідчили про зниження
рівня ЕРП у значної кількості хворих похилого віку
з ХСН, збереженою ФВ ЛШ та проявами АС [3]. За
даними A.S. Androne, S.D. Katz (2003), розвиток АС
при ХСН відбувається внаслідок зниження синтезу
ниркового ЕРП на тлі зменшення ниркового крово2
обігу [21]. Підвищений рівень ЕРП намагаються
пояснити збільшенням синтезу ЕРП перитубуляр2
ними фібробластами у відповідь на гіпоксію нирко2
вих тканин. До посилення синтезу ЕРП також
призводить активація РААC, у першу чергу
ангіотензину ІІ. Крім того, значна частина (трети2
на) анемічних пацієнтів із ХСН мала концентрацію
ЕРП більшу, ніж можна було б очікувати на підставі
тяжкості АС [50]. Такі відносно високі значення ен2
догенного ЕРП, можливо, пов'язані з резис2
тентністю кісткового мозку до цього гормону
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
кожні 10 мл/хв зниження ШКФ припадало збіль2
шення ризику кардіоваскулярної летальності на
20% і загальної летальності на 33%. Автори вважа2
ють, що визначення ШКФ є обов'язковим у хворих
із ССЗ, а зниження ШКФ треба розглядати як фак2
тор несприятливого прогнозу поряд з артеріальною
гіпертензією, мікроальбумінурією, дисліпідемією,
курінням, центральним ожирінням та ін. А. Go et al.
вивчали зв'язок між ШКФ і ризиком летальних
наслідків, ССЗ та госпіталізації у 12 095 пацієнтів
(середній вік – 52 роки, середній термін спостере2
ження – 2,84 року). Було показано, що ризик
летальних наслідків становив 1,2 для осіб із ШКФ
45259 мл/хв; 3,2 – при ШКФ 15229 мл/хв. Ступінь
ризику зростав пропорційно до зменшення
ШКФ [30].
Ми провели 102річний ретроспективний аналіз
історій хвороб 2587 хворих віком 67,1±5,91 року з
ХСН ішемічного генезу ІІ2ІV ФК за критеріями
NYHA (443 хворих (63,1%) – ХСН зі зниженою
фракцією викиду (ФВ) ЛШ, у 260 хворих (36,9%) –
ХСН зі збереженою ФВ ЛШ). У 1425 (55,3%) хво2
рих діагностовано гіпертонічну хворобу (ГХ), у то2
му числі у 557 (39,1%) – ГХ ІІ стадії, у 230 (16,2%) –
ГХ ІІІ стадії; 473 (18,2%) хворих мали в анамнезі
інфаркт міокарда. У 703 (27,2%) пацієнтів із ХСН
ІІ2ІV ФК через 7,1±1,3 року від появи перших
симптомів ХСН діагностовано анемію (рівень Hb
<120 г/л). У хворих похилого віку з проявами АС
порушення функції нирок виявлено вже при ІІ2ІІІ
ФК ХСН зі збереженою ФВ ЛШ на відміну від
хворих похилого віку з ХСН без анемії. Раннім
проявом порушення функції нирок було знижен2
ня ШКФ. Більш виражена ниркова дисфункція
була у хворих на ХСН ІІІ2ІV ФК внаслідок сис2
толічної дисфункції ЛШ. Менша ШКФ, зменше2
на здатність нирок до концентрації й екскреції
креатиніну спостерігалися у хворих на ХСН ІІ2ІV
ФК зі зниженою ФВ ЛШ та при ХСН ІІІ2ІV ФК зі
збереженою ФВ ЛШ. Виявлено, що ступінь нир2
кової дисфункції мав чітку залежність від рівня
ФК ХСН та ФВ ЛШ, причому спостерігався нега2
тивний кореляційний зв'язок між погіршенням
функціонального стану нирок і тяжкістю ХСН
(r=20,61; p<0,05) і позитивний – між погіршенням
ниркової функції і ФВ ЛШ (r=+0,59; p<0,05). Та2
ким чином, однією з причин розвитку АС у хворих
на ХСН є порушення функції нирок. У дослідже2
них нами пацієнтів із ХСН мав місце КРАС ІІ ти2
пу, який згідно з класифікацією Ronco et al. (2008)
виникає при хронічному порушенні кардіальної
функції і характеризується прогресуючим і по2
тенційно перманентним порушенням ниркової
функції [42].
13
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 14
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
у частини анемічних пацієнтів із ХСН. У більшості
пацієнтів із ХХН, навпаки, концентрація ЕРП
відносно ступеня тяжкості анемії надмірно низька,
хоча і перевищує референтні значення [41]. Стан,
коли у хворих на ХСН підвищення рівня ЕРП не до2
сягає мети, оскільки його дія блокується прозапаль2
ними цитокінами на рівні еритробластів, і при над2
лишку ЕРП має місце анемія, S. Anker (2002) назвав
еритропоетин2резистентністю [1]. EPП впливає на
широкий спектр клітинних процесів, а саме захист
від ішемічного пошкодження, ангіогенез і розвиток
стовбурових клітин. В останні роки експресія
функціональних рецепторів ЕРП була продемон2
стрована також у некровотворних клітинах та орга2
нах, включаючи мозок, нирки, тканини серця і су2
дин. Показано, що ЕРП може відігравати роль
плейотропного фактора виживання і росту. В експе2
риментальних дослідженнях доведено захисний
ефект лікування екзогенним ЕРП у різних ткани2
нах, у тому числі й серця [34, 35].
Ми обстежили 107 хворих на ХСН ішемічного
генезу ІІ2ІV ФК за NYHA зі збереженою ФВ ЛШ
(>45%) та 72 пацієнти з ХСН із систолічною дис2
функцією ЛШ та проявами АС (рівень Hb
<120 г/л). У 37,4% хворих на ХСН зі збереженою
ФВ ЛШ та лише у 8,3% хворих зі зниженою ФВ
ЛШ концентрація циркулюючого ЕРП була в ме2
жах норми. У половини хворих в обох групах
рівень циркулюючого ЕРП був меншим за норму,
підвищений рівень ЕРП виявили у пацієнтів із
систолічною дисфункцією ЛШ (рис. 3, 4). Можли2
во, підвищений рівень ЕРП у досліджених нами
хворих похилого віку з ХСН та проявами АС
пов'язаний з уже згаданою еритропоетин2резис2
тентністю.
14
Ендотеліальна дисфункція у хворих на ХСН та АС
Порушення функціонального стану судинного
ендотелію – одна з початкових патофізіологічних
ланок кардіоренального континууму [10, 14]. Одна
із основних функцій ендотелію полягає у збалансо2
ваній секреції регуляторних субстанцій, які визна2
чають цілісну роботу системи кровообігу. Відомо,
що існує два варіанти фізіологічної секреторної ак2
тивності ендотелію: базальна – синтез NO і проста2
цикліну та стимульована секреція – синтез ендо2
теліну21 (ЕТ1), фактору Віллебранда та інших; зо2
крема ЕТ1 виділяється також ендотеліальними
клітинами нирок і його дія опосередкована ЕТ12
рецепторами [10]. Вважають, що ЕТ1 діє у нирках
як локальний гормон і потужний вазоконстриктор,
безпосередньо впливає на функції нирок, ниркову і
внутрішньоклубочкову гемодинаміку. Помічено,
що ниркові судини в 10 разів чутливіші до ЕТ1, ніж
Рис. 3. Розподіл хворих на ХСН зі збереженою ФВ
ЛШ залежно від концентрації ЕРП у плазмі крові
Рис. 4. Розподіл хворих на ХСН зі зниженою ФВ
ЛШ залежно від концентрації ЕРП у плазмі крові
судини інших органів. Спазм еферентної артерії ви2
ражений більше, ніж аферентної. Це супровод2
жується значним підвищенням внутрішньо2
клубочкового гідростатичного тиску. Однак очіку2
ваного в подібних випадках збільшення клубочко2
вої фільтрації не спостерігається, оскільки одночас2
но знижується коефіцієнт ультрафільтрації
внаслідок скорочення клітин мезангіуму. ЕТ1 має
антинатрійуретичний ефект, що реалізується при
констрикції артерій клубочків нирок, а також без2
посередній констрикторний вплив на судинну
стінку як артерій, так і вен. Таким чином, підви2
щення концентрації ЕТ1 сприяє розвитку гіпопер2
фузії та гіпофільтрації у нирках. Гіпоперфузія нир2
кової тканини призводить до порушення синтезу
ЕРП і розвитку анемії.
За даними нашого доcлідження, у хворих похило2
го віку з ХСН та проявами АС ендотеліальна дис2
функція була виражена значно більше порівняно з
хворими похилого віку з ХСН без анемії при одна2
ковій тривалості захворювання. Вже при ІІ ФК
ХСН при збереженій ФВ ЛШ виявлено рівень ЕТ1
в 1,5 раза більший, ніж у групі порівняння. Рівень
ЕТ1 у хворих з ІІІ2ІV ФК ХСН зі зниженою ФВ ЛШ
та АС був удвічі більшим, ніж у пацієнтів групи
порівняння.
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 15
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
участь ФНПα в патогенезі анемії у хворих похилого
віку з ХСН та проявами АС. Наше дослідження
свідчило про достовірний (p<0,001) позитивний ко2
реляційний зв'язок між ФНПα і феритином
(r=+0,723) у хворих похилого віку з ХСН та проява2
ми АС. Отримані дані свідчать про участь цього ци2
токіну в механізмах порушення метаболізму заліза
та пригнічення еритропоезу.
Лікування анемічного синдрому у хворих на ХСН
Згідно з чинними Європейськими рекомен2
даціями лікування, спрямоване на корекцію анемії,
при ХСН не стандартне. Серед потенційно можли2
вих способів збільшення продукції еритроцитів
розглядається використання еритропоетин2стиму2
люючих агентів зазвичай у поєднанні з препаратами
заліза [32].
Вперше про досвід застосування рекомбінантного
ЕРП у хворих на ХСН повідомили Silverberg et al.,
котрі у результатах двох послідовних досліджень по2
казали сприятливий вплив цього засобу на серцево2
судинні сурогатні кінцеві точки (ФВ ЛШ, ФК за
NYHA, толерантність до фізичного навантаження), а
також, що не менш важливо, на функцію нирок [46, 48].
α та показників еритропоезу:
Рис. 5. Рівень ФНПα
гемоглобіну, сироваткового заліза, феритину у
хворих зі збереженою ФВ ЛШ
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Імунозапальна активація при КРАС
Підвищення продукції цитокінів вважається од2
ним з головних механізмів, що призводять до роз2
витку анемії у хворих на ХСН. Прозапальні ци2
токіни впливають на експресію гена ЕРП, пригнічу2
ють утворення еритроцитів у кістковому мозку і бло2
кують метаболізм заліза в ретикулоендотеліальній
системі. ФНПα здатний не тільки викликати імуно2
депресію, а й знижувати рівень ЕРП, пригнічувати
еритропоез і життєздатність еритроцитів через пору2
шення функції кісткового мозку. Активація ФНПα
знижує також чутливість рецепторів до ЕРП, пору2
шує звільнення й утилізацію заліза. A. Bolger et al.
вивчали популяцію хворих з тяжкою серцевою
недостатністю
і
продемонстрували
тісний
взаємозв'язок рівня циркулюючого ФНПα та інших
маркерів активації цитокінів з рівнем Hb, підтвер2
дивши зв'язок анемії у таких пацієнтів із ступенем
імунного запалення. Було доведено, що ФНПα
призводить до збільшення концентрації феритину у
плазмі, ізолюючи залізо в макрофагах та перешкод2
жаючи його звільненню з шлунково2кишкового
тракту [24]. Аналогічні співвідношення виявила гру2
па А. Deswal під час аналізу даних дослідження VEST
[26]. Інші дослідники стверджують, що ФНПα
сприяє збільшенню білка гострої фази – α12анти2
трипсину, який пригнічує еритропоез шляхом
зв'язування феритину з рецепторами до трансферину.
Таким чином, кінцевим результатом різноманітного
цитокін2індукованого впливу на обмін феритину є
порушення звільнення заліза з феритину, притаман2
не АХЗ та КРАС.
За нашими даними, рівень ФНПα у досліджених
пацієнтів з ХСН, збереженою ФВ ЛШ і ІІ, ІІІ та ІV
ФК значно і достовірно перевищував референтні
значення – відповідно у 3,8; 4,1 та 4,9 раза (рис. 5, 6).
У хворих з ІІ, ІІІ та ІV ФК, ХСН зі зниженою ФВ
ЛШ рівень ФНПα виявився більшим за референтні
значення відповідно у 3,9; 4,8 і 5,2 раза. Одержані
результати свідчать про активацію імуномедіаторів у
хворих похилого віку з ХСН та проявами АС про2
порційно зростанню ФК ХСН. Це підтверджують
позитивні кореляційні зв'язки між ФК ХСН і ФНПα
у хворих похилого віку як зі збереженою (r=+0,671;
p<0,05), так і зі зниженою ФВ ЛШ. Зазначене вище
обгрунтовує концепцію про порушення кардіоре2
нальних взаємозв'язків у хворих похилого віку з
ХСН як пускового механізму АС.
Ми провели кореляційний аналіз у хворих похи2
лого віку з ХСН та проявами АС і виявили дос2
товірний (p<0,001) негативний зв'язок між ФНПα і
Нb (r=20,821), гематокритом (r=20,532), рівнем си2
роваткового заліза (r=20,617). Це підтверджує
α та показників еритропоезу:
Рис. 6. Рівень ФНПα
гемоглобіну, сироваткового заліза, феритину у
хворих зі зниженою ФВ ЛШ
15
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 16
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
16
Грунтуючись на цих результатах, Mancini et аl. про2
вели сліпе рандомізоване плацебо2контрольоване
дослідження 26 хворих на ХСН (гематокрит <35%;
креатинін сироватки <25 мг/л). Пацієнти одержува2
ли ЕРП підшкірно у дозі 5000 Од 3 рази на тиждень
з метою досягнення рівня гематокриту 45% протя2
гом 3 міс. Особи, які одержували ЕРП, також додат2
ково застосовували препарат заліза per os 325 мг і
фолієву кислоту 1 мг щодня. ЕРП2терапія супро2
воджувалася достовірним збільшенням гемоглобіну
і максимального споживання порівняно з групою
плацебо [36]. Проте застосування ЕРП може супро2
воджуватися погіршенням перебігу артеріальної
гіпертензії та тромботичними ускладненнями
[2, 18]. Нещодавно оприлюднено результати двох ве2
ликих багатоцентрових досліджень II фази, під час
яких оцінювали вплив дарбепоетину2α на сурогатні
кардіоваскулярні кінцеві точки у пацієнтів із серце2
вою недостатністю, які показали, що лікування дар2
бепоетином було безпечним, рівень Hb ефективно
підвищився, поліпшилися клінічний статус і толе2
рантність до фізичного навантаження [51]. Згадані
дослідження становили основу недавнього мета2
аналізу, у якому розглянуто результати п'яти ран2
домізованих досліджень, усього оцінено дані 650
пацієнтів, з них 363 лікувалися ЕРП і 287 – плацебо.
Лікування EPП було пов'язане зі значно нижчим
ризиком госпіталізації з приводу серцевої недостат2
ності. Жодних істотних відмінностей між двома гру2
пами щодо прогнозу смерті, виникнення гіпертензії
або венозного тромбозу не виявили [52]. Ще один
метааналіз семи рандомізованих контрольованих
досліджень еритропоетин2стимулюючих агентів у
678 пацієнтів із ХСН й АС продемонстрував
вірогідно сприятливий вплив такого лікування на
серцеву функцію і толерантність до фізичного на2
вантаження, однак достовірного позитивного ефек2
ту на клінічний прогноз не виявили [23]. Передба2
чається, що велике дослідження III фази захворюва2
ності та смертності RED2HF (планується дослідити
2600 пацієнтів) надаcть важливу інформацію про
безпечність та ефективність дарбепоетину при ХСН
й анемії [37]. В експерименті на моделях тварин за2
стосування ЕРП під час серцевої ішемії/реперфузії
призводило до зменшення розміру інфаркту та по2
кращувало гемодинамічні параметри ЛШ [34]. Ви2
ходячи з уявлень про можливий антиапоптотичний
ефект ЕРП і його здатність стимулювати
мобілізацію ендотеліальних клітин2попередників,
успішно проведено невелике дослідження безпеки і
переносимості внутрішньовенного дарбепоетину у
пацієнтів з гострим інфарктом міокарда [35].
Використання препаратів заліза без EPП також
вивчали у пацієнтів із ХСН й АС. Так, лікування
внутрішньовенним залізом без EPП істотно змен2
шило рівень N2термінального попередника
натрійуретичного пептиду B типу і запальний статус
у пацієнтів із ХСН, анемією та помірним знижен2
ням ШКФ; цей ефект супроводжувався покращен2
ням функції серця, толерантності до фізичного на2
вантаження, функції нирок і кращою якістю життя
[47]. Bolger et al. отримали аналогічні результати і
показали, що внутрішньовенне лікування тільки
залізом привело до збільшення концентрації Hb.
У цьому дослідженні у 44% пацієнтів виявили
дефіцит заліза і, як і очікувалося, саме у них був
найбільший приріст Hb у відповідь на лікування.
Примітно, що навіть у незалізодефіцитної групи в
результаті лікування препаратами заліза відбулося
незначне збільшення Hb [25].
Застосування нами комплексного підходу до три2
валого лікування пацієнтів із ХСН й АС запобігало
прогресуванню ХСН, забезпечувало перехід на
один ФК за NYHA нижче і в середньому на 4 тижні
пришвидшувало підвищення рівня Hb до 120 г/л
(рис. 7, 8).
На завершення зазначимо, що для уточнення всіх
патогенетичних ланок кардіоренального анемічно2
го синдрому і розробки патогенетично обгрунтова2
ної терапії хворих із ХСН та проявами кардіоре2
нального анемічного синдрому, очевидно, не2
обхідне подальше вивчення таких аспектів, як ме2
ханізми недостатнього використання заліза з його
Рис. 7. Корекція АС залежно від рівня гемоглобіну
Рис. 8. Корекція АС залежно від рівня ЕРП
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 17
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
Література
1. Арутюнов Г.П. Анемия у больных с ХСН/Сердечная недостаточность. –
2003. – Т. 4. – № 5. – С. 2242228.
2. Бакшеев В.И., Коломоец Н.М. Эритропоэтин в клинической практике:
прошлое, настоящее и будущее (обзор литературы)// Клиническая меди2
цина. 22007. – № 9. – С. 30237.
3. Василенко В.А. Особливості діагностики та лікування хронічної серцевої
недостатності з проявами анемічного синдрому у хворих похилого віку:
автореферат на здобуття наукового ступеня канд. мед. наук. В.А. Василен2
ко: Дніпропетровськ, – 2009. – 23 с.
4. Ватутин Н.Т., Скляная Е.В., Кириенко Т.С. Анемии у больных с хроничес2
кой сердечной недостаточностью// Укр. кардіол. журн. – 2005. – № 3. –
С. 1112116.
5. Воронков Л.Г. Хроническая сердечная недостаточность у больных в воз2
расте старше 70 лет: особенности патогенеза, диагностики и фармакоте2
рапии// Укр. кардіол. журн. – 2005. – № 4. – С. 1262131.
6. Дядык А.И. Кардиоренальные и ренокардиальные синдромы// Серцева
недостатність. – 2009. – № 2. – С. 10219.
7. Иванов Д.Д. Хроническая болезнь почек и кардиоваскулярные риски: по2
иск решений// Здоров'я України. – 2007. – № 12/1. – С. 16217.
8. Козловская Л.В., Милованов Ю.С., Фомин В.В., Милованова Л.Ю. Кар2
диоренальный анемический синдром: клиническое значение и принципы
терапии// Тер. архив. – 2005. – Т. 77. – № 6. – С. 82287.
9. Коваленко В.Н., Викторов А.П. Компендиум 2009. – Лекарственные пре2
параты// К.: МОРИОН. – 2009.
10. Коркушко О.В., Визир А.В., Кулинич Р.Л., Приходько И.Б. Патофизио2
логические аспекты нарушения функционального состояния почек при
гипертонической болезни – роль дисфункции сосудистого эндотелия//
Кровообіг та гемостаз. – 2008. – № 2. – С. 39242.
11. Макарова Н.А., Шапошник И.И., Захаров Ю.М. Эритропоэтин у паци2
ентов с хронической сердечной недостаточностью// Клиническая меди2
цина. – 2009. – № 3. – С. 31.
12. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. Кардиоренальный синдром (почечный
фактор и повышение риска сердечно2сосудистых заболеваний)// Клин.
фармак. тер. – 2002. – № 11(3). – С. 16218.
13. Мухин Н.А., Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. Кардиоренальные взаимодей2
ствия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно2
сосудистой системы и почек// Тер. архив. – 2004. – № 6. – С. 39246.
14. Сєркова В.К., Горобець Н.М. Рівень ендотеліну 1 в крові хворих на гіпер2
тонічну хворобу та при артеріальній гіпертензії, зумовленій захворюван2
нями нирок// Укр. тер. журн. – № 1. – 2005. – С. 8210.
15. Тареев Е.М. Анемия брайтиков// М. – 1929. – Издательство факультетс2
кой клиники 1 МГУ.
16. Терещенко С.Н., Атрощенко Е.С., Ускач Т.М. и др. Анемия как осложне2
ние хронической сердечной недостаточности: распространенность, прог2
ноз и лечение// Тер. архив. – 2008. – № 9. – С. 90295.
17. Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. и др. Распространенность
хронической сердечной недостаточности в европейской части Российс2
кой Федерации – данные ЭПОХА2ХСН// Сердечная недостаточность. –
2006. – № 3. – С. 1122115.
18. Шилов А.М., Мельник М.В., Ким И.Р. и др. Особенности лечения ИБС
на фоне анемического синдрома различной этиологии// Трудный паци2
ент. – 2006. – № 10. – С. 23227.
19. Шилов А.М., Фомин В.В., Швецов М.Ю. Хроническая болезнь почек//
Тер. архив. – 2007. – № 6. – С. 75278.
20. Шутов А.М., Тармонова Л.Ю., Чернышева Е.В. и др. Кардиоренальный
анемический синдром// Нефрология и диализ. – 2006. – Т. 8. – № 4. –
С. 3502354.
21. Androne A.S., Katz S.D., Lund L. et al. Hemodilution is common in patients
with advanced heart failure// Circulation. – 2003. – № 107. – P. 2262229.
22. Barkis G.G., Riyz E. The message for world kidney day 2009: hypertension and
kidney disease: a marriage that should be prevented// Kidney Int. – 2009.
23. Bo Jin, Xinping Luo, Haihong Lin, Jian Li. A meta2analysis of erythropoiesis2
stimulating agents in anaemic patients with chronic heart failure// Eur. J. Heart
Fail. – 2010. – Vol. 12 (3). – P. 2492253.
24. Bolger A.P., Doehner W., Sharma R. et al.// Circulation. – 2002. – Vol. 106. –
P. II570 – II571.
25. Bolger A.P., Bartlett F.R., Penston H.S. et al. Intravenous iron alone for the
treatment of anemia in patients with chronic heart failure// J. Am. Coll.
Cardiol. – 2006. – Vol. 48(6). – P. 122521227.
26. Deswal A., Petersen N.J., Feldman A.M. et al.// Circulation. – 2001. –
№ 103. – Р. 205522059.
27. Glynn L.G., Reddan D., Newell J. et al. Chronic kidney disease and mortality
and morbidity among patients with established cardiovascular disease: a West of
Ireland community2dased cohort study// Nefrol. Dial. Nransplant. – 2007. –
Vol. 22. – P. 258622594.
28. Gromie N. Anemia in chronic heart failure: what is its freguency in the UK and
its underlying causes?// Heart. – 2002. – Vol. 87. – P. 1772178.
29. Groenveld H.F., Januzzi J.L., Damman K. et al. Anemia and mortality in heart
failure patients a systematic review and meta2analysis// J. Am. Coll. Cardiol. –
2008. – Vol. 52. – P. 8182827.
30. Go A.S., Chertow G.M., Fan D. Chronic kidney disease and the risks of death,
cardiovascular events and hospitalization// N. Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 351. –
P. 129621305.
31. Go A.S., Yang J., Ackerson L.M. et al. Hemoglobin level, chronic kidney dis2
ease, and the risks of death and hospitalization in adults with chronic heart fail2
ure: the Anemia in Chronic Heart Failure: Outcomes and Resource Utilization
(ANCHOR) Study// Circulation. – 2006. – Vol. 113. – P. 271322723.
32. ESC quidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart fail2
ure 2008// Eur. Heart J. – 2008. – Vol. 29. – P. 238922442.
33. Izaks M.K., Westendorp R.G., Knook D.L. The definition of anemia in older
person// JAMA. – 1999. – Vol . 281. – P. 171421717.
34. Lipsic E., Schoemaker R.G., van der Meer P. et al. Protective effects of erythro2
poietin in cardiac ischemia: from bench to bedside// J. Am. Coll. Cardiol. –
2006. – Vol. 48. – P. 216122167.
35. Lipsic E., van der Meer P., Voors A.A. et al. A single bolus of a long2acting ery2
thropoietin analogue darbepoetin alfa in patients with acute myocardial infarc2
tion: a randomized feasibility and safety study// Cardiovasc. Drugs Ther. –
2006. – Vol. 20. – P. 1352141.
36. Mancini D.M., Ratz S.D., Lang C.C. et al. The Effekt of erythropoietin on
exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure //
Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 2942299.
37. McMurray J.J.V., Anand I.S., Diaz R. et al. on behalf of the RED2HF
Committees and Investigators. Design of the Reduction of Events with
Darbepoetin alfa in heart failure (RED2HF): a phase III, anaemia correction,
morbidity2mortality trial// Eur. J. Heart Fail. – 2009. – Vol. 11. – P. 7952801.
38. Packer M., Coats A.J., Fowler M.B. et al. For the Carvedilol Prospective
Randomizet Cumulative Survival Study Group. Effect of carvedilol on survival in
severe chronic heart failure// N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 344. – P. 165121658.
39. Pitt B. et al. On behalf of ELITE II Study Investigators. Effect of losartan com2
pared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure:
randomizet trial2the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II //
Lancet. – 2000. – Vol. 355. – P. 158221587.
40. Predictor of decreased renal function in patients with heart failure during
angiotensin2converting enzyme inhibitor therapy: results from the Studies Of Left
Ventricular Dysfunction (SOLVD)// Am. Heart J. – 1999. – Vol. 138. – P. 8492855.
41. P. van der Meer, D.J. van Veldhuisen. Anaemia and renal dysfunction in chron2
ic heart failure// Heart. – 2009. – Vol. 95. – P. 180821812.
42. Ronco C., Haapio M. Cardiorenal syndrome// J. Am. Coll. Cardiol. – 2008. –
Vol. 52. – P. 152721539.
43. Silverberg D.S., Wexler D., Blut B. et al. Anemia in chronic kidney disease and
congestive heart failure// Blood. Purif. – 2003. – Vol. 21. – P. 126.
44. Sarnak M.J., Levey A.S., Schoolwerth A.S. et al. Kidney disease as a risk factor
for development of cardiovascular disease// Circulation. – 2003. – Vol. 108. –
P. 215422169.
45. Silverberg D.S., Wexler D., Blum M. The cardio2renal anaemia syndrome: does
it exist?// Nefrol. Dial. Transplant. – 2003. – Vol. 18. – P. 1262134.
46. Silverberg D.S., Wexler D., Iaina A. The role of anemia in the progression of
congestive heart failure. Is there a place for erythropoietin and intravenous
iron?// J. Nefrol. – 2004. – Vol. 17(6). – P. 7492761.
47. Toblli J.E., Lombrana A., Duarte P. et al. Intravenous iron reduces NT2pro2
brain natriuretic peptide in anemic patients with chronic heart failure and renal
insufficiency// J. Am. Coll. Cardiol. – 2007. – Vol. 50. – P. 165721665.
48. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with
reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure// N. Engl.
J. Med. 21991. – Vol. 325. – P. 2922302.
49. van der Meer P., Lipsic E., Westenbrink B.D. et al. Levels of hematopoiesis
inhibitor N2acetyl2seryl2aspartyl2lysyl2proline partially explain the occurrence
of anemia in heart failure// Circulation. – 2005. – Vol. 112. – P. 174321747.
50. van der Meer P., Lok D.J., Januzzi J.L. et al. Adequacy of endogenous erythro2
poietin levels and mortality in anaemic heart failure patients// Eur. Heart J. –
2008. – Vol. 29. – P. 151021515.
51. van Veldhuisen D.J., Dickstein K., Cohen2Solal A. et al. Randomized, double2
blind, placebo2controlled study to evaluate the effect of two dosing regimens of
darbepoetin alfa in patients with heart failure and anaemia// Eur. Heart J. –
2007. – Vol. 28. – P. 220822216.
52. van der Meer P., Groenveld H., Januzzi J.L., et al. Erythropoietin treatment in
patients with chronic heart failure: a meta2analysis// Heart. – 2009. – Vol. 95. –
P. 127821279.
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
депо у процесі еритропоезу, механізми розвитку
еритропоетин2резистентності та можливі порушен2
ня системи еритрону у цього контингенту хворих.
17
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 18
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
Качество жизни при хронической сердечной
недостаточности: актуальные аспекты
Л.Г. Воронков, Л.П. Паращенюк, Е.А. Луцак
ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, г. Киев
Часть II
Продолжение. Начало в СН № 2, 2010 г.
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Вопрос третий: как выглядят качество жизни (КЖ) и его
составляющие у пациентов с ХСН?
18
Наличие у индивидуума клинически манифес2
тной ХСН сопряжено со значительным снижением
его КЖ, которое, как показано в сравнительных
исследованиях, является более выраженным, неже2
ли при других распространенных хронических па2
тологических состояниях, таких как артериальная
гипертензия (АГ), сахарный диабет, хроническое
заболевание легких, артрит, стенокардия [124], бу2
дучи сопоставимым с таковым при раке или болез2
ни Паркинсона [5, 6].
Кардинальными факторами, определяющими
снижение качества жизни у пациентов с ХСН, яв2
ляется, с одной стороны, физический дискомфорт
с сопутствующим стойким снижением функцио2
нальных возможностей, с другой – психоэмоцио2
нальный дискомфорт, обусловленный как соци2
альной дезадаптацией, так и психическим угнете2
нием, тревогой, связанными с восприятием своей
болезни.
Весьма значительная роль субъективных симпто2
мов СН и неудовлетворительной переносимости
физических нагрузок в снижении КЖ при ХСН
продемонстрирована во многих исследованиях
[1210]. По нашим данным, суммарный балльный
индекс КЖ, полученный в результате заполнения
анкеты MHFLQ, был самым большим (самым худ2
шим) у больных с IV функциональным классом
(ФК) по NYHA (71,1+2,0; n=98), самым меньшим –
у пациентов со II ФК (40,0+1,0; n=153); группа па2
циентов с III ФК занимала промежуточное положе2
ние (57,0+0,7) при статистически высокодостовер2
ных различиях между всеми группами (p<0,001).
Аналогичная зависимость в виде достоверного ухуд2
шения соответствующих параметров, отражающих
как физический, так и психологический компонент
здоровья по мере возрастания класса по NYHA, от2
мечена нами при анализе анкеты SF236 [11].
Вместе с тем данные ряда исследований, особенно
выполненных в последнее время, демонстрируют
существенную, по меньшей мере сопоставимую
с выраженностью клинико2гемодинамических
и функциональных нарушений роль эмоциональ2
ного статуса пациентов, в частности депрессивных
проявлений и тревожных расстройств, в снижении
КЖ при ХСН [13216]. Так, наряду с данными о сла2
бой либо умеренной корреляции между показателя2
ми КЖ, с одной стороны, и такими параметрами,
как ФВ ЛЖ, дистанция 62минутной ходьбы, макси2
мальное потребление кислорода, циркулирующего
натрий2уретический пептид – с другой [1, 17219],
в ряде работ продемонстрирована сильная зависи2
мость КЖ больных ХСН от выраженности тревож2
но2депрессивных расстройств и нарушений сна [9,
20223]. В группе обследованных нами пациентов
с ХСН, подавляющее число которых (88%) принад2
лежали к III ФК по NYHA, мы наблюдали отчетли2
вую зависимость между суммарным балльным по2
казателем КЖ по данным анкеты MHFLQ и нали2
чию/выраженности депрессивных расстройств,
оцениваемых по шкале Бека. При отсутствии до2
стоверных различий суммы баллов КЖ между груп2
пами пациентов без депрессии (024 балла) и с лег2
кой ее выраженностью (527 баллов) у пациентов
с умеренно выраженной (8215 баллов по Беку) и тя2
желой (16222 балла) депрессией наблюдали досто2
верно более выраженное ухудшение КЖ, усугубля2
ющееся по мере нарастания количества баллов по
вышеуказанной шкале (рис. 1).
Примечательно, что по такому показателю, как
фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), все
вышеназванные группы не различались между со2
бой (соответственно 39, 37, 36 и 38%, р>0,05).
К клинико2демографическим характеристикам,
обнаруживающим связь с показателями КЖ, при2
надлежат, в частности, III2IV класс по NYHA, жен2
ский пол, наличие сопутствующего хронического
обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), ане2
мии [1, 24227]. В группе пациентов женщины
(n=295), несмотря на более низкую среднюю вели2
чину ФК (2,86+0,03 против 2,96+0,02 у мужчин,
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 19
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
р=0,03), в сравнении с мужчинами (n=700) имели
худший суммарный индекс КЖ анкеты MНFLQ
(соответственно 58,0+1,1 против 54,7+0,8, р=0,02),
а по данным опросника SF236 характеризовались
достоверно худшими параметрами в сравнении
с мужчинами по четырем шкалам из восьми, будучи
сопоставимыми с ними по остальным шкалам
(табл. 1).
В качестве одной из причин худшего в целом КЖ
у женщин, страдающих ХСН, рассматривается
ИКЖ
(баллы)
80
70
НД
60
50
40
30
49
20
10
0
04
Сумма баллов
(отсутствие или
по шкале
минимальная)
депрессии Бека
n=32
большая частота и выраженность у них нарушений
депрессивно2тревожного характера [27].
Противоречивыми остаются данные о влиянии
возраста на КЖ пациентов с ХСН [8, 24, 28, 29]. Ра2
нее публикованные нами результаты свидетельс2
твуют о худших в сравнении с младшими возрас2
тными группами показателях КЖ у пациентов
с ХСН старше 65 лет [30]. Имеются данные не толь2
ко о гендерных, но и расовых различиях КЖ. Так,
показано, что не относящиеся к европеоидной расе
(non2white) мужчины с ХСН характеризуют2
ся достоверно худшими параметрами КЖ,
р<0,001
сопряженными, в свою очередь, с большей
выраженностью депрессивных нарушений
р<0,03
[31].
Заслуживают внимания и недавно опубли2
кованные данные о негативном влиянии на
КЖ пациентов с ХСН таких факторов, как
60
отсутствие лица, оказывающего повседнев2
52
77
ную помощь, а при его наличии – неудовлет2
ворительное КЖ и/или депрессивные при2
знаки по данным анкетирования [32]. Это
1522
815
57
лишний раз свидетельствует о сложном,
(тяжелая)
(средняя)
(легкая)
n=34
в том числе социально детерминированном,
n=79
n=55
формировании КЖ у пациентов с ХСН.
Рис. 1. Индекс качества жизни по данным опросника MHFLQ Вопрос четвертый: зачем необходимо изучать КЖ
в зависимости от выраженности депрессивных нарушений при ХСН?
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
На данный вопрос существует как мини2
мум три ответа. Первый, вполне очевидный,
Таблица 1. Составляющие КЖ пациентов с ХСН
состоит в том, что, оценивая КЖ и исследуя
по данным опросника SFJ36 (M+m)
его составляющие, мы формируем предпо2
сылки к целенаправленной (то есть, в идеа2
Женщины Мужчины ле – учитывающей структуру нарушений КЖ
Показатели по шкалам
(n=295)
(n=700)
и индивидуальные характеристики пациен2
та) ее коррекции. В этом смысле представля2
Физическое функционирование,
36,3+1,5 43,2+1,08* ются важными исследования, нацеленные на
баллы
выявление с помощью различных методов
Ролевое функционирование,
регрессионного анализа предикторов КЖ
обусловленное физическим
33,3+1,5
37,1+1,0* у пациентов с ХСН. В ряде подобных работ
состоянием, баллы
было показано, что предикторами худших
Интенсивность боли, баллы
29,8+1,1
32,1+0,7 показателей КЖ при ХСН являются: ее кли2
ническая тяжесть, выраженность субъектив2
Общее здоровье, баллы
34,3+0,9
35,8+0,5 ных симптомов, низкая ФВ ЛЖ, наличие
депрессии и/или тревоги, нарушение сна
Жизнеспособность, баллы
32,2+1,2 34,9+0,8**
(бессонница, ночные расстройства дыхания,
Социальная активность, баллы
46,1+1,4
50,3+0,9* сонливость в течение дня), ХОЗЛ, женский
пол, низкий уровень образования [8, 17, 19,
Ролевое функционирование,
28, 29, 33]. В исследовании Faller et al. [14],
обусловленное эмоциональным
41,9+1,7
45,8+1,1 в ходе которого по данным анкеты SF236
состоянием, баллы
оценивались физический и психологический
Психическое здоровье
52,1+1,0
53,2+0,6 компоненты здоровья, показано, что нали2
чие депрессии служит предиктором ухудше2
*р<0,05; **р<0,01
ния обоих из них, в то время как высокий
19
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 20
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
класс по NYHA – только физического. Весьма ин2
тересны данные другого исследования с использо2
ванием опросника SF236, в котором у пациентов
с ХСН высокий уровень так называемых раствори2
мых рецепторов тумор2некротического фактора
альфа (p.p.TNFα), отражающий выраженность сис2
темной иммуновоспалительной активации, ассоци2
ировался с низкими показателями шкалы «психо2
логическое здоровье», причем их дальнейшему
ухудшению в процессе динамического наблюдения
сопутствовало повышение уровня p.p.TNFα; при2
рода такой взаимосвязи обсуждается авторами [35].
Примечательно, что объективные клинические
признаки СН (хрипы, растяжение и пульсация
яремных вен, периферические отеки) не оказывают
существенного влияния на балльную оценку КЖ
[19]. Противоречивыми остаются данные о зависи2
мости КЖ при ХСН от сопутствующих сахарного
диабета, анемии, уровня артериального давления
(АД) [8, 19, 30].
Поскольку большинство установленных предик2
торов КЖ при ХСН (субъективные симптомы, вы2
раженность дисфункции ЛЖ, ряд лабораторных по2
казателей и др.) в значительной мере являются
отражением клинической тяжести заболевания, то
есть его класса по NYHA, что, в свою очередь, кар2
динально влияет на КЖ, наибольший интерес пред2
ставляет изучение показателей КЖ и поиск его пре2
дикторов в кластере пациентов, относительно од2
нородных по своему клинико2функциональному
состоянию. Проведенный нами логистический по2
шаговый регрессионный анализ клинико2демогра2
фических и инструментальных показателей 554 па2
циентов с ХСН III ФК по NYHA в зависимости от
данных опросника MHFLQ позволил установить
ряд медицинских предикторов низкого КЖ
(табл. 2). Будучи далекими от декларирования пря2
мой причинно2следственной связи между целым
рядом из них, с одной стороны, и КЖ пациентов
с ХСН – с другой, мы тем не менее отметим, что
коррекция по крайней мере некоторых из них, под2
дающихся модификации (повышенный уровень
АД, ЧСС более 80 уд/мин, стенокардия, анемия)
представляется вполне обоснованной в аспекте
влияния на КЖ таких больных.
В другой части наших исследований, охватившей
200 пациентов, принадлежавших преимущественно к
III ФК по NYHA, наиболее сильными предикторами
Таблица 2. Демографические, клинические и инструментальноJлабораторные предикторы
неудовлетворительного КЖ у больных ХСН ІІІ ФК по NYHA по данным многофакторного
логистического регрессионного анализа
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Фактор
20
Отношение рисков (ОP) с 95%
доверительным интервалом
ОP
р
Возраст >60 лет
1,82
0,012
Женский пол
1,44
0,05
ХСН ишемической природы
2,03
0,004
Перенесенный ИМ
1,42
0,050
Присутствие сопутствующей АГ
1,57
0,014
Присутствие стенокардии
1,66
0,004
Дистанция 6Jминутной ходьбы <220 м
2,13
0,0001
ЧСС ≥80 уд/мин в покое
1,61
0,0004
Размер левого предсердия ≥4,6 см
2,07
0,020
Клиренс креатинина ≤60 мл/мин
1,59
0,034
Гемоглобин крови ≤120 г/л
1,80
0,015
Процентный состав лимфоцитов крови ≤20%
2,20
0,0002
Содержание мочевой кислоты в плазме крови ≥600 мкмоль/л
2,29
0,014
Содержание холестерина в плазме крови ≤3,5 ммоль/л
2,00
0,0001
Примечание: ИМ – инфаркт миокарда; ЧСС – частота сердечных сокращений.
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 21
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
образом были проанализированы данные функцио2
нально однородной (III ФК) когорты из 554 паци2
ентов. С помощью кластерного анализа и последу2
ющего построения регрессионной модели Кокса
нам удалось установить границу численных значе2
ний суммы баллов анкеты MHFLQ и суммы баллов
по шкале «физический компонент здоровья» анке2
ты SF236, являющихся значимыми (кроме того, не
зависящими от величины ФВ ЛЖ, приема ингиби2
торов АПФ и бета2блокаторов) предикторами вы2
живаемости таких пациентов в течение последую2
щих 123 и 5 лет с убывающей информативностью
по мере увеличения срока наблюдения (рис. 2, 3 со2
ответственно).
1 год
2 года
3 года
5 лет
ДИ 95%
ДИ 95%
ДИ 95%
ДИ 95%
Рис. 2. Относительный риск летального случая для
различных временных интервалов наблюдения
у пациентов с суммой баллов по анкете MHFLQ ≥69
1 год
2 года
5 лет
3 года
ДИ 95%
ДИ 95%
ДИ 95%
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
низкого КЖ по данным анкеты MHFLQ оказались:
перенесенный ранее ИМ, значение индекса физи2
ческой активности Университета Дюка >12,5 балла,
сумма баллов по шкале депрессии Бека >10,
женский пол, креатинин плазмы >190 мкмоль/л,
ФВ ЛЖ <35%.
Вторым мотивом для изучения КЖ в современ2
ной медицине, в частности при ХСН, служит необ2
ходимость оценки эффективности лечебно2реаби2
литационных мероприятий, неотъемлемым крите2
рием которой является КЖ. Начиная со знакового
исследования CONSENSUS (1987), положившего
начало эре ингибиторов АПФ в лечении СН, запол2
нение опросников КЖ является стандартной про2
цедурой при динамическом наблюдении пациентов
в подавляющем большинстве мультицентровых ис2
пытаний как лекарственных средств, так и имплан2
тируемых лечебно2инженерных устройств (кардио2
ресинхронизирующие электростимуляторы, кардио2
вертеры, устройства постоянной помощи ЛЖ
и др.), программ обучения и физических трениро2
вок пациентов.
Наконец, еще одной относительно новой сферой
применения стандартизированной оценки КЖ при
ХСН является использование результатов анкети2
рования пациентов с целью прогнозирования кли2
нического течения болезни. Так, в нескольких ра2
ботах показано, что худшим балльным показателям
КЖ по результатам заполнения специфичных для
ХСН Миннесотского или Канзасского опросника
соответствует достоверно более высокая частота
повторных госпитализаций и худшая выживае2
мость пациентов в течение последующего наблю2
дения, сроки которого варьировали от 8 мес до
3 лет [36239].
Существенный интерес представляют результаты
[40], свидетельствующие о высокой прогностичес2
кой информативности касательно долгосрочной
выживаемости пациентов с ХСН, суммы баллов по
шкале «психологический компонент здоровья» ан2
кеты SF236, величина которой, в свою очередь, бы2
ла связана с фактом наличия сопутствующих де2
прессивных нарушений. При интерпретации этих
результатов резонно принимать во внимание дока2
занную самостоятельную роль психической де2
прессии в отягощении клинического прогноза
ХСН [41, 42], являющуюся предметом отдельных
исследований.
Поскольку, как уже говорилось выше, тяжесть
ХСН, оцениваемая по NYHA, является мощным
модулятором КЖ и выживаемости, для выяснения
действительной ценности (а значит, целесообраз2
ности) использования опросников КЖ для прогно2
зирования течения ХСН нами соответственным
ДИ 95%
Рис. 3. Относительный риск летального случая для
различных временных интервалов наблюдения у
пациентов с суммой баллов показателя «физический
компонент здоровья» по анкете SFJ36 ≤37,5
21
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 22
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
Кроме того, удалось установить границы числен2
ных значений суммы баллов по шкале «психологи2
ческий компонент здоровья» анкеты SF236 как зна2
чимого, не зависящего от пола, ФВ ЛЖ, приема
ИАПФ и бета2блокаторов, предиктора выживания
пациентов с ХСН в течение первых трех лет наблю2
дения (рис. 4).
Представленные результаты показывают, что ос2
нованная на стандартизованных методах опроса
оценка пациентом параметров качества своей жиз2
ни позволяет получить ценную (и одновременно
малозатратную) ориентировочную информацию
относительно их долговременного клинического
прогноза. На практике это может быть полезным
с позиций стратификации риска у пациентов, близ2
ких по своим функциональным возможностям
(принадлежность к одному и тому же клинически
установленному классу по NYHA).
Вопрос пятый: как улучшить КЖ пациентов с ХСН?
Кратко освещая данный вопрос, ограничимся его
сугубо медицинским аспектом, не затрагивая тех
социально и экономически детерминированных ре2
зервов улучшения КЖ пациентов, которые нахо2
дятся вне сферы влияния медицинских работников.
Оговоримся также, что сравнительная интерпрета2
ция влияния тех или иных средств лечения ХСН на
КЖ в известной мере затруднена в силу отсутствия
Подгруппы
1&я подгруппа
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
2&я подгруппа
22
Время, дни
Рис. 4. Кривые выживаемости на протяжении
36 мес пациентов с ХСН в зависимости от суммы
баллов по шкале «психологический компонент
здоровья» SFJ36
Логранговый тест: хи&квадрат =5,489; р=0,019.
Критерий Тарона – Варе: хи&квадрат = 5,867; р=0,015.
Сумма баллов в 1&й подгруппе: Ме =42,2 [34,7&63,3].
Сумма баллов во 2&й подгруппе: Ме =29,4 [16,5&34,5].
методологической унификации соответствующих
работ (применение отличающихся методик и шкал
оценки КЖ, разные сроки наблюдения пациентов).
Фармакотерапия. Длительное применение инги2
биторов АПФ в целом сопряжено с умеренным,
но достоверным улучшением параметров КЖ па2
циентов с ХСН [43, 44]. В двух крупных рандоми2
зированных испытаниях блокаторов рецепторов
ангиотензина II, ныне рекомендованных для ис2
пользования при ХСН валсартана (ValHeFT)
и кандесартана (CHARM), наблюдали лучшие па2
раметры КЖ при применении указанных препара2
тов, чем на фоне приема плацебо [45, 46]. Длитель2
ная терапия бета2блокаторами в адекватных под2
держивающих дозировках пациентов с ХСН и сис2
толической дисфункцией ЛЖ сопряжена с отчет2
ливым улучшением их КЖ [47]. При этом приме2
нение бета2блокаторов не сопровождается появле2
нием или усугублением депрессивных нарушений
[48]. В этой связи уместно вспомнить, что одним
из известных механизмов терапевтического влия2
ния бета2блокаторов при ХСН является устране2
ние вагусно2симпатического дисбаланса, который
особенно характерен для пациентов с ХСН и со2
путствующими тревожными и депрессивными на2
рушениями [49].
Быстро достигаемое улучшение физического
компонента КЖ за счет устранения субъективных
симптомов легочного застоя на фоне активной ди2
уретической терапии у пациентов с декомпенсиро2
ванной ХСН очевидно. Сложнее обстоит дело
с влиянием на КЖ при ХСН длительного поддер2
живающего приема диуретиков, поскольку подоб2
ного рода научная оценка в рамках рандомизиро2
ванного испытания сейчас невозможна по этичес2
ким соображениям. Тем не менее мы располагаем
данными о существенном улучшении КЖ пациен2
тов с манифестированной ХСН в сравнении с пла2
цебо на фоне трехнедельного приема пациентами
петлевого диуретика [50], о достоверном повыше2
нии показателя общего благополучия (well2being)
пациентов с умеренно выраженной ХСН на фоне
длительного приема фуросемида по сравнению
с плацебо [51]. Имеются и результаты, свидетельс2
твующие о лучших показателях КЖ на фоне под2
держивающей терапии пациентов с ХСН торасеми2
дом в сравнении с фуросемидом, что было связано
с его лучшей переносимостью [52].
Несмотря на существующие противоречия от2
носительно влияния анемии на результаты оценки
КЖ при ХСН, коррекция данного состояния с по2
мощью как дарбопоэтина, так и препаратов желе2
за сопровождалась улучшением КЖ пациентов
[53, 54].
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 23
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
Возрастающий в последнее время интерес к роли
триметазидина (оригинальный препарат в Украи2
не – Предуктал MR) как единственного из средств,
действующих непосредственно на уровне кардио2
миоцита, с доказанным клиническим и прогноз2
модулирующим эффектом при хронической коро2
нарогенной СН, обусловил проведение исследова2
ний, в которых наряду с иными параметрами оце2
нивалось и КЖ таких пациентов. Впервые о досто2
верном улучшении стандартизованного показателя
КЖ на фоне приема триметазидина у пациентов с
ИБС и сниженной ФВ ЛЖ сообщили C. Vitale et al.
в 2004 г. [55]. В недавно выполненном рандомизи2
рованном исследовании [56] прием оригинального
триметазидина постинфарктными пациентами с
ХСН, обусловленной ИБС (84% – II2III ФК по
NYHA), в течение 6 мес в дополнение к стандар2
тной терапии (ингибиторы АПФ/блокаторы рецеп2
торов ангиотензина II, бета2блокаторы, статины,
антиагреганты) сопровождался отчетливым улуч2
шением оцениваемых параметров КЖ (рис. 5, 6).
В качестве возможных механизмов такого эф2
фекта препарата наряду с его антиангинальным
действием и улучшением функции ЛЖ обсуждает2
ся и ранее установленное [57, 58] благоприятное
влияние триметазидина на метаболизм скелетных
мышц, дисфункция которых, как известно, явля2
ется одной из детерминант снижения КЖ при
ХСН [59].
Немедикаментозные и хирургические методы лече
ния. По данным соответствующих метаанализов, КЖ
пациентов с ХСН повышают кардиоресинхронизи2
рующая терапия [60] и регулярные физические тре2
нировки [61]. Интересно, что их благоприятное вли2
яние на КЖ достигается за счет не только оптимиза2
ции его физической составляющей, но и улучшения
психологического компонента, ассоциирующегося
с уменьшением симптомов депрессии и тревоги [62].
Показано, что благоприятное влияние на КЖ
оказывают программы терапевтического обучения,
интенсивного амбулаторного наблюдения и мони2
торинга [63267], психотерапевтические методы [68,
69], некоторые инновационные технологии [70, 71].
Применение у наиболее тяжелой категории паци2
ентов с ХСН имплантированных устройств помощи
ЛЖ сопровождается не только продлением жизни,
но и отчетливым улучшением ее качества [72, 73].
Отдельную проблему представляет влияние на
КЖ имплантированных кардиовертеров2дефиб2
рилляторов (ИКД) в связи с болезненными ощуще2
ниями, возникающими во время разрядов ИКД.
По данным двух субанализов мультицентровых ис2
следований эффективности ИКД – SCD2HeFT и их
испытания при неишемической ХСН, применение
ИКД ухудшало КЖ у пациентов с более частым
срабатыванием устройства, однако в целом не вли2
яло, а по результатам более крупного испытания
SCD2HeFT, даже несколько улучшало ряд показате2
лей КЖ в течение 30 мес наблюдения [74, 75].
Роль антидепрессантов при ХСН, сопровождаю2
щейся признаками депрессии, остается недоста2
точно изученной. Сообщается об улучшении пока2
зателей КЖ таких пациентов, сопряженном
с уменьшением депрессивных проявлений, на фо2
не приема селективного ингибитора обратного
захвата серотонина пароксетина [76,77]. В рандо2
мизированном исследовании SADHAFT2HF, где
испытывалось влияние 122недельного приема дру2
гого препарата той же группы сертралина на де2
прессию, а также на показатели КЖ и клиническое
течение болезни у пациентов с ХСН и сопутствую2
щими депрессивными проявлениями, как в группе
сертралина, так и плацебо наблюдали сопостави2
мые достоверные сдвиги в виде уменьшения при2
знаков депрессии и улучшения КЖ. При этом не
были отмечены достоверные различия в частоте
45
p<0,01
40
6
6,4
5
3
39%
35
30
32%
25
4
4,2
4,3
4,1
р<0,01
р<0,01
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Визуальная аналоговая шкала, баллы
(%)
7
20
15
2
10
5
1
0
0
исходный уровень
Стандартная терапия+плацебо
6 месяцев
Стандартная терапия+Предуктал MR
Рис. 5. Изменения качества жизни, оцениваемые
по визуальной аналоговой шкале
5
1%
Шкала физической оценки
качества жизни
исходный уровень
2%
Шкала социальной оценки
качества жизни
6 месяцев
Рис. 6. Изменения качества жизни,
оцениваемые по опроснику MacNew
23
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 24
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
смертельных исходов; в группе сертралина была
отмечена отчетливая тенденция к меньшей частоте
госпитализаций в связи с усугублением СН (19
против 30 в группе плацебо), однако не достигшая
уровня достоверности [78]. Ответ на вопрос, спо2
собна ли фармакотерапия антидепрессантами
улучшить показатели долговременного клиничес2
кого прогноза больных ХСН, имеющих признаки
депрессии, можно получить лишь после проведе2
ния соответствующих специально спланирован2
ных исследований, обладающих должной статис2
тической мощностью, предусматривающей преж2
де всего достаточную по размерам выборку испы2
туемых при достаточной продолжительности их
наблюдения.
Резюмируя вышеизложенное, отметим, что КЖ
представляет собой весьма значительный пласт
в проблеме ХСН в силу своей специфики, аккуму2
лирующей медицинские, социальные и гуманитар2
ные ее аспекты. В условиях, когда все большее чис2
ло пациентов получают стандартную, то есть огово2
ренную действующими рекомендациями и направ2
ленную в первую очередь на продление их жизни
терапию, неизбежно актуализируется необходи2
мость коррекции качества их жизни. В этой связи
необходимо учитывать, что в то время как перспек2
тива прогноза дальнейшего выживания для боль2
шинства пациентов с ХСН является неопределен2
ной и нередко вытесняемой из сознания, КЖ явля2
ется наиболее животрепещущим аспектом в их ин2
дивидуальном личностном восприятии болезни.
Именно с этим связана актуальность дальнейших
исследований данной области, может быть, наибо2
лее тесно связанной с гуманистическим предназна2
чением медицины.
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Литература
24
1. Hobbs F.D.R., Kenkre J.E., Roalfe A.K. et al. Impact of heart failure and left
ventricular systolic dysfunction on quality of life. A cross2sectional study com2
paring common chronic cardiac and medical disorders and a representative adult
population //Europ. Heart J. – 2002. – V. 23. – P. 186721876.
2. Juenger J., Schelberg D., Kraemer S. et al. Health related quality of life in pati2
ents with congestive heart failure: comparison with other chronic diseases and
relation to functional variables // Heart. – 2002. – Vol. 87. – P. 2352241.
3. Stewart A.L., Greenfield S., Hays R.D. et al. Functional status and weel2being of
patients with chronic conditions. Results from the medical outcomes study //
JAMA. – 1989. – Vol. 262. – P. 9072913.
4. Cleland JGF., Clark A. Has the survival of the heart failure population changed?
Lessons from trials // Am. J. Cardiol. – 1999. – Vol. 83(5B). – P. 1122119.
5. O'Leary N., Murphy N.F., O'Loughlin C. et al. A comparative study of the palli2
ative care needs of heart failure and cancer patients // Eur.J.Heart Failure. –
2009. – Vol. 11. – P. 4062412.
6. Calvert M.J., Freemantle N., Cleland J.G.F. The impact of chronic heart failure
on health2related quality of life data acquired in the baseline phase of the
CARE2HF study // European J. Heart Failure. – 2005. – Vol. 7. – P. 2432251.
7. Heo S., Doerinq L.V., Widener J. et al. Predictors and effect of physical symp2
tom status on health2related quality of life in patients with heart failure //
Amer. J. Crit. Care. – 2008. – Vol. 17(2). – P. 1242132.
8. Franzen K., Saveman B2I., Blonqvist K. Predictor for health related quality of li2
fe in persons 65 years or older with chronic heart failure // Europ. J. Cardiovasc.
Nursing. – 2007. – Vol. 6. – P. 1122120.
9. Juenger J., Schelberg D., Kraemer S. et al. Health related quality of life in pati2
ents with congestive heart failure: comparison with other chronic diseases and
relation to functional variables // Heart. – 2002. – Vol. 87. – P. 2352241.
10. Lewis E.F., Lamas G.A., O'Meara E. et al. Characterization of health2related
quality of life in heart failure patients with preserved versus low ejection fracti2
on in CHARM // // Europ. J. Heart Failure. – 2007. – Vol. 9. – P. 83291.
11. Либис Р.А., Коц Я.И. Показатели качества жизни у больных с хроничес2
кой сердечной недостаточностью//Кардиология. – 1995. – №11. – С. 132
17.
12. Вивчити медичні фактори, що визначають якість життя та прогноз вижи2
вання у хворих з хронічною серцевою недостатністю. Звіт про НДР (зак2
лючний) Кер. – Воронков Л.Г., відп. вик. – Паращенюк Л.П. – ННЦ
«Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України. – Київ, 2009.
13. Lea P. The effects of depression in heart failure // Dimens Crit Care Nurs. 2
2009. – Vol. 28 (4). – P. 1642168.
14. Faller H., Stork S., Schuler M. et al. Depression and disease severity as predic2
tors of health2related quality of life in patients with chronic heart failure – a
structural equation modeling approach // J. Card. Fail. – 2009 May. – Vol. 15
(4). – P. 2862292.
15. Cully J.A., Philips L.L., Kunik M.E. et al. Predicting quality of life in veterans
with heart failure: the role of disease severity , depression, and comorbid anxiety
// Behav Med. – 2010. – Vol. 36 (2). – P. 70276.
16. Zambrоski C.H., Moser D.K., Bhat G. et al. Impact of symptom prevalence
and symptom burden on quality of life in patients with heart failure // Eur. J.
Cardiovasc. Nurs. – 2005. – Vol. 4(3). – P. 1982206.
17. Недошивин А.О., Кутузова А.Э., Петрова Н.Н. и др. Исследование качес2
тва жизни и психологического статуса больных с хронической сердечной
недостаточностью // Сердечная недостаточность. Том 1. – 2000. – № 4. –
С. 123.
18. Nogueira I.D., Servantes D.M., Nogueira P.A. et al. Correlation between qua2
lity of life and functional capacity in cardiac failure // Arq Bras Cardiol. – 2010
Jul 23.
19. Rector T.S., Anand I.S., Cohn J.N. et al. Relationships between clinical asses2
sments and patients perceptions of the effects of heart failure on their quality of
life // J. Card. Fail. – 2006. – Vol. 12(2). – P. 87292.
20. Hallas C.N., Wray J., Andreou P., Banner N.R. Depression and perceptions
about heart failure predict quality of life in patients with advanced heart failure
// Heart Lung. – 2010 Apr. 7.
21. Brostrom A., Stromberg A., Dahlstrom U., Fridlund B. Sleep difficulties, day2
time sleepiness, and health2related quality of life in patients with chronic heart
failure //J. Cardiovasc. Nursing. – 2004. – Vol. 19(4). – P. 2342242.
22. Chung M.L., Moser D.K., Lennie T.A., Rayens M.K. The effects of depressive
symptoms and anxiety on quality of life in patients with heart failure and their
spouses: testing dyadic dynamics using Actor2Partner Interdependence Model //
J. Psychosom. Res. – 2009. – Vol. 67(1). – P. 29235.
23. Johansson P., Arestedt K., Alehagen U. et al. Sleep disordered breathing, in2
somnia, and health related quality of life – a comparison between age and gen2
der matched elderly with heart failure or without cardiovascular disease // Eur.
J. Cardiovasc. Nurs. – 2010. – Vol. 9(2). – P.1082117.
24. Hou N., Chui M.A., Oldridge N.B. et al. Relationship of age sex to health2
related quality of life in patients with heart failure // Am.J. Crit. Care. – 2004. –
Vol. 13(2). – P. 1532161.
25. Luttik M.L., Lesman2Leegte I., Jaarsma T. Quality of life and depressive symp2
toms in heart failure patients and their partners: the impact of role and gender //
J. Card.Failure. – 2009. – Vol. 15(7). – P. 5802585.
26. Воронков Л.Г., Паращенюк Л.П., Яновський Г.В. , Ткач Н.А. Стан якості
життя хворих із хронічною серцевою недостатністю залежно від основних
показників демографічних та клініко2інструментальних досліджень //
Кровообіг та гемостаз. – 2008. – № 4. – С. 52256.
27. Garin O., Ferrer M., Pont A. et al. Disease2specific health2related quality of li2
fe questionnaires for hear failure: a systematic review with meta2analyses // Qual
Life Res. – 2009. – Vol. 18(1). – P. 71285.
28. Mendes de Leon C.F., Grady K.L., Eaton C. et al. Quality of life in a diverse
population of heart failure patients // J. Cardiopulm. Rehabil Prev. – 2009. 2Vol.
29(3). – P. 1712178.
29. Etxeberria2Lekuona D., Sanchez2Almvarez J., Alonso Gutierrez A. et al. Estu2
dio de la calidad de vida de patients con insuficiencia cardiaca en un Servicio de
Medicina Interna // An. Med. Interna. – 2007. – Vol. 24(2). – P. 57260.
30. Воронков Л.Г., Паращенюк Л.П., Яновський Г.В. та ін. Предиктори якос2
ті життя хворих із хронічною серцевою недостатністю ІІІ функціонально2
го класу за NYHA //Серце і судини. – 2009. – № 1. – С. 81285.
31. Macabasco O'Connel A., Crawford M.H., Stotts N. et al. Gender and racial dif2
ferences in psychosocial factors of low2income patients with heart failure // He2
art Lung. – 2010. – Vol. 39(1). – P. 2211.
32. Iqbal J., Francis L., Reid J. et al. Quality of life in patients with chronic heart
failure and their carers a 32year follow2up study assessing hospitalization and
mortality // Europ. J. Heart Failure. – 2010. – V. 12. – P. 100221008.
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 25
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
58. Emre M., Karayaylali I., San M. et al. The acute effect of trimetazidine on the
high frequency fatigue in the isolated rat diaphragm muscle // Arch Pharm
Res. – 2004. – Vol. 27. – P. 6462652.
59. Opasich C., Ambrosino N., Felicetti G., Aquilani R. Heart failure2related myo2
pathy. Clinical and pathophysiological insights // Europ.Heart J.2 1999. – Vol.
20. – P. 119121200.
60. Mc Alister A., Ezekowitz J., Hooton N. et al. Cardiac resynchronization the2
rapy for patients with left ventricular systolic dysfunction: a systematic review //
JAMA. – 2007. – Vol. 297(22). – P. 250222514.
61. van Tol B.A., Huijsmans R.J., Kroon D.W. et al. Effects of exercise training on
cardiac performance, exercise capacity and quality of life in patients with heart
failure: a meta2analysis // Europ. J. Heart Failure. – 2006. – V. 8(8). – P. 8412
850.
62. Karapolat H., Demir E., Bozkaya Y.T. Comparison of hospital2based versus ho2
me2based exercise training in patients with heart failure: effects on functional
capacity, quality of life, psychological symptoms, and hemodynamic parameters
//Clin Res Cardiol. – 2009. – Vol. 98(10). – P. 6532642.
63. Гиляревский С.Р., Oрлов В.А., Хамаганова Л.К. и др. Влияние терапевти2
ческого обучения больных с выраженной хронической сердечной недос2
таточностью на качество их жизни и потребность в повторных госпитали2
зациях: результаты 122месячного рандомизированного исследования //
Кардиология. – 2002. – № 5. – С. 56260.
64. Austin J., Williams W.R., Ross L. et al. Five2year follow2up finding from a ran2
domized controlled trial of cardiac rehabilitation for heart failure // Eur.J.Car2
diovasc. Prev Rehabil. – 2008. – Vol. 15(2). – P. 1622167.
65. Mendez G.F., Betancourt L., Galicia2Mora G. The impact of heart failure cli2
nic in the improvement on quality of life of heart failure patients in Mexico //
Int.J.Cardiol. – 2007. – Vol. 115(2). – P. 2422243.
66. Piotrowicz E., Baranowski R., Bilinska M. et al. A new model of home2based
telemonitored cardiac rehabilitation in patients with heart failure: effectiveness,
quality of life and adherence // Europ. J. Heart Failure. – 2010. – V. 12(2). –
P. 1642171.
67. Cruz F.D., Issa V.C., Ayub2Ferreira S.M. et al. Effect of a sequential education
and monitoring programme on quality2of2life components in heart failure //
Europ. J.Heart Failure – 2010. – Vol. 12. – P. 100921015.
68. Jayadevappa R., Johnson J.C., Bloom B.S. et al. Effectiveness of transcenden2
tal meditation on functional capacity and quality of life of African Americans
with congestive heart failure: a randomized control study // Ethn Dis.22007. –
Vol. 17(1). – P. 72277.
69. Pullen P.R., Nagamia S.H., Mehta P.K. et al. Effects of yoga on inflammation
and exercise capacity in patients with chronic heart failure// J.Card.Fail. –
2008. 2Vol. 14(5). – P. 4072413.
70. Karavidas A., Parissis J., Arapi S. et al. Effects of functional electrical stimula2
tion on quality of life and emotional stress in patients with chronic heart failure
secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy: a randomized,
placebo2controlled trial // Europ. J. Heart Failure. – 2008. – V. 10(7). – P. 7092
713.
71. Borggrefe M.M., Lawo T., Butter C. et al. Randomized, double blind study of
non excitatory, cardiac contractility modulation electrical impulses for sympto2
matic heart failure // Europ. Heart J. – 2008. – V. 29(8). – P. 101921028.
72. Klodell C.T., Aranda J.M.Jr, McGiffin D.C. et al. Worldwide surgical experien2
ce with the Paracor HeartNet cardiac restraint device // J.Thorac Cardivasc
Surg. – 2008. – Vol. 135(1). – P.1882195.
73. Miller L.W., Pagani F.D., Russel S.D. et al. Use of a continuous2flow device in
patients awaiting heart transplantation // N. Engl.J.Med. – 2007. – Vol. 357(9).
– P. 8852896.
74. Passman R., Subacius H., Ruo B. et al. Implantable cardioverter defibrillators
and quality of life: results from the defibrillators in nonischemic cardiomyopathy
treatment evaluation study // Arch Intern Med. – 2007. – Vol. 167(20). –
P. 222622232.
75. Mark D.B., Anstrom K.J., Sun J.L. et al. Quality of life with defibrillator the2
rapy or amiodarone in heart failure // N. Engl.J.Med. – 2008. – Vol. 359. –
P. 99921008.
76. Вологдина И.В. Тревожно2депрессивные расстройства и качество жизни
у больных старческого возраста и ишемической болезнью сердца, ослож2
ненной хронической сердечной недостаточностью, возможности коррек2
ции // Авт. докт. дисс. – С.Пб. – 2009. (dibase.ru/article).
77. Gottlieb S.S., Kop W.J., Thomas S.A. et al. A double2blind placebo2controlled
pilot study of controlled2release paroxetine on depression and quality of life in
chronic heart failure // Amer. Heart J. – 2007. – Vol. 153(5). – P. 8682873.
78. SADHAFT2HF: исследование безопасности и эффективности сертрали2
на в лечении депрессии у пациентов с ХСН. O'Conner C. et al.: Heart Fai2
lure Society of America Meeting, 2008 // Серцева недостатність. – 2009. –
№ 1. – С. 86.
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
33. Lee D.T.F., Yu D.S.F., Woo J. Et al. Health2related quality of life in patients
with congestive heart failure // Europ.J. Heart Failure. – 2005. – Vol. 7. –
P. 4192422.
34. Mommersteeg P.M., Kupper N., Schoormans D. et al. Health2related quality of
life is related to cytokine at 12 months in patients with chronic heart failure //
Brain Behav. Immun. – 2010. – Vol. 24(4). – P. 6152622.
35. Parissis J., Nikolaou M., Farmakis D. et al. Self2assessment of health status is
associated with inflammatory activation and predicts long2term outcomes in
chronic heart failure //Europ. J. Heart Failure. – 2009. – V.11. – P.1632169.
36. Alla F., Briancon S., Guillemin F. et al. Self2rating quality of life provides addi2
tional prognostic information in heart failure. Insights into the EPICAL study //
Europ.J. Heart Failure. – 2002. – Vol. 4. – P. 3372343.
37. Rodriguez2Artalejo F., Guallar2Castilon P., Pascual C. et al. Health2related qu2
ality of life as a predictor of hospital readmission and death among patients with
heart failure //Arch. Intern. Med. – 2005. – V. 165. – P. 127421279.
38. Ситникова М.Ю., Лелявина Т.А., Шляхто Е.В., Дорофейков В.В. Прог2
ностическое значение маркеров тяжести хронической сердечной недоста2
точности // Росс. мед. журнал. – 2009. – № 6. – С. 27232.
39. Dunlay S M., Gheorghiade M., Reid K.J. et al. Critical elements of clinical fol2
low2up after hospital discharge for heart failure: insights from the EVEREST tri2
al //Europ. J. Heart Failure. – 2010. – V. 12. – P. 3672374.
40. Faller H., Stork S., Schowalter M. et al. Is health2related quality of life an in2
dependent predictor of survival in patients with chronic heart failure? //
J. Psychosom. Res. – 2007. – V. 63. – P. 5332538.
41. Macchia A., Monte S., Pellegrini F. et al. Depression worsens in elderly patients
with heart failure: An analysis of 48,117 patients in a community setting //
Europ. J. Heart Failure. – 2008. – V. 10. – P. 7142721.
42. Lesman2Leegte I., vanVeldhuisen D.J., Hillege H.L. et al. Depression symp2
toms and outcomes in patients with heart failure: data from the COACH study //
Europ. J. Heart Failure. – 2009. – V. 11. – P. 120221207.
43. Leidy N.K., Rentz A.M., Zyczynski T.M. Evaluating health2related quality2of2
life outcomes in patients with congestive heart failure: a review of recent rando2
mized controlled trials // Pharmacoeconomics. – 1999. – Vol. 15(1). – P. 19246.
44. Козлова С.Н., Семернин Е.Н. Влияние ИАПФ на качество жизни и кли2
нические показатели больных хронической сердечной недостаточностью
// Качественная Клинич. Практика. – 2002. – № 2. – С. 34239.
45. Majani G., Giardini A., Opasich R. et al. Effect of valsartan on quality of life
when added to usual therapy for heart failure: results from the Valsartan Heart
Failure Trial // J.Card.Fail. – 2005. – Vol. 11(4). – P. 2532259.
46. O'Meara E., Lewis E., Granger C. et al. Patient perception of the effect of tre2
atment with candesartan in heart failure. Results of the Candesartan in Heart fa2
ilure: Assessment of Reduction in Mortality and morbility (CHARM) program2
me // Europ. J. Heart Failure. – 2005. – V. 7. – P. 6502656.
47. Rickli H., Steiner S., Muller K. et al. Betablockers in heart failure: Carvedilol
Safety Assessment (CASA2 22trial) // Europ. J. Heart Failure. – 2004. – V. 6(6).
– P. 7612768.
48. Watson K., Summers K.M. Depression with heart failure: clinical implications
and management // Pharmacoterapy. – 2009. – Vol. 29(1). – P. 49263.
49. Von Kanel R., Saner H., Kohis S. et al. Relation of heart rate recovery to
psychological distress and quality of life in patients with chronic heart failure //
Eur.J.Cardivasc. Prev.Rehabil. – 2009. – Vol. 16(6). – 6452650.
50. Haerer W., Bauer U., Sultan N. et al. Acute and chronic effects of diuretic mo2
noterapy by Piretanide in congestive heart failure – a placebo2controlled triel //
Cardiovasc. Drugs. Ther. – 1990. – Vol. 4. – P. 5152522.
51. Гельцер Б.И., Фрисман М.В. Современные подходы к оценке качества
жизни кардиологических больных // Клинич. мед. – 2002. – № 9. –
С. 429.
52. Muller K., Gamba G., Jaquet F., Hess B. Torasemide vs. furosemide in primary
care patients with chronic heart failure NYHA II to IV – efficacy and quality of
life // Europ. J. Heart Failure. – 2003. – V. 5. – N 6. – P. 7932801.
53. van Veldhuisen D.J., Dickstein K., Cohen2Solal A. et al. Randomized, double2
blind, placebo2controlled study to evaluate the effect to two dosing regimens of
darbepoetin alfa in patients with heart failure and anemia // Europ. J. Heart
Failure. – 2007. – V. 28(18). – P. 220822216.
54. Toblli J.E., Lombrana A., Duarte P. et al. Intravenous iron reduces NT2pro2bra2
in natriuretic peptide in anemic patients with chronic heart failure and renal in2
sufficiency // J.Am.Coll.Cardiol. – 2007. – Vol. 50 (17). – P.165721665.
55. Vitale C., Wajngaten M., Sposato B. et al. Trimetazidine improves left ventricu2
lar function and quality of life in elderly patients with coronary artery disease //
Eur.Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 181421821.
56. Marazzi G., Gebara O., Vitale C. et al. Effect of Trimetazidine on quality of li2
fe in elderly patients with ischemic dilated cardiomyopathy // Adv. Ther. –
2009. – Vol. 26(4). – P. 4552461.
57. Monti L.D., Setola E., Fragasso G. et al. Metabolic and endothelial effects of
trimetazidine on forearm skeletal muscle in patients with type 2 diabetes and
ischemic cardiomyopathy // Amer.J. Physiol.Endocrinol Metab. – 2006. –
Vol. 290. – E542E59.
25
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 26
АКТУАЛЬНІ ДІАГНОСТИЧНІ ПІДХОДИ
АКТУАЛЬНЫЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ
Современная эхокардиография в диагностике
рестриктивных кардиомиопатий
С.В. Поташев
Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Харьков
естриктивная кардиомиопатия (РКМП) –
одна из наиболее злокачественных причин
застойной сердечной недостаточности (СН),
рефрактерной к медикаментозному лечению [5, 9].
РКМП является полиэтиологическим состоянием
(табл. 1), включающим идиопатическую РКМП,
эндомиокардиальный фиброз и болезнь Леффлера, а
также инфильтративные процессы в миокарде в кон2
тексте системных заболеваний. При этом вторичные
формы РКМП более распространены, чем первич2
ные [13], включая такие редкие формы РКМП, как
десминовая кардиомиопатия (рис. 1), которые для
Украины в целом являются экзотическими [7, 12].
Р
заболевания. При РКМП имеет место быстрое на2
полнение ЛЖ в раннюю диастолу с внезапным
прекращением дальнейшего наполнения в позд2
нюю диастолу (во время систолы предсердий) как
результат препятствия к наполнению со стороны
жестких желудочков [11].
Таблица 1. Основные этиологические причины
РКМП
Вторичная РКМП
Первичная
РКМП
Инфильтративная
РКМП
• ЭндомиоJ
кардиальный • Амилоидоз
фиброз
• Гемохроматоз
• Болезнь
Леффлера
• Болезни накопления
гликогена (Гирке, Помпе)
• Саркоидоз
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
• Лучевое
• ИдиопатиJ
поражение
ческая РКМП
миокарда
26
Болезни накопления
• Болезнь Фабри
РКМП характеризуется нарушением наполнения
левого желудочка (ЛЖ) в результате критического
увеличения жесткости миокарда и/или эндокарда
[3, 7, 8]. Это приводит к аномально высокому давле2
нию наполнения ЛЖ, когда давление в левом пред2
сердии (ЛП) обычно превышает 12 мм Hg. Повы2
шение жесткости является результатом снижения
податливости и в меньшей мере – нарушения рас2
слабления ЛЖ. Систолическая функция ЛЖ при
этом обычно остается нормальной или субнормаль2
ной (ФВ>45%) до манифестации тяжелой стадии
Рис. 1. Фотография трансмиссионной электронной
микроскопии, демонстрирующей
ультраструктурную локализацию десмина
Эхокардиографические находки при идиопати2
ческой РКМП отражают ее патофизиологию [4].
Толщина стенок желудочков обычно несколько
утолщена или нормальная, в то время как их полос2
ти – нормального объема. При этом наблюдается
увеличение обоих предсердий, что соответствует
хронически повышенному давлению их наполне2
ния (рис. 2). К другим проявлениям повышения
внутрипредсердного давления относятся дилатация
верхней и нижней полых печеночных и легочных
вен. Имеющий место нормальный инспираторный
коллапс нижней полой вены может быть резко сни2
жен или отсутствовать [3].
Другим существенным моментом для эхокарди2
ографистов является дифференциальная диагнос2
тика РКМП и констриктивного перикардита (КП)
[4]. При этом наиболее характерные отличия каса2
ются:
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 27
АКТУАЛЬНІ ДІАГНОСТИЧНІ ПІДХОДИ
АКТУАЛЬНЫЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ
– наличия маятникообразного движения (сеп2
тального отталкивания) межжелудочковой перего2
родки (МЖП) вследствие перехлестов кривых дав2
ления в желудочках в зависимости от фаз дыхания,
характерного для КП, и отсутствующего при
РКМП;
– характера кровотока в печеночных венах и его
зависимости от фаз дыхания, имеющего противо2
положный характер при РКМП и КП (рис. 3);
– различия спектров систолического и диастоли2
ческого движения митрального кольца по данным
импульсно2волновой тканевой допплерографии
(ТД), которая сегодня показывает наиболее высо2
кую точность при установлении правильного диа2
гноза (рис. 4) [6].
В таблице 2 обобщены основные эхокардиогра2
фические критерии для дифференциального диа2
гноза.
Классическим примером инфильтративной
РКМП, наиболее часто встречающейся в нашей
стране, является первичный амилоидоз, развиваю2
щийся при амилоидной инфильтрации сердца
(рис. 5) [8]. Типичные находки при ЭхоКГ в
В2режиме при амилоидозе (рис. 6) включают увели2
чение конечно2диастолической толщины МЖП
≥12 мм при отсутствии иных причин гипертрофии
(артериальная гипертензия, аортальный стеноз)
плюс один или более из нижеперечисленных при2
знаков:
– гомогенное утолщение атриовентрикулярных
клапанов, чаще сопровождающееся небольшой ре2
гургитацией;
– диффузное утолщение других стенок сердца,
включая стенку правого желудочка и межпредсерд2
ной перегородки;
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Рис. 2. Эхограмма пациентки 24 лет с
идиопатической РКМП со значительно
увеличенными предсердиями при нормальных
полостях желудочков с нормальной толщиной
стенок
– характерный «блестящий» эхо2сигнал от МЖП
по типу матового стекла (рис. 7) [10, 11].
Часто у пациентов с амилоидозом сердца обнару2
живают недостаточность атриовентрикулярных
клапанов и небольшой или умеренный гидропери2
кард, особенно в клинически манифестных случаях
(рис. 8).
На протяжении нескольких лет у больных с ами2
лоидозом сердца развивается застойная СН. По2
скольку у них часто сохраняется нормальная или
слегка сниженная ФВ ЛЖ при наличии одышки
(рис. 9), считается, что СН развивается в основном
за счет изолированной диастолической дисфунк2
ции. Кроме того, несвоевременное выполнение
ЭхоКГ или недостаточное внимание к вышепере2
численным морфологическим эхо2признакам
амилоидоза приводят к тому, что диагноз устанав2
ливается на поздних стадиях заболевания. Таким
образом, оценка диастолической функции желу2
дочков при амилоидозе сердца чрезвычайно важна
как при установлении диагноза, так и на протяже2
нии дальнейшего наблюдения в динамике. Резуль2
таты нескольких клинических исследований про2
демонстрировали, что главными предикторами
выживания больных амилоидозом сердца являют2
ся не только толщина МЖП, но и показатели
диастолической функции по данным допплеровс2
кого исследования [4, 9].
На ранних стадиях заболевания единственным
функциональным нарушением, фиксирующимся
при допплеровской ЭхоКГ, является нарушение
релаксации ЛЖ (Е/А<1 и увеличение времени ран2
него диастолического наполнения >220 мс)
(рис. 10), что делает невозможным ранний диагноз
заболевания [5]. Однако сегодня диастолическую
функцию ЛЖ можно оценить с помощью ТД, ко2
торая уже на начальной стадии заболевания пока2
зывает значительное снижение ранней диастоли2
ческой скорости движения миокарда, не характер2
ное для гипертрофии ЛЖ известной этиологии, и
снижение соотношения Em/Am <1 участков мио2
карда, вовлеченных в инфильтрацию амилоидом
даже у бессимптомных пациентов, а со временем –
формирование рестриктивной графики движения
митрального кольца (Em/Am >1 при выраженном
снижении скорости систолического и диастоли2
ческого движения митрального кольца) (рис. 11)
[6]. При развитом амилоидозе сердца начинает
формироваться рестриктивная графика наполне2
ния ЛЖ с соотношением Е/А >2 и снижением вре2
мени замедления раннего диастолического напол2
нения DT <150 мс (рис. 12). С момента формирова2
ния рестриктивной графики диастолического крово2
тока прогноз у этих больных быстро ухудшается [3, 5].
27
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 28
АКТУАЛЬНІ ДІАГНОСТИЧНІ ПІДХОДИ
АКТУАЛЬНЫЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ
Амилоидная инфильтрация клапанов приводит к
незначительной или умеренной митральной, трикус2
пидальной и реже – аортальной регургитации (рис.
9, 14), что усугубляет прогрессирование СН [3, 9].
Таким образом, ключевым аспектом при подозре2
нии на амилоидоз сердца при проведении ЭхоКГ
является точная характеристика диастолических
свойств как левого, так и правого желудочков, а
именно правильная интерпретация наличия нару2
шения релаксации, формирование псевдонормали2
зации и рестриктивного наполнения желудочков в
сочетании с вышеперечисленными морфологичес2
кими (например, выраженная гипертрофия желу2
дочков при отсутствии известных причин с харак2
терным эхо2сигналом, диффузная инфильтрация
большинства видимых структур сердца, включая
межпредсердную перегородку и створки клапанов с
их возможной умеренной недостаточностью, уме2
ренный гидроперикард) и функциональными приз2
наками инфильтративной РКМП и характерными
для РКМП особенностями центральной гемодина2
мики, в том числе характеристикой кровотока в ле2
гочных и печеночных венах (табл. 2, рис. 14) [224].
Подозрение на десминовую кардиомиопатию
возникает у больных с клиническими проявления2
ми РКМП в сочетании с атриовентрикулярной бло2
кадой. Этот диагноз должен подтверждаться эндо2
миокардиальной биопсией, что позволяет выявить
накопление иммунореактивного десмина в миокар2
де и скелетных мышцах (иммуногистохимический
анализ со световой микроскопией). Характерным
эхо2признаком десминовой РКМП является тяже2
лая дилатация обеих предсердий при наличии ма2
леньких полостей желудочков [12].
Рис. 3. Профиль импульсноJволновых
допплерограмм в печеночной вене в течение
различных фаз дыхания в норме (1) и у пациентов
с РКМП (2), КП (3) и тампонадой сердца (4)
S – систолический антероградный поток; D –
диастолический антероградный поток; VR – конечно&
систолический ретроградный поток; AR – конечно&
диастолический ретроградный поток во время систолы
предсердий [1]
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Таблица 2. Дифференциальная диагностика РКМП и констриктивного перикардита по данным ЭхоКГ [1, 4]
28
Тип исследования
РКМП
Констриктивный перикардит
ВJрежим
Маленькая полость ЛЖ при большом размере
предсердий
Иногда утолщение стенок ЛЖ (чаще нормальная)
Нормальная толщина стенок ЛЖ
Трансмитральный
поток
Рестриктивная графика наполнения ЛЖ (E>A)
Отсутствие респираторных колебаний
(минимальные) рестриктивная графика потока
Чаще нормальная графика наполнения ЛЖ (E>A)
Снижение трансмитрального потока на вдохе с
уменьшением волны Е и удлинением IVRT
Обратные изменения на выдохе, укорочение DT
Диастолическая регургитация
Поток в легочных
венах
Снижение соотношения S/D <0,5 глубокая и
удлиненная волна AR
Респираторные изменения волны D отсутствуют
S/D=1
Вдох – снижение амплитуды S и D
Обратные изменения на выдохе
Трикуспидальный
поток
Мягкие респираторные изменения волны Е
Пиковая скорость регургитации минимально
зависит от фаз дыхания
Вдох – повышение скорости волны Е и пиковой
скорости регургитации на клапане Обратные
изменения на выдохе
Поток в печеночных
венах
Снижение скоростей потока в печеночных венах
на вдохе
Реверсия диастолического потока на вдохе
Нижняя полая вена
Тканевая
допплерография
митрального и
трикуспидального
кольца
Снижение скоростей потока в печеночных
венах на выдохе
Увеличение обратного тока в печеночных венах
в систолу предсердий
Застойная (расширена с минимальным или
Застойная (расширена с минимальным или
отсутствием коллабирования на вдохе)
отсутствием коллабирования на вдохе)
Высокие скорости систолического движения S
Диффузное снижение систолической скорости S
и раннедиастолического движения Em
и диастолической скорости Em движения
митрального кольца при графике по типу
митрального кольца при графике по типу
нормальной диастолической функции (Em>Am)
нарушения релаксации (ранние стадии) или
или нарушения релаксации желудочков
миокардиальной рестрикции
(Em<Am)
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 29
АКТУАЛЬНІ ДІАГНОСТИЧНІ ПІДХОДИ
АКТУАЛЬНЫЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ
При РКМП видны снижение и/или реверсия
потока (затемненная область) во время систолы
предсердия (AR) и систолического потока на вдо2
хе, в то время как при КП и тампонаде уменьше2
ние и реверсия раннего диастолического потока
происходит во время систолы предсердия на вы2
дохе.
При КП имеет место нормальная графика диа2
столического трансмитрального потока и высо2
кая скорость систолического и раннедиастоли2
ческого движения митрального кольца, что сви2
детельствует о нормальной миокардиальной
функции ЛЖ, в то время как при РКМП наблю2
дается рестриктивная графика трансмитрального
потока и резко снижена скорость систолического
и раннедиастолического движения митрального
кольца. Аналогичные изменения показаны и в
правых отделах.
Рис. 5. Системный ALJамилоидоз (первичный
амилоидоз) характеризуется нарушением синтеза
белка с дискразией плазматических клеток
Накопление амилоидоза прогрессивно разруша2
ет нормальную тканевую структуру и приводит к
полиорганной недостаточности с вовлечением по2
чек, сердца, печени и периферической нервной
системы. Диагноз устанавливается с помощью
биопсии тканей, при которой выявляют фибрил2
лярный амилоид, позитивный к окрашиванию
конгокрасным (верхний рисунок). В поляризован2
ном свете амилоид выглядит яблочно2зеленым
(нижний рисунок) [8].
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Рис. 4. Допплерограммы диастолического
наполнения ЛЖ (А) и движения митрального
кольца (В) у пациентов с КП (вверху) и РКМП
(внизу)
Амилоидоз сердца иногда тяжело распознать,
поскольку инфильтративная природа заболевания
обусловливает сохранение систолической функции
ЛЖ до последней стадии заболевания. Типично уве2
личение толщины стенки ЛЖ при нормальных раз2
мерах его полости. Клиническая картина характе2
ризуется развитием СН при нормальной или незна2
чительно сниженной (ФВ>45%) систолической
функции ЛЖ. Общепринятым является мнение о
том, что на ранних стадиях амилоидоза, как и при
других формах РКМП, СН вызвана диастолической
дисфункцией левого и правого желудочков.
(Пациент 47 лет с хроническим гнойным гонарт2
ритом, длительно и неуспешно лечившийся от арте2
риальной гипертензии, с резким увеличением тол2
щины стенок желудочков в течение года. Скончал2
ся от застойной СН через год после обследования.
Амилоидоз сердца подтвержден при аутопсии.)
Импульсно2волновой ТД митрального кольца
способен выявить наличие систолической дис2
функции ЛЖ даже при наличии нормальной ФВ
ЛЖ. Допплерограмма справа демонстрирует вы2
раженное снижение пиковой систолической ско2
рости митрального кольца S, которая у пациен2
тов с застойной СН при нормальной или субнор2
мальной ФВ ЛЖ обычной этиологии всегда вы2
ше, чем у больных с амилоидозом, даже бессимп2
томным [6].
Список литературы находится в редакции.
29
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 30
АКТУАЛЬНІ ДІАГНОСТИЧНІ ПІДХОДИ
АКТУАЛЬНЫЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Рис. 6. Двухмерная ЭхоКГ в норме (вверху) и
амилоидозе (внизу)
30
Рис. 7. Апикальная четырехкамерная позиция,
демонстрирующая тяжелую гипертрофию стенок
обоих желудочков с характерным эхоJсигналом по
типу матового стекла при их нормальных полостях,
утолщение (инфильтрацию) атриовентрикулярных
клапанов и межпредсердной перегородки
Рис. 8. Умеренная регургитация на
атриовентрикулярных клапанах и небольшой
гидроперикард у пациентки 50 лет с системным
амилоидозом. Явления застойной СН быстро
прогрессировали в течение года, на фоне чего
пациентка перенесла два острых нарушения
мозгового кровообращения предположительно
тромбоэмболического генеза. Артериальной
гипертензией никогда не страдала. На момент
обследования – СН ІІІ ФК по NYHA, анасарка
Рис. 9. Ранний амилоидоз (нет клинических симптомов
застойной СН), у данного пациента ФВ ЛЖ 47%
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 31
АКТУАЛЬНІ ДІАГНОСТИЧНІ ПІДХОДИ
АКТУАЛЬНЫЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ
Рис. 10. Часто на ранних стадиях амилоидоза
сердца из функциональных нарушений имеет место
только нарушение графики наполнения ЛЖ по типу
его нарушенного расслабления по данным
импульсноJволновой допплерографии
трансмитрального потока
Рис. 12. Типичный случай прогрессирующего амилоидоза
сердца с формированием рестриктивной графики трансJ
митрального кровотока: Е/А >2 со значительным увеличеJ
нием амплитуды (скорости) волны Е и сокращением времеJ
ни замедления раннедиастолического потока DT <150 мс
Рис. 11. Тканевая допплерограмма септального
сегмента митрального кольца в норме (вверху) и при
амилоидозе сердца (внизу)
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Рис. 13. Апикальная пятикамерная позиция, демонстриJ
рующая умеренную аортальную регургитацию при
амилоидной инфильтрации аортального клапана
Рис. 14. ИмпульсноJволновая допплерограмма
кровотока в печеночных венах у пациентки с амилоJ
идозом сердца – характерное снижение скорости
антероградных потоков и реверсия систолического
потока на вдохе (Inhale – вдох)
31
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 32
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
Эплеренон у пациентов с систолической
сердечной недостаточностью и легкими
симптомами
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Faiez Zannad, John J.V. McMurray, Henry Krum, Dirk J. van Veldhuisen, Karl Swedberg, Harry Shi,
John Vincent, Stuart J. Pocock, Bertram Pitt
от имени группы исследования EMPHASIS+HF
32
Активация минералокортикоидных рецепторов
альдостероном и кортизолом оказывает негативное
влияние на пациентов с сердечно2сосудистым забо2
леванием. Результаты плацебо2контролируемого
исследования RALES (Randomized Aldactone
Evaluation Study) продемонстрировали, что добав2
ление антагониста минералокортикоидных рецеп2
торов спиронолактона к рекомендованной терапии
у пациентов с систолической сердечной недоста2
точностью (СН) средней тяжести либо тяжелыми
симптомами (III или IV функциональный класс
(ФК) по NYHA) снижает частоту смерти от любой
причины и риск госпитализации по поводу сер2
дечно2сосудистых заболеваний. В исследовании
EPHESUS (the Eplerenone Post2Acute Myocardial
Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study)
селективный антагонист минералокортикоидных
рецепторов эплеренон, который добавляли к реко2
мендованной медикаментозной терапии, снизил
частоту этих показателей у пациентов с острым ин2
фарктом миокарда (ИМ), осложненным систоли2
ческой дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) и СН.
На основании этого современные рекомендации
предлагают использовать антагонист минералокор2
тикоидных рецепторов у пациентов данной группы.
Цель исследования EMPHASIS2HF (Eplerenon in
Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart
Failure) – изучить эффекты эплеренона, который до2
бавляли к базирующейся на доказательствах терапии,
на клинические исходы у пациентов с систолической
СН и легкими симптомами (II ФК по NYHA).
Методы
Исследуемые пациенты
Критерии включения в исследование EMPHA2
SIS2HF были следующими: возраст – минимум 55
лет, симптомы II ФК по NYHA, фракция выброса
(ФВ) не более 30% (при ФВ 30235% длительность
QRS на электрокардиограмме должна превышать
130 мс) и лечение с использованием ингибитора
ангиотензинпревращающего фермента (АПФ),
блокатора рецепторов ангиотензина (БРА) либо
обоих препаратов, а также β2блокатора (кроме тех
случаев, когда он противопоказан) в рекомендован2
ной или максимально переносимой дозе.
Рандомизация должна была происходить на
протяжении шести месяцев после госпитализации
по поводу сердечно2сосудистых заболеваний. Па2
циенты, которые не были госпитализированы с
сердечно2сосудистой патологией в течение полу2
года до скринингового визита, могли вовлекаться
в исследование, если у них уровень мозгового
натрийуретического пептида (МНП) в плазме со2
ставлял минимум 250 пг/мл либо минимальный
уровень в плазме N2терминального pro2МНП со2
ответствовал 500 пг/мл у мужчин и 750 пг/мл у
женщин.
Основными критериями исключения были острый
ИМ, СН III или IV ФК по NYHA, уровень калия в сы2
воротке >5,0 ммоль/л, оценочная скорость клубочко2
вой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м2 площади
поверхности тела, а также необходимость примене2
ния калийсберегающего диуретика и любое другое
клинически значимое сопутствующее состояние.
Процедуры исследования
Для включения пациентов в исследование приме2
няли компьютеризированную систему, с помощью
которой пациентов рандомизировали в две группы:
получения эплеренона либо плацебо. Начальная
доза эплеренона составляла 25 мг однократно, через
четыре недели ее увеличивали до 50 мг один раз в
сутки (либо лечение начинали с 25 мг каждый вто2
рой день и через четыре недели переходили на ежед2
невный прием этой дозы, если оценочная СКФ
составляла от 30 до 49 мл/мин/1,73 м2) при условии,
что уровень калия в сыворотке не превышал
5,0 ммоль/л.
Исследователи оценивали состояние пациентов
каждые четыре месяца. Если уровень калия в сыво2
ротке составлял от 5,5 до 5,9 ммоль/л, дозу исследу2
емого препарата снижали, если этот показатель
соответствовал 6,0 ммоль/л и выше, препарат вре2
менно отменяли. Уровень калия повторно измерялся
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 33
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
Клинические исходы исследования
Первичным клиническим исходом была совокуп2
ная конечная точка смерти от сердечно2сосудистых
причин или первой госпитализации по поводу СН.
Заранее определенными подтверждаемыми вторич2
ными исходами были госпитализация по поводу
СН или смерть от любой причины, смерть от любой
причины, смерть от сердечно2сосудистых заболева2
ний, госпитализация вследствие любой причины и
госпитализация по поводу СН (табл. 1). Подтверж2
дение клинических исходов проводилось независи2
мым комитетом в соответствии с заранее опреде2
ленными критериями.
Статистический анализ
Для комитета по мониторингу данных и безопас2
ности были запланированы два промежуточных
анализа первичного клинического исхода после
возникновения приблизительно 271 и 542 событий.
Было рекомендовано прекратить исследование в
случае явного преимущества активного лечения
(двусторонний р<0,001 в пользу эплеренона). 6 мая
2010 г. после второго промежуточного анализа ко2
митет по мониторингу данных и безопасности со2
общил сопредседателям исполнительного комитета
исследования о том, что заранее определенная гра2
ница для выявления явного преимущества была
пресечена. 9 мая 2010 г. исполнительный комитет
принял решение прекратить исследование.
Результаты
Исследуемые пациенты
С марта 2006 по май 2010 года в исследовании
приняли участие 2737 пациентов из 278 центров 29
стран. Из них 1364 больных получали эплеренон,
1373 – плацебо. Две группы были сопоставимы в
отношении исходных характеристик, все пациенты
получали рекомендованное фармакологическое ле2
чение систолической СН.
45 больных (3,3%) в группе эплеренона и 51 паци2
ент (3,7%) в группе плацебо были включены в ис2
следование на основании длительности QRS
>130 мс (при ФВ >30235%); 195 пациентов (14,3%) в
первой группе и 190 больных (13,8%) во второй –
на основании критерия МНП или N2терминально2
го pro2МНП (отсутствовали госпитализации по по2
воду сердечно2сосудистых заболеваний в течение
180 дней до момента скрининга). Половина паци2
ентов сообщили о том, что ранее перенесли ИМ, но
все случаи инфаркта возникли более чем за 30 дней
до скринингового визита.
Назначение исследуемого препарата и наблюдение
в динамике
Восемь пациентов (по четыре в каждой группе) не
стали принимать исследуемый препарат и не были
включены в анализ безопасности. После заверше2
ния фазы коррекции дозы (через 5 месяцев) 60,2%
больных из группы эплеренона получали более вы2
сокую дозу (50 мг/сут); соответствующая пропор2
ция в группе плацебо составляла 65,3%. У пациен2
тов, получавших исследуемый препарат через 5 ме2
сяцев, средние (±СО) дозы в группах эплеренона и
плацебо составили соответственно 39,1±13,8 мг и
40,8±12,9 мг.
На момент прекращения испытания исследуе2
мый препарат был отменен у 222 пациентов
(16,3%), получавших эплеренон, и 228 больных
(16,6%) группы плацебо. У этих пациентов медиана
времени от рандомизации до приема последней до2
зы составила 533 дня для эплеренона и 494 дня для
плацебо.
На момент прекращения исследования 17 паци2
ентов (1,2%) в группе эплеренона и 15 больных
(1,1%) в группе плацебо были потеряны для наблю2
дения в динамике. Продолжительность наблюде2
ния за всеми участниками составила 21 месяц; 4783
пациенто2лет наблюдения в динамике.
Клинические исходы исследования
Смерть от сердечно2сосудистых причин или гос2
питализация по поводу СН (первичный исход) воз2
никли у 249 пациентов (18,3%) в группе эплеренона
и 356 (25,9%) больных в группе плацебо (рис. 1а,
табл. 1). Относительный риск в отношении первич2
ного исхода в группе эплеренона по сравнению с
группой плацебо составил 0,63 (95% доверительный
интервал 0,5420,74; р<0,001). Эффект эплеренона
на этот клинический исход был последовательным
при нескорректированном анализе (ОР 0,66; 95%
ДИ 0,5620,78; р<0,001). Он также был последова2
тельным в обеих группах (рис. 2).
Смерть от любой причины или госпитализация
по поводу СН возникли у 270 пациентов (19,8%) в
группе эплеренона по сравнению с 376 пациентами
(27,4%) в группе плацебо (ОР 0,65; 95% ДИ
0,5520,76; р<0,001) (табл. 1). В целом умер 171 паци2
ент (12,5%) в группе эплеренона и 213 больных
(15,5%) в группе плацебо (ОР 0,76; 95% ДИ 0,622
0,93; р=0,008) (рис. 1b, табл. 1). 147 смертей (10,8%)
в группе эплеренона и 185 (13,5%) в группе плацебо
были отнесены к сердечно2сосудистым причинам
(ОР 0,76; 95% ДИ 0,6120,94; р=0,01) (табл. 1).
В группе эплеренона 408 пациентов (29,9%) были
госпитализированы вследствие любой причины по
сравнению с 491 (35,8%) в группе плацебо (ОР 0,77;
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
в течение 72 ч после снижения дозы или отмены пре2
парата, и исследуемый препарат повторно назначали
лишь в случае, если он был ниже 5,0 ммоль/л.
33
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 34
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Рис. 1. Оценка по методу КаланаJМейера кумулятивной частоты первичного клинического исхода и других
исходов в соответствии с исследуемой группой
ОР для эплеренона по сравнению с плацебо представлен для госпитализации по поводу СН или смерти от сердечно&
сосудистых причин (первичный клинический исход, рис. 1а), смерти от любой причины (рис. 1b), госпитализации
вследствие любой причины (рис. 1с) и госпитализации по поводу CН (рис. 1d).
34
95% ДИ 0,6720,88; р<0,001) (рис. 1с, табл. 1). В груп2
пе эплеренона 164 (12,0%) больных были госпита2
лизированы по поводу СН по сравнению с 253 па2
циентами (18,4%), получавшими плацебо (ОР 0,58;
95% ДИ 0,4720,70; р<0,001) (рис. 1d, табл. 1). Общее
число госпитализаций (включая вторую и последу2
ющие) также оказалось ниже в группе эплеренона
(750 и 951 соответственно, снижение 24%; р<0,001),
аналогично как и общее количество госпитализа2
ций вследствие сердечно2сосудистых причин (509
по сравнению с 699, снижение 29%; р<0,001), а так2
же госпитализаций по поводу СН (273 и 429 соотве2
тственно, снижение 38%; р<0,001). Данные относи2
тельно всех других заранее определенных подтве2
ржденных вторичных исходов и других исходов по2
казаны в таблице 1.
Оценочное число пациентов, которых необходи2
мо пролечить, чтобы предупредить возникновение
одного первичного исхода на протяжении года на2
блюдения в динамике, составляло 19 (95% ДИ 15227),
и оценочное число пациентов, которых необходимо
пролечить на протяжении года наблюдения в дина2
мике, чтобы предотвратить одну смерть, составляло
51 (95% ДИ 32280).
Безопасность
На протяжении всего исследования 188 пациен2
тов (13,8%) из группы эплеренона и 222 больных
(16,2%), получавших плацебо, прекратили прием
исследуемого препарата вследствие возникновения
побочных эффектов (р=0,09), основные из низ
представлены в таблице 2.
Через месяц средний уровень креатинина сыво2
ротки от исходного составил 0,15±0,35 мг/дл
(13,3±30,9 мкмоль/л) в группе эплеренона по
сравнению с 0,07±0,29 мг/дл (6,2±25,6 мкмоль/л) в
группе плацебо. На момент прекращения исследо2
вания уровень креатинина сыворотки увеличился
соответственно на 0,09±0,37 мг/дл (8,0±32,7 мкмоль/л)
и 0,04±0,40 мг/дл (3,5±35,4 мкмоль/л).
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 35
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
Таблица 1. Первичный клинический исход, компонентные события и ключевые вторичные исходы*
Эплеренон Плацебо
(n=1364)
(n=1373)
Исход
СкорректироJ
ванный ОР
(95% ДИ)
СкорректиJ НескорректироJ
рованный
ванное ОР
показатель р
(95% ДИ)
НескорректиJ
рованный
показатель р
Количество пациентов, %
Первичный исход: смерть от
сердечноJсосудистых причин или
госпитализация по поводу СН
249 (18,3)
356 (25,9)
0,63 (0,54J0,74)
<0,001
0,66 (0,56J0,78)
<0,001
Заранее определенные подтвержденные вторичные исходы
Смерть от любой причины или
госпитализация по поводу СН
Смерть от любой причины
Смерть от сердечноJсосудистых
причин
Госпитализация вследствие
любой причины
Госпитализация по поводу СН
Госпитализация по поводу
сердечноJсосудистых причин
Фатальный или нефатальный ИМ
Смерть или госпитализация
вследствие любой причины
Смерть и госпитализация по
поводу СН
Фатальный или нефатальный
инсульт
Имплантация кардиовертераJ
дефибриллятора
Имплантация прибора для
кардиальной ресинхронизации
Госпитализация по поводу
ухудшающейся функции почек**
Госпитализация по поводу
гиперкалиемии**
270 (19,8)
376 (27,4)
0,65 (0,55J0,76)
<0,001
0,68 (0,58J0,79)
<0,001
171 (12,5)
213 (15,5)
0,76 (0,62J0,93)
0,008
0,78 (0,64J0,95)
0,01
147 (10,8)
185 (13,5)
0,76 (0,61J0,94)
0,01
0,77 (0,62J0,96)
0,02
408 (29,9)
491(35,8)
0,77 (0,67J0,88)
<0,001
0,78 (0,69J0,89)
<0,001
164 (12,0)
253 (18,4)
0,58 (0,47J0,70)
<0,001
0,61 (0,50J0,75)
<0,001
304 (22,3)
399 (29,1)
0,69 (0,60J0,81)
<0,001
0,72 (0,62J0,83)
<0,001
45 (3,3)
33 (2,4)
1,32 (0,84J2,06)
0,23
1,34 (0,86J2,10)
0,2
462 (33,9)
569 (41,4)
0,75 (0,66J0,85)
<0,001
0,76 (0,68J0,86)
<0,001
170 (12,5)
262 (19,1)
0,58 (0,48–0,70)
<0,001
0,61 (0,51J0,74)
<0,001
21 (1,5)
26 (1,9)
0,79 (0,44J1,41)
0,42
0,78 (0,44J1,39)
0,4
61 (4,5)
59 (4,3)
0,99 (0,69J1,42)
0,98
1,01 (0,71J1,45)
0,95
33 (2,4)
41 (3,0)
0,77 (0,49J1,22)
0,27
0,78 (0,49J1,23)
0,28
9 (0,7)
8 (0,6)
0,97 (0,37J2,58)
0,95
1,09 (0,42J2,82)
0,86
4 (0,3)
3 (0,2)
1,15 (0,25J5,31)
0,85
1,31 (0,29J5,87)
0,72
Другие исходы***
Внезапная сердечная смерть
60 (4,4)
76 (5,5)
0,76 (0,54J1,07)
0,12
0,77 (0,55J1,08)
0,12
Смерть вследствие
ухудшающейся СН
45 (3,3)
61 (4,4)
0,68 (0,46J1,00)
0,05
0,71 (0,48J1,04)
0,08
*Результаты были скорректированы относительно заранее определенных исходных характеристик.
** Ни одна смерть не была связана с госпитализациями по поводу ухудшения функции почек или гиперкалиемии.
*** Вторичные исходы, которые верифицировались, но заранее не были определены.
Таблица 2. Побочные действия, о которых сообщал исследователь, а также эффекты, приведшие к
временной отмене исследуемого препарата, во всех исследуемых группах*
Побочный эффект, приведший
к отмене исследуемого препарата
Эплеренон
Плацебо
Показатель Эплеренон
Плацебо
Показатель
n=1360
n=1369
р
n=1360
n=1369
р
Количество пациентов, %
Количество пациентов, %
Эффект
Все эффекты
979 (72,0)
1007 (73,6)
0,37
188 (13,8)
222 (16,2)
0,09
Гиперкалиемия
109 (8,0)
50 (3,7)
<0,001
15 (1,1)
12 (0,9)
0,57
Гипокалиемия
16 (1,2)
30 (2,2)
0,05
0
3 (0,2)
0,25
Почечная недостаточность
26 (1,9)
32 (2,3)
0,51
4 (0,3)
6 (0,4)
0,75
Гипотензия
Гинекомастия и другие нарушения
со стороны грудной железы
46 (3,4)
37 (2,7)
0,32
0
3 (0,2)
0,25
10 (0,7)
14 (1,0)
0,54
2 (0,1)
2 (0,1)
1
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Побочный эффект
*В анализ безопасности были включены пациенты, получившие минимум одну дозу исследуемого препарата. Показатели р
рассчитывались, базируясь на количестве пациентов.
35
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 36
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
36
Рис. 2. ОР для госпитализации по поводу СН или смерти от сердечноJсосудистых причин (первичный
клинический исход) при лечении эплереноном по сравнению с плацебо в соответствии с заранее
определенными подгруппами
Группы базировались на исходных демографических и клинических характеристиках. Размер квадрата соответствует
количеству пациентов с событием. Для некоторых пациентов данные отсутствуют. МНП – мозговой натрийуретический
пептид; КРТ – кардиальная ресинхронизационная терапия; ИКД – имплантированный кардиовертер&дефибриллятор.
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 37
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
Обсуждение
В этом исследовании мы изучали эффект добав2
ления эплеренона к рекомендованной схеме лече2
ния систолической СН у пациентов с легкими
симптомами (II ФК по NYHA). Частота возникно2
вения первичного клинического исхода, совокуп2
ной конечной точки смерти от сердечно2сосудис2
тых причин или госпитализации по поводу СН,
составила 18,3% в группе эплеренона и 25,9% в
группе плацебо. Это влияние эплеренона было по2
следовательным во всех заранее определенных под2
группах. Лечение эплереноном также способство2
валоснижению частоты смерти от любой причины
и госпитализации вследствие любой причины.
Механизмы, посредством которых антагонисты
минералокортикоидных рецепторов, такие как эп2
леренон, обеспечивают сердечно2сосудистую защи2
ту у пациентов с СН, полностью не ясны. Актива2
ция минералокортикоидных рецепторов как аль2
достероном, так и кортизолом играет важную роль в
патофизиологии СН, и в сердце при СН выявлена
избыточная экспрессия минералокортикоидных
рецепторов. Несмотря на терапию ингибиторами
АПФ, БРА и β2блокаторами, пациенты даже с легкой
степенью СН могут отмечать персистентно повы2
шенные уровни альдостерона и кортизола в плазме.
Данные методы лечения не позволяют блокировать
минералокортикоидные рецепторы.
В экспериментальных моделях было показано, что
активация минералокортикоидных рецепторов сти2
мулирует кардиальный фиброз. У пациентов с СН, а
также перенесших ИМ, применение антагонистов
минералокортикоидных рецепторов снижало ско2
рость обмена внеклеточного матрикса, которую оце2
нивали посредством измерения уровня биомаркеров
коллагена в сыворотке. Экспериментальные и кли2
нические исследования свидетельствуют о том, что
антагонисты минералокортикоидных рецепторов
благоприятно влияют и другие важные механизмы,
роль которых в прогрессировании СН доказана.
Как и ожидалось, данное исследование продемо2
нстрировало более высокую частоту развития
гиперкалиемии у пациентов, получавших эплере2
нон. Это подтверждает необходимость серийного
измерения уровня калия в сыворотке и соответству2
ющей коррекции дозы эплеренона. Мы попытались
свести к минимуму риск развития гиперкалиемии
посредством исключения пациентов с исходным
уровнем калия в сыворотке выше 5,0 ммоль/л и ис2
ходной СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2.
И наоборот, риск гипокалиемии оказался досто2
верно более низким у пациентов, получавших эпле2
ренон. Этот результат важен, поскольку уровень ка2
лия в сыворотке ниже 4,0 ммоль/л ассоциировался
с повышенным риском смерти от любой причины
среди пациентов с систолической СН.
Наше исследование имеет некоторые ограничения.
Полученные результаты не могут быть применены ко
всем пациентам с легкими симптомами, поскольку в
исследование включались больные, имеющие допол2
нительные факторы, повышающие сердечно2сосудис2
тый риск, такие как возраст более 55 лет, ФВ<30% и
недавняя госпитализация по поводу сердечно2сосудис2
той причины. Преждевременное прекращение иссле2
дования могло привести к недооценке лечебного эф2
фекта, однако наши результаты согласуются с резуль2
татами, полученными в исследовании RALES.
Таким образом, исследование EMPHASIS2HF
показало, что по сравнению с плацебо добавление
эплеренона к рекомендованной схеме терапии сис2
толической СН у пациентов с легкими симптомами
ассоциировалось со снижением частоты смерти от
сердечно2сосудистых причин или госпитализации
по поводу СН. Подобные показатели были выявле2
ны и в отношении частоты смерти от любой причи2
ны, смерти от сердечно2сосудистых заболеваний,
госпитализации вследствие любой причины и гос2
питализации по поводу СН.
Впервые опубликовано в N Engl J Med,
November 2010 г.
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Через месяц средний уровень калия от исходного
составил 0,16±0,51 ммоль/л в группе эплеренона по
сравнению с 0,04±1,16 ммоль/л в группе плацебо
(р=0,001). На момент прекращения исследования
уровень калия увеличился соответственно на
0,16±0,56 ммоль/л и 0,05±0,53 ммоль/л (р<0,001 для
обеих групп). Уровень калия в сыворотке
>5,5 ммоль/л отмечен у 158 из 1336 пациентов (11,8%)
группы эплеренона и у 96 из 1340 больных (7,2%)
группы плацебо (р<0,001). Уровень калия в сыворот2
ке >6,0 ммоль/л зафиксирован у 33 пациентов
(2,5%), принимавших эплеренон, и 25 (1,9%) – из
группы плацебо (р=0,29). Показатель калия в сыво2
ротке <4,0 ммоль/л отмечен у 519 пациентов (38,8%)
группы эплеренона и у 648 больных (48,4%), прини2
мавших плацебо (р<0,001). Уровень калия в сыворот2
ке <3,5 ммоль/л соответственно наблюдался у 100
(7,5%) 148 (11,0%) пациентов обеих групп (р=0,002).
На протяжении исследования систолическое ар2
териальное давление снизилось в большей степени
в группе эплеренона (в среднем на 2,5±17,9 мм
рт. ст.) по сравнению с плацебо (в среднем на
0,3±17,2 мм рт. ст.) (р=0,001). Другие клинически
значимые различия между двумя группами относи2
тельно лабораторных параметров, сообщенных по2
бочных эффектов или побочных эффектов, кото2
рые привели к временной отмене исследуемого
препарата, не выявлены.
Сокращенный перевод с англ. Владимира Павлюка
37
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 38
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 39
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ СН
Возможности медикаментозной терапии
у больных хронической сердечной
недостаточностью ишемической этиологии
Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, В.В. Адаричев, Е.В. Дзюба
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
Патогенез развития ХСН
Известно, что в основе ХСН лежит снижение на2
сосной функции сердца, обусловленное поврежде2
нием или перегрузкой сердечной мышцы. Для под2
держания сердечного выброса (СВ) и системного
артериального давления на должном уровне вклю2
чается ряд компенсаторных механизмов [2]:
• гипертрофия миокарда;
• нейрогуморальных систем:
– ренин2ангиотензин2альдостероновой (РААС);
– симпатоадреналовой (САС);
– аргинин2вазопрессивной
– эндотелина.
Если на начальных этапах процесса некоторые из
указанных механизмов компенсации поддержива2
ют СВ, то в последующем они сами выступают фак2
торами дальнейшего прогрессирования ХСН [2, 3]:
– гипертрофия миокарда желудочков ведет к
ухудшению их активного расслабления, возраста2
нию жесткости и, соответственно, к диастоличес2
кой дисфункции;
– дилатация в систолу полостей желудочков со2
провождается расширением клапанных отверстий и
регургитацией крови, что увеличивает нагрузку на
миокард;
– активация РААС и СНС приводит к увеличе2
нию объема циркулирующей крови, ее застою,
повышению общего периферического сопротивле2
ния сосудов, тахикардии, что также увеличивает
нагрузку на миокард и ускоряет процесс его «изна2
шивания» и т.д.
При этом важно, что наличие ХСН обусловлива2
ет прогрессирующее повреждение кардиомиоци2
тов. Оно развивается под воздействием разнообраз2
ных факторов – прежде всего вследствие выражен2
ного энергетического дефицита, процессов струк2
турного, функционального и метаболического ре2
моделирования, воздействия воспаления, окисли2
тельного стресса, эндотелиальной дисфункции
и т.д. [17, 28, 41, 48].
Клеточные эффекты ишемии миокарда
Благодаря компенсаторным механизмам ХСН на
ранних стадиях протекает бессимптомно. Вместе с
тем, как было уже сказано, эти же механизмы явля2
ются причиной последующего изменения структу2
ры кардиомиоцитов, нарушения важнейших биохи2
мических процессов, протекающих в этих клетках,
и их прогрессирующего повреждения вследствие
снижения содержания их основной энергетической
субстанции – аденозинтрифосфата (АТФ) (рис. 1) [11].
Концентрация АТФ в миокарде больных ХСН
может снижаться на 30% и более от нормы [16]. Это
наблюдается в кардиомиоцитах как левого, так и
правого желудочков и возникает на фоне истоще2
ния пула нуклеотида аденина [38]. Установлено, что
при ХСН происходит уменьшение и уровня креа2
тинфосфата [22, 29], которое развивается раньше и
значительно быстрее, чем снижение содержания
АТФ [38].
Вместе с падением концентраций креатинфосфа2
та и АТФ в клетках миокарда происходит снижение
активности аденилаткиназы, результатом чего яв2
ляется не только уменьшение их сократительного
резерва, но и увеличение уязвимости к ишемичес2
кому повреждению [29].
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
В настоящее время хроническая сердечная недо2
статочность (ХСН) является основной причиной
смерти в большинстве экономически развитых стран
мира [31]. Несмотря на определенные успехи в разра2
ботке современных методов ее лечения, пятилетняя
выживаемость больных с ХСН остается весьма низ2
кой и не превышает 50%, что может быть сравнимо с
прогнозом при большинстве онкологических заболе2
ваний [49]. Одной из наиболее частых причин ХСН
является ишемическая болезнь сердца, которой стра2
дают около двух третей таких больных [12, 33].
39
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 40
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ СН
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Энергетический дефицит при так называемом
метаболическом ремоделировании приводит к повы2
шенному потреблению глюкозы кардиомиоцитами,
что достигается посредством повышения экспрес2
сии инсулинзависимого транспортера глюкозы
GLUT1 [6]. Это, с одной стороны, приводит к уве2
личению концентрации глюкозы внутри кардиомио2
цита и снижению уровня энергетического голода,
с другой – к повышению уровня свободных радика2
лов, образующихся в процессе усвоения глюкозы,
что может стать еще одной причиной повреждения
клеток сердца.
В последние годы в развитии и прогрессирова2
нии ХСН, темпах изменения структуры и функции
кардиомиоцитов, нарушения важнейших биохи2
мических процессов, протекающих в этих клетках,
и их прогрессирующего повреждения все большее
значение придается воспалению. Показано [30],
что высокий уровень циркулирующих провоспа2
лительных цитокинов тесно коррелирует со сте2
пенью энергодефицита кардиомиоцитов, тя2
жестью ХСН и ассоциируется с неблагоприятным
прогнозом.
Так, избыточное накопление некоторых провос2
палительных цитокинов (интерлейкин21β, фактор
некроза опухоли) в гипоталамусе крыс с миокар2
диальной дисфункцией, индуцированной ишеми2
ей, приводило к гиперактивации РААС и СНС,
40
увеличению объема циркулирующей крови, ускоре2
нию темпа повреждения кардиомиоцитов и про2
грессированию ХСН [52].
В некоторых экспериментальных и клинических
исследованиях [27, 39] подтверждается ключевое
значение окислительного (свободнорадикального)
стресса в повреждении кардиомиоцитов, развитии
и прогрессировании ХСН, особенно ишемической
этиологии. Отмечается [39], что выраженность
окислительного стресса нередко определяет не
только течение, но и исход такой ХСН.
Появляется все больше данных [34, 44] о важной
роли эндотелиальной дисфункции (как коронарного
русла, так и системной) в патогенезе ХСН. Наруше2
ние функционального состояния эндотелия прояв2
ляется снижением выработки им вазодилатирующих
агентов, в частности оксида азота, что приводит к на2
рушению адекватной релаксации венечных артерий,
агрегации тромбоцитов и пролиферации гладкомы2
шечных элементов сосудистой стенки. Это, в свою
очередь, вызывает ухудшение коронарной перфузии,
энергодефицит и повреждение кардиомиоцитов,
дальнейшее анатомическое, функциональное и ме2
таболическое ремоделирование миокарда, возник2
новение и неуклонное прогрессирование ХСН.
Таким образом, все описанные процессы и фак2
торы в совокупности вызывают энергодефицит
миокарда, нарушают его метаболизм, изменяют его
Активация
протеаз и противо
воспалительных
цитокинов
Рис. 1. Клеточные эффекты ишемии миокарда
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 41
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ СН
Медикаментозная коррекция ишемии
Современное стандартное медикаментозное ле2
чение ХСН включает коррекцию нейрогумораль2
ной активации (β2адреноблокаторы, ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента, ингиби2
торы if2каналов синусового узла, антагонисты ре2
цепторов ангиотензина ІІ и альдостерона), приме2
нение препаратов, уменьшающих объемную на2
грузку (диуретики), а также дигоксина у части па2
циентов в соответствии с показаниями [12, 47].
Таким образом, препаратов, специфически и не2
посредственно влияющих на метаболизм миокар2
да, в такой комплексной терапии ХСН нет. Вместе
с тем, учитывая вышеизложенные факты о важной
роли нарушения процессов энергетического обме2
на в развитии и прогрессировании заболевания,
остается необходимость в качественной коррекции
ишемии непосредственно на уровне кардиомиоци2
та. Прежде всего следует остановиться на гипотезе
о целесообразности добавления к стандартной те2
рапии больных ХСН препаратов, улучшающих
процессы энергетического обеспечения миокарда
и обладающих эффектом кардиопротекции [4].
К сожалению, несмотря на многочисленность и
разнообразие подобных метаболических средств,
почти у всех из них отсутствуют доказательства
клинической эффективности у пациентов с сердечно2
сосудистыми заболеваниями. Исключение состав2
ляют триметазидин и ранолазин, достоверные до2
казательства кардиопротекторного эффекта кото2
рых получены в международных многоцентровых
исследованиях [5]. Ранолазин, разрешенный к
применению только в США, представляет собой
метаболический препарат, замедляющий скорость
позднего тока Na+ через мембрану кардиомиоцита,
что в итоге предотвращает перегрузку миокарда
ионами Ca2+, его ишемию и повреждение [7, 9].
Триметазидин, уже много лет доступный в Украи2
не (Предуктал MR, компания Servier), сегодня яв2
ляется единственным антиангинальным препара2
том метаболического действия, рекомендованным
Европейским обществом кардиологов для лечения
стенокардии [18].
Известно, что в нормальных условиях основными
субстратами для выработки энергии, необходимой
для совершения механической работы сердца, яв2
ляются свободные жирные кислоты (СЖК), обес2
печивающие от 60 до 80% синтеза АТФ, и глюкоза
(20240% синтеза АТФ). При этом для образования
эквивалентного количества АТФ в процессе распада
СЖК требуется на 10% больше кислорода, чем при
окислении глюкозы. Поэтому, учитывая что в усло2
виях ишемии возникает дефицит О2, для сохране2
ния нормальной функции миокарда необходимо,
во2первых, ингибировать кислородоемкий процесс
окисления СЖК, а во2вторых, стимулировать окис2
ление глюкозы.
Полученные в ходе экспериментальных исследо2
ваний [13, 32] данные показали, что триметазидин
способен селективно угнетать 32кетоацил2коэн2
зим2А2тиолазу – ключевой фермент в цепи митохо2
ндриального окисления СЖК, увеличивая утилиза2
цию глюкозы за счет окислительного декарбокси2
лирования и гликолиза. В результате в условиях
ишемии повышается синтез АТФ, уменьшается
клеточный ацидоз и предотвращается избыточное
накопление ионов кальция.
Рис. 2. Антиангинальная эффективность
Предуктала MR у пациентов с сахарным диабетом
Безопасность и антиангинальная эффективность
триметазидина как у пациентов со стенокардией,
так и у лиц с безболевой ишемией миокарда проде2
монстрирована в ряде контролируемых исследова2
ний (рис. 2) [1, 53].
В последнее время появились данные и об эф2
фективности этого препарата при ХСН ишемичес2
кого генеза [15]. Так, показано, что добавление три2
метазидина к стандартной антиишемической тера2
пии у больных ХСН способствует уменьшению ко2
личества эпизодов ишемии, потребности в приеме
нитропрепаратов, улучшению сократительной спо2
собности миокарда левого желудочка, замедлению
темпов его ремоделирования и возрастанию толера2
нтности к физической нагрузке [4]. Кроме того,
Liu X. et al. [35] показали, что оригинальный триме2
тазидин способен уменьшать активность процессов
фиброзирования миокарда путем ингибирования
фактора роста соединительной ткани, что замедля2
ет прогрессирование миокардиальной дисфункции.
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
структурное и функциональное состояние, что в
конечном итоге приводит к развитию и прогресси2
рованию ХСН [29].
41
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 42
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ СН
42
Существуют также сведения о положительном
оперативного вмешательства предупреждает разви2
влиянии оригинального триметазидина на электро2
тие ишемического повреждения сердца у больных
физиологические свойства кардиомиоцитов. Так,
ХСН, подвергшихся чрескожной транслюминаль2
этот препарат способен улучшать показатели вариа2
ной коронарной ангиопластике [43].
бельности сердечного ритма при ХСН ишемическо2
И наконец, недавно появились данные [14] о том,
го генеза [24] и обусловленной антрациклиновой
что применение триметазидина позволило снизить
кардиомиопатией [3]. Есть некоторые данные и об
не только частоту госпитализаций больных ишеми2
антиаритмическом эффекте триметазидина – он
ческой ХСН в связи с ее декомпенсацией, но и их
уменьшает степень дисперсии зубца Р, что сущест2
смертность (исследование El2Kady) (рис. 3). Была
венно снижает риск развития суправентрикулярных
обнаружена статистически высокодостоверная раз2
тахиаритмий, в частности фибрилляции и трепета2
ница между числом выживших за 22летний период
ния предсердий [25]. Триметазидин также способен
наблюдения пациентов в группе, получавшей до2
уменьшать продолжительность корригированного
полнительно противоишемический препарат
интервала QT у больных с ишемической кардиомио2
(Предуктал MR) по сравнению с группой больных,
патией, что снижает риск развития жизнеопасных
получавших только стандартную терапию. Так, в
желудочковых аритмий [53].
группе, принимавшей оригинальный триметазидин
Кроме того, применение препарата при ХСН спо2
выжили 92%больных, в том время, как в группе, при2
собно улучшить систолическую функцию сердца,
нимавшей плацебо, выжили только 62% больных.
снизить концентрацию мозгового натрийурети2
ческого пептида, повысить толерантность больно2
го к физической нагрузке, улучшить качество жиз2
ни пациента и прогноз заболевания [12, 25, 46]. По
данным исследования Fragasso (2006), длительный
прием оригинального триметазидина приводил к
существенному снижению функционального
класса по NYHA ХСН и увеличению фракции
выброса, что положительно влияло на качество
жизни больных с ХСН.
Особенно
эффективно
использование
Предуктала MR у больных ХСН с сопутствую2
щим сахарным диабетом. Важнейшим метаболи2
ческим нарушением, возникающим у таких
больных, является развитие инсулинорезистент2
ности и связанное с ней снижение способности
тканей, в том числе сердечной мышцы, к утили2
зации глюкозы. Характерной чертой феномена
инсулинорезистентности является, в частности,
Рис. 3. Улучшение выживаемости в группе больных,
увеличение концентрации СЖК в миокарде с
принимавших Предуктал MR на протяжении 24 месяцев,
в сравнении с контрольной группой
ростом активности процессов их окисления, что
усугубляет оксидантный стресс, обусловливаю2
щий интенсификацию повреждения кардиомиоци2
Приведенные результаты можно расценивать как
тов и прогрессирование ХСН. Использование три2
подтверждение гипотезы о том, что уменьшение ише2
метазидина в такой ситуации позволяет снизить
мии миокарда непосредственно на уровне кардиомио2
уровень оксидантного стресса, способствует опти2
цита может стать эффективным подходом к снижению
мизации процессов потребления глюкозы различ2
риска развития неблагоприятных исходов у больных с
ными тканями, в том числе и сердечной мышцей,
различными формами ишемической болезни сердца.
что снижает риск повреждения кардиомиоцитов.
То есть, результаты данного исследования подтверж2
При этом включение триметазидина в комплексное
дают положительное влияние Предуктала МR на вы2
лечение таких больных положительно влияет не
живаемость пациентов с ишемической ХСН.
только на ФК ХСН, но и на их гликемический про2
В связи с этим уже сейчас Предуктал MR можно
филь [20, 22].
использовать в комплексе терапии у различных
Весьма интересен также тот факт, что профилак2
групп пациентов, в основе заболевания которых ле2
тический прием оригинального триметазидина до
жит ишемия.
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 43
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ СН
1. Васюк Ю.А., Шальнова С.А., Школьник Е.Л. и соавт. Исследование
PRIMA: триметазидин в лечении пациентов со стабильной стенокардией
после инфаркта миокарда // Кардиология. – 2008. – № 48. – С. 10213.
2. Ватутин Н.Т. Кардиология // «Каштан». – 2008. – С. 1972209.
3. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Риджок В.В. Влияние триметазидина на
вариабельность сердечного ритма и безболевую ишемию миокарда у па2
циентов, получающих антрациклиновые антибиотики // Вісник
Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна. – 2005. –
Вип. 10, № 658. – С. 46251.
4. Воронков Л.Г. Есть ли перспективы у так называемой метаболической те2
рапии при хронической коронарогенной дисфункции левого желудочка?
Взгляд сквозь призму доказательной медицины // Укр. кардиолог. журн.
– 2009. – Дод. 1. – С. 1652170.
5. Воронков Л.Г. Триметазидин при хронической коронарогенной сердеч2
ной недостаточности: время пришло? // Укр. кардіолог. журн. – 2007. – 2. –
C. 16225.
6. Al2Dokhi L.M. Adipokines and etiopathology of metabolic disorders // Saudi
Med. J. – 2009. – Vol. 30. – P. 112321132.
7. Antzelevitch C., Belardinelli R., Zygmunt A.C. et al. Electrophysiological
effects of ranolazine, a novel antianginal agent with antiarrhythmic pro perties
// Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 9042910.
8. Banach M., Rysz J., Goch A. et al. The role of trimetazidine after acute
myocardial infarction // Curr Vasc Pharmacol. – 2008. – Vol.6. – P. 2822291.
9. Bassand J.P. Clinical implications of inhibition of the late sodium current:
ranolazine // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 8 (Suppl. A). – P. 14219.
10. Belardinelli R., Solenghi M., Volpe L. et al. Trimetazidine improves endothe2
lial dysfunction in chronic heart failure: an antioxidant effect // Eur. Heart J. –
2007. – Vol. 28. – P. 110221108.
11. Casademont J., Miro O. Electron transport chain defects in heart failure //
Heart Failure Rev. – 2002. – Vol.7. – P. 1312139.
12. Di Napoli P., Barsotti A. Prognostic relevance of metabolic approach in
patients with heart failure // Curr Pharm Des. – 2009. – Vol. 15. – P. 8832892.
13. Di Napoli P., Di Giovanni P., Gaeta M.A. et al. Beneficial effects of trimetazi2
dine treatment on exercise tolerance and B2type natriuretic peptide and tro2
ponin T plasma levels in patients with stable ischemic cardiomyopathy // Am
Heart J. – 2007. – Vol. 154. – P. 602e12602e5.
14. Di Napoli P., Di Giovanni P., Gaeta M.A. et al. Trimetazidine and reduction
in mortality and hospitalization in patients with ischemic dilated cardiomyopa2
thy: a post hoc analysis of the Villa Pini d'Abruzzo Trimetazidine Trial // J
Cardiovasc Pharmacol. – 2007. – Vol. 50. – P. 5852589.
15. Di Napoli P., Taccardi A.A., Barsotti A. Long term cardioprotective action of
trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with
ischaemic dilated cardiomyopathy // Heart. – 2005. – Vol. 91. – P. 1612165.
16. El Kady T., El2Sabban K., Gabali M. et al. Effects of trimetazidine on myocar2
dial perfusion and the contractile response of chronically dysfunctional
myocardium in ischemic cardiomyopathy // Cardiovasc. Drugs. – 2005. – Vol.
5, № 4. – P. 2712278.
17. Finck B.N., Kelly D.P. PGC21 coactivators: inducible regulators of energy
metabolism in health and disease // J Clin Invest. – 2006. – Vol.116. – 6152
622.
18. Fox K. et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris. The
Task Force of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2006. –
Vol. 10. – P. 1263.
19. Fragasso G., Palloshi A., Puccetti P. et al. A randomized clinical trial of
trimetazidine, a partial free fatty acid oxidation inhibitor, in patients with heart
failure // J Am Coll Cardiol. – 2006. – Vol. 48. – P. 9922998.
20. Fragasso G., Salerno A., Spoladore R. et al. Effects of metabolic approach in
diabetic patients with coronary artery disease // Curr Pharm Des. – 2009. –
Vol. 15. – P. 8572862.
21. Fragasso G., Spoladore R., Cuko A., Palloshi A. Modulation of fatty acids oxi2
dation in heart failure by selective pharmacological inhibition of 32ketoacyl
coenzyme2A thiolase // Curr Clin Pharmacol. – 2007. – Vol. 2. 2P. 1902196.
22. Fragasso G., Piatti P.M., Monti L. Short and long2term beneficial effect of
trimetazidine in patients with diabetes and ischemic cardiomyopathy // Eur.
Heart J. – 2003. – Vol. 146. – P. 128.
23. Gunes Y., Guntekin U., Tuncer M., Sahin M. Improved left and right ventric2
ular functions with trimetazidine in patients with heart failure: a tissue Doppler
study // Heart Vessels. – 2009. – Vol. 24. – P. 2772282.
24. Gunes Y., Guntekin U., Tuncer M., Sahin M. The effects of trimetazidine on
heart rate variability in patients with heart failure // Arq Bras Cardiol. – 2009.
– Vol. 93. – P. 1542158.
25. Gunes Y., Tuncer M., Guntekin U. et al. The effects of trimetazidine on
p2wave duration and dispersion in heart failure patients // Pacing Clin
Electrophysiol. – 2009. – Vol. 32. – P. 2392244.
26. Han S.H., Sakuma I., Shin E.K. et al. Antiatherosclerotic and anti2insulin
resistance effects of adiponectin: basic and clinical studies // Prog. Cardiovasc.
Dis. – 2009. – Vol. 52. – P. 1262140.
27. Heymes C., Bendall J.K., Ratajczak P. et al. Increased myocardial NADPH
oxidase activity in human heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. – 2003. –
Vol. 41. – P. 216422171.
28. Ingwall J.S., Weiss R.G. Is the failing heart energy starved? On using chemical
energy to support cardiac function // Circ Res. – 2004. – Vol. 95. 2P. 135245.
29. Ingwall J.S. Energy metabolism in heart failure and remodeling // Cardiovasc
Res. – 2009. – Vol. 81. – P. 4122419.
30. Jankowska E.A., Ponikowski P., Piepoli M.F. et al. Autonomic imbalance and
immune activation in chronic heart failure // Cardiovasc. Res. – 2006. –
Vol. 70. – P. 4342445.
31. Kannel W.B. Incidence and epidemiology of heart failure // Heart Fail Rev. –
2000. – Vol. 5. – P. 1672173.
32. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R., Lopaschuk G.D. The antianginal drug
trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glu2
cose oxidation by inhibiting mitochondrial long2chain 32ketoacyl coenzyme A
thiolase // Circ Res. – 2000. – Vol. 86. – P. 5802588.
33. Katz A.M. Heart Failure: Pathophysiology, Molecular Biology, and Clinical
Management // Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
34. Landmesser U., Spiekermann S., Dikalov S. et al. Vascular oxidative stress and
endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure: role of xanthine2
oxidase and extracellular superoxide dismutase // Circulation. – 2002. –
Vol. 106. – P. 307323078.
35. Liu X., Gai Y., Liu F., Gao W., Zhang Y., Xu M., Li Z. Trimetazidine inhibits
pressure overload2induced cardiac fibrosis through NADPH oxidase2ROS2
CTGF pathway // Cardiovasc Res. 2010 Oct 1; 88(1): 15028.
36. Luptak I., Balschi J.A., Xing Y. et al. Decreased contractile and metabolic
reserve in peroxisome proliferator2activated receptor2alpha2null hearts can be
rescued by increasing glucose transport and utilization // Circulation. – 2005. –
Vol. 112. – P. 233922346.
37. Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of
the European Society of Cardiology // Eur Heart J. 2006 Jun; 27(11): 1341281.
38. Mann D.L. Activation of inflammatory mediators in heart failure // Heart
Failure // Ed. D.L. Mann. – Philadelphia: Saunders, 2004. – P. 1592180.
39. Mellin V., Isabelle M., Oudot A. et al. Transient reduction in myocardial free
oxygen radical levels is involved in the improved cardiac function and structure
after long2term allopurinol treatment initiated in established chronic heart fail2
ure // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 154421550.
40. Monti L.D., Setola E., Fragasso G. et al. Metabolic and endothelial effects of
trimetazidine on forearm skeletal muscle in patients with type 2 diabetes and
ischemic cardiomyopathy // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2006. –
Vol. 290. – P. E542E59.
41. Nascimben L., Ingwall J.S., Pauletto P. et al. Creatine kinase system in failing and
nonfailing human myocardium // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 189421901.
42. O'Donnell J.M., Fields A.D., Sorokina N., Lewandowski E.D. The absence of
endogenous lipid oxidation in early stage heart failure exposes limits in lipid
storage and turnover // J Mol Cell Cardiol. – 2008. – Vol. 44. – P. 3152322.
43. Polonski L., Dec I., Wojnar R., Wilczek K. Trimetazidine limits the effects of
myocardial ischaemia during percutaneous coronary angioplasty // Curr Med
Res Opin. – 2002. – Vol. 18. – P. 3892396.
44. Ruzyllo W., Szwed H., Sadowski Z. et al. Efficacy of trimetazidine in patients
with recurrent angina: a subgroup analysis of the TRIMPOL II study // Curr.
Med. Res. Opin. – 2004. – Vol. 20. – P. 144721454.
45. Selier P., Broustet J.P. Assessment of anti2ischemic and antianginal effect at
trough plasma concentration on safety of trimetazidine MR 35 mg in patients
with stable angina pectoris: multicenter, double2blind, placebo2controlled
study // Amer. J. Cardiovasc. Drugs. – 2003. – Vol. 3. – P. 3612369.
46. Sisakian H., Torgomyan A., Barkhudaryan A. The effect of trimetazidine on
left ventricular systolic function and physical tolerance in patients with
ischaemic cardiomyopathy // Acta Cardiol. – 2007. – Vol. 62. – P. 4932499.
47. Stanley W.C., Recchia F.A., Lopaschuk G.D. Myocardial substrate metabo2
lism in the normal and failing heart // Physiol Rev. – 2005. – Vol. 85. – P. 10932
1129.
48. Starling R.C., Hammer D.F., Altschuld R.A. Human myocardial ATP content
and in vivo contractile function // Mol Cell Biochem. – 1998. 2Vol. 180. –
P. 1712177.
49. Stewart S. Prognosis of patients with heart failure compared with common
types of cancer // Heart Fail Monit. – 2003. – Vol. 3. 2P. 87294.
50. Tang W.H. The metabolic approach in patients with heart failure: effects on left
ventricle remodeling // Curr Pharm Des. – 2009. – Vol. 15. – P. 8502856.
51. Yu J., Christman K.L., Chin E. Restoration of left ventricular geometry and
improvement of left ventricular function in a rodent model of chronic ischemic
cardiomyopathy // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 2009. – Vol. 137. – P. 1802187.
52. Yu2Ming K., Zhi2Hua Z., Xue B. et al. Inhibition of brain proinflammatory
cytokine synthesis reduces hypothalamic excitation in rats with ischemia2
induced heart failure // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2008. –
Vol. 295. – P. H2272H236.
53. Zemljic G., Bunc M., Vrtovec B. Trimetazidine shortens QTc interval in
patients with ischemic heart failure. // J Cardiovasc Pharmacol Ther. – 2010. –
Vol. 15. – P. 31236.
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Литература
43
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 44
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
Ривароксабан: новые возможности терапии
пациентов с фибрилляцией предсердий
О фибрилляции предсердий
ФП – наиболее распространенное хроническое
нарушение сердечного ритма, которое отмечается
более чем у 2,3 млн жителей в США и у 6 млн в стра2
нах Европы. Нерегулярность сердечного ритма у па2
циентов с ФП подвергает их опасности формирова2
ния в предсердии сгустка крови, который может
мигрировать в головной мозг и вызвать инсульт. Ин2
сульт разрушает головной мозг и может приводить к
физическим и психоэмоциональным нарушениям и
даже к смерти. У людей с ФП риск развития инсуль2
та в 5 раз выше, чем в общей популяции; примерно
у трети таких пациентов впоследствии развивается
инсульт.
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Об исследовании ROCKET AF
44
ROCKET AF (Rivaroxaban Once daily oral direct
Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antago2
nism for prevention of stroke and Embolism Trial in
Atrial Fibrillation исследование, сравнивающее эф2
фективность приема первого таблетированного
прямого ингибитора фактора Ха ривароксабана
1 раз в сутки с таковой антагонистов витамина К для
профилактики инсульта у пациентов с ФП) – прос2
пективное рандомизированное двойное слепое ис2
следование с параллельной группой с двойным пла2
цебо, в котором изучалось применение риварокса2
бана 1 раз в сутки (20 или 15 мг – для пациентов с
нарушением функции почек средней тяжести) по
сравнению с варфарином, подобранным по дозе, и
охватившее 14 264 пациента с неклапанной ФП с
риском развития инсульта или системной тромбо2
эмболии вне ЦНС.
Проведение этого исследования определялось ко2
личеством определенных событий; оно было законче2
но, как только накопилось заранее запланированное
количество событий, характеризующих эффектив2
ность. Основная задача ROCKET AF – продемон2
стрировать эффективность приема ривароксабана по
схеме 1 раз в сутки и показать, что он не уступает вар2
фарину, подобранному аккуратно по дозе, в профи2
лактике инсульта и системной тромбоэмболии вне
ЦНС у пациентов с неклапанной ФП. Основным по2
казателем безопасности в исследовании ROCKET AF
была совокупная частота серьезного и клинически
значимого малого кровотечения. Пациенты с ФП,
участвующие в исследовании ROCKET AF, являются
типичными представителями той группы, которой
врачи назначают антикоагулянтную терапию для сни2
жения риска развития инсульта.
15 ноября 2010 г., Чикаго (США). Компания Bayer
AG официально объявила результаты ключевого
двойного слепого исследования III фазы ROCKET
AF. В этом исследовании ривароксабан продемон2
стрировал превосходство над варфарином в отноше2
нии снижения риска развития инсульта и системной
тромбоэмболии за пределами ЦНС у пациентов с
ФП. Важно отметить, что частота возникновения
кровотечения при терапии ривароксабаном была со2
поставима с аналогичным показателем в группе вар2
фарина, а суммарная частота трех видов кровотече2
ния, которые наиболее беспокоили как врачей, так и
пациентов (внутричерепное кровоизлияние, крово2
излияние в жизненно важные органы и смерть вслед2
ствие кровотечения), была достоверно ниже в группе
ривароксабана. Результаты ROCKET AF, являющие2
ся новостью, которую ждали давно, были представ2
лены на научной сессии Американской ассоциации
кардиологов в Чикаго (США).
«ФП и инсульт ежегодно разрушают жизни милли2
онов пациентов и их родных во всем мире. Прием
антикоагулянта варфарина для предотвращения ин2
сульта у пациентов с ФП является эффективным и
более полувека рассматривается в качестве стандар2
та оказания медицинской помощи. Однако его
применение в клинической практике связано со
многими ограничениями, – отметил профессор Вер2
нер Хакль, заведующий отделением неврологии Гей2
дельбергского университета (Германия), член испол2
нительного рабочего комитета ROCKET AF. –
Исследование ROCKET AF продемонстрировало,
что схема, предполагающая прием ривароксабана
1 раз в сутки, более эффективно защищает пациен2
тов от развития инсульта, обеспечивая при этом хо2
роший профиль безопасности и дополнительное
удобство для пациента».
ROCKET AF – наиболее масштабное двойное сле2
пое исследование по профилактике инсульта у паци2
ентов с ФП, охватившее 14 264 участника, в котором
сравнивались применение ривароксабана (1 раз
в сутки) с таковым варфарина в подобранной дозе.
По основной конечной точке оценки эффективнос2
ти ривароксабан превзошел варфарин и обеспечил
снижение относительного риска развития инсульта и
системной тромбоэмболии за пределами ЦНС на
21% (1,70 vs 2,15%; p=0,015). Кроме того, на протя2
жении периода наблюдения всех пациентов до окон2
чания исследования (независимо от того, прошли ли
они полный курс лечения или перешли на другую те2
рапию) ривароксабан продемонстрировал положи2
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 45
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
Результаты исследования ROCKET AF
В ключевом исследовании III фазы ривароксабан
достоверно снижает риск инсульта у пациентов с
фибрилляцией предсердий (ФП) и демонстрирует
показатели безопасности, сопоставимые с таковыми
при приеме варфарина.
• Исследование ROCKET AF продемонстрирова2
ло более высокую эффективность ривароксабана
(1 раз в сут) по сравнению с таковой варфарина у па2
циентов с ФП, получавших указанные препараты с
целью профилактики инсульта и системной тромбо2
эмболии за пределами центральной нервной систе2
мы (ЦНС).
• Частота серьезных кровотечений и клинически
значимых малых кровотечений на фоне приема ри2
вароксабана является сравнимой с таковой при ис2
пользовании варфарина; кроме того, частота внутри2
черепного кровоизлияния на фоне ривароксабана
достоверно ниже, чем при приеме варфарина.
• ROCKET AF – седьмое клиническое исследова2
ние III фазы с ривароксабаном, которое еще раз по2
казало, что использование ривароксабана характе2
ризуется лучшими результатами, чем стандартная
медицинская тактика.
«Учитывая распространенность ФП и ассоциируе2
мую с ней заболеваемость, а также трудности, свя2
занные с использованием варфарина, отрадно пони2
мать, что данное исследование дает альтернативу с
доказанной эффективностью; при этом повышение
частоты кровотечений не отмечается», – сообщает
сопредседатель исследования и вице2председатель
клинических исследований доктор Р.М. Калифф
(Университет Дьюка, г. Дарем, США).
ROCKET AF – седьмое по счету исследование III
фазы в рамках текущей глобальной программы раз2
работок ривароксабана, по результатам которой ука2
занный препарат либо превосходит препарат сравне2
ния (RECORD 124, EINSTEIN2EXTENSION и
ROCKET AF), либо не уступает ему (EINSTEIN2
DVT). В рамках исследований RECORD проводи2
лось сравнение эффективности ривароксабана с
эноксапарином в предотвращении венозной тром2
боэмболии более чем у 12,5 тыс. пациентов, подвер2
гающихся плановому эндопротезированию тазобед2
ренного или коленного сустава. В международном
исследовании III фазы EINSTEIN2DVT изучалась
схема приема ривароксабана 1 раз в сутки по сравне2
нию с терапией, при которой пациенты исходно
принимали эноксапарин, а после этого – антагонист
витамина К. Целью этого рандомизированного отк2
рытого исследования было доказать, что схема с ри2
вароксабаном не уступает схеме сравнения. В этом
исследовании приняли участие более 3400 пациен2
тов с острым симптомным тромбозом глубоких вен
(ТГВ) без симптомов тромбоэмболии легочной арте2
рии (ТЭЛА). В исследовании EINSTEIN2Extension
проводилась оценка эффективности и безопасности
ривароксабана в сравнении с плацебо для вторичной
профилактики рецидивирующей симптомной
венозной тромбоэмболии путем удлинения профи2
лактического курса на 6 или 12 мес после основного
курса лечения (6212 мес). Количество включенных в
исследование участников с симптомным ТГВ и
ТЭЛА составило приблизительно 1200 человек.
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
тельный терапевтический эффект, сопоставимый с
таковым при применении варфарина (2,12 vs 2,42%;
p<0,001 по показателю «не уступает»). Этот результат
указывает на то, что в отличие от варфарина терапев2
тический эффект сохранялся в течение всего време2
ни приема ривароксабана.
Помимо этого, у пациентов, получавших риварок2
сабан, наблюдалось существенно меньше случаев ге2
моррагического инсульта – одного из наиболее тя2
желых видов инсульта (0,26 vs 0,44%; p=0,024).
В сравнении с варфарином в группе ривароксабана
также продемонстрировано меньшее количество
случаев инфаркта миокарда (0,91 vs 1,12%; p=0,121)
и снижение общей смертности (1,87 vs 2,21%;
p=0,073).
Более эффективная защита пациентов, обеспечи2
ваемая ривароксабаном в рамках исследования
ROCKET AF, не ассоциировалась с повышением час2
тоты возникновения кровотечений. По основным
показателям безопасности – частоте серьезных и
клинически значимых малых кровотечений – рива2
роксабан показал результаты, сопоставимые с тако2
выми в группе варфарина (14,91 vs 14,52%; p=0,442).
Частота серьезных кровотечений также являлась со2
поставимой в группах ривароксабана и варфарина
(3,60 vs 3,45%; p=0,576). Важно отметить, что у паци2
ентов на фоне приема ривароксабана реже наблюда2
лись внутричерепное кровоизлияние (0,49 vs 0,74%;
p=0,019), кровотечение в жизненно важный орган
(0,82 vs 1,18%; p=0,007) и смерть в связи с кровотече2
нием (0,24 vs 0,48%; p=0,003) по сравнению с пациен2
тами, принимавшими варфарин. В данном исследо2
вании частота отклонения лабораторных маркеров
функции печени была сопоставимой в обеих группах,
а признаки тяжелого поражения печени, ассоциируе2
мого с ривароксабаном, не наблюдались.
Пациенты хорошо переносили ривароксабан в дан2
ном исследовании, частота прекращения приема пре2
парата вследствие развития нежелательных эффектов
была сопоставимой с аналогичным показателем для
пациентов, получавших варфарин. С учетом приема
1 раз в сутки и отсутствия необходимости проводить
текущий контроль свертываемости крови риварокса2
бан обеспечивал более эффективную защиту, упро2
щенную схему приема и хорошую переносимость.
45
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 46
ОГЛЯД
ОБЗОР
Патофизиологическая роль вазопрессина при
сердечной недостаточности
А.Н. Беловол, И.И. Князькова
Харьковский национальный медицинский университет
азопрессин, или антидиуретический гормон
(АДГ), привлекает внимание как потенци2
ально важный нейрогормональный медиатор
синдрома сердечной недостаточности (СН) и гипо2
натриемических состояний у людей [1], поскольку
ему принадлежит главная роль в регуляции водного
баланса, осмоляльности плазмы организма и арте2
риального давления. Впервые в 1895 году [2] при
введении экстракта нейрогипофиза пациентам бы2
ло продемонстрировано снижение диуреза, увели2
чение плотности мочи и усиление жажды. В 19202х
исследователи продемонстрировали, что локальное
применение экстракта гипофиза животным вызы2
вает вазоконстрикцию капилляров [3]. В 1954 году
был изолирован и получен синтетический аналог
вазопрессина, за который Винсент Дю Виньо из
Корнельского университета (США) получил Нобе2
левскую премию [4]. Установлено, что в высоких
дозах он вызывает вазоконстрикцию коронарных
артерий [5]. До недавнего времени антидиуретичес2
кие свойства вазопрессина применялись в клинике
в течение многих лет для лечения несахарного диа2
бета, однако в настоящее время его вазопрессорные
свойства являются предметом многочисленных
исследований в различных клинических ситуациях
[3, 7215].
АДГ представляет собой нонапептид, состоящий
из девяти аминокислотных остатков, образующий2
ся в гипоталамусе и секретируемый задней долей
гипофиза. Он является основным гормоном, регу2
лирующим реабсорбцию воды в почечных каналь2
цах. Второе название этого гормона – вазопрессин
– связано с его участием в регуляции сосудистого
тонуса, в частности стимуляции сокращения глад2
ких мышц артерий, что ведет к повышению артери2
ального давления. Следует отметить, что в низких
дозах АДГ ингибирует диурез, не влияя на кровооб2
ращение, а в высоких дозах он способен как увели2
чивать артериальное давление, так и вызывать вазо2
констрикцию капилляров у людей. АДГ и сходные с
ним пептиды содержат в положениях 1 и 6 цистеиновые
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
В
46
остатки, связанные друг с другом дисульфидным
мостиком, необходимым для стимуляции рецепто2
ров [16]. В положении 8 находится остаток аргини2
на, поэтому АДГ иногда называют не только вазо2
прессином, но и аргинин2вазопрессином.
Синтез АДГ регулируется исключительно на
уровне транскрипции его гена. Вначале в нейросек2
реторных парвоцеллюлярных и магноцеллюлярных
клетках супраоптического и паравентрикулярного
ядер гипоталамуса [17] образуется большой пептид2
предшественник (препровазопрессин), который у
человека состоит из 168 аминокислотных остатков.
После отщепления сигнального пептида (амино2
кислотные остатки с 232го по 12й) образуется про2
вазопрессин, который поступает в аппарат Гольд2
жи, где включается в состав крупных нейросекре2
торных гранул, окруженных мембраной. Молекула
провазопрессина состоит из вазопрессина (амино2
кислотные остатки с 12го по 92й), нейрофизина II
(аминокислотные остатки с 132го по 1052й) и гли2
копептида (копептин) (аминокислотные остатки со
1072го по 1452й). Между вазопрессином и нейрофи2
зином II находится трипептид Гли2Лиз2Арг, а меж2
ду нейрофизином II и гликопептидом – остаток ар2
гинина. В этих участках происходит последующее
расщепление провазопрессина. В составе нейро2
секреторных гранул провазопрессин транспортиру2
ется по отросткам нейросекреторных клеток гипо2
таламуса в нейрогипофиз (заднюю долю гипофиза)
[18]. Во время перемещения нейросекреторных гра2
нул под действием эндо2 и экзопептидазы, моноок2
сигеназы и лиазы провазопрессин расщепляется на
три компонента: вазопрессин, нейрофизин II и гли2
копептид (копептин) [19, 20]. Эти компоненты иг2
рают важную роль в процессинге АДГ. В течение
нескольких лет нейрофизин II рассматривался как
белок2транспортер. Однако в дальнейшем было уста2
новлено, что он кодируется вместе с вазопрессином
одним геномом и является составной частью препро2
гормона, прогормона и высвобождается в кровообра2
щение одновременно с вазопрессином, но в свободном
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 47
ОГЛЯД
ОБЗОР
к ошибочно завышенным уровням вазопрессина
[31]. К тому же, вазопрессин нестойкий в изолиро2
ванной плазме, даже при хранении при температуре
220°C [23], и вследствие его небольшого размера не
может измеряться с помощью так называемого
сэндвич2метода иммунологического анализа, поэ2
тому измерение вазопрессина в рутинной клини2
ческой практике не выполняется. Вместе с тем в
настоящее время развивается метод измерения ко2
пептина, отражающего количество секретируемого
АДГ. Преимущества измерения прогормона над би2
ологически активным пептидом включают отсут2
ствие связывания с рецептором или взаимодей2
ствия с белками и более длинный период полувыве2
дения, которые приводят к высоким плазменным
уровням. Прогормон вазопрессина является также
более стабильным в крови ex vivo в течение не2
скольких дней при комнатной температуре в сыво2
ротке или плазме крови, и это позволяет применять
его в клинической практике [21, 32].
Основным физиологическим стимулом, регули2
рующим секрецию АДГ, является повышение осмо2
ляльности внеклеточной жидкости [33]. Вазопрес2
син секретируется при обнаружении чувствитель2
ными осморецепторами гипоталамуса даже незна2
чительного изменения осмоляльности внеклеточ2
ной жидкости [34]. Осмотический порог для секре2
ции вазопрессина соответствует среднему значе2
нию осмоляльности внеклеточной жидкости
280 мосм/кг. При снижении осмоляльности ниже
порогового уровня секреция вазопрессина тормо2
зится, что приводит к выведению большого объема
максимально разведенной мочи. Повышенное вы2
ведение воды предотвращает дальнейшее снижение
осмоляльности плазмы, даже при значительном
потреблении воды. Возрастание осмоляльности
плазмы сопровождается прямо пропорциональным
увеличением уровня вазопрессина в плазме крови.
Так, возрастание осмоляльности плазмы на 2% при2
водит к увеличению концентрации АДГ в 223 раза.
Таким образом, даже небольшой подъем осмоляль2
ности плазмы вызывает увеличение секреции ва2
зопрессина и, соответственно, повышение реабсо2
рбции воды, что проявляется нарастанием осмо2
ляльности мочи. При осмоляльности плазмы выше
290 мосм/кг возникает резкое чувство жажды [25].
На секрецию вазопрессина также оказывает вли2
яние изменение объема циркулирующей крови и
артериального давления [23]. Снижение этих пара2
метров независимо от их причины (кровотечение,
дефицит натрия, прием диуретиков или гипотен2
зивных средств, СН, цирроз печени с асцитом, над2
почечниковая недостаточность) увеличивает уро2
вень вазопрессина в плазме. Изменения объема
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
состоянии [21]. Нейрофизин II биологически неак2
тивен. Копептин – C2терминальная часть прова2
зопрессина, состоящая из 39 аминокислот, с окон2
чательно неизученной функцией [22, 23]. Предпо2
лагается, что копептин участвует во внутриклеточ2
ном процессинге провазопрессина и с помощью
протеолиза вносит коррективы в структуру пред2
шественника вазопрессина [24]. Вазопрессин акку2
мулируется в задней доле гипофиза в тельцах Гер2
ринга (пресинаптические цистерны в аксовазаль2
ных синапсах). Весь процесс от начала синтеза до
заключительного этапа продолжается от 1 до 2 ча2
сов [25]. По мере необходимости вазопрессин пос2
тупает в кровь и достигает клеток2мишеней, таких
как мускулатура кровеносных сосудов и матки,
эпителий собирательных трубочек почек [23].
В крови и тканевой жидкости вазопрессин не свя2
зан с нейрофизином II, он легко проникает через
стенки капилляров почечных клубочков. Разруше2
ние вазопрессина осуществляется в головном моз2
ге, печени и почках.
Кроме центральной нервной системы вазопрес2
син синтезируется в сердце [26] и надпочечниках
[27]. В сердце повышение напряжения в стенке же2
лудочков приводит к многократному увеличению
синтеза АДГ. Источником АДГ в сердце является
стенка коронарных сосудов или периваскулярная
соединительная ткань [28]. Вазопрессин может на2
рушать расслабление желудочков и вызывать спазм
коронарных артерий. Синтезированный в мозговом
веществе надпочечников вазопрессин стимулирует
секрецию катехоламинов и может способствовать
гипертрофии коры надпочечников и усилению син2
теза альдостерона.
Вазопрессин быстро метаболизируется амино2
пептидазами, находящимися в большинстве пери2
ферических тканей. Его период полувыведения
составляет около 10 мин, но в определенных ситуа2
циях может увеличиваться до 35 мин [29], а метабо2
лический клиренс значительно зависит от почечно2
го и печеночного кровотока. В физиологических ус2
ловиях изменения метаболического клиренса ока2
зывают незначительное влияние на концентрацию
вазопрессина в крови вследствие адаптации нейро2
секреции [25]. У здоровых лиц в норме плазменная
концентрация вазопрессина составляет 4 пг/мл. Ги2
перосмолярность крови увеличивает его концент2
рацию вплоть до 20 пг/мл, но максимальная плот2
ность в моче наблюдается при уровне 527 пг/мл.
К сожалению, измерение вазопрессина радиоим2
мунологическим методом трудновыполнимо. Более
чем 90% АДГ в крови связано с тромбоцитами [30],
что приводит к его недооценке или в случае дли2
тельного хранения необработанных образцов крови –
47
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 48
ОГЛЯД
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
ОБЗОР
48
циркулирующей крови и артериального давления
воспринимаются соответственно волюморецепто2
рами и барорецепторами. Их чувствительность
намного ниже, чем у осморецепторов. В связи с
этим лишь значительное снижение объема цирку2
лирующей крови (как правило, такое, которое при2
водит и к снижению артериального давления) вы2
зывает увеличение секреции АДГ. Так, для стимуля2
ции вазопрессина требуется снижение артериаль2
ного объема, определяемого барорецепторами дуги
аорты и каротидного синуса, составляющее более
10% [34]. Продемонстрировано, что уменьшение
объема циркулирующей крови или артериального
давления на 20230% вызывает увеличение уровня
вазопрессина в 20230 раз, что превышает уровень,
необходимый для максимальной реабсорбции
воды.
На секрецию АДГ стимулирующее влияние ока2
зывает ряд факторов, среди которых стресс, боль,
тошнота, гипоксия, гиперкапния, гипогликемия,
гипертермия, наркотические аналгетики (морфин),
никотин и др. Секреция вазопрессина из нейроги2
пофизарных нейронов регулируется также различ2
ными медиаторами, такими как дофамин, серото2
нин, вещество Р, простагландины, норадреналин,
ацетилхолин, γ2аминомасляная кислота, глицин,
гистамин, ангиотензин II, электролиты плазмы
[35]. При этом норадреналин в низких концентра2
циях увеличивает секрецию вазопрессина [36], а в
высоких ингибирует выделение АДГ [37]. Окись
азота (NO) благодаря цГМФ является мощным
нейрогуморальным ингибитором вазопрессина
[10]. Напротив, предсердный натрийуретический
пептид, γ2аминомасляная кислота и опиоиды по2
давляют секрецию АДГ.
Реализация эффектов АДГ осуществляется с по2
мощью двух типов рецепторов: V1 и V2 [38]. Рецеп2
торы вазопрессина, стимуляция которых усиливает
выделение адренокортикотропного гормона адено2
гипофизом, не относятся ни к V12, ни к V22рецепто2
рам. Однако они связаны с тем же механизмом
внутриклеточной передачи сигнала, что и V12рецеп2
торы, а многие аналоги вазопрессина с сосудосужи2
вающей активностью вызывают выделение адрено2
кортикотропного гормона; поэтому V12рецепторы
были разделены на два подтипа: V1a2рецепторы (со2
суды и печень) и V1b2рецепторы (кортикотропные
клетки) [39]. Продемонстрировано, что через акти2
вацию Vla и V22рецепторов вазопрессин играет важ2
ную роль в различных физиологических процессах,
в том числе регуляции жидкости организма, сосу2
дистого тонуса и кардиоваскулярной контрактиль2
ности. V1а2рецепторы (сосудистые) обнаружены на
гладких мышцах сосудов, кардиомиоцитах, в над2
почечниках, миометрии, мочевом пузыре, на липо2
цитах, гепатоцитах, тромбоцитах, интерстициаль2
ных клетках мозгового вещества почки, прямых ар2
териолах почки, эпителии корковых отделов соби2
рательных трубочек, селезенке, яичках и различных
отделах центральной нервной системы. V1b2рецеп2
торы (гипофизарные) расположены в аденогипо2
физе и мозговом веществе надпочечников, а V22ре2
цепторы (почечные) – на базолатеральной мембра2
не главных клеток собирательных трубочек почки.
Многочисленные функции вазопрессина и его спе2
цифических подтипов рецепторов представлены в
таблице 1.
Таблица 1. Рецепторы вазопрессина:
локализация и эффекты [18, 40]
Рецептор
V1a
V1b (V3)
V2
Локализация
Эффект
Гладкомышечные
Вазоконстрикция
клетки сосудов
Положительная
Кардиомиоциты
инотропия/митогенный
эффект
Стимуляция агрегации
Тромбоциты
тромбоцитов
Гепатоциты
Гликогенолиз
Миометрий
Сокращение матки
Передняя доля
гипофиза
Секреция
адренокортикотропного
гормона и βJэндорфина
Собирательные
трубочки почек
Появление аквапоринаJ2
водных каналов в
апикальной мембране
Индукция синтеза
аквапоринаJ2
Реабсорбция свободной
воды
Эндотелий
сосудов
Стимуляция секреции
фактора фон Виллебранда
и фактора VIII
Гладкая
мускулатура
сосудов
Вазодилатация
В настоящее время описаны фармакологические
свойства этих рецепторов, клонированы их гены
[41244] и определена аминокислотная последова2
тельность. Рецепторы подтипов V1a и V1b связаны с
фосфатидилинозитол2 и 1,22диацилглицерин2сиг2
нальным путем (рис. 1). Связывание АДГ с V12ре2
цептором активирует сопряженный с ним G2белок,
а тот в свою очередь стимулирует различные мемб2
ранные фосфолипазы. Активация фосфолипазы
G2белком приводит к гидролизу фосфатидилино2
зитол24,52дифосфата с образованием инозитол2
1,4,52трифосфата и 1,22диацилглицерина. Инози2
тол21,4,52трифосфат, связываясь со своим рецептором
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 49
ОГЛЯД
Рис. 1. Активация V1Jрецепторов вазопрессина
Связывание АДГ с V1&рецептором (V1Р) стимулирует
мембраносвязанную фосфолипазу (ФЛП) через
стимуляцию G&белка (Gб), который в свою очередь
приводит к образованию инозитол&1,4,5&трифосфата
(ИТФ) и мобилизации внутриклеточного Ca2+ (вкCa2+).
Отдельный каскад фосфориляции происходит через
1,2&диацилглицерин (ДАГ) и протеинкиназу С (ПК C),
что приводит к реализации эффектов, таких как
вазоконстрикция гладкомышечных клеток сосудов
(ГМКС), рост клеток, секреция адренокортикотропного
гормона (АКТГ) и агрегации тромбоцитов [8].
Рис. 2. Активация V2Jрецептора вазопрессина
Связывание AДГ с V2&рецептором (V2Р) стимулирует
G&связанный белок (Gб), который активирует
аденилатциклазу, что в свою очередь вызывает
образование цAMФ, активирующего протеинкиназу А
(ПKA). Этот путь увеличивает экзоцитоз везикул,
содержащих аквапорин водных каналов (АКВК), и
ингибирует эндоцитоз везикул, что приводит к
увеличенному образованию каналов аквапорина&2
(AК2) и их встраиванию в апикальную мембрану. Это
способствует увеличению проницаемости
собирательной трубочки для воды [47, 48].
на эндоплазматическом ретикулуме, открывает
кальциевые каналы, что приводит к выходу кальция
из внутриклеточных депо в цитоплазму. До конца
не ясно как, но активация V12рецептора приводит
также к увеличению входа кальция через мембран2
ные кальциевые каналы. Связываясь с различными
внутриклеточными белками, кальций активирует
их, что и определяет клеточный ответ. Стимуляция
V12рецепторов сопровождается и активацией фос2
фолипазы D, которая расщепляет другие фосфоли2
пазы с образованием фосфатидной кислоты, из ко2
торой в итоге образуется 1,22диацилглицерин, ак2
тивирующий протеинкиназу С. Последняя фосфо2
рилирует ряд регуляторных белков, определяющих
клеточный ответ. Активация фосфолипазы А2 при2
водит к отщеплению от фосфолипидов арахидоно2
вой кислоты, которая далее превращается в прос2
тагландины и эпоксиэйкозатриеновые кислоты.
Эйкозаноиды, действуя через соответствующие ре2
цепторы, могут модулировать действие АДГ. Стиму2
ляция V12рецепторов вызывает вазоконстрикцию,
усиливает гликогенолиз, агрегацию тромбоцитов,
секрецию адренокортикотропного гормона и рост
гладкомышечных клеток сосудов [45, 46].
Связывания АДГ с V22рецепторами приводит к
увеличению внутриклеточного уровня цАМФ, что
активирует протеинкиназу А. Протеинкиназа А
фосфорилирует белок водных каналов аквапо2
рин22, запускает слияние внутриклеточных вези2
кул, в мембрану которых встроен аквапорин22, с
апикальной мембраной главных клеток собиратель2
ных трубочек и тормозит возврат везикул внутрь
клетки. При этом аквапорин22 оказывается преи2
мущественно в апикальной мембране клетки, а не
во внутриклеточных везикулах. Все это многократ2
но увеличивает проницаемость апикальной мемб2
раны для воды [47, 48].
Для максимального концентрирования мочи
нужно, чтобы в интерстиции внутреннего мозгово2
го вещества была создана высокая концентрация
мочевины. Стимуляция V22рецепторов увеличивает
проницаемость собирательных трубочек внутрен2
него мозгового вещества для мочевины до 400%.
Это связано с активацией чувствительного к вазо2
прессину переносчика мочевины – белка UT1, ве2
роятно, после фосфорилирования протеинкиназой
А. Скорость изменения проницаемости для воды и
мочевины в ответ на АДГ разная, кроме того, АДГ
не стимулирует встраивание внутриклеточных ве2
зикул, несущих UT1, в клеточную мембрану [49].
В многочисленных исследованиях продемонстри2
ровано повышение концентрации вазопрессина в
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
ОБЗОР
49
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 50
ОГЛЯД
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
ОБЗОР
50
плазме крови при ХСН с систолической дисфункци2
ей левого желудочка (ЛЖ) [50253]. В ранних исследо2
ваниях с количественным определением биологичес2
кой активности вазопрессина продемонстрировано,
что у 50% больных с декомпенсированной ХСН
смешанной этиологии уровни вазопрессина повы2
шаются [54]. Позднее в исследованиях с примене2
нием радиоиммуноанализа для определения содер2
жания вазопрессина Goldsmith и соавт. [55] проде2
монстрировали существенное повышение средних
уровней вазопрессина в плазме крови у пациентов с
СН (11,6+5,5 пг/мл) в сравнении с группой здоро2
вых лиц (5,3+2,3 пг/мл). J.L. Rouleau и соавт. [56]
проанализировали степень нейрогуморальной ак2
тивации у 519 пациентов реестра SAVE (the Survival
and Ventricular Enlargement Study) с бессимптомной
систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса
ЛЖ менее или равна 40%), которым перед рандоми2
зацией в среднем на 122е сутки инфаркта миокарда
измеряли уровни нейрогормонов в плазме крови.
Продемонстрировано, что наряду с увеличением
содержания в плазме крови норадреналина
(301±193 против 222±87 пг/мл, p<0,001), активнос2
ти ренина (3,0±3,7 против 1,2+1,2 нг/мл/ч,
p<0,001) и предсердного натрийуретического пеп2
тида (75±75 против 21±9 пг/мл, p<0,001), концент2
рация аргинин2вазопрессина в плазме крови также
возрастала (1,9±6,9 против 0,7±0,3 пг/мл, p<0,001)
в сравнении с сопоставимой по возрасту контроль2
ной группой. Установлено прогностическое значе2
ние плазменных уровней вазопрессина в популя2
ции SAVE. Плазменные уровни вазопрессина через
месяц после инфаркта миокарда были независимо
связаны с неблагоприятным долговременным сер2
дечно2сосудистым прогнозом, включающим разви2
тие СН, повторного инфаркта миокарда и смерти.
В других исследованиях подтверждена дисрегуля2
ция уровней вазопрессина при СН [56]. G. Francis и
соавт. [51] в рамках регистра SOLVD (the Studies of
Left Ventricular Dysfunction) в исследовании с учас2
тием пациентов с фракцией выброса 35% и менее
провели сравнение плазменного уровня вазопрес2
сина в базальных условиях перед рандомизацией
у 151 больного с бессимптомной дисфункцией ЛЖ,
81 пациента с признаками СН и 56 здоровых лиц.
Средние значения плазменных уровней вазопрес2
сина значительно увеличивались у больных с бесси2
мптомной дисфункцией ЛЖ в сравнении с группой
контроля (p=0,006). Нейроэндокринная активация
была наибольшей при наличии симптомов ХСН.
В обсервационном исследовании S. Neuhold и соавт.
[57] оценили прогностическое значение копептина
и провели сравнительный анализ с В2типом
натрийуретического пептида и аминоконцевым
фрагментом его предшественника (NT2про2
МНУП) у 786 пациентов с ХСН I2IV функцио2
нального класса (ФК) по классификации
Нью2Йоркской ассоциации сердца (NYHA). При
регрессионном анализе ФК по NYHA оказался са2
мым мощным предиктором 242месячной леталь2
ности. Копептин оказался наиболее мощным пре2
диктором смертности у больных с ХСН II
(p<0,0001) и III (p<0,0001) ФК по NYHA. При IV
ФК (по NYHA) более информативным в отноше2
нии прогноза оказалось содержание натрия в сыво2
ротке крови, но копептин обладал независимой до2
полнительной информацией. Авторы заключили,
что у пациентов с ХСН увеличенные уровни копеп2
тина ухудшают прогноз независимо от выражен2
ности клинических признаков этого синдрома. По
прогностической значимости копептин превосхо2
дил такие маркеры риска, как мозговой натрийуре2
тический пептид и аминоконцевой фрагмент его
предшественника (NT2про2МНУП).
A. Bergmann и соавт. [58] провели сравнение
прогностического значения копептина с В2типом
мозгового натрийуретического пептида у 137 па2
циентов с декомпенсированной ХСН, наблюдав2
шихся в течение последующих 12 месяцев. Анализ
ROC кривых показал, что площади под операторс2
кими характеристическими кривыми (ROC) для
прогнозирования однолетней общей летальности
были сходными для В2типа МНУП (0,716; 95% ДИ
0,63320,790) и копептина (0,688; 95% ДИ 0,6032
0,764). При многофакторном регрессионном ана2
лизе продемонстрировано, что увеличенные кон2
центрации В2типа МНУП и копептина в плазме
крови были самыми сильными предикторами
смертности. Авторы заключили, что измерение ко2
пептина по прогностическим свойствам подобно
определению МНУП для оценки однолетней ле2
тальности от всех причин при острой декомпенса2
ции СН.
Эти данные подтверждают, что у пациентов с СН
вазопрессин вносит вклад в гемодинамический от2
вет и, по2видимому, также играет роль в развитии и
прогрессии этого синдрома (рис. 3). Повышение
концентрации гормона наиболее часто наблюдает2
ся у пациентов, получающих диуретики, что может
способствовать развитию гипонатриемии. Следует
отметить, что большинство ранее проведенных ис2
следований выполнены до широкого применения
ингибиторов АПФ и β2адреноблокаторов. В недав2
нем исследовании плазменные уровни АДГ у паци2
ентов со стабильной ХСН были ниже, чем в более
ранних работах [59].
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 51
ОГЛЯД
ОБЗОР
Роль вазопрессина в водном балансе. Основная
функция АДГ – регуляция экскреции воды и соли
почками [48]. В нормальных физиологических
условиях вазопрессин играет важную роль в водном
гомеостазе благодаря непрерывному контролю
осмоляльности плазмы (рис. 4) [60].
В крови вазопрессин связывается с V22рецептора2
ми, расположенными на главных клетках собира2
тельных трубочек почки (рис. 2) с последующей ак2
тивацией белка связывания гуанинового нуклеоти2
да, который в свою очередь активирует аденилат2
циклазу, увеличивающую внутриклеточный синтез
цАМФ [48]. Образованный цАМФ затем активизи2
рует протеинкиназу А, которая стимулирует синтез
белка водных каналов аквапорина22 и их переме2
щение к апикальной мембране собирательных
трубочек почки [45]. Эти каналы позволяют свобод2
ной воде реабсорбироваться через апикальную
мембрану собирательных трубочек, через осмоти2
ческий градиент мозгового вещества почки для по2
следующего возврата во внутрисосудистый крово2
ток [48]. Поэтому секреция АДГ модулирует прони2
цаемость собирательных трубочек, в частности уве2
личивает реабсорбцию свободной воды, и в конеч2
ном счете ведет к уменьшению осмоляльности
Рис. 4. Регуляция водного баланса вазопрессином
Осморецепторы, расположенные в
переднелатеральной части гипоталамуса,
обнаруживают уменьшение осмоляльности в крови и
таким образом стимулируют образование
вазопрессина. Барорецепторы, находящиеся в левом
предсердии, каротидном синусе и дуге аорты
выявляют снижение объема артериального русла и
стимулируют магноцеллюлярные (МЦН) и
парвоцеллюлярные нейроны (ПЦН) с образованием
вазопрессина. V1a&рецепторы, находящиеся на
гладкомышечных клетках сосудов, определяют
увеличение уровней вазопрессина и вызывают
вазоконстрикцию. Вазопрессин также стимулирует
V2&рецепторы, расположенные в собирательных
трубочках почек, которые вызывают реабсорбцию
свободной воды.
плазмы. Кроме того, активация V22рецепторов вы2
зывает как быстрое, так и отсроченное увеличение
реабсорбции NaCl в толстом сегменте восходящей
части петли Генле. Это в свою очередь усиливает ра2
боту поворотно2противоточной системы, еще боль2
ше увеличивает осмоляльность и повышает реабсо2
рбцию воды. Предполагается, что это связано с на2
растанием уровня цАМФ, активацией протеинки2
назы А, что приводит к быстрому ускорению синте2
за переносчика Na+2К+22Cl2 [8].
У пациентов с СН и соответствующими измене2
ниями центральной гемодинамики регуляция
вазопрессина не может быть объяснена только
осморегуляцией, поскольку у них продемонстриро2
вано несоответствие между содержанием вазопрес2
сина в крови и значительным снижением осмо2
ляльности плазмы [61]. Несмотря на уменьшение
плазменной осмоляльности у пациентов с СН, от2
мечено увеличение плазменной концентрации ва2
зопрессина наряду с гипонатриемией. Это увеличе2
ние секреции вазопрессина можно частично объяс2
нить механорецепторами (т.е. барорецепторами),
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Рис. 3. Вазопрессин может ухудшать течение СН,
неблагоприятно влияя на ремоделирование левого
желудочка, увеличивая клинические признаки
застоя и способствуя развитию гипонатриемии
Эффекты V1a&рецепторов следующие: артериальная
вазоконстрикция, увеличение посленагрузки и
неблагоприятное влияние на структуру и функцию
левого желудочка. Также возможно прямое влияние
V1a&рецепторов на миокард. Эффекты V2 могут
приводить к увеличению застоя по большому кругу
кровообращения, оказывая неблагоприятное влияние
на структуру и функцию миокарда через увеличение
преднагрузки. Эффекты V2 также приводят к
гипонатриемии.
51
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 52
ОГЛЯД
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
ОБЗОР
52
которые стимулируются вторично в ответ на значи2
тельное снижение артериального давления не менее
чем на 10% [60]. Таким образом, у больных с СН
наблюдается тенденция к увеличению общей секре2
ции вазопрессина даже при сниженной осмоляль2
ности плазмы в сравнении со здоровыми лицами.
Повышенные плазменные концентрации вазопрес2
сина, наблюдаемые у больных с СН, которые явля2
ются результатом активации осморецепторов и ба2
рорецепторов, направлены на замедление экскре2
ции свободной воды [62]. Механизм этих измене2
ний обусловлен стимуляцией V22рецепторов почек
и увеличением экспрессии белка водных каналов
аквапорина22, встраивающегося в клеточные мемб2
раны главных клеток собирательных трубочек поч2
ки, способствуя абсорбции свободной воды и по2
следующему снижению уровней натрия в крови.
При СН увеличение плазменной концентрации ва2
зопрессина ассоциируется с уменьшением экскре2
ции свободной от электролитов воды [47, 48]. Так, у
крыс с увеличенным конечным диастолическим
давлением ЛЖ и сниженной концентрацией натрия
в крови значительно увеличивалась экспрессия
мРНК и белка аквапорина22 в сравнении с крысами
с компенсированной СН [63]. Увеличенное число
водных каналов аквапорина22 в собирательных тру2
бочках почек, очевидно, способствует задержке
свободной воды и развитию гипонатриемии [48].
Постоянная стимуляция вазопрессина, ведущая к
чрезмерной задержке свободной воды, несмотря на
гипоосмоляльность плазмы, способствует увеличе2
нию задержки жидкости (отечного синдрома).
Однако прямое влияние вазопрессина на исходы
при СН изучено недостаточно. В эксперименте
продемонстрировано, что селективный антагонист
V22рецепторов вазопрессина вызывает значитель2
ный акварезис [64]. У больных с СН антагонист
V22рецепторов вызывал дозозависимое увеличение
экскреции свободной от электролитов воды и уве2
личение концентрации натрия в плазме и плазмен2
ной осмоляльности [65, 66]. В исследовании
P. Martin и соавт. [67] установили снижение уровней
белка аквапорина22 в моче, таким образом подтвер2
див, что акварезис был связан со снижением
экспрессии аквапорина22 на уровне собирательных
трубочек почки. Кроме того, отмечено, что антаго2
низм вазопрессина на уровне V22рецепторов после2
довательно связан с коррекцией уровня натрия в
крови у пациентов с гипонатриемией вследствие
различных причин [68271].
Регуляция сосудистого тонуса. Кроме почечных
эффектов, осуществляемых через V22рецепторы ва2
зопрессина в ответ на изменение осмоляльности
плазмы, вазопрессин также участвует в регуляции
сосудистого тонуса через Vla2рецепторы, располо2
женные на гладкомышечных клетках сосудов. С од2
ной стороны, стимуляция секреции вазопрессина
происходит в ответ на обнаружение барорецептора2
ми легочной артерии (барорецепторы системы низ2
кого давления) снижения давления, в частности
при дегидратации, выраженной артериальной ги2
потонии или шоке [72]. С другой – обнаруживаемое
увеличение давления барорецепторами аорты и
сонных артерий (барорецепторы системы высокого
давления) приводит к снижению образования и
секреции вазопрессина. В ответ на незначительное
уменьшение артериального, венозного и внутри2
сердечного давления стимуляция Vla2рецепторов
вазопрессина приводит к выраженной артериаль2
ной вазоконстрикции и увеличению общего пери2
ферического сосудистого сопротивления. В иссле2
довании in vitro продемонстрирована выраженная
вазоконстрикторная активность вазопрессина,
опосредуемая Vla2рецепторами. Предполагается
также непрямое действие через V12рецепторы глад2
комышечных клеток сосудов, локально ингибиру2
ющих образование оксида азота (NO) [73]. В физи2
ологических
условиях
вазоконстрикторное
действие менее выражено в мезентериальных, ко2
ронарных и мозговых сосудистых бассейнах [74276].
В очень низких концентрациях вазопрессин вызы2
вает вазодилатацию в некоторых сосудистых регио2
нах [15]. Установлено, что вазопрессин вызывает
вазодилатацию легочной артерии как в физиологи2
ческих условиях, так и при гипоксии [77279]. Меха2
низм вазодилатации может быть объяснен образо2
ванием оксида азота (NO) на уровне эндотелиаль2
ных клеток [46, 80]. Следует отметить, что вазо2
прессин потенцирует контрактильный эффект дру2
гих вазопрессорных агентов [81]. У здоровых лиц,
тем не менее, физиологическое увеличение секре2
ции вазопрессина обычно не приводит к сущест2
венному увеличению артериального давления, так
как вазопрессин также потенцирует барорефлексы
в ответ на увеличение общего периферического со2
судистого сопротивления [72]. Активация барореф2
лексов, опосредуемая стимуляцией V22рецепторов,
ведет к снижению частоты сердечных сокращений
и сердечного выброса и способствует поддержанию
постоянства артериального давления [82, 83].
Поэтому у здоровых лиц секреция вазопрессина
увеличивает общее периферическое сосудистое
сопротивление без увеличения артериального дав2
ления через стимуляцию как Vla2, так и V22рецепто2
ров [82]. Изменение артериального давления про2
исходит лишь в том случае, когда достигаются
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 53
ОГЛЯД
ОБЗОР
Влияние вазопрессина на контрактильность мио
карда. Экспериментально установлено, что концен2
трация вазопрессина в плазме крови ассоциируется
как с положительным, так и отрицательным
инотропным эффектом на сердце. Так, у здоровых
анестезированных собак при концентрации вазо2
прессина, превышающей физиологические значе2
ния, отмечено существенное снижение контрак2
тильности миокарда и коронарного кровотока [83].
Продемонстрировано снижение контрактильной
функции при увеличении коронарной ишемии вто2
рично к существенной, опосредованной Vla2рецеп2
торами, коронарной вазоконстрикции, индуциро2
ванной инфузией вазопрессина. Однако в экспери2
менте у крыс при скорости инфузии вазопрессина,
соответствующей физиологическим значениям
(502100 пг/мл), и поддержании коронарной перфу2
зии продемонстрирован положительный инотроп2
ный ответ [79]. Снижение сократимости миокарда
наблюдалось только при инфузии доз, превышаю2
щих физиологические концентрации вазопрессина
(4002500 пг/мл) [79]. В экспериментах на сердце
морских свинок продемонстрировано снижение
силы сокращений при введении больших концент2
раций вазопрессина; однако это снижение было
кратковременным с пиком эффекта на 122 мин [85].
Предполагается, что эффекты вазопрессина на со2
кратимость миокарда ассоциируются с Vla2рецепто2
рами, поскольку установлено, что селективные ин2
гибиторы Vla2рецепторов прямо снижают сократи2
мость миокарда, связанную с инфузией вазопресси2
на в высоких дозах [85, 79]. Показано, что эффекты
вазопрессина на сократимость миокарда наблюда2
лись только при введении вазопрессина в концент2
рациях, значительно превышающих физиологичес2
кие. Поэтому у здоровых лиц незначительное тран2
зиторное увеличение сократимости миокарда мо2
жет наблюдаться в ситуациях, когда концентрации
вазопрессина возрастают в пределах нормальных
физиологических значений, с уменьшением сокра2
тимости только при достижении концентраций,
превышающих физиологические.
Влияние вазопрессина на кардиомиоциты. Имеют2
ся данные, подтверждающие, что вазопрессин мо2
жет вызвать структурные изменения миокарда [87,
88]. В соответствии с экспериментальными данны2
ми в культуре клеток миокарда новорожденных
крыс предполагается, что вазопрессин стимулирует
гипертрофию кардиомиоцитов, увеличивая синтез
белка и клеточного роста, не влияя на клеточное де2
ление кардиомиоцитов [88, 89]. Существенное уве2
личение синтеза белка также продемонстрировано
в интактном миокарде на моделях животных [87, 90].
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
концентрации вазопрессина, превышающие физи2
ологические, и Vla2активированное увеличение об2
щего периферического сосудистого сопротивления
превышает V22активированное потенцирование ба2
рорефлексов [82].
У пациентов с СН продемонстрированы суще2
ственные нарушения гемодинамики даже при не2
значительном увеличении концентрации вазо2
прессина в крови [52, 72]. Так, внутривенная ин2
фузия вазопрессина пациентам с СН значительно
увеличивает общее периферическое сосудистое
сопротивление и давление заклинивания в легоч2
ных капиллярах, тогда как сердечный выброс и
ударный объем уменьшаются дозозависимым спо2
собом [52]. Изменения параметров центральной
гемодинамики наблюдались при концентрации
вазопрессина в плазме крови 99263 пг/мл, в то
время как его концентрация в исходных условиях
составляла 6,5 пг/мл [52]. Следует отметить, что
отмеченные изменения гемодинамики происхо2
дили при отсутствии существенных изменений
артериального давления или частоты сердечных
сокращений за исключением наиболее высоких
концентраций вазопрессина [52]. Предполагает2
ся, что вазопрессин оказывает влияние на показа2
тели гемодинамики прямым и косвенным спосо2
бами. При стимуляции барорецепторов, вазопрес2
син косвенно увеличивает объем циркулирующей
крови посредством задержки воды через актива2
цию V22рецепторов (рис. 3). Увеличение венозно2
го объема крови может впоследствии увеличить
преднагрузку и привести к увеличению давления
заклинивания в легочных капиллярах и давления
наполнения ЛЖ. Вторичное увеличение послена2
грузки через стимуляцию Vla2рецепторов (рис. 3) и
последующая артериальная вазоконстрикция так2
же вносят вклад в изменения гемодинамики, свя2
занные с АДГ [72]. Предполагается, что сущест2
венное увеличение общего периферического со2
судистого сопротивления при увеличенных кон2
центрациях вазопрессина, наблюдаемых у боль2
ных с СН, по2видимому, способствуют снижению
сердечного выброса [55]. Кроме того, данные,
подтверждающие участие вазопрессина в небла2
гоприятных изменениях гемодинамики при СН,
получены в исследованиях с применением селек2
тивных антагонистов V1a2рецептороов вазопрес2
сина. Продемонстрировано существенное улуч2
шение общего периферического сосудистого со2
противления и сердечного выброса у пациентов
после введения антагониста вазопрессина, но
только в случае, если уровни вазопрессина в плаз2
ме были повышены [84].
53
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 54
ОГЛЯД
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
ОБЗОР
54
В исследовании установлено развитие гипертрофии
миокарда при стимуляции Vla2рецепторов в изоли2
рованном перфузируемом сердце крыс, подтверж2
дая, что результаты, полученные в эксперименте с
неонатальными кардиомиоцитами, определяются
также в клетках взрослых [90]. Кроме того, актива2
ция V1а2рецепторов была существенно связана с ги2
пертрофией ЛЖ и отложением коллагена у спон2
танно гипертензивных крыс [87]. Эти процессы
прежде всего Vla2опосредованы, поскольку стиму2
ляция гипертрофии и отложение коллагена сущест2
венно уменьшались специфическими антагониста2
ми Vla2рецепторов [87, 89].
Механизм, ведущий к развитию гипертрофии,
очевидно, не зависит от цАМФ2зависимого пути
перегрузки давлением, которая развивается вторич2
но к стимуляции V22рецепторов, но скорее является
следствием увеличения внутриклеточных концент2
раций Ca2+ и активности протеинкиназы C [88, 89].
Продемонстрировано, что антагонизм V1a2рецепто2
ров миокарда приводит к увеличению концентра2
ции внутриклеточного кальция, вызывающего ак2
тивацию митоген2активированной протеинкиназы
и протеинкиназы C. Предполагается, что протеин2
киназы являются важным звеном в опосредовании
роста клеток гипертрофированного миокарда
[90292]. Многочисленные исследования указывают
на протеинкиназу C как внутриклеточный медиа2
тор гипертрофического роста через вторичную
активацию генов раннего или немедленного ответа
[89, 93]. Протоонкогены c2fos и c2jun занимают
центральное место в этом процессе и, по всей веро2
ятности, ответственны за транскрипцию протеи2
нов, играющих ключевую роль в гипертрофии мио2
карда [89]. Показано, что вазопрессин увеличивает
экспрессию мРНК c2fos в культуре кардиомиоцитов
новорожденных крыс [89]. При этом ингибирова2
ние вазопрессина веществом, действующим как на
V1a2, так V22рецепторы, подавляло активность ми2
тоген2активизированной протеинкиназы в кардио2
миоцитах крыс [90292]. В целом роль активации ва2
зопрессина при ремоделировании сердца остается
недостаточно изученной и требует дальнейших ис2
следований. Имеющиеся данные подтверждают,
что стимуляция Vla2рецепторов может вызывать
гипертрофию миокарда при определенных услови2
ях; однако это остается подтвердить у больных с СН.
Другие эффекты вазопрессина. Вазопрессин, акти2
вируя V22рецепторы, вызывает увеличение плаз2
менных уровней фактора VIII и фактора фон Вил2
лебранда [94]. В высоких дозах АДГ приводит к со2
кращению гладкомышечных клеток матки (через
рецепторы окситоцина) и желудочно2кишечного
тракта (через V12рецепторы). В дозах, превышаю2
щих физиологические, вазопрессин вызывает агре2
гацию тромбоцитов посредством стимуляции
V12рецепторов тромбоцитов [95, 96]. Стимуляция
V12рецепторов гепатоцитов усиливает гликогенолиз
[46]. Насколько эти эффекты значимы для организ2
ма, окончательно не изучено.
Взаимодействие с другими нейрогормонами.
Водный гомеостаз и сосудистое сопротивление
при СН в значительной степени определяются вза2
имодействием нейрогуморальных систем, в част2
ности симпатико2адреналовой и ренин2ангиотен2
зин2альдостероновой систем, вазопрессина и эн2
дотелина21. Продемонстрировано увеличение
концентрации норадреналина и вазопрессина в
плазме крови у больных с бессимптомной дисфунк2
цией ЛЖ, а также у пациентов с симптоматичес2
кой ХСН [51]. Уменьшение артериального давле2
ния стимулирует барорецепторную активацию
симпатико2адреналовой системы, что ведет к сек2
реции норадреналина. Такое увеличение концент2
рации норадреналина ведет к быстрому повыше2
нию сократимости миокарда и способствует пери2
ферической и почечной вазоконстрикции. При
этом постоянная гиперактивация симпатико2
адреналовой системы способствует гипертрофии и
структурным изменениям миокарда [1]. Последу2
ющая активация ренин2ангиотензин2альдостеро2
новой системы стимулирует секрецию альдостеро2
на и ангиотензина II, что ведет к быстрому увели2
чению задержки натрия и воды, а постоянная сти2
муляция этой системы способствует гипертрофии
миокарда и ремоделированию сердца [81]. Синтез
АДГ активируется как симпатико2адреналовой,
так и ренин2ангиотензин2альдостероновой систе2
мами [1]. Симпатико2адреналовая система приво2
дит к стимуляции барорефлексов, приводящих к
синтезу и секреции вазопрессина [1]. В экспери2
менте продемонстрировано, что внутримозговая
инъекция ангиотензина II крысам приводила к су2
щественному увеличению концентрации вазо2
прессина в плазме крови [97]. Эндотелин21, другой
мощный вазоконстрикторный нейрогормон, так2
же стимулирует секрецию вазопрессина [98]. Его
вазоконстрикторные свойства не изменяли пока2
затели гемодинамики у больных с СН, однако
величина ангиотензина II и норадреналина ока2
зывала существенное влияние на эти параметры
[50]. Даже при низких физиологических концент2
рациях (<5 пг/мл) АДГ значительно потенцирует
гемодинамические и почечные эффекты и ангио2
тензина II, и норадреналина. Установлено, что
гемодинамические эффекты вазопрессина и его
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 55
ОГЛЯД
ОБЗОР
Литература
1. Schrier R.W., Abraham W.T. Hormones and hemodynamics in heart failure //
N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 341. – P. 5772585.
2. Oliver H., Shafer E. On the physiological action of extracts of the pituitary body and
certain other glandular organs // J. Physiol. (Lond). – 1895. – Vol. 18. – P. 2772279.
3. Laszlo F.A., Laszlo F., De Wield D. Pharmacology and clinical perspectives of
vasopressin antagonists // Pharmacol Rev. – 1991. – Vol. 43. – P. 732108.
4. Du Vigneaud V., Gash D., Katsoyannis P.G. A synthetic preparation possessing
biological properties associated with arginine vasopressin // J. Am. Chem.
Soc. – 1954. – Vol. 76. – P. 475124752.
5. Dunser M.W., Lindner K.H., Wenzel V. A. century of arginine vasopressin
research leading to new therapeutic strategies // Anesthesiology. – 2006. –
Vol. 105. – P. 4442445.
6. Argenziano M., Chen J.M., Cullinane S. et al. Arginine vasopressin in the man2
agement of vasodilatory hypotension after cardiac transplantation. J Heart
Transplant. 1999. – Vol. 18. – P. 8142817.
7. Chen J.M., Cullinane S., Spanier T.B. et al. Vasopressin deficiency and pressor
hypersensitivity in hemodynamically unstable organ donors // Circulation. –
1999. – Suppl. – P. II2442II246.
8. Finley J.J., Konstam M.A., Udelson J.E. Arginine Vasopressin Antagonists for
the Treatment of Heart Failure and Hyponatremia // Circulation. – 2008. –
Vol. 118. – P. 4102421.
9. Gold J., Cullinane S., Chen J. et al. Vasopressin in the treatment of milrinone
induced hypotension in severe heart failure // Am. J. Cardiol. – 2000. –
Vol. 85. – P. 5062508.
10. Holmes C.L., Patel B.M., Russell J.A. Physiology of vasopressin relevant to
management of septic shock // Chest. – 2001. – Vol. 120. – P. 9892999.
11. Krismer A.C., Wenzel V., Mayr V.D. et al. Arginine vasopressin during car2
diopulmonary resuscitation and vasodilatory shock: current experience and
future perspectives // Curr. Opin. Crit. Care. – 2001. – Vol. 7. – P. 1572169.
12. Landry D.W., Levin H.R., Gallant E.M. et al. Vasopressin deficiency con2
tributes to the vasodilation of septic shock // Circulation. – 1997. – Vol. 95. –
P. 112221125.
13. Malay M.B., Ashton R.C., Landry D.W., Townsend R.N. Low dose of vaso2
pressin in the treatment of vasodilatory septic shock // J. Trauma. – 1999. –
Vol. 47. – P. 6992703.
14. Morales D.L., Gregg D., Helman D.N. et al. Arginine vasopressin in the treat2
ment of 50 patients with post cardiotomy vasodilatory shock // Ann. Thorac.
Surg. – 2000. – Vol. 69. – P. 1022106.
15. Okamura T., Toda M., Ayajiki K., Toda N. Receptor subtypes involved in relax2
ation and contraction by arginine vasopressin in canine isolated short posterior
ciliary arteries // J. Vasc. Res. – 1997. – Vol. 34. – P. 4642472.
16. Goldsmith S.R. The role of vasopressin in congestive heart failure // Cleve Clin
J Med. 2006 Sep; 73 Suppl 3: S19223.
17. Paillard M., Froissard M., Blanchard A. et al. Extracellular water and osnolar2
ity [in French] // Encycl. Mйd. Chir. (Elsevier, Paris) Endocrinologie2
Nutrition. – 1995. – Vol. 352. – P. 11.
18. Bankir L. Antidiuretic action of vasopressin: quantitative aspects and interac2
tion between V1a and V2 receptor2mediated effects // Cardiovasc Res. –
2001. – Vol. 51. – P. 3722390.
19. de Bree F.M., Burbach J.P. Structure2function relationships of the vasopressin
prohormone domains // Cell. Mol. Neurobiol. – 1998. – Vol. 18 – P. 1732191.
20. Land H., Schьtz G., Schmale H., Richter D. Nucleotide sequence of cloned
cDNA encoding bovine arginine vasopressin2neurophysin II precursor //
Nature. – 1982. – Vol. 295. – P. 2992303.
21. Morgenthaler N.G., Struck J., Alonso C., Bergmann A. Assay for the
Measurement of Copeptin, a Stable Peptide Derived from the Precursor of
Vasopressin //Clinical Chemistry. 2006. – Vol. 52. – P. 1122119.
22. Gines P., Abraham W.T., Schrier R.W. Vasopressin in pathophysiological
states // Semin. Nephrol. – 1994. – Vol. 14. – P. 3842397.
23. Robertson G.L. Antidiuretic hormone. Normal and disordered function //
Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. – 2001. – Vol. 30. – P. 6712694.
24. Barat C., Simpson L., Breslow E. Properties of human vasopressin precursor
constructs: inefficient monomer folding in the absence of copeptin as a potential
contributor to diabetes insipidus // Biochemistry 2004. – Vol. 43. – P. 819128203.
25. Nicolet2Barousse L., Sharshar T., Paillard M. et al. Vasopressin: a hormone with
multiple functions [in French] // Mйd. Thйr. Endocrinol. – 2001. – Vol. 7. –
P. 7572764.
26. Hupf H., Grimm D., Riegger G.A., Schunkert H. Evidence for a vasopressin
system in the rat heart // Circ.Res. – 1999. – Vol. 84(3): 365270.
27. Guillon G., Derick S., Pena A. et al. The discovery of novel vasopressin V1b
receptor ligands for pharmacological, functional and structural investigations //
Neuroendocrinol. – 2004. – Vol. 16(4). – P. 356261.
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
влияние на ремоделирование сердца увеличивают2
ся при ингибировании симпатико2адреналовой и
ренин2ангиотензин2альдостероновой систем [72,
99], подтверждая потенциальное влияние увели2
ченных концентраций вазопрессина у больных с
СН, получающих лечение β2блокаторами и инги2
биторами АПФ.
Clair и соавт. [99] продемонстрировали важный
аддитивный эффект активации Vla2рецепторов ва2
зопрессина и AT12рецепторов ангиотензина II на
маркеры ремоделирования сердца у свиней с ХСН,
индуцированной электрокардиостимуляцией. Уста2
новлено, что только двойная блокада Vla2рецепто2
ров вазопрессина и AT12рецепторов ангиотензина II
с помощью SR49069 (селективный антагонист
Vla2рецепторов вазопрессина) и ирбесартана (анта2
гонист AT12рецепторов ангиотензина II), соответ2
ственно, приводила к улучшению контрактильнос2
ти ЛЖ, подтверждая важную и аддитивную роль
обеих нейрогуморальных систем в ремоделирова2
нии сердца у больных с систолической дисфункци2
ей ЛЖ.
Таким образом, АДГ является пептидным гор2
моном нейрогипофиза, секретируемым задней до2
лей гипофиза прежде всего для поддержания плаз2
менной осмоляльности через регуляцию свобод2
ной воды почками. Вазопрессин также принимает
участие в поддержании сосудистого тонуса посред2
ством влияния на гладкомышечные клетки сосу2
дов. Для поддержания физиологического равно2
весия, АДГ быстро и транзиторно активируется в
ответ на увеличение плазменной осмоляльности и
уменьшение внутрисосудистого давления. При
ХСН синтез и секреция АДГ существенно увели2
чиваются, о чем свидетельствует повышенная
концентрация вазопрессина в плазме крови у этих
пациентов. Предполагается, что у больных с СН
секреция АДГ не связана с осмотическим балан2
сом, поскольку концентрация вазопрессина в
плазме крови остается повышенной, несмотря на
снижение плазменной осмоляльности и плазмен2
ной концентрации натрия. Патофизиологическая
роль V12рецепторов при СН остается недостаточ2
но изученной. Длительная активация V22рецепто2
ров в собирательных трубочках почек, вероятнее
всего, способствует снижению клиренса свобод2
ной воды, часто наблюдаемого у этих пациентов.
Чрезмерная реабсорбция свободной воды незави2
симо от натрия может вносить вклад в развитие
длительной перегрузки объемом, дальнейшей ги2
понатриемии и симптомам задержки жидкости,
которые в свою очередь связаны с неблагоприят2
ным прогнозом.
55
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 56
ОГЛЯД
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
ОБЗОР
56
28. Konstam M.A., Gheorghiade M., Burnett J.C. et al. Effects of oral tolvaptan in
patients hospitalized for worsening heart failure: the EVEREST Outcome
Trial // JAMA. – 2007. – Vol. 297. – P. 131921331.
29. Czaczkes J.W. Physiologic studies of antidiuretic hormone by its direct meas2
urement in human plasma // J. Clin. Invest. – 1964. – Vol. 43 – P. 162521640.
30. Preibisz J.J., Sealey J.E., Laragh J.H. et al. Plasma and platelet vasopressin in
essential hypertension and congestive heart failure // Hypertension . – 1983. –
Vol. 5. – P. I1292I138.
31. Kluge M., Riedl S., Erhart2Hofmann B. et al. Improved extraction procedure
and RIA for determination of arginine82vasopressin in plasma: role of premea2
surement sample treatment and reference values in children // Clin Chem. –
1999. – Vol. 45. – P. 982103.
32. Struck J., Morgenthaler N.G., Bergmann A. Copeptin, a stable peptide derived
from the vasopressin precursor, is elevated in serum of sepsis patients //
Peptides. – 2005. – Vol. 26. – P. 250022504.
33. Mitchell S.L.M., Hunter J.M. Vasopressin and its antagonists: what are their
roles in acute medical care? // British Journal of Anaesthesia. – 2007. – Vol. 99
(2). – P. 1542158.
34. Mutlu G.M., Factor P. Role of vasopressin in the management of septic shock //
Intensive Care Med. – 2004. – Vol. 30. – P. 127621291.
35. Sklar A.H., Schrier R.W. Central nervous system mediators of vasopressin
release // Physiol. Rev. 1983. – Vol. 63. – P. 124321280.
36. Leng G., Brown C.H., Russell J.A. Physiological pathways regulating the activ2
ity of magnocellular neurosecretory cells // Prog Neurobiol. – 1999. – Vol. 57. –
P. 6252655.
37. Day T.A., Randle J.C., Renaud L.P. Opposing ?2 and ?2adrenergic mechanisms
mediate dose2dependent actions of norepinephrine on supraoptic vasopressin
neurones in vivo // Brain Res. 1985. – Vol. 358 – P. 1712179.
38. Carmichael MC, Kumar R. Molecular biology of vasopressin receptors //
Semin Nephrol. 1994. – Vol. 14. – P. 3412348.
39. Jard S. Mechanisms of action of vasopressin and vasopressin antagonists //
Kidney Int. Suppl. 1988. – Vol. 26. – P. S382S42.
40. Jackson E.K. Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of
water. In: Goodman L.S., Gilman A., Brunton L.L., Lazo J.S., Parker K.L., eds.
Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New
York, NY: McGraw2Hill; 2006: 2021
41. Hasan K.N., Shoji M., Sugimoto K. et al. Association of novel promoter single
nucleotide polymorphisms in vasopressin V1a receptor gene with essential
hypertension in nonobese Japanese // J. Hum. Hypertens. – 2007. –
Vol. 21(10). – P. 8252827.
42. Hereсъ C.B., Morel G.R., Bellini M.J. et al. The neuroendocrine system as a
model to evaluate experimental gene therapy // Curr. Gene Ther. – 2006. –
Vol. 6(1). – P. 1252129.
43. Lolait Lolait S.J., Stewart L.Q., Jessop D.S. et al. The hypothalamic2pituitary2
adrenal axis response to stress in mice lacking functional vasopressin V1b recep2
tors // Endocrinology. 22007. – Vol. 148(2). – P. 8492856.
44. Wu S., Birnbaumer M., Guan Z. Phosphorylation analysis of G protein2cou2
pled receptor by mass spectrometry: identification of a phosphorylation site in
V2 vasopressin receptor. // Anal. Chem. 2008. – Vol. 80(15). – P. 603426037.
45. Penit J., Faure M., Jard S.. Vasopressin and angiotensin II receptors in rat aortic
smooth muscle cells in culture // Am. J. Physiol. – 1983. – Vol. 244. – P. E722E82.
46. Thibonnier M. Vasopressin receptor antagonists in heart failure // Curr. Opin.
Pharmacol. – 2003. – Vol. 3. – P. 6832687.
47. Kalra P.R., Anker S.D., Coats A.J. Water and sodium regulation in chronic
heart failure: the role of natriuretic peptides and vasopressin // Cardiovasc
Res. – 2001. – Vol. 51. – P. 4952509.
48. Nielsen S., Kwon T.H., Christensen B.M. et al. Physiology and patho physiol2
ogy of renal aquaporins // J. Am. Soc. Nephrol. – 1999. – Vol. 10. – P. 6472663.
49. Costello2Boerrigter L.C., Smith W.B., Boerrigter G. et al. Vasopressin222recep2
tor antagonism augments water excretion without changes in renal hemodynam2
ics or sodium and potassium excretion in human heart failure // Am. J. Physiol.
Renal. Physiol. – 2006. – Vol. 290 – P. F2732F278.
50. Creager M.A., Faxon D.P., Cutler S.S. et al. Contribution of vasopres sin to
vasoconstriction in patients with congestive heart failure: comparison with tfie
renin angiotensin system and the sympathetic nervous system // J. Am. Coll.
Cardiol. – 1986. – Vol. 7. – P. 7582765.
51. Francis G.S., Benedict C., Johnstone D.E. et al. Comparison of neu roen2
docrine activation in patients with left ventricular dysfunction with and ithout
congestive heart failure: a substudy of the Studies of Left Ventricular
Dysfunction (SOLVD) // Circulation. – 1990. – Vol. 82. – P. 172421729.
52. Goldsmith S.R., Francis G.S., Cowley A.W. et al. Hemodynamic effects of
infused arginine vasopressin in congestive heart failure // J. Am. Coll.Cardiol. –
1986. – Vol. 8. – P. 7792783.
53. Riegger G.A.J., Liebau G., Kochsiek K. Antidiuretic hormone in congestive
heart failure //Am. J. Med. – 1982. – Vol. 72. – P. 49252.
54. Yamane Y. Plasma ADH level in patients with chronic congestive heart failure
// Japan. Circ. J. – 1968. – Vol. 32. – P. 7452759.
55. Goldsmith S.R. Vasopressina therapeutic target in congestive heart failure? // J.
Card. Fail. – 1999. – Vol. 5. – P. 3472356.
56. Rouleau J.L., Packer M., Moye L. et al. Prognostic value of neurohumoral acti2
vation in patients with an acute myocardial infarctioneffect of captopril // J. Am.
Coll. Cardiol. – 1994. – Vol. 24. – P. 5832591.
57. Neuhold S., Huelsmann V., Strunk G. et al. Comparison of Copeptin, B2Type
Natriuretic Peptide, and Amino2Terminal Pro2B2Type Natriuretic Peptide in
Patients With Chronic Heart Failure. Prediction of Death at Different Stages of
the Disease // J. Am. Coll. Cardiol. – 2008. – Vol. 52. – P. 2662272.
58. Gegenhuber A., Struck J., Dieplinger B. et al. Comparative evaluation of B2
type natriuretic peptide, mid2regional pro2A2type natriuretic peptide, mid2
regional pro2adrenomedullin, and Copeptin to predict 12year mortality in
patients with acute destabilized heart failure // J. Card. Fail. – 2007. – Vol. 13
(1). – P. 42249.
59. Udelson J.E., Smith W.B., Hendrix G.H. et al. Acute hemodynamic effects of
conivaptan, a dual V1A and V2 vasopressin receptor antagonist, in patients with
advanced heart failure // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 241722423.
60. Guyton A.C. The kidneys and body fluids. In: Guyton A.C., Hall J.E., editors.
Textbook of Medical Physiology. Philadelphia: WB Soun ders Company;
1996. – P. 3082372.
61. Goldsmith S.R., Gheorghiade M. Vasopressin antagonism in heart failure // J.
Am. Coll. Cardiol. – 2005. – Vol. 46. – P. 178521791.
62. Szatalowicz V.L., Arnold P.E., Chaimovitz C. et al. Radioimmunoassay of plas2
ma arginine vasopressin in hyponatremic patients with congestive heart failure //
N. Engl. J. Med. – 1981. – Vol. 305. – P. 2632266.
63. Xu D.L., Martin P.Y., Ohara M. et al. Upregulation of aquaporin22 water chan2
nel expression in chronic heart failure rat // J. Clin. Invest. – 1997. – Vol. 99. –
P. 150021505.
64. Chan P.S., Coupet J., Park H.C. et al. VPA2985, a nonpeptide orally active and
selective vasopressin V2 receptor antagonist. In: Zingg HH, Bourque CW, Bichet
DG, eds. Vasopressin and Oxytocin: Molecular, Cellular, and Clinical Advances.
New York, NY: Plenum; 1998; 449: 4392443. Advances in Experimental
Medicine and Biology series.
65. Abraham W.T., Shamshirsaz A.A., McFann K. et al. Aquaretic effect of lixivap2
tan, an oral, non2peptide, selective V2 receptor vasopressin antagonist, in New
York Heart Association functional class II and III chronic heart failure
patients // J. Am. Coll. Cardiol. – 2006. – Vol. 47. – P. 161521621.
66. Udelson J.E., McGrew F.A., Flores E.et al. Multicenter, randomized, double2
blind, placebo2controlled study on the effect of oral tolvaptan on left ventricular
dilation and function in patients with heart failure and systolic dysfunction // J.
Am. Coll. Cardiol. – 2007. – Vol. 49. – P. 215122159.
67. Martin P.Y., Abraham W.T., Lieming X. et al. Selective V22receptor vasopressin
antagonism decreases urinary aquaporin22 excretion in patients with chronic
heart failure // J. Am. Soc. Nephrol. – 1999. – Vol. 10. – P. 216522170.
68. Gheorghiade M., Gattis W.A., O'Connor C.M. et al. Acute and Chronic
Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure
(ACTIV in CHF) Investigators. Effects of tolvaptan, a vasopressin antagonist, in
patients hospitalized with worsening heart failure: a randomized controlled
trial // JAMA. – 2004. – Vol. 291. – P. 196321971.
69. Schrier R.W. Water and sodium retention in edematous disorders: role of vaso2
pressin and aldosterone // Am. J. Med. – 2006. – Vol.119. – P. S472S53.
70. Wong F., Blei A.T., Blendis L.M., Thuluvath P.J. A vasopressin receptor antag2
onist (VPA2985) improves serum sodium concentration in patients with hypona2
tremia: a multicenter, randomized, placebo2controlled trial // Hepatology.
2003. – Vol. 37. – P. 1822191.
71. Zeltser D., Rosansky S., van Rensburg H. et al. for the Conivaptan Study
Group. Assessment of the efficacy and safety of intravenous conivaptan in euv2
olemic and hypervolemic hyponatremia // Am. J. Nephrol. – 2007. – Vol. 27. –
P. 4472457.
72. Goldsmith S.R. Vasopressin as vasopressor // Am. J. Med. – 1987. – Vol. 82. –
P. 121321219.
73. Kusano E., Tian S., Umino T. et al. Arginine vasopressin inhibits interleukin21
beta2stimulated nitric oxide and cyclic guanosine monophosphate production
via the OXT receptor in cultured rat vascular smooth muscle cells // J
Hypertens. – 1997. – Vol. 15. – P. 6272632.
74. Altura B.M. Dose2response relationships for arginine vasopressin and synthetic
analogs on three types of rat blood vessels: possible evidence for regional differ2
ences in vasopressin receptor sites within a mammal // J. Pharmacol. Exp.
Ther. – 1975. – Vol. 193. – P. 4132423.
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 57
ОГЛЯД
ОБЗОР
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
75. Kerr J.C.; Jain K.M.; Swan K.G.; Rocko J.M. Effects of vasopressin on cardiac
output and its distribution in the subhuman primate. J Vasc Surg. 1985. – Vol. 2.
– P. 4432449.
76. Liard J.F., Deriaz O., Schelling P., Thibonnier M. Cardiac output distribution
during vasopressin infusion or dehydration in conscious dogs // Am. J. Physiol.
– 1982. – Vol.243. – P. H6632H669.
77. Eichinger M.R., Walker B.R. Enhanced pulmonary arterial dilation to arginine
vasopressin in chronically hypoxic rats //Am. J. Physiol. – 1994. – Vol. 267. –
P. H24132H2419.
78. Jin H.K., Chen Y.F., Yang R.H. et al. Vasopressin lowers pulmonary artery pres2
sure in hypoxic rats by releasing atrial natriuretic peptide // Am. J. Med. Sci. –
1989. – Vol. 298. – P. 2272236.
79. Walker B.R. Haynes J., Wang H.L., Voelkel N.F. Vasopressin2induced pul2
monary vasodilation in rats // Am. J. Physiol. – 1989. – Vol. 257. – P. H4152
H422.
80. Okamura T., Ayajiki K., Fujioka H., Toda N. Mechanisms underlying arginine
vasopressin2induced relaxation in monkey isolated coronary arteries // J.
Hypertens. – 1999. – Vol. 17. 2P. 6732678.
81. Karmazyn M., Manku M.S., Horrobin D. Changes of vascularreactivity
induced by low vasopressin concentrations: interactions with cortisol and lithi2
um and possible involvement of prostaglandins // Endocrinology. – 1978. – Vol.
102. – P. 123021236.
82. Ebert T.J., Cowley A.W., Skelton M. Vasopressin reduces cardiac function and
augments cardiopulmonary baroreflex resistance increases in man // J. Clin.
Invest. – 1986. – Vol. 77. – P. 113621142.
83. Sampey D.B., Burrell L.M., Widdop R.E. Vasopressin V2 receptor en
hances gain of baroreflex in conscious spontaneously hypertensive rats // Am. J.
Physiol. – 1999. – Vol. 276. – P. R8722R879.
84. Kramer B.K., Schweda F., Riegger G.A. Diuretic treatment and diuretic resist2
ance in heart failure // Am J Med. 1999. – Vol. 106. – P. 90296.
85. Fujisawa S., Ilijima T. On the inotropic actions of arginine vasopressin in ven2
triculai muscle of the guinea pig heart // Jpn. J. Phar macol. – 1999. – Vol. 81.
– P. 3092312.
87. Bird E., Sasseville V., Dorso C. et al. Significant reduction in car diac fibrosis
and hypertrophy in spontaneously hypertensive rats (SHR) treated with a V1a
receptor antagonist [abstract] // Circulation. – 2001. – Vol. 104 (2 Suppl). – P.
186
88. Tahara A., Tomura Y., Wada K. et al. Effect of YM087, a potent nonpeptide
vasopressin antagonist, on vasopressin2induced protein synthesis in neonatal rat
cardiomyocyte // Cardiovasc. Res. – 1998. – Vol. 38. – P. 1982205.
89. Nakamura Y., Haneda T., Osaki J., et al. Hypertrophic growth of cultured
neonatal rat heart cells mediated by vasopressin V1A re ceptor // Eur. J.
Pharmacol. – 2000. – Vol. 391. – P. 39248.
90. Fukuzawa J., Haneda T., Kikuchi K. Arginine vasopressin increases the rate of
protein synthesis in isolated perfused adult rat heart via the V1 receptor // Mol.
Cell. Biochem. – 1999. – Vol. 195. – P. 93298.
91. Nakamura Y., Haneda T., Osaki J. et al. Hypertrophic growth of cultured
neonatal rat heart cells mediated by vasopressin V (1A) receptor // Eur J
Pharmacol. – 2000. – Vol. 391. – P. 39248.
92. Tahara A., Tomura Y., Wada K.et al. Effect of YM087, a potent nonpeptide
vasopressin antagonist, on vasopressin2induced hyperplasia and hypertrophy of
cultured vascular smooth2muscle cells // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1997. –
Vol. 30. – P. 7592766.
93. van der Bent V., Church D.J., Vallotton M.B. et al. j and protein ki nase C in
vasopressin2induced prostacyclin and ANP release in rat cardiomyocytes // Am.
J. Physiol.2 1994. – Vol. 266. – P. H5972605.
94. Gueugniaud P.Y., David J.S., Chanzy E. et al. Vasopressin and epinephrine vs.
epinephrine alone in cardiopulmonary resuscitation // N. Engl. J. Med. – 2008.
– Vol. 359(1). – P. 21230.
95 Haslam R.J., Rosson G.M. Aggregation of human blood platelets by vasopressin
// Am. J. Physiol. – 1972. – Vol. 223. – P. 9582967.
96. Leung F.W., Jensen D.M., Guth P.H. Endoscopic demonstration that vaso2
pressin but not propranolol produces gastric mucosal ischaemia in dogs with
portal hypertension // Gastrointest Endosc. – 1988. – Vol. 34. – P. 3102313.
97. Shoji M., Kimura T., Matsui K. et al. Role of intracerebral angioten sin recep2
tors in the regulation of vasopressin release and the car diovascular system //
Neuroendocrinology. – 1986. – Vol. 43. – P. 2392244.
98. Yamamoto T., Kimura T., Ota K. et al. Central effects of endothe2lin21 on vaso2
pressin release, blood pressure, and renal solute ex cretion // Am. J. Physiol. –
1992. – Vol. 262. – P. E8562862.
99. Clair M.J., King M.K., Goldberg A.T. et al. Selective vasopressin, an giotensin
II, or dual receptor blockade with developing congestive heart failure // J.
Pharmacol. Exp. Ther. – 2000. – Vol. 293 – P. 8522860.
57
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 58
ПОДІЇ
СОБЫТИЯ
Сердечная недостаточность с позиций
доказательной медицины
По материалам Европейского конгресса кардиологов,
г. Стокгольм, Швеция, 2010 г.
недрение в клиническую практику инги2
биторов
ангиотензинпревращающего
фермента (ИАПФ), блокаторов рецепторов
ангиотензина II (БРА), бета2адреноблокаторов (b2АБ)
и антагонистов альдостерона (АА) явилось одним
из наиболее впечатляющих достижений медицины
ХХ века, поскольку позволило существенно
улучшить прогноз хронической сердечной
недостаточности (ХСН). Наряду с этим данные
ряда многоцентровых испытаний последнего
десятилетия, в которых оценивалось прогноз2
моделирующее действие некоторых новых средств,
подавляющих различные звенья нейрогуморальной
активации при ХСН (антагонистов эндотелина21 и
др.),
дали
основания
для
осторожного
предположения о том, что ресурс реализации
нейрогуморального подхода в лечении пациентов с
ХСН, возможно, близок к своему исчерпанию и что
дальнейший прогресс в лечении ХСН требует
разработки новых подходов.
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
В
58
Новые данные по медикаментозному лечению ХСН
В этом отношении большие надежды вселяет
недавно законченное исследование SHIFT.
Теоретической предпосылкой для его проведения
послужила установленная взаимосвязь между
частотой сердечных сокращений (ЧСC) и
выживаемостью пациентов с дисфункцией ЛЖ.
В частности, предшествующее исследование
BEAUTIFUL показало, что увеличение ЧСС на
каждые пять ударов в минуту ассоциируется с
повышением смертности от сердечно2сосудистых
причин на 8%. Исследование SHIFT дало ответы
на два вопроса: чем является ЧСС – независимым
фактором сердечно2сосудистого риска или
только его «свидетелем» (то есть следствием
какой2то общей причины, ухудшающей прогноз)
и может ли изолированное (селективное,
специфическое) урежение ЧСС с помощью
ингибитора I f2каналов синусового узла ива2
брадина увеличить выживаемость больных
манифестной ХСН?
В исследовании SHIFT приняли участие 6505
пациентов с ХСН II2IV функционального класса
(ФК). Критериями включения служили фракция
выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) ≤35% и
синусовый ритм с частотой ≥70 уд/мин. Все
больные получали стандартную терапию, в том
числе и β2АБ (при условии их переносимости).
Были сформированы две группы обследуемых:
пациенты, принимавшие ивабрадин (в Украине –
Кораксан) – селективный ингибитор функции
синусового узла (n=3241); пациенты, принимавшие
плацебо (n=3264). В среднем наблюдение длилось
22,9 мес. Первичной конечной точкой (ПКТ)
служили
смерть
от
сердечно2сосудистых
заболеваний и госпитализация, вызванная
прогрессированием ХСН.
Повышение исходной ЧСС в покое на 12
5 уд/мин ассоциировалось с возрастанием риска
неблагоприятного прогноза. ПКТ регистрировали
у 28,7% больных группы плацебо и 24,5% больных
группы ивабрадина (р<0,0001), что соответствует
снижению относительного риска на 18%.
Снижение частоты ПКТ происходило главным
образом за счет уменьшения частоты гос2
питализации, вызванной прогрессированием
ХСН, с 20,6 до 15,9% (снижение относительного
риска на 26%, р<0,0001), и частоты смерти,
обусловленной ХСН, на 26% (р=0,014). Особенно
отчетливое влияние на прогноз ивабрадин
оказывал у пациентов с ЧСС ≥77 уд/мин.
Клинически значимые побочные эффекты в
группе ивабрадина не наблюдались. Таким
образом, было подтверждено, что ЧСС является
независимым прогностическим фактором риска
развития ХСН, а ивабрадин за счет отрицательного
хронотропного эффекта улучшает исходы этого
заболевания.
Вызванное ивабрадином снижение ЧСС в
среднем на 9 уд/мин сопровождалось снижением
частоты комбинированной ПКТ на 18%. Следует
отметить, что в исследовании SHIFT целевые дозы
β2АБ получали лишь 26% больных. Возникает
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 59
ПОДІЇ
СОБЫТИЯ
Гиперкалиемия при ХСН
Еще одним фактором, который способен
ограничить полноценное использование при ХСН
нейрогуморальных модуляторов, особенно если в
их числе назначают АА, является гиперкалиемия –
побочный эффект, повышающий риск внезапной
сердечной смерти.
Так, по данным исследования RALES, гиперка2
лиемия может наблюдаться у 13 и 20% больных
ХСН, получающих 25 и 50 мг/сут спиронолактона
соответственно. При этом вероятность гиперкалие2
мии значительно возрастает в случае присоедине2
ния к ХСН дисфункции почек. Данная ситуация
объясняется такими особенностями больных ХСН,
как ухудшение почечного кровотока; прием
ингибиторов ренин2ангиотензиновой системы; на2
личие заболеваний, являющихся общей причиной
как для ХСН, так и для хронической болезни почек
(ХБП) и др. (сахарный диабет, реноваскулярная ар2
териальная гипертензия).
Перспективным направлением, предложенным
для профилактики гиперкалиемии, служит
пероральный прием неабсорбируемых полимеров,
затрудняющих всасывание калия из толстого
кишечника.
Эффективность такого средства изучалась в
исследовании PEARL2HF, в котором оценивали
способность препарата RLY5016 предупреждать у
пациентов с ХСН и ХБП гиперкалиемию,
обусловленную блокаторами ренин2ангиотензин2
альдостероновой системы (РААС).
Многоцентровое рандомизированное плацебо2
контролируемое двойное слепое исследование
PEARL2HF включало 104 больных ХСН І2ІІІ ФК.
Исходная плазменная концентрация калия у
обследованных составила 4,325,1 ммоль/л.
Пациенты принимали один или несколько
препаратов из следующих групп: ИАПФ, БРА,
β2АБ. При этом отдельно анализировали две
подгруппы больных: первая – лица с
сопутствующей ХБП 324 стадий (расчетная
скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин),
которые на момент включения в исследование
получали вышеназванные препараты; вторая –
пациенты, которые принимали данные препараты в
течение предшествующих 6 мес и у которых они
были отменены вследствие документально
подтвержденной гиперкалиемии. Кроме того, все
пациенты во время исследования получали
спиронолактон в дозе 25250 мг/сут. По результатам
рандомизации было сформировано две группы.
В одну из них включили больных, получавших
30 г/сут RLY5016 (n=55). Другую группу составили
пациенты, получавшие плацебо (n=49). В обеих
группах были сопоставимы доля больных ХСН І2
ІІ ФК (57 и 59% соответственно) и значения ФВ ЛЖ
(39,6 и 41,2% соответственно). Наблюдение
продолжалось не менее года. Конечной точкой
служил прирост плазменной концентрации калия к
концу периода наблюдения. Кроме того,
учитывались количество пациентов, у которых
была зарегистрирована гиперкалиемия (плазмен2
ная концентрация калия >5,5 ммоль/л); количество
больных, которым можно было увеличить дозу
спиронолактона, а также частота побочных эф2
фектов RLY5016.
Исходные характеристики обеих групп были
сопоставимы. В частности, исходная концентрация
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
вопрос: может быть, эффект ивабрадина
неспецифичен и достижение у пациентов целевых
доз β2АБ приводило бы к тем же результатам?
Положительный ответ, однако, представляется
маловероятным. Так, по данным метаанализа 23
клинических исследований (19 209 пациентов),
увеличение выживаемости под влиянием β2АБ
зависит не от дозы препарата, а от степени
снижения ЧСС. Вместе с тем повышение дозы β2АБ
не вызывает существенного замедления ритма.
Например, в исследовании SHIFT уменьшение
ЧСС в общей когорте составило 15,4 уд/мин, что
сопоставимо с уровнем снижения ЧСС у
пациентов, которые принимали β2АБ в дозе >50%
целевой, – 15,5 уд/мин.
Таким
образом,
ивабрадин
улучшает
клинический прогноз больных ХСН II2IV ФК с
систолической дисфункцией ЛЖ и ЧСС >70 уд/мин.
На долю таких пациентов приходится около 40%
всех
случаев
симптомной
систолической
дисфункции ЛЖ в популяции. При этом для того
чтобы предупредить одну смерть от сердечно2
сосудистого заболевания или одну госпитализацию,
вызванную прогрессированием ХСН, нужно
в течение года пролечить ивабрадином 26 больных.
Обращает на себя внимание хорошая, со2
поставимая с плацебо, переносимость препарата.
Клинически значимая брадикардия, вынуждавшая
отказаться от дальнейшего приема ивабрадина,
отмечалась всего у 1% обследованных.
Итак, оба вопроса, ради разрешения которых
было организовано исследование SHIFT, получили
исчерпывающий ответ: ЧСС – независимый
фактор сердечно2сосудистого риска; ивабрадин –
препарат, способный улучшать прогноз у больных
ХСН. Таким образом, у Кораксана появился шанс
стать таким же базисным (для пациентов с
синусовым ритмом) средством для лечения ХСН,
как ИАПФ, β2АБ и АА.
59
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 60
ПОДІЇ
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
СОБЫТИЯ
60
калия в плазме крови у больных І группы составила
4,69±0,06 ммоль/л, у пациентов ІІ группы –
4,65±0,07 ммоль/л (р>0,05). К концу периода
наблюдения в І группе уровень плазменного калия
снизился на 0,22 ммоль/л, тогда как во ІІ, напротив,
увеличился на 0,23 ммоль/л (р<0,001). Прием
RLY5016 обусловил уменьшение количества
пациентов с гиперкалиемией (7% в І и 25% во ІІ
группе больных, p=0,015) и повышение числа
пациентов, которым можно было увеличить дозу
спиронолактона (91% в І и 74% во ІІ группе
больных, p=0,019). Эффективность терапии
оказалась выше в подгруппе пациентов с
сопутствующем ХБП по сравнению с больными, в
анамнезе которых отмечали гиперкалиемию.
Переносимость RLY5016 была относительно
хорошей. Доля пациентов, выбывших из
исследования, в группе RLY5016 составила 7%
(главным образом вследствие гастроинтестиналь2
ных расстройств), тогда как в группе плацебо – 6%.
Таким образом, применение RLY5016 может
улучшать профиль безопасности блокаторов РААС
у больных ХСН и ХБП, имеющих высокий риск
развития гиперкалиемии.
К достоинствам исследования нужно отнести
дизайн, адекватный поставленной цели; участие
опытных исследователей; удачный выбор средства
для профилактики гиперкалиемии, возникающей
на фоне приема АА. Действительно, подавление
кишечной абсорбции калия позволяет избежать
нежелательного вмешательства в обмен натрия.
В то же время нельзя забывать, что «калиевый
континуум» – это не только Сцилла гипер2
калиемии, но и Харибда гипокалиемии, которые
одинаково чреваты развитием злокачественных
сердечных аритмий. Следовательно, в дальнейшем
необходимо изучить эффективность и безопасность
RLY5016 у больных более старшего возраста, с
более тяжелыми ХСН и ХБП, поскольку именно у
этих категорий пациентов риск как гипер2, так и
гипокалиемии выше, чем у лиц, участвовавших в
исследовании PEARL2HF. Кроме того, возможно,
потребуется сопоставление частоты летальных
исходов в группах больных, принимающих и не
принимающих RLY5016.
Стволовые клетки в лечении СН
Доклинические исследования на млеко2
питающих
показали,
что
костномозговые
стволовые клетки (СК), трансплантированные в
сердце, способны существенно увеличить его
регенераторную способность. В частности,
продемонстрирована регенерация, вызванная
плюрипотентными эмбриональными СК, тканей
инфарцированного сердца. Постнатальные СК
(ПСК) обладают таким же эффектом, а кроме того,
вызывают обратное развитие ремоделирования
миокарда ЛЖ. Новое поколение индуцируемых
плюрипотентных ПСК благодаря генетическому
перепрограммированию
приобрели
эмбрио2
нальную пластичность. Это позволило создать
клеточные линии, обладающие кардиорегене2
раторным потенциалом и при этом не вызывающие
иммунных реакций, которые возникают при
трансплантации эмбриональных СК.
До сих пор изучение клинических эффектов
кардиальной трансплантации СК почти всегда
проводилось на пациентах с ишемической
болезнью сердца (ИБС). Так, по результатам
отдельных
исследований,
интракоронарная
трансплантация СК костномозгового про2
исхождения (КМСК) больным инфарктом
миокарда с элевацией сегмента ST оказалась
достаточно эффективной и безопасной. Во всяком
случае, появились веские аргументы для
организации крупномасштабных клинических
испытаний этого метода у пациентов с острым
коронарным синдромом.
При хронической ИБС эффективность СК2
терапии изучена гораздо меньше. Тем не менее
удалось установить, что трансплантация различных
типов СК (миобластов, СК жировой ткани, КМСК)
больным хронической ИБС с дисфункцией ЛЖ
приводит к достоверному, хотя и умеренному
повышению его сократимости, увеличению
перфузии миокарда и улучшению функцио2
нального статуса пациентов.
Исследование STAR2heart (см. СН № 2, 2010 г.)
явилось логическим продолжением поиска
эффективных стратегий СК2терапии при ИБС.
В этом исследовании у больных ишемической
кардиомиопатией со сниженной ФВ ЛЖ оценивали
влияние
КМСК2терапии
на
строение
и
сократимость
ЛЖ,
особенности
внутри2
желудочковой гемодинамики, а также отдаленные
исходы.
В исследовании принял участие 391 больной
ХСН коронарогенной этиологии с систолической
дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ <35%). В анамнезе у всех
обследованных отмечался инфаркт миокарда, по
поводу
которого
проводили
чрескожные
коронарные вмешательства. Пациентов разделили
на две группы. В основную включили 191 больного
(средний ФК ХСН – 3,22), согласившегося на
терапию аутологичными мононуклеарными КМСК
(после ишемического прекондиционирования
миокарда). При этом одному больному вводили в
среднем (6,6±3,3)×107 КМСК. Контролем служили
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 61
ПОДІЇ
СОБЫТИЯ
Новые данные по ресинхронизирующей терапии при СН
В нескольких исследованиях, проведенных в
начале этого тысячелетия, было показано, что
сердечная ресинхронизирующая терапия (СРТ)
длительностью от полугода до 3 лет увеличивает
продолжительность жизни при манифестной ХСН
с систолической дисфункцией ЛЖ и дис2
синхронией сердца (расширение комплекса QRS,
как правило, возникающее вследствие блокады
левой ножки пучка Гиса). Однако исследования по
изучению влияния на прогноз более длительного
применения СРТ не проводились. Это и
определило
необходимость
организации
исследования CARE2HF LTFU.
Клиническое испытание CARE2HF LTFU,
включавшее больных с ХСН и диссинхронией
сердца, было начато в конце 2000 г. и продолжалось
до марта 2003 г. С результатами, свидетель2
ствующими о благоприятном влиянии СРТ на
прогноз, ознакомили всех пациентов, которым
затем предложили вновь провести имплантацию
устройства для СРТ. За больными, давшими
согласие участвовать в долгосрочном исследова2
нии, наблюдали до конца сентября 2009 г.
Изначально (2000 г.) в исследование CARE2HF
LTFU вошли 813 пациентов. Из них 42% умерли до
повторного включения, о 14% исследователи не
могли получить никакой информации, 6% были
живы, но отказались от дальнейшего участия, 38%
(309 пациентов) такое согласие дали. Было
установлено, что с момента рандомизации умерли
222 больных, получавших медикаментозную
терапию ХСН, и 192 пациента с имплан2
тированным устройством для СРТ. Относительный
риск смертельного исхода в группе СРТ по
сравнению с контрольной группой составил 0,768
(р=0,007). У больных умеренной и тяжелой ХСН с
диссинхронией сердца моложе 66 лет СРТ
увеличивала медиану выживаемости на 528 лет и
более.
Особенностью исследования CARE2HF LTFU
явилось то, что пациенты с имплантированным
устройством для СРТ не имели кардиовертера2
дефибриллятора. Кроме того, к моменту окончания
исследования период наблюдения длился от 6,5 до
9 лет.
Важно отметить, что клиническое испытание
CARE2HF LTFU не является истинно рандо2
мизированным. По сути, это регистр больных,
которым в прошлом, основываясь на рандо2
мизированном
подходе,
имплантировали
устройство для СРТ. После окончания исходного
исследования, показавшего преимущества СРТ,
более 90% больных из группы медикаментозного
лечения перешли в группу СРТ. Следовательно,
результаты данного клинического испытания
нельзя считать абсолютным подтверждением
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
200 больных (средний ФК ХСН – 3,06),
отказавшихся от КМСК2терапии. Значения ФВ ЛЖ
в обеих группах были одинаковыми. В процессе
исследования в динамике регистрировали
основные параметры кровообращения (в покое и на
фоне физической нагрузки), выполняли количес2
твенную вентрикулографию, спироэргометрию и
холтеровский мониторинг ЭКГ, анализировали
поздние потенциалы и вариабельность сердечного
ритма.
В промежутке от 3 мес до 5 лет после проведения
КМСК2терапии отмечали достоверное улучшение
гемодинамики (в частности, увеличение ФВ ЛЖ и
сердечного индекса), а также толерантности к
физической нагрузке с оптимизацией аэробного
метаболизма. Однако более существенным
результатом оказалось то, что КМСК2терапия
ассоциировалась с повышением выживаемости
пациентов в отдаленный период.
Необходимо
отметить,
что
количество
трансплантированных клеток было недостаточным,
чтобы объяснить положительную динамику
структуры и функции ЛЖ трансдифференциацией
КМСК в кардиомиоциты, то есть сугубо
регенераторными механизмами. Вероятно, этот
факт подтверждает гипотезу, согласно которой
обратное развитие ремоделирования ЛЖ под
действием КМСК наступает вследствие их
стимулирующего паракринного влияния на
резидентные СК сердца (то есть вследствие
кардиопротекторных механизмов).
К ограничениям исследования STAR2heart отно2
сились отсутствие жесткой рандомизации; относи2
тельно небольшое количество обследованных боль2
ных; использование в качестве критериев эффек2
тивности преимущественно суррогатных конечных
точек; применение с терапевтической целью лишь
одного типа СК, которые трансплантировали толь2
ко интракоронарно. Следовательно, в ближайшем
будущем необходимо проведение широкомасштаб2
ного рандомизированного плацебо2контролируе2
мого двойного слепого клинического испытания, в
котором бы сопоставлялись эффективность и безо2
пасность применения различных типов СК, транс2
плантированных как интракоронарно, так и внут2
римиокардиально. Если в таком клиническом ис2
пытании будут подтверждены результаты исследо2
вания STAR2heart, практическая кардиология полу2
чит новый (относительно простой и дешевый) ме2
тод лечения ХСН.
61
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 62
ПОДІЇ
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
СОБЫТИЯ
62
гипотезы о повышении дальнесрочной (свыше
5 лет) выживаемости под влиянием многолетней
СРТ. Скорее, они свидетельствуют о пре2
имуществах ее отсроченного проведения. Кроме
того, в группе контроля до начала данного
исследования выживаемость больных была ниже,
чем в основной группе. Поэтому нельзя исключить
определенного влияния на полученные результаты
систематической ошибки, обусловленной лучшим
функциональным статусом оставшихся в живых
пациентов из группы контроля.
Если предыдущее исследование было посвящено
изучению терапевтического вмешательства, на2
правленного на коррекцию диссинхронии сердца у
больных ХСН, то субанализ исследования PACE
поднимает другой не менее интересный аспект
проблемы: роль диссинхронии сердца в
патофизиологии ХСН.
Недавно опубликованные результаты много2
центрового проспективного рандомизированного
плацебо контролируемого двойного слепого
исследования РАСЕ подтвердили, что у больных с
брадикардией и сохранной систолической функ2
цией ЛЖ бивентрикулярная (БВ) электро2
кардиостимуляция (ЭКС) более эффективно, чем
апикальная правожелудочковая (АПЖ) ЭКС,
предупреждает ремоделирование ЛЖ. По мнению
китайских исследователей, предиктором ремо2
делирования ЛЖ является раннее развитие систо2
лической диссинхронии сердца, обусловленной
ЭКС.
Чтобы проверить свою гипотезу, ученые
осуществили субанализ данных исследования
РАСЕ.
В исследование РАСЕ включили 177 больных с
сохранной систолической функцией ЛЖ (ФВ ЛЖ
≥45%), которых разделили на группу БВ2ЭКС
(n=89) и группу АПЖ2ЭКС (n=88). Динамику
структуры и функции ЛЖ оценивали по
результатам серийной эхокардиографии (исходно,
через 1 и 12 мес). За значимое ухудшение
систолической функции ЛЖ принимали снижение
его ФВ на 5% и более в течение 12 мес наблюдения.
Наличие систолической диссинхронии сердца
устанавливали с помощью тканевой допплеро2
графии, которую осуществляли спустя месяц от
начала исследования.
Систолическая
диссинхрония
сердца
формировалась у 46 больных группы АПЖ2ЭКС
(52%) и у 13 пациентов группы БВ2ЭКС (15%)
(р<0,001). При этом дилатация ЛЖ и снижение его
ФВ были свойственны больным с систолической
диссинхронией сердца (67%), но не пациентам с ее
отсутствием (18%) (р<0,001). В группе АПЖ2ЭКС
снижение ФВ ЛЖ имело место в 50% случаев, тогда
как в группе БВ2ЭКС – в 20% случаев (р<0,001).
По данным мультивариантного анализа, неза2
висимыми предикторами уменьшения ФВ ЛЖ
через год от начала наблюдения оказались как
систолическая диссинхрония сердца (ОР 7,08; 95%
ДИ 3,16215,85; р<0,001), так и проведение АПЖ2
ЭКС (ОР 2,37; 95% ДИ 1,0725,26; р=0,033). Помимо
этого,
проведение
АПЖ2ЭКС
обладало
положительной предсказывающей ценностью в
отношении раннего развития систолической
диссинхронии сердца (χ2=4,324; p=0,037).
Таким образом, у больных с ранним ЭКС2
индуцированным
развитием
систолической
диссинхронии сердца, к которой предрасполагает
проведение АПЖ2ЭКС, через год от начала терапии
формируются ремоделирование ЛЖ и уменьшение
его ФВ. Эти неблагоприятные эффекты способна
предупредить БВ2ЭКС.
Впрочем, клиническая значимость полученных
результатов пока не до конца ясна. Действительно,
среди больных из группы АПЖ2ЭКС раннее
развитие систолической диссинхронии сердца
отсутствует в половине случаев. Вместе с тем это
нарушение формируется у каждого шестого2
седьмого пациента из группы БВ2ЭКС. Поэтому
возникает вопрос о том, что может служить
предиктором ранней систолической диссинхронии
сердца в исходном (до имплантации устройства для
ЭКС) статусе больных в обеих группах? Однако
небольшое количество включенных в исследование
пациентов исключает возможность ответа на этот
вопрос. Иными словами, исследование РАСЕ не
дает информации об однозначной тактике ведения
больных с сохранной систолической функцией ЛЖ
и наличием показаний для ЭКС. Действительно,
как правильно поступать: всем пациентам
изначально проводить БВ2ЭКС или все2таки
допустима имплантация устройства для АПЖ2ЭКС,
которое впоследствии, если возникнут систоличес2
кая диссинхрония сердца и/или снижение ФВ ЛЖ,
следует заменить?
Дать ответы на эти вопросы, вероятно, будет
возможно уже в ближайшем будущем благодаря
двум крупным рандомизированным контроли2
руемым клиническим испытаниям, сопоставляю2
щим эффективность АПЖ2ЭКС и БВ2ЭКЖ –
BIOPACE (n≈1800) и BLOCK2HF (n≈1600).
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 63
ПОДІЇ
СОБЫТИЯ
XIV съезд специалистов
Американского общества сердечной
недостаточности (Heart Failure Society
of America)
(12215 сентября, Сан2Диего, США)
терапевтические приемы, социально2экономичес2
кие моменты, касающиеся этой проблемы», – ска2
зал президент HFSA Д. Манн.
Особое внимание привлекли доклады, касающи2
еся новых направлений в лечении СН: геном и бо2
лезни человека; последние достижения в области
стволовых клеток и генной терапии СН; импланта2
ция механических устройств при СН; значение
употребления соли в диете; депрессия и СН; тер2
минальные стадии СН: паллиативный подход.
Несколько докладов было посвящено изучению
плазменной концентрации мозгового В2натрий2
уретического пептида (ВНУП), а также его неак2
тивных фрагментов (NT2proВНУП, CT2ВНУП),
которые являются независимыми и достаточно
мощными предикторами неблагоприятного про2
гноза у больных с СН любой этиологии.
K. Salah, W. Kok провели метаанализ семи прос
пективных исследований, в котором изучили про2
гностическое значение NT2proВНУП при выписке
из кардиологического стационара у пациентов
с СН. В анализ включили 1301 пациента с остро
возникшей сердечной декомпенсацией, средний
возраст составил 71 год, 60% были мужчины, 70%
пациентов имели фракцию выброса левого желу2
дочка ≤45%. Оценивали уровни NT2proВНУП при
выписке из стационара и относительное процент2
ное снижение NT2proВНУП во время лечения.
Наблюдение длилось 180 дней. Выживаемость боль2
ных анализировали с помощью метода Каплана2
Мейера и сравнивали с помощью теста log2rank
(двустороннее значение р), относительный риск
и 95% доверительный интервал рассчитывали с по2
мощью модели пропорциональной регрессии
Кокса. За период наблюдения зарегистрировали 15%
случаев смерти от всех причин и 43% сердечно2
сосудистых событий. Средний уровень NT2proВНУП
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
12215 сентября в Сан2Диего, США, состоялся
XIV ежегодный съезд специалистов Американско2
го общества сердечной недостаточности (Heart
Failure Society of America, HFSA).
Американское общество сердечной недостаточ2
ности основано в 1994 г. как общественная образо2
вательная организация, цель которой – объедине2
ние экспертов в области сердечной недостаточнос2
ти (СН). На протяжении четырех дней работы съез2
да ведущие специалисты представляли современ2
ные достижения в изучении этиологии и патогене2
за СН, а также результаты новых клинических ис2
следований, направленных на улучшение диагнос2
тики и лечения больных на всех стадиях СН. Пле2
нарное заседание открылось научной сессией «Но2
вейшие технологии при кардиоваскулярной пато2
логии». Профессор Е. Браунвальд из Гарвардского
медицинского университета был награжден преми2
ей за важные достижения в кардиологии и получил
титул «Наиболее часто цитируемый автор». По
окончании пленарного заседания состоялись мно2
жественные сессии с презентациями ведущих спе2
циалистов национальных и интернациональных
обществ, экспертов, научных сотрудников и непос2
редственно клиницистов. Большое количество
докладов фокусировалось на новых принципах
и подходах к лечению СН с целью уменьшения
жизненно опасных осложнений и продления жиз2
ни больным с этой сложной патологией.
«На конференции в этом году представлена са2
мая современная информация о достижениях в об2
ласти сердечной недостаточности начиная с очень
важных фундаментальных аспектов этиологии, па2
тогенеза СН и заканчивая исследованиями, на2
правленными на улучшение эффективности лече2
ния и приверженности к нему больных. Сегодня
мы привлекаем всех специалистов, которые инте2
ресуются проблемами СН, обсуждаем причины,
63
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 64
ПОДІЇ
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
СОБЫТИЯ
64
при поступлении в стационар составил 6447 пг/мл,
а при выписке – 3252 пг/мл. Расхождение кривых
выживаемости наблюдалось при пороговых значе2
ниях NT2proВНУП при выписке 4802 пг/мл, про2
центного снижения во время стационарного лече2
ния на 37%. Для комбинированной конечной точ2
ки пороговое значение NT2proВНУП составило
3457 пг/мл, а процентное снижение во время пре2
бывания в стационаре – 42%. Исследователи дела2
ют вывод о большой клинической ценности пока2
зателей NT2proВНУП при выписке из стационара,
а также динамики во время лечения для прогнози2
рования исходов СН.
Проведен анализ корреляции показателей ВНУП
и смертности пациентов по данным крупного иссле2
дования OPTIMIZE2HF (Organized Program to
Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients
With Heart Failure) (R. Kociol, L. Shaw, G. Fonarow).
Уровни ВНУП оценивали при поступлении в ста2
ционар и выписке, а также динамику во время ле2
чения. В исследование включили 7039 пациентов
из 220 клиник. Средний возраст составил 80 лет,
44% были мужчины. Средние уровни ВНУП при
поступлении в стационар и выписке составили
832 пг/мл и 534 пг/мл соответственно. При постро2
ении многофакторной клинической модели лишь
уровни ВНУП при выписке из стационара были
строгим предиктором неблагоприятных исходов
у пациентов с СН. Исследователи считают необхо2
димым продолжение научных наблюдений в этой
области.
G. Yeh представила результаты оригинального ис
следования о влиянии гимнастики Тай Чи на каче2
ство жизни пациентов с СН. Это исследование
продемонстрировало статистически достоверное
улучшение качества жизни, индекса колебаний
настроения, самочувствия при выполнении физи2
ческих нагрузок у пациентов с СН I2III функцио2
нального класса по NYHA при выполнении гим2
настики Тай Чи. В исследование рандомизировали
100 пациентов с фракцией выброса левого желудоч2
ка <40%, одна группа к общепринятой схеме лечения
и обучения (диета, упражнения, правильный конт2
роль веса и режим приема препаратов) на протяже2
нии 12 нед дважды в неделю проводила системати2
ческие занятия гимнастикой Тай Чи под четким ру2
ководством инструктора. Другая группа пациентов
четко соблюдала лечебные рекомендации, гимнас2
тикой Тай Чи не занималась. Несмотря на статисти2
чески достоверное улучшение качества жизни, паци2
енты не отличались по результатам тестов с физичес2
кой нагрузкой, уровней натрийуретического пепти2
да, что является весьма дискутабельным фактом
и предполагает дальнейшие наблюдения в этой
области.
P. Mishra, I. Sipahi, S. Taylor в метаанализе рандо
мизированных контролированных исследований изу2
чили влияние ингибиторов АПФ на возникнове2
ние заболевания раком. Ингибиторы ангиотензин2
превращающего фермента (ИАПФ) используются
для лечения различных сердечно2сосудистых забо2
леваний, включая гипертонию, дисфункцию левого
желудочка, инфаркт миокарда, а также диабетичес2
кую нефропатию. Недавно было высказано пред2
положение, что угнетение ренин2ангиотензин2
альдостероновой системы может влиять на опухоле2
образование. Основная цель исследования – опре2
делить влияние ИАПФ на заболеваемость раком.
В результате метаанализа не найдено статистичес2
ки достоверных различий заболеваемости раком
в группах пациентов, которые лечились ИАПФ,
и теми, кто не принимал лекарств из этой группы
(ОР 1,04; 95% ДИ 0,9821,10; p=0,12). Также не уста2
новлена взаимосвязь между ИАПФ и раком желу2
дочно2кишечного тракта (ОР 1,12; 95% ДИ 0,912
1,38; p=0,27). Проведенное исследование дает ос2
нование прийти к выводу об отсутствии достовер2
ной связи между ИАПФ и увеличением или умень2
шением случаев возникновения рака.
Влияние дозы бетаадреноблокаторов на исходы
у пациентов с СН: субанализ данных регистра ис2
следования STAMINA2HFP (Study of Anemia in a
Heart Failure Population). Несмотря на четкое предс2
тавление о положительном влиянии бета2адрено2
блокаторов на прогноз у пациентов с СН, остается
не совсем понятным, является ли этот эффект дозо2
зависимым. В исследование включили 1078 паци2
ентов, средний возраст составил 64±14 года, ФВ –
35%±16, в этой группе констатирован 81 случай
смерти и 344 случая с комбинированной конечной
точкой (смерть + все причины госпитализации).
Общую дневную дозу бета2адреноблокаторов оце2
нивали в пересчете на эквивалентную дозу мето2
пролола2сукцината. Наблюдалась статистически
достоверная взаимосвязь между смертностью
(p=0,004), комбинированной конечной точкой
(p=0,002) и поддерживающей дозой бета2адрено2
блокатора, что свидетельствовало о значении дози2
ровок бета2адреноблокаторов в достижении эф2
фекта при ХСН, а именно улучшении клиническо2
го прогноза у таких пациентов.
P. Velankar, A. Selim, R. Zolty провели сравнение
влияния метопролола2сукцината и карведилола на
клинические исходы у пациентов с ХСН и выражен2
ной дисфункцией левого желудочка. В известном
исследовании COMET было продемонстрировано
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 65
ПОДІЇ
СОБЫТИЯ
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
преимущество карведилола перед метопрололом2
тартратом в способности уменьшать смертность у
пациентов с СН и систолической дисфункцией лево2
го желудочка. Целью данного исследования также бы2
ло сравнение влияния карведилола и метопролола2
сукцината у пациентов с СН и низкой ФВ. В ретро2
спективный анализ включили 3866 пациентов с
ФВ ≤35%, оценивали пятилетнюю выживаемость.
В обеих группах метопролола2сукцината (n=1,619)
и карведилола (n=2,248) не выявлены статистически
достоверные различия в уровнях смертности
(p=0,85), но в группе карведилола наблюдалось до2
стоверно меньшее количество повторных поступле2
ний в стационар (p=0,02), что более четко просле2
живалось у пациентов с ишемическим генезом сис2
толической дисфункции левого желудочка.
Влияние морфологии комплекса QRS на исходы
кардиоресинхронизирующей терапии (КРТ) у паци2
ентов с тяжелой СН III2IV ФК по NYHA: исследо2
вание COMPANION. В предыдущих исследованиях
уже рассматривалась роль влияния нарушений
внутрижелудочковой проводимости на исходы
КРТ. Результаты КРТ у пациентов с блокадой ле2
вой ножки пучка Гиса были прогностически более
благоприятными. Для оценки влияния морфоло2
гии желудочкового комплекса на клинические ис2
ходы КРТ всех пациентов (n=1520) разделили на
две группы: с и без блокады левой ножки пучка Ги2
са, оценивались комбинированные конечные точ2
ки. Результаты исследования продемонстрировали
существенную эффективность КРТ у пациентов
с блокадой левой ножки пучка Гиса (анализирова2
лась комбинированная конечная точка). У паци2
ентов без блокады левой ножки пучка Гиса при
КРТ наблюдалось улучшение показателей качест2
ва жизни, функционального класса СН, суммы ле2
тальных исходов и прогрессирование СН, но не
было толерантности к физической нагрузке и слу2
чаев общей смертности.
65
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 66
Ивабрадин
1таблетка 2 раза в день
ngina
A
Angina
SH T
-42%
-26%
Снижение
С
нижение
риска
ИМ
р
иска И
М
Снижение
С
нижение р
риска
иска
смерти
СН
смерти от
от С
Н
1. Fox K., Ford I., Steg P.G. et al. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the
randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur Heart J 2009 Aug 31.
2. Swedberg K, et al. Beneficial effects of ivabradine on outcomes in chronic heart failure. The Systolic Heart Failure Treatment with the If Inhibitor Ivabradine Trial (SHIFT). Lancet. Online 29th August 2010
ООО «СервьеУкраина»: Киев, ул. Воровского, 24. Тел.: (044) 4903441, факс: (044) 4903440.
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 67
ПОДІЇ
СОБЫТИЯ
XI Национальный конгресс
кардиологов Украины
(2830 сентября 2010 г., Киев)
Доклад руководителя рабочей группы по СН Ассо
циации кардиологов Украины, руководителя отдела
СН ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражес
ко» НАМН Украины, доктора медицинских наук,
профессора Леонида Георгиевича Воронкова был
посвящен изложению результатов украинского ко2
оперативного исследования НЕБОСВОД в кон2
тексте клинической проблемы сочетания хроничес2
кой СН (ХСН) с хроническим обструктивным забо2
леванием легких (ХОЗЛ).
– Хотя в мультицентровых испытаниях лекар2
ственных средств у пациентов с ХСН доля лиц с со2
путствующим ХОЗЛ составляет 7213%, по данным
регистров ХСН, более точно отражающих реальную
клиническую практику, сопутствующее ХОЗЛ имеет
место в среднем в 1/3 случаев. Наличие у пациентов
с ХСН ХОЗЛ определяет ряд диагностических слож2
ностей наряду с ухудшением их качества жизни,
отягощением клинического прогноза и трудностями
в реализации стандартов лечения. В качестве одной
из причин более тяжелого прогноза пациентов с
ХСН в сочетании с ХОЗЛ рассматривается относи2
тельно частое неназначение им β2блокаторов. Из
ныне рекомендованных для лечения ХСН наиболее
высоким уровнем β12селективности, а следователь2
но, потенциально наименьшим риском усугубления
бронхообструкции обладает небиволол. В исследо2
вании НЕБОСВОД (НЕБиволол в лечении пациен2
тов с ХСН и сопутствующими ОбСтруктивными за2
болеВаниями Органов Дыхания) с участием шести
клинических центров Украины тестировалась гипо2
теза о том, что длительный прием небиволола явля2
ется не только клинически и гемодинамически эф2
фективным, но и безопасным у пациентов со ста2
бильной (NYHA II2III) ХСН, фракцией выброса ле2
вого желудочка (ФВ ЛЖ< 45%) и сопутствующим
ХОЗЛ I2II стадии. Исследование показало, что при2
менение у них небиволола в достаточно высокой
средней поддерживающей суточной дозе (7,3 мг) на
протяжении 12 недель сопровождается выраженной
статистически достоверной благоприятной динами2
кой таких параметров, как частота сердечных сокра2
щений (ЧСС) – урежение в среднем на 16 уд/мин,
ФВ ЛЖ (возрастание с 41 до 44%), дистанция 62ми2
нутной ходьбы (увеличение в среднем на 46 м). На2
ряду с этим не наблюдалась существенная динамика
объема форсированного выдоха (в % от должной) за
1 с (ОФВ1), а также величина отношения ОФВ1
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
XI Национальный конгресс кардиологов Украи2
ны был посвящен последним достижениям отечест2
венной и мировой кардиологии.
В работе конгресса приняли участие больше
3 тыс. врачей и научных работников из всех облас2
тей Украины, а также специалисты из России, Ве2
ликобритании, Италии, Чехии, США.
Во время конгресса был проведен объединенный
пленум Европейского общества кардиологов и Ас2
социации кардиологов Украины.
В рамках конгресса проведено 13 научных заседа2
ний, 2 круглых стола, 5 научных дискуссий, 2 науч2
но2практических симпозиума, 3 научно2информа2
ционных заседания, образовательный семинар о
неотложной кардиологии. Заслушано 115 докладов
и обсуждено 68 стендовых сообщений. Во время
конгресса ведущими отечественными и иностран2
ными учеными было прочитано 13 лекций, прове2
дено 10 мастер2классов, был проведен конкурс мо2
лодых ученых на лучшую научно2исследовательс2
кую работу.
На Генеральной ассамблее был заслушан отчет
президента Ассоциации кардиологов Украины ака2
демика НАМН Украины, профессора В.М. Кова2
ленко о работе за период с 2009 по 2010 год и было
принято решение о создании Украинской ассоциа2
ции специалистов по сердечной недостаточности.
Программа конгресса, освещая наиболее актуаль2
ные проблемы научных исследований и практики
кардиологической службы, охватывала такие воп2
росы современной кардиологии, как сердечная не2
достаточность, хроническая ишемическая болезнь
сердца и острый коронарный синдром, артериаль2
ная гипертензия, нарушение ритма сердца, эпиде2
миологические и медико2социальные аспекты кар2
диологии и др.
В рамках конгресса было проведено научное засе2
дание, посвященное наиболее актуальным пробле2
мам сердечной недостаточности (СН).
the
67
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 68
ПОДІЇ
СОБЫТИЯ
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
к форсированной жизненной емкости легких, что
свидетельствовало об отсутствии ухудшения функ2
ции внешнего дыхания на фоне приема препарата.
Отсутствие значимого влияния небиволола на брон2
хиальную проводимость подтверждалось отсутстви2
ем корреляционной зависимости между ОФВ1 и
поддерживающей дозой небиволола, а также отсут2
ствием случаев усугубления клинических признаков
ХОЗЛ при длительном наблюдении пациентов. Та2
ким образом, исследования НЕБОСВОД продемон2
стрировали благоприятный клинико2гемодинами2
ческий эффект и хорошую переносимость небиво2
лола у пациентов с ХСН II, III класса по NYHA с со2
путствующим ХОЗЛ легкой и умеренной степени
тяжести.
68
Заведующий кафедрой госпитальной терапии № 2
Днепропетровской государственной медицинской ака
демии, академик НАМН Украины, доктор медицинс
ких наук, профессор Георгий Викторович Дзяк в сво2
ем докладе остановился на вопросах коррекции
анемического синдрома у пациентов пожилого воз2
раста с СН.
Значительное количество больных с ХСН имеют
проявления анемического синдрома (АС), который
является независимым фактором риска госпитализа2
ции и смерти. Анемия является важным фактором,
который необходимо учитывать при лечении пациен2
тов с СН. В 2003 году D. Silverberg предложил термин
кардио2ренальный АС, суть которого связана с тем,
что если не проводить меры по лечению анемии при
ХСН, тогда эффект от базисной терапии не будет оп2
тимальным и в дальнейшем это приведет к прогрес2
сированию сердечной и почечной недостаточности.
АС развивается в среднем через 7,5 года от появ2
ления первых симптомов ХСН и встречается у
42,6% больных.
Причинами анемии могут выступать различные
факторы. Так, по данным S. Opasich, анемия у 59,4%
является хроническим заболеванием; у 24,5% –
следствием хронической почечной недостаточнос2
ти; у 5,6% встречается железодефицитная; 4,9% –
фолиеводефицитная анемия. Напротив, по данным
J.N. Nanas, первое место занимают железодефицит2
ные состояния (73% исследованных больных); за2
тем – анемии вследствие гемодилюции (5,4%) и ят2
рогенная анемия (2,7%).
Основными классами препаратов, которые ис2
пользуются в терапии анемии, являются препараты
железа (per os, внутримышечно), препараты эрит2
ропоэтина, а также их комбинации. Согласно реко2
мендациям Американской национальной фунда2
ции почек (NKF KDOQI) целевое значение гемо2
глобина у больных с почечной недостаточностью
должно составлять 1102130 г/л, однако до этого вре2
мени не определены его целевые уровни у пациен2
тов с ХСН.
Таким образом, АС у пациентов с ХСН ассоци2
ируется с более высоким классом СН и сниженной
ФВ ЛЖ.
Одной из причин развития АС являются наруше2
ния почек, что требует динамического контроля
скорости клубочковой фильтрации.
Основываясь на результатах проведенного на ба2
зе Днепропетровской государственной медицинс2
кой академии исследования можно сделать вывод о
высокой распространенности железодефицитной
анемии, необходимости определения уровня железа
в сыворотке крови у больных с СН и соответствен2
но адекватной коррекции АС.
Заведующая кафедрой внутренней медицины № 2
Национального медицинского университета
им. А.А. Богомольца, членкорреспондент НАМН
Украины, доктор медицинских наук, профессор
Екатерина Николаевна Амосова в докладе о пробле2
ме влияния разных путей контроля ЧСС на функ2
циональное состояние больных после Q2инфаркта
миокарда (Q2ИМ) с систолической дисфункцией
ЛЖ подчеркнула, что результаты исследований
последних лет позволили переосмыслить роль ЧСС
на разных этапах сердечно2сосудистого контину2
ума. ЧСС покоя является фактором риска для боль2
ных как ишемической болезнью сердца (ИБС)
(A. Diaz et al., 2005), так и ХСН (M. Bohm, 2010).
Существующие сегодня терапевтические стратегии
контроля ЧСС позволяют снизить риск кардиовас2
кулярных осложнений у больных после ИМ с ХСН
и систолической дисфункцией ЛЖ (Flannery et al.,
2008). Наиболее перспективным и активно изучае2
мым направлением является снижение ЧСС путем
селективного ингибирования If2тока в синусовом
узле при помощи ивабрадина (Кораксана).
Собственное исследование клинической эффек2
тивности Кораксана было проведено с целью со2
поставить влияние контроля ЧСС с помощью соче2
тания β2адреноблокатора с Кораксаном и β2адре2
ноблокатором в большей дозе на систолическую
функцию, ремоделирование ЛЖ, уровень NT2pro2
ANP и вариабельность сердечного ритма (ВСР) у
больных после Q2ИМ с ФВ<45%. Предпосылками к
подобному исследованию послужили собственные
данные ретроспективного исследования о том, что
госпитальная летальность увеличивается вдвое, ес2
ли величина ЧСС при госпитализации пациентов
по поводу Q2ИМ (с ФВ менее 45%) превышает
90 уд/мин по сравнению с таковой у больных, чья
ЧСС 60290 уд/мин. Объектом проспективного
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 69
ПОДІЇ
открытого рандомизированного исследования бы2
ли 48 пациентов с первичным Q2ИМ, которых гос2
питализировали в течение первых суток. Согласно
критериям включения пациенты имели синусовый
ритм с частотой более 65 уд/мин, ФВ менее 45%,
острую
левожелудочковую
недостаточность
(ОЛЖН) не выше II класса по T. Killip и были гемо2
динамически стабильными. В контрольной группе
(n=24) применялась тактика титрования метопро2
лола тартрата с 6,25 мг 2 раза в сутки с увеличением
до 12,5 мг 2 раза на 2232й день, 25 мг 2 раза на 4272й
день, 50 мг и 75 мг дважды в последующем или
меньшей максимально переносимой дозы до ЧСС
60 уд/мин. Конечная доза составила 117,0 + 6,4 мг.
Основная группа (n=24) получала метопролола
тартрат 6,25 мг 2 раза в сутки с увеличением на 2232й
и 4272й день до 37,5 мг 2 раза или максимально пе2
реносимые дозы. Конечная доза – 66,8+1,9 мг/сут.
Кораксан назначался пациентам основной группы
с 4262го дня с 2,5 мг 2 раза в сутки, с увеличением до
5 мг и 7,5 мг дважды до ЧСС 60 уд/мин, или макси2
мально переносимой. Конечная доза Кораксана
составила 12,1+0,7 мг/сут. На время включения в
исследование 100% исследуемых получали статины,
большинство – клопидогрел, ингибиторы АПФ,
менее половины – петлевые диуретики, все р>0,05.
Тромболизис был проведен 19 (79,21%) пациентам
основной группы и 14 (58,3%) – контрольной. По
всем вышеуказанным клиническим характеристи2
кам все три были сопоставимы (р>0,05).
В течение наблюдения (6 мес) были выявлены:
• сопоставимая динамика снижения ЧСС
в основной и контрольной группах как к 252му дню,
так и к концу наблюдения в среднем на 24,6 (252е
сутки) и 23,7 (6 мес) по сравнению с 22,5 и 23,8;
• частота основных осложнений госпитального
периода ИМ и ФК по NYHA при выписке, а также
количество событий в течение 6 мес – отсутствие
существенных различий (табл. 1, 2);
• улучшение функционального состояния мио2
карда ЛЖ на фоне лечения метопрололом + Корак2
сан: индекс регионарной сократимости в основной
группе изменился с 1,88 усл. ед. (1 сут) до 1,55 усл.
ед. (6 мес), в контрольной группе существенно не
изменился (в среднем 1,94 против 1,88; p>0,05);
ФВ ЛЖ увеличилась с 38 до 48,2% у пациентов
основной группы, не изменилась в контрольной
группе: 38,9240,3%, р>0,05;
• достоверное уменьшение уровня NT2pro2ANP
в 2 раза в основной группе (к 252му дню) по сравне2
нию с сохранением прежнего его уровня у пациен2
тов контрольной группы;
• более выраженное статистически достоверное
корригирующее влияние терапии метопролол +
Кораксан в основной группе на вариабельность
сердечного ритма в покое.
Полученные преимущества терапии комбинаци2
ей метопролол + Кораксан предположительно свя2
заны с увеличением перфузии миокарда ввиду как
удлинения диастолы (Colin P, et al. Am J Physiol
Heart Circ Physiol. 2003; 284:H6762682), так и отсут2
ствия α12адренергической констрикции коронар2
ных артерий, индуцируемой β2блокадой (EHJ2004
25, 13412136 Simon L, et al. J Pharmacol Exp Ther.
1995; 275:6592666), с уменьшением оглушения и
гибернации миокарда.
Это согласуется с экспериментальными данными
(G. Heusch, 2008, 2010) о том, что терапия ивабра2
дином приводила к уменьшению размеров ИМ и
увеличению регионарного кровотока.
Таким образом, результаты проведенного иссле2
дования показывают, что у больных после Q2ИМ с
ФВ<45% и NYHA I, III ФК контроль ЧСС в покое с
помощью сочетания β2блокатора с ивабрадином по
сравнению с β2блокатором в больших дозах при
одинаковом отрицательном хронотропном эффекте
способствует улучшению систолической функции
ЛЖ, уменьшению NT2pro2ANP и более выраженному
Таблица 1. Частота основных осложнений
госпитального периода ИМ и ФК по NYHA
при выписке (по всем показателям р>0,05)
Таблица 2. Частота событий через 6 мес
(по всем показателям р>0,05)
Показатели
Метопролол Метопролол+ивабрадин
Показатели
Метопролол
Метопролол +
ивабрадин
n=21 (%)
n=24 (%)
n=24 (%)
n=24 (%)
Увеличение ОЛЖН
5 (20,8)
3 (12,5)
Повторный ИМ
2 (9,5)
0
Пароксизм ФП
2 (8,3)
2 (8,3)
Смертность от ССЗ
1 (4,8)
0
Рецидив ИМ
2 (8,3)
1 (4,2)
3 (14,2)
1 (5,2)
Умерли
3 (12,5)
0
Госпитализация изJза
декомпенсации СН
ФК NYHA I
2 (8,3)
2 (8,3)
ФК NYHA I
1 (4,8)
2 (8,3)
ФК NYHA II
16 (66,7)
19 (79,2)
ФК NYHA II
16 (76,2)
18 (75,0)
ФК NYHA III
6 (25)
3 (12,5)
ФК NYHA III
4 (19,0)
4 (16,7)
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
СОБЫТИЯ
69
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 70
ПОДІЇ
СОБЫТИЯ
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
корригирующему влиянию на вариабельность сер2
дечного ритма в покое.
70
Заведующий кафедрой внутренних болезней, общей
практики и семейной медицины Донецкого нацио
нального медицинского университета им. М. Горько
го, доктор медицинских наук, профессор Александр
Иванович Дядык остановился на проблеме фибрил2
ляций предсердий (ФП) при СН.
– ФП и СН являются частыми и связанными друг
с другом патологическими состояниями, тем самым
значительно ухудшая показатели морбидности и ле2
тальности при различных сердечно2сосудистых за2
болеваниях.
Так, распространенность ФП при СН в зависи2
мости от функционального класса по NYHA, по
данным различных крупных международных иссле2
дований, может колебаться в пределах от 4,2 до
49,8%.
Основными факторами, предрасполагающими к
развитию ФП при СН, являются нейрогуморальная
активация, нарушение предсердной проводимости
и рефрактерных характеристик, перегрузка объе2
мом и давлением, дилатация предсердий, интерсти2
циальный фиброз в предсердиях.
Тогда как ФП, в свою очередь, может значитель2
но ухудшать развитие СН за счет потери атриовент2
рикулярной синхронности и предсердной систолы,
нерегулярного вентрикулярного ответа, нарушения
наполнения желудочков, нарушение перфузии
миокарда, тахикардиомиопатии, что свидетельствует
об образовании соответствующего порочного круга.
Лечебная тактика в этих случаях должна основы2
ваться на следующих принципах: контроль ЧСС,
профилактика тромбоэмболии, контроль ритма,
немедикаментозные методы лечения.
Контроль ЧСС при остром приступе фибрилля2
ции предсердий должен осуществляться исходя из
рекомендаций Европейского общества кардиологов
с использованием препаратов из группы β2адрено2
блокаторов или блокаторов кальциевых каналов
(БКК) при условии отсутствия дополнительных
проводящих путей (ДПП). При гипотензии или
нестабильной СН вводится внутривенно дигоксин
или амиодарон. В случае когда имеются ДПП, не2
обходимо применять в первую очередь амиодарон и
пропафенон, при этом β2адреноблокаторы, БКК и
дигоксин противопоказаны.
При хроническом течении фибрилляции пред2
сердий используются по отдельности или в комби2
нации препараты из групп β2адреноблокаторов,
БКК и дигоксин.
Лечение должно осуществляться под строгим
контролем ЧСС. Вначале ЧСС постепенно снижают,
затем поддерживают на уровне в покое до 80 уд/мин
минуту, при физической нагрузке до 110 уд/мин.
При стабильном течении СН ЧСС поддерживают
дронедароном. При неэффективности лечения
применяют амиодарон.
Для определения риска возникновения тромбо2
эмболических осложнений необходимо использо2
вать шкалу CHA2DS2VASc, в которой учитывается
ФВ ЛЖ, гипертензия, пол, пожилой возраст и нали2
чие инсульта, сахарного диабета (СД), сосудистых
заболеваний. В зависимости от полученных резуль2
татов для профилактики используют антагонисты
витамина К или антиагреганты (в частности, аце2
тилсалициловая кислота).
Контроль ритма осуществляется с помощью раз2
личных методов. Так, ургентная электрокардиовер2
сия показана при неэффективности контроля ЧСС,
развитии нестабильной клинической ситуации –
неконтролируемой гипотензии, ангинального
синдрома, кардиальной астмы.
Больным с NYHA III, IV класса или недавней (ме2
нее 4 нед) нестабильной СН для сохранения
синусового ритма противоаритмические препараты
должны быть ограничены амиодароном. Больным с
ФП и стабильной СН (I, II класс по NYHA) приемле2
мо применение дронедарона с целью снижения час2
тоты кардиоваскулярных госпитализаций. Больным с
неадекватным контролем ритма и симптомов СН
следует рассматривать проведение электрической
или медикаментозной (амиодарон) кардиоверсии.
Недавно появившийся в клинической практике
дронедарон относится к III классу противоаритми2
ческих препаратов, является производным бензо2
фурана, по химическим свойствам и биологичес2
кой активности сходен с амиодароном. В отличие
от последнего в структуре молекулы дронедарона
присутствует метилсульфидная группа и отсутству2
ют два атома йода, первое позволяет снизить липо2
фильность, вследствие этого уменьшить период
полувыведения (до 25230 ч) и накопления препара2
та в тканях, снизить экстракардиальную
токсичность, второе – уменьшает влияние на щи2
товидную железу.
Свойства дронедарона были изучены в крупном
клиническом рандомизированном исследовании
ATHENA и метаанализе шести исследований. При
этом отмечено существенное (на 25,5%) снижение
частоты госпитализаций по поводу кардиоваску2
лярных осложнений и кардиоваскулярной леталь2
ности (на 30%) в группе больных с пароксизмаль2
ной и персистирующей ФП и стабильной СН (II, III
класс по NYHA), принимавших дронедарон по
400 мг 2 раза в сутки, по сравнению с группой
плацебо и способность препарата превентировать
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 71
ПОДІЇ
СОБЫТИЯ
СЖК с прогрессированием СН у больных с СД и
без него. Согласно нашим данным диабетическая
СН характеризуется и определенными особеннос2
тями иммуновоспалительной активации. При
этом особое внимание привлекает специфичность
развития миокардиальной и эндотелиальной дис2
функции липопротеинсодержащих иммунных
комплексов.
Согласно руководству Европейского общества
кардиологов и Европейской ассоциации по лече2
нию СД 2007 года лечение СН у больных диабе2
том должно складываться из следующих состав2
ляющих: адекватный контроль гликемии, исполь2
зование в лечении СН ингибиторов АПФ и анта2
гонистов рецепторов ангиотензина II, β2блокато2
ров, диуретиков и антагонистов альдостерона.
Отдельно хотелось бы остановиться на β2блока2
торах. Для лечения СН у диабетиков рекомендо2
ваны только три препарата – бисопролол, мето2
пролола сукцинат и карведилол. Из них рядом
патогенетических преимуществ обладает карве2
дилол. По нашим данным, у больных СН с СД 2 типа
карведилол в отличие от бисопролола приводил к
уменьшению инсулинорезистентности и оксида2
тивного стресса, уровня фактора некроза опухоли
α, улучшению эндотелийзависимой вазодилата2
ции и диастолической функции миокарда левого
желудочка.
Исследования последнего десятилетия давали
основания предполагать, что арсенал лечебных
средств для лечения СН может быть дополнен
статинами. Однако два рандомизированных ис2
следования CORONA и GISSI HF не продемон2
стрировали значимой клинической пользы розу2
вастатина при СН с систолической дисфункцией
левого желудочка. Несмотря на неутешительные
результаты этих исследований, интерес к возмож2
ностям применения статинов при СН не погас.
Предполагается, что статины могут быть полез2
ными в предупреждении прогрессирования СН,
тогда как их использование при тяжелой СН уже
запоздало. Нами при исследовании эффектов
аторвастатина у больных СН с СД и без него с
сохраненной систолической функцией левого же2
лудочка установлено снижение иммуновоспали2
тельной активации, оксидативного стресса,
СЖК, улучшение эндотелийзависимой дилата2
ции и толерантности к физической нагрузке,
уменьшение признаков диастолической дисфунк2
ции. Вероятно, применение статинов может стать
перспективным в предупреждении прогрессиро2
вания СН при диабете.
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
рецидивы ФП у больных со стабильной СН (II, III
класс по NYHA). Показано также значимое сниже2
ние частоты инсультов.
В мультицентровом клиническом рандомизиро2
ванном исследовании AF CHF Trial были изучены
две тактики ведения пациентов с СН и ФП: восста2
новление и сохранение сердечного ритма (контроль
ритма) и контроль частоты вентрикулярного ответа
(контроль ЧСС) при сохраняющейся ФП у 1375
больных с ФВ ЛЖ ≤35% и симптоматической СН.
Было установлено, что у больных с ФП и застой2
ной СН рутинная стратегия контроля ритма не сни2
жает частоту кардиоваскулярной летальности по
сравнению со стратегией контроля ЧСС.
Доклад на тему «Клинико2патогенетические
особенности сердечной недостаточности при СД
2 типа» представил доктор медицинских наук, про
фессор ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой
НАМН Украины» Владимир Иванович Волков.
Согласно данным Фремингемского исследова2
ния риск развития СН при наличии СД у мужчин
45274 лет увеличивался в 2 раза, у женщин той же
возрастной группы – в 5 раз, а в возрасте до 65 лет
у мужчин СН развивалась в 4, у женщин – в 8 раз
чаще по сравнению с лицами без диабета. Однако
известно, что СН приводит к значительному повы2
шению смертности больных диабетом. По данным
исследования DIGAMI (Diabetes Mellitus Insulin2
Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction), у
больных диабетом СН является причиной 66%
смертей после острого инфаркта миокарда.
Развитие СН у больных СД отчасти предопреде2
ляется тем, что факторы риска СД (гипертензия,
атеросклероз, гипертрофия левого желудочка)
встречаются чаще и более выражены в диабетичес2
кой популяции. Вместе с тем диабет может пора2
жать структуру миокарда, диастолическую и сис2
толическую функцию независимо от других фак2
торов риска СН. И в настоящее время выделяют
специфическую диабетическую кардиомиопатию.
В фокусе большинства исследований диабети2
ческой кардиомиопатии и СН находятся специ2
фические метаболические пертурбации, обуслов2
ленные гипергликемией, инсулинорезистент2
ностью, дисрегуляцией липидного метаболизма,
повышением уровней циркулирующих свободных
жирных кислот (СЖК) или комбинацией этих и
других метаболических сдвигов. Однако эти фак2
торы в той или иной степени задействованы и в
патогенезе недиабетической СН. Нами при сравне2
нии метаболических нарушений установлена
разная степень ассоциации гиперинсулинемии
и инсулинорезистентности, повышения уровней
71
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 72
РЕКОМЕНДАЦІЇ
РЕКОМЕНДАЦИИ
Современные представления об этиологии,
диагностике и лечении перипартальной
кардиомиопатии: рекомендации рабочей
группы по изучению перипартальной
кардиомиопатии при ассоциации сердечной
недостаточности европейского
кардиологического общества
Карен Слива1, Дениз Хильфикер6Кляйнер2, Марк К. Петри3, Александр Мебазаа4, Буркерт Писке5,
Экхарт Бухманн6, Вера Регитц6Загрожек7, Мария Шауфельбергер8, Луиджи Тавацци9, Дирк ван
Вельдхузен10, Хью Воткинз11, Аджай Шах12, Петар Сеферович13, Ури Элкаям14, Сабина
Панкувайт15, Золтан Папп16, Фредерик Муке17, Джон МакМюррей18
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
1Хаттеровский научно+исследовательский институт сердечно+сосудистой патологии при Кейптаунском
университете, ЮАР; 2Клиника кардиологии и ангиологии, Ганноверская медицинская школа, Германия;
3Национальный госпиталь, Региональный центр сердца Западной Шотландии, г. Глазго, Великобритания;
4Госпиталь Ларибусьери при Парижском университете Дидро, Франция; 5Отделение кардиологии при Гразском
медицинском университете, Австрия; 6Отделение акушерства и гинекологии при Университете Витуотерсренда и
Больнице Криса Хани Барагваната, г. Йоханнесбург, ЮАР; 7Институт гендерных проблем при клинике Харите,
г. Берлин, Германия; 8Отделение медицины при Университетской клинике, г. Гетеборг, Швеция; 9Больница Марии
Цецилии, Фонд медицинских исследований Этторе Сансавини, г. Катигнола, Италия; 10Отделение кардиологии,
Медицинский центр при Гронингенском университете, Нидерланды; 11Больница Джона Рэдклиффа при
Оксфордском университете, Великобритания; 12Центр обучения при Лондонском Королевском колледже,
Великобритания; 13ІІ Отделение кардиологии Университетского медицинского центра, г. Белград, Сербия;
14Медицинская школа Кека при Южнокалифорнийском университете, г. Лос+Анджелес, США; 15Отделение
внутренней медицины и кардиологии при Марбургском университете Филиппса, Германия; 16Отдел клинической
физиологии медицинского факультета, Институт кардиологии, Дебреценский университет, Научный центр
теоретической и прикладной медицины, Венгрия; 17Поликлиника Дюбуа, Отделение сердечно+сосудистой
патологии, Кардиологический госпиталь, Университетский госпитальный центр, г. Лилль, Франция; 18Центр
кардиоваскулярных исследований при Британском кардиологическом обществе, Университет Глазго,
Великобритания.
72
ерипартальная кардиомиопатия (ПКМП) –
одна из причин сердечной недостаточности
(СН), обусловленной беременностью.
ПКМП развивается у женщин, у которых ранее не
были отмечены заболевания сердечно2сосудистой
системы. ПКМП манифестирует в промежутке
между последним месяцем беременности и шестым
месяцем после родов. В данных рекомендациях
кратко освещены современные представления о па2
тогенетических механизмах, клинической картине,
диагностике и терапии ПКМП. Так как одышка и
отеки голеней в перипартальном периоде часто воз2
никают и при отсутствии ПКМП, это заболевание
следует диагностировать только в случае его высокой
П
вероятности. ПКМП – четко очерченная форма
кардиомиопатии (КМП). С одной стороны, ей
свойствен высокий риск прогрессирования и ле2
тального исхода, с другой – может наступить пол2
ное выздоровление. В патогенезе ПКМП ключевую
роль, вероятно, играют оксидативный стресс и об2
разование кардиотоксичных фрагментов пролакти2
на. Следовательно, фармакологическая блокада
пролактина может применяться как специфическая
терапия данного заболевания.
СН, возникающая в послеродовом периоде, была
известна еще в ХІХ веке [1]. ПКМП не является
формой идиопатической дилатационной КМП
(ДКМП), течение которой усугубляется объемной
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 73
РЕКОМЕНДАЦІЇ
РЕКОМЕНДАЦИИ
перегрузкой, присущей беременности. Максималь2
ное функциональное напряжение, испытываемое
системой кровообращения, приходится на период,
непосредственно предшествующий родам. В то же
время после родов, когда ПКМП манифестирует
особенно часто, объемная перегрузка существенно
уменьшается. Кроме того, общепринято, что
ПКМП имеет четкие отличия от других заболева2
ний, проявляющихся синдромом СН [2], хотя изме2
нения в сердце при ПКМП напоминают таковые
при идиопатической ДКМП. Клиническое течение
ПКМП крайне вариабельно. Так, возможно быст2
рое (нередко за несколько дней) прогрессирование
этого заболевания вплоть до стадии терминальной
СН [3]. У некоторых пациенток отмечается спон2
танное и полное восстановление функции левого
желудочка (ЛЖ). Оба варианта течения ПКМП для
других форм КМП не характерны [4, 5].
Определение и эпидемиология
Существует несколько определений ПКМП
(табл. 1) [2, 6, 7]. Согласно определению рабочей
группы Национального института легких, сердца и
крови и Управления по контролю над редкими за2
болеваниями (2000) ПКМП развивается за 1 мес до
родов или в течение 5 мес после родоразрешения.
Мы считаем, что эти временные рамки так же, как и
точки разделения ряда эхокардиографических по2
казателей, являются спорными и могут привести к
гиподиагностике ПКМП. Поэтому предлагаем сле2
дующее упрощенное определение:
«ПКМП – идиопатическая КМП, манифестирующая
СН, которая развивается вследствие систолической
дисфункции ЛЖ. ПКМП возникает в конце бере2
менности или в течение нескольких месяцев после
родов при отсутствии какой2либо другой причины,
объясняющей СН, то есть ПКМП является диагно2
зом исключения. Дилатация ЛЖ необязательна,
однако фракция выброса (ФВ) ЛЖ, как правило,
меньше 45%».
Заболеваемость
О заболеваемости ПКМП известно совсем нем2
ного [5, 8212]. Большинство исследований этой
проблемы проводилось в США, ЮАР и Гаити, тогда
как в других странах, в том числе европейских, та2
кие исследования осуществлялись редко. Прове2
денные исследования были преимущественно од2
ноцентровыми. Данные литературы свидетельству2
ют о том, что заболеваемость ПКМП составляет
примерно 1:250021:4000 в США, 1:1000 в ЮАР и
1:300 в Гаити. Для получения более точных сведе2
ний о заболеваемости ПКМП необходимо проведе2
ние тщательно спланированных популяционных
проспективных исследований.
Патогенез
Точные механизмы развития ПКМП остаются
неясными, однако уже известен ряд способствую2
щих факторов. К таковым относят общие факторы
сердечно2сосудистого риска (артериальная гипер2
тензия, сахарный диабет, табакокурение) и факто2
ры, связанные с беременностью (возраст беремен2
ной, количество беременностей и родов в анамнезе,
препараты, используемые для стимуляции родовой
деятельности, расстройства общего питания) [13].
Таблица 1. Определение и классификация перипартальной кардиомиопатии
Классификация КМП Европейского общества
кардиологов [49]
Рекомендации по современным определениям и
классификациям КМП Американской ассоциации
сердца [7]
Рабочая группа Национального института легких,
сердца и крови и Управления по контролю над
редкими заболеваниями [7]
Рабочая группа по изучению перипартальной
кардиомиопатии при Ассоциации сердечной
недостаточности Европейского
кардиологического общества (2010)
Определение
Несемейная негенетическая форма ДКМП, ассоциированной
с беременностью
Редкая форма первичной приобретенной ДКМП, ассоциированной
с дисфункцией ЛЖ и СН
Развитие СН в последний месяц беременности или в течение 5 месяцев
после родов
Отсутствие идентифицируемой причины СН
Отсутствие заболеваний сердца в период, предшествующий
последнему месяцу беременности
Систолическая дисфункция ЛЖ, по классическим
эхокардиографическим критериям: ФВ ЛЖ <45% и/или фракционное
укорочение <30% ± конечноJдиастолический размер ЛЖ >2,7 см/м2
площади поверхности тела
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Источник
ПКМП – идиопатическая КМП, которая манифестирует симптомами СН,
возникающей вследствие систолической дисфункции ЛЖ
ПКМП возникает в конце беременности или в течение нескольких
месяцев после родов при отсутствии какойJлибо другой причины,
объясняющей СН, то есть ПКМП является диагнозом исключения
Дилатация ЛЖ необязательна, однако ФВ ЛЖ, как правило, меньше 45%
73
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 74
РЕКОМЕНДАЦІЇ
РЕКОМЕНДАЦИИ
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Пролактин, 16 кДа фрагмент пролактина, катепсин D
74
Имеющиеся в настоящее время данные говорят в
пользу вовлечения в патогенез ПКМП таких взаи2
мосвязанных факторов, как оксидативный стресс,
уровень катепсина D (протеазы, разрушающей про2
лактин) и пролактина (гормона лактации). При
этом оксидативный стресс служит триггерным меха2
низмом, активирующим в кардиомиоцитах катеп2
син D. Последний, в свою очередь, отщепляет от
пролактина фрагмент, обладающий проапоптоти2
ческим эффектом и способностью подавлять ангио2
генез [3]. В плазме крови больных острой формой
ПКМП обнаружен повышенный уровень окислен2
ных липопротеинов низкой плотности (маркер сис2
темного оксидативного стресса), активированного
катепсина D, общего пролактина и его 16 кДа фраг2
мента, оказывающего ангиостатический эффект [3].
В экспериментах на мышах было показано, что 16
кДа фрагмент пролактина потенциально способен
нарушать деятельность сердечно2сосудистой систе2
мы и за счет этого играть определенную роль в пато2
генезе ПКМП. Так, он ингибирует пролиферацию и
миграцию эндотелиальных клеток, индуцирует их
апоптоз, нарушает структуру уже сформированных
капилляров. Кроме того, данный фрагмент усилива2
ет вазоконстрикцию и вызывает дисфункцию кар2
диомиоцитов [3]. На возможную патогенетическую
роль апоптоза, опосредованного 16 кДа фрагментом
пролактина, указывает то, что при ПКМП концент2
рация плазменных маркеров апоптоза (например,
растворимого рецептора sFas/Apo21) повышена и
служит предиктором нарушений функционального
статуса и летального исхода [13, 14].
В конце беременности и послеродовом периоде в
тканях сердца матери функционирует эффектив2
ный механизм антиоксидантной защиты. Его нали2
чие, вероятно, связано с повышенным внутрикле2
точным окислением – естественным процессом,
присущим физиологической беременности, осо2
бенно в ее последнем триместре [15]. Нарушения
механизмов антиоксидантной защиты могут приво2
дить к ПКМП. Об этом свидетельствуют данные,
полученные на экспериментальной модели этой
формы КМП (мыши, из кардиомиоцитов которых
удален сигнальный проводник и активатор тран2
скрипции23 – STAT23) [3].
Ключевую роль активированного каскада «окси2
дативный стресс – активация катепсина D – обра2
зование16 кДа фрагмента пролактина» в развитии
ПКМП подтверждают также результаты других ис2
следований. В частности, бромокриптин (D22аго2
нист, подавляющий синтез пролактина) предуп2
реждает развитие СН у мышей с моделированой
ПКМП [3].
Ниже будут рассмотрены сообщения, посвящен2
ные возможным клиническим эффектам бромо2
криптина у больных острой ПКМП [16218].
Другие предполагаемые патогенетические механизмы
Воспаление
В патогенезе ПКМП, помимо оксидативного
стресса, может принимать участие и воспаление. В
частности, у больных ПКМП повышены плазмен2
ные уровни маркеров воспаления (включая раство2
римый рецептор sFas/Apo21, С2реактивный белок,
интерферон2гамма (ИФН2γ) и интерлейкин26) [3,
13, 14, 19]. Важная роль воспаления подтверждается
отчетливым клиническим эффектом противовоспа2
лительного средства пентоксифиллина, который
применяли в нерандомизированном исследовании,
включавшем 58 пациенток с ПКМП [20]. Более то2
го, отсутствие такого эффекта ассоциируется со
стойко повышенным уровнем ИФН2γ, то есть у
больных ПКМП воспаление является важным
прогностическим фактором [19].
Вирусная инфекция
Кардиотропные вирусы рассматривают как одну
из возможных причин перипартального воспале2
ния, хотя клинические данные, подтверждающие
эту точку зрения, пока неоднозначны. Так, резуль2
таты некоторых исследований указывают на учас2
тие кардиотропных энтеровирусов в развитии
ПКМП [21, 22]. Однако в других работах у пациен2
ток с ПКМП не удалось выявить более высокой
частоты вирусной инфекции по сравнению с боль2
ными идиопатической ДКМП [23]. Вирус иммуно2
дефицита человека в патогенезе ПКМП, очевидно,
не принимает участия [24].
Аутоиммунные реакции
Кроме вышеуказанных факторов, в развитии
ПКМП определенное значение могут иметь ауто2
иммунные реакции. Так, отмечено ингибирование
созревания дендритных клеток in vitro под действи2
ем сыворотки, взятой у пациенток с ПКМП, по
сравнению с действием сыворотки, взятой у здоро2
вых женщин после родоразрешения [25]. У больши2
нства больных ПКМП обнаружены высокие титры
аутоантител против некоторых кардиальных белков
[26]. Циркулирующие аутоантитела ко всем типам
тканей сердца были идентифицированы S. Lam2
parter и соавт. у 10 обследованных ими больных
ПКМП [27]. По данным R. Warraich и соавт., по
сравнению с больными идиопатической ДКМП у
пациенток с ПКМП титр антител против тяжелых
цепей миоглобина кардиомиоцитов (общий IgG и
подклассы IgG) выше. Более того, значения этого
титра коррелировали с выраженностью клиничес2
кой симптоматики и функциональным классом СН
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 75
РЕКОМЕНДАЦІЇ
РЕКОМЕНДАЦИИ
Генетическая предрасположенность к перипартальной
кардиомиопатии
Известно несколько исследований, позволяющих
формально оценить влияние генетических факто2
ров на предрасположенность к ПКМП. Причем те
работы, результаты которых уже опубликованы,
представляют собой не систематические исследова2
ния, а в основном описывают отдельные случаи. Во
многих сообщениях описаны больные ПКМП, у
матерей и сестер которых диагностировалось такое
же заболевание. Например, в известном исследова2
нии 19602х гг. [30] у 3 из 17 пробандов, страдающих
ПКМП, в семейном анамнезе были обнаружены ве2
рифицированные случаи данного заболевания.
К настоящему времени опубликованы и другие хо2
рошо задокументированные наблюдения, в кото2
рых у больных ПКМП описано наличие от 2 до 3
родственниц первой степени родства с тем же диаг2
нозом [31234]. Идентификацию ПКМП в семейном
анамнезе нередко осложняют трудности, вызван2
ные диагностической неопределенностью: пол2
ностью ли соответствует заболевание, которым
страдает родственница, формальным критериям
ПКМП (например, действительно ли отсутствует
предшествующая патология сердца)? При этом, нет
ли у пациентки наследственной формы ДКМП,
ставшей клинически явной вследствие гемодина2
мической нагрузки, присущей беременности? В
частности, описаны случаи, когда у мужчин –
родственников женщин, страдавших ПКМП, –
развивалась ДКМП. Следовательно, по крайней
мере, в части наблюдений, вероятно, имеет место
семейная ДКМП, а не специфическая ПКМП [35].
Недавно были опубликованы результаты двух ис2
следований, подтверждающих гипотезу о том, что
иногда ПКМП действительно может быть проявле2
нием семейной ДКМП [36, 37]. Так, группа голлан2
дских ученых во главе с K. van Spaendonck2Zwarts
[36] с целью выявления ПКМП обследовали 90 се2
мей, в которых регистрировались случаи семейной
ДКМП. Также обследовались больные ПКМП и их
родственники первой степени родства (для исклю2
чения заболевания сердца). Полученные данные
свидетельствуют о том, что возникновение ПКМП
может быть начальным проявлением семейной
ДКМП. Это подтверждалось обнаружением у
членов одной из семей специфической мутации.
Американские ученые A. Morales и соавт. [37] про2
вели такое же исследование на большой когорте па2
циентов. Результаты обоих исследований говорят о
необходимости тщательного обследования для ис2
ключения патологии сердца у членов таких семей.
Тем не менее значительная распространенность
ПКМП в некоторых странах указывает на важную
роль в ее развитии факторов риска, связанных с об2
разом жизни. Однако полностью нельзя исключить
наличие у данных больных мутации как общей ге2
нетической основы для возникновения ПКМП.
Изучение этнических популяций США показывает,
что у афроамериканцев отмечается умеренный риск
развития ПКМП, тогда как у латиноамериканцев
этот риск является низким. Приведенные данные
скорее говорят в пользу социально2демографичес2
ких, чем генетических факторов, определяющих
риск ПКМП [9].
На внутрипопуляционном уровне генетическая
предрасположенность к ПКМП широко варьирует,
что отмечается и для других заболеваний, манифес2
тирующих синдромом СН. В будущем необходимо
выяснить вклад общих заболеваний в формирова2
ние предрасположенности к ПКМП, а также роль
редких аллелей (например, возникающих вслед2
ствие рекомбинации), ответственных за проявле2
ние клинически значимых признаков. Несколько
генов2кандидатов могли бы оказаться перспектив2
ными объектами воздействия, например генетичес2
кие варианты сигнального каскада JAK/STAT. Од2
нако к настоящему времени между ними и ПКМП
какой2либо связи обнаружить не удалось.
Таким образом, приведенные данные пока не
позволяют рекомендовать рутинное проведение об2
щего генетического обследования для выявления
ПКМП, однако такое исследование может оказать2
ся полезным с научной точки зрения.
Клинические проявления и диагностика
Клиническая картина ПКМП соответствует
симптоматике систолической СН, развившейся
вследствие КМП любого генеза. В то же время кли2
ника ПКМП отличается значительной вариабель2
ностью. До сих пор описаны только пациентки с
легкими проявлениями заболевания [37]. Началь2
ные жалобы и данные объективного обследования
при ПКМП нередко имитируют признаки, свой2
ственные физиологической беременности: отеч2
ность стоп, одышка при физической нагрузке, па2
роксизмальная ночная одышка и ортопноэ, посто2
янный кашель. Помимо этого, больные могут жало2
ваться на боль в области сердца, сердцебиение, го2
ловокружение, ощущение дискомфорта в животе
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
(по NYHA) [28]. Также обсуждается потенциальная
роль микрохимеризма, индуцированного попада2
нием гемопоэтических клеток плода в кровоток ма2
тери [29].
Выступают ли описанные механизмы в роли при2
чинных факторов ПКМП или они являются лишь
следствием поражения сердца, пока не ясно.
75
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 76
РЕКОМЕНДАЦІЇ
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
РЕКОМЕНДАЦИИ
76
вследствие застойной гепатомегалии. На поздних
стадиях заболевания возможно присоединение пос2
туральной гипотензии. Часто как больные, так и
врачи объясняют эти симптомы беременностью
или общей слабостью, которую, в свою очередь,
связывают с бессонными ночами, наступающими
вслед за рождением ребенка. Альтернативным объ2
яснением иногда выступает анемия.
У подавляющего большинства пациенток (78%)
симптоматика появляется в первые 4 мес после ро2
доразрешения и только у 9% больных – в послед2
ний месяц беременности. В 13% случаев клиника
формируется либо ранее последнего месяца бере2
менности, либо начиная с 52го месяца после родо2
разрешения [39]. В некоторых странах заболевание
диагностируют позднее 52го месяца, поскольку да2
леко не сразу связывают развившиеся у больной
признаки с СН (личное наблюдение Карен Слива,
ЮАР). Поскольку эти клинические случаи не соот2
ветствуют диагностическим критериям ПКМП, та2
ких пациенток до сих пор в исследования не вклю2
чали. Также вполне возможно, что часть женщин, у
которых на более поздних этапах жизни была диа2
гностирована ДКМП, на самом деле страдают вов2
ремя не распознанной ПКМП.
Чаще всего заболевание манифестирует СН III2
IV функционального класса (ФК) по NYHA [11],
однако тяжесть СН может варьировать в пределах
любого ФК. У некоторых пациенток возникают
сложные нарушения сердечного ритма или оста2
новка сердца [40].
К настоящему времени проведено только одно
исследование, посвященное оценке физикальных
симптомов ПКМП. Из 97 пациенток, проживаю2
щих в ЮАР, у 72% обнаружили смещение верхушеч2
ного толчка, у 92% – третий тон сердца, у 43% –
митральную недостаточность [11].
У больных ПКМП с ФВ ЛЖ <35% в ЛЖ нередко
формируются тромбы [31, 41]. Описаны тромбоэм2
болии мезентериальных и коронарных артерий, а
также артерий головного мозга с развитием тяже2
лой неврологической симптоматики [42, 43]. На
тромбоэмболию легочной артерии указывают кро2
вохарканье и боль в грудной клетке.
Для того чтобы оценить риск развития системных
и венозных тромбоэмболических осложнений при
ПКМП, необходимо проведение соответствующих
проспективных исследований.
Дополнительные методы исследования при перипартальной
кардиомиопатии
ПКМП является диагнозом исключения. Следо2
вательно, чтобы убедиться в отсутствии каких2либо
других причин, объясняющих возникновение СН,
необходимо провести тщательное обследование
всех пациенток с подозрением на ПКМП (рис.).
При этом следует рассмотреть как кардиологичес2
кие, так и внесердечные причины развившейся
симптоматики.
Возникновение одышки
в конце беременности
вскоре после
родоразрешения
Изменения
есть
ЭКГ или уретические
пептиды +
эхокардиография
Исключите
кардиологическую
патологию (проведите
дифференциальный диагноз
ПКМП J табл. 2)
Без изменений
Исключите несердечные
причины одышки
Рис. Алгоритм исключения перипартальной
кардиомиопатии у женщины с одышкой,
возникшей в конце беременности или вскоре
после родов
Электрокардиография
Электрокардиография (ЭКГ) должна выполнять2
ся всем пациенткам с подозрением на ПКМП, так
как этот метод позволяет провести дифференциаль2
ный диагноз между данным и прочими заболевани2
ями. Частота ЭКГ2изменений при ПКМП изуча2
лась в двух исследованиях [11, 40]. Так, было пока2
зано, что среди 97 южноафриканских больных
ПКМП у 66% регистрировалась гипертрофия ЛЖ
(согласно вольтажным критериям), у 96% отмеча2
лись изменения сегмента ST2T. Считается, что при
ПКМП, проявляющейся СН, ЭКГ редко бывает
нормальной. Однако, чтобы убедиться в этом, не2
обходимо проведение исследований, включающих
большее количество пациенток.
Больные ПКМП, как и лица, страдающие други2
ми видами КМП, предрасположены к возникнове2
нию сердечных аритмий, особенно если у них фор2
мируется стойкая систолическая дисфункция ЛЖ
[44].
Натрийуретический пептид типа B
При ПКМП из2за систолической дисфункции
ЛЖ конечно2диастолическое давление в нем воз2
растает. Поэтому у таких больных нередко отмеча2
ется повышение плазменной концентрации нат2
рийуретического пептида типа В (НУП2В) или N2
терминального фрагмента про2НУП2В (НТ2про2
НУП2В)[19]. Так, по сравнению с 21 недавно родив2
шей здоровой женщиной у всех 38 больных ПКМП
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 77
РЕКОМЕНДАЦІЇ
РЕКОМЕНДАЦИИ
отмечался повышенный уровень НТ2про2НУП2В
(средние значения показателя в группах составили
339,5 и 1727,2 фмоль/мл соответственно; р<0,0001).
Визуализирующие методы диагностики
Применение методов визуализации сердца пока2
зано всем недавно родившим женщинам с жалоба2
ми или объективными признаками, указывающими
на развитие СН. Эти методы позволяют установить
причину СН, а если таковой окажется ПКМП, то
получить информацию, необходимую для прогно2
зирования исхода.
Дилатация ЛЖ отмечается не у всех пациенток
[22], однако конечно2диастолический размер ЛЖ
>60 мм так же, как и ФВ ЛЖ <30%, служит предик2
торами плохого восстановления функции ЛЖ [10,
44, 45]. Кроме того, методы визуализации помога2
ют исключить тромбоз в ЛЖ, особенно при значи2
тельном снижении ФВ ЛЖ [41]. Применять эти ме2
тоды необходимо как можно раньше. Наиболее
распространена эхокардиография. В то же время
магнитно2резонансная томография (МРТ) обеспе2
чивает более точное измерение объемных показа2
телей камер сердца и оценку функции ЛЖ [46],
этот метод также более чувствителен при выявле2
нии тромбов в ЛЖ [47]. Кроме того, МРТ позволя2
ет применять специфические методики, необходи2
мые, например, для дифференциальной диагнос2
тики с миокардитом (оценка позднего контрасти2
рования после введения гадолиния). Европейское
общество радиологов рекомендует избегать введе2
ния гадолиния (при отсутствии абсолютных пока2
заний) вплоть до родоразрешения, однако грудное
вскармливание после этого исследования можно
продолжать [48].
Повторная эхокардиография позволяет оценить
эффективность медикаментозного лечения. Ее про2
водят перед выпиской больной из стационара, по2
том через 6 нед и 6 мес, далее – ежегодно. Если воз2
можно выполнение МРТ сердца, его также повто2
ряют через 6 мес и 1 год после выписки. Это позво2
ляет точнее оценить динамику заболевания.
Таблица 2. Дифференциальная диагностика перипартальной кардиомиопатии с другими заболеваниями
сердца
ДифференциальноJдиагностические
признаки
Манифестация во втором триместре
беременности (ПКМП чаще манифестирует
в послеродовом периоде)
Более выраженная кардиомегалия
Сбор анамнеза, ЭКГ, НУПJВ,
эхокардиография
Латентно протекавшая
семейная ДКМП,
манифестация которой
спровоцирована
беременностью
Манифестация во втором триместре
беременности
Отягощенный наследственный анамнез
Более выраженная кардиомегалия
Сбор анамнеза, ЭКГ, НУПJВ,
эхокардиография, генетический анализ,
скрининг членов семьи на наличие
семейной ДКМП
КМП, вызванная ВИЧ/СПИДом
Отсутствие дилатации желудочков
ВИЧJтестирование
Бессимптомные пороки
сердца, манифестация
которых спровоцирована
беременностью
Манифестация во втором триместре
беременности
Частая декомпенсация митрального порока
ревматического генеза
Сбор анамнеза, физикальное обследование,
ЭКГ, эхокардиография
Гипертензивное сердце
Тяжелая артериальная гипертензия
в анамнезе (особо тщательно
гипертензивное сердце следует исключать,
если признаки СН возникли до родов)
Нераспознанные врожденные
пороки сердца
Манифестация во втором триместре
беременности
Частое формирование легочной
гипертензии
Характерные жалобы (иногда могут быть
атипичными)
Латентно протекавшая
идиопатическая ДКМП,
манифестация которой
спровоцирована
беременностью
Инфаркт миокарда на фоне
беременности
Тромбоэмболия легочной
артерии
Характерные жалобы
Диагностическая тактика
Сбор анамнеза, ЭКГ, эхокардиография
Сбор анамнеза, ЭКГ, кардиоспецифические
маркеры, коронарная ангиография,
эхокардиография
Сбор анамнеза, ЭКГ, исследование на
DJдимер
Уточнить необходимость эхокардиографии,
вентиляционноJперфузионного
сканирования, пульмональной ангиографии
Примечания: ВИЧ – вирус иммунодефицита человека, СПИД – синдром приобретенного иммунодефицита.
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Заболевание
77
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 78
РЕКОМЕНДАЦІЇ
РЕКОМЕНДАЦИИ
ПКМП распознают ex juvantibus, после проведения
дифференциальной диагностики с широким кругом
заболеваний (табл. 2). Источником ошибки может
послужить временное совпадение сердечной патоло2
гии с артериальной гипертензией беременных (пре2
эклампсией). Включение больных с таким осложне2
нием беременности (настоящей или предшествую2
щей), вероятно, является причиной расхождений в
результатах исследований, изучавших как клиничес2
кие характеристики ПКМП, так и время ее возник2
новения. Например, исследования, в которых значи2
тельную часть составляли пациентки с преэклампси2
ей (особенно ее наиболее тяжелыми формами), демо2
нстрировали более высокую частоту развития ПКМП
в последний месяц беременности [45]. Напротив, ис2
следования, в которых включение больных с преэк2
лампсией было ограниченным (или в которые вклю2
чались только пациентки с мягкой артериальной ги2
пертензией), обнаруживали отчетливый пик заболе2
ваемости в послеродовом периоде, чаще всего на 22
622й день после родоразрешения [5, 14, 44].
Лечебная тактика
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Лечебная тактика при острой СН,
обусловленной ПКМП
78
Стартовая терапия
Принципы терапии острой СН, вызванной
ПКМП, не отличаются от принципов терапии ост2
рой СН другого генеза и приведены в последнем ру2
ководстве ESC/ESICM [49]. Данные принципы
сводятся к быстрому началу лечения, особенно при
наличии признаков отека легких и/или гипоксе2
мии. Оксигенотерапию назначают для поддержа2
ния сатурации артериальной крови кислородом на
уровне ≥95%. Для этого при необходимости исполь2
зуют неинвазивную вентиляцию легких с создани2
ем положительного давления в конце выдоха в пре2
делах 5,027,5 см водного столба. Внутривенное вве2
дение диуретиков показано в случае застойных яв2
лений или объемной перегрузки, при этом назнача2
ют внутривенные болюсы фуросемида в стартовой
дозе 20240 мг. Также рекомендовано внутривенное
введение органических нитратов (например, нит2
роглицерина, дозу которого титруют от 10220 до
200 мкг/мин). Органические нитраты можно назна2
чать больным, систолическое артериальное давле2
ние (АД) которых превышает 110 мм рт. ст. Если же
систолическое АД составляет 902110 мм рт. ст., вво2
дить эти препараты следует осторожно. Инотроп2
ные препараты могут быть показаны пациентам с
застойными явлениями, резистентными к вазоди2
лататорам и/или диуретикам, а также больным со
сниженным сердечным выбросом. Последнее
состояние проявляется признаками гипоперфузии:
холодная и липкая кожа, вазоконстрикция, ацидоз,
почечная и печеночная дисфункция, нарушение
сознания. При необходимости инотропные сред2
ства (добутамин, левосимендан) следует назначать
незамедлительно, если же органный кровоток вос2
станавливается и/или явления застоя уменьшают2
ся, данные препараты отменяют.
Механическая поддержка ЛЖ и трансплантация
сердца
Необходимость в имплантации механического
поддерживающего устройства или в транспланта2
ции сердца возникает у тех больных, которые, не2
смотря на оптимальную терапию, нуждаются во
введении инотропных средств или проведении
внутриаортальной баллонной контрпульсации.
Прогноз у больных ПКМП и ДКМП различен, так
как при ПКМП у значительной части пациенток
функция ЛЖ нормализуется в течение первых 6 ме2
с после родоразрешения [50]. Поэтому, прежде чем
внести больную ПКМП в список лиц, ожидающих
очереди на трансплантацию сердца, следует рас2
смотреть возможность имплантации устройства для
механической поддержки ЛЖ. Тем не менее вопрос
об оптимальных подходах к ведению таких пациен2
ток пока остается открытым. Вероятно, определен2
ную пользу может принести обмен мнениями, ос2
нованный на личном опыте экспертов. Не вызыва2
ет сомнения, что имплантация устройства для меха2
нической поддержки ЛЖ служит спасительным
средством в ситуациях, непосредственно угрожаю2
щих жизни больной («мост к трансплантации»).
В последние годы данные устройства были улуч2
шены конструктивно, причем опыт их применения
существенно возрос. Несмотря на то что в Европе
имплантировано множество таких устройств, [51],
частота осложнений, связанных с использованием
устройств для механической поддержки ЛЖ, оста2
ется высокой [52], причем тромбофилия при
ПКМП как протромботического состояния наблю2
дается чаще, чем при других КМП. Другим факто2
ром, ограничивающим применение этих устройств,
является их размер, поскольку далеко не все уст2
ройства можно имплантировать женщинам с не2
большой площадью поверхности тела.
После наступления клинического улучшения или
восстановления функции сердца следует предпри2
нять попытку отказа от дальнейшего использова2
ния устройства. Поскольку критерии для принятия
такого решения непосредственно для ПКМП не
разработаны, можно руководствоваться критерия2
ми, принятыми для ДКМП [53]. Если отказ невоз2
можен или его попытка не увенчалась успехом,
нужно рекомендовать трансплантацию сердца.
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 79
РЕКОМЕНДАЦІЇ
РЕКОМЕНДАЦИИ
Лечебная тактика при СН стабильного течения,
обусловленной ПКМП
Послеродовой период. Терапия ПКМП должна осу2
ществляться в соответствии с рекомендациями ESC
по лечению СН (уровень доказательности IC) [49].
Во время беременности применение данных реко2
мендаций возможно с учетом следующих ограниче2
ний.
– Ингибиторы ангиотензинпревращающего фер
мента и антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ. Ин2
гибиторы ангиотензинпревращающего фермента
(ИАПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина
ІІ (АРА) противопоказаны, поскольку обладают
нефротоксическим и другими неблагоприятными
действиями на плод (IC) [55, 56].
– Гидралазин и органические нитраты длительного
действия. Высказывается мнение о том, что в отли2
чие от ИАПФ и АРА комбинация данных лекар2
ственных средств у больных ПКМП безопасна [57].
– Бетаадреноблокаторы. Не доказано, что эта
группа препаратов обладает тератогенными эффек2
тами [58]. Предпочтительно применение β12селек2
тивных лекарственных средств, так как блокада
β22адренорецепторов может оказать антитоколити2
ческое действие.
– Диуретики. Мочегонные средства нужно назна2
чать с осторожностью, поскольку они уменьшают
плацентарный кровоток [13, 59]. Чаще всего приме2
няют фуросемид и гидрохлоротиазид.
– Антагонисты альдостерона. Спиронолактону
приписывают антиандрогенные эффекты, проявля2
ющиеся в первом триместре беременности [49]. Так
как неизвестно, существуют ли такие эффекты у
эплеренона, этот препарат беременным также не
следует назначать.
– Антитромботические средства. У всех больных
ПКМП с ФВ ЛЖ <35%, которым показан прием
варфарина, нужно учитывать его фетотоксическое
действие. Возможно применение нефракциониро2
ванного или низкомолекулярных гепаринов.
Сердечная ресинхронизирующая терапия и
имплантируемые кардиовертеры0дефибрилляторы
Руководство ESC по лечению СН содержит раз2
дел, посвященный сердечной ресинхронизирую2
щей терапии (СРТ) и имплантируемым кардиовер2
терам2дефибрилляторам (ИКД). Однако в этом
разделе показания к применению данных методов
непосредственно при ПКМП не рассматриваются.
Принятие решения о назначении СРТ и ИКД яв2
ляется чрезвычайно трудной задачей, которая тре2
бует тщательного взвешивания всех «за» и «про2
тив» при учете особенностей течения ПКМП.
В частности, неясно, оправдана ли экономически
и не сопряжена ли с высоким медицинским рис2
ком (опасность осложнений) временная имплан2
тация устройств тем больным, у которых ожидает2
ся быстрое восстановление систолической функ2
ции ЛЖ. В то же время многие специалисты реко2
мендуют проводить имплантацию кардиовертера2
дефибриллятора (одновременно назначая СРТ при
ХСН III2IV ФК и ширине комплекса QRS
>120 мс), если спустя 6 мес после манифестации
ПКМП, несмотря на адекватную медикаментоз2
ную терапию, у пациентки сохраняется тяжелая
дисфункция ЛЖ.
Для накопления данных о применении СРТ при
ПКМП требуется проведение международных ис2
следований, учитывающих данное заболевание как
отдельную нозологическую единицу.
Новые терапевтические стратегии
Как отмечалось выше, бромокриптин может
стать новым средством специфической терапии
ПКМП [16]. В нескольких сообщениях утвержда2
ется, что добавление бромокриптина к стандарт2
ной терапии СН улучшает течение острой формы
ПКМП [16, 17, 31, 61]. Многообещающие результа2
ты также были получены в рандомизированном
пилотном исследовании по оценке эффективности
бромокриптина. В исследование включали боль2
ных ПКМП, диагноз которой устанавливался в те2
чение 4 нед после родоразрешения [18]. Пациентки
принимали бромокриптин в дозе 2,5 мг 2 раза в сут2
ки в течение 2 нед а затем 2,5 мг/сут в течение
4 нед. По сравнению с больными, получавшими
стандартную терапию (ФВ ЛЖ до лечения состави2
ла 27%, через 6 мес после лечения – 36%; р>0,05), у
пациенток, принимавших бромокриптин (ФВ ЛЖ
до лечения 27%, через 6 мес после лечения – 58%;
p=0,012), отмечалось более выраженное восстанов2
ление сократимости миокарда. В отличие от груп2
пы плацебо, 4 пациентки из которой умерли, в ос2
новной группе зарегистрирован один смертельный
исход.
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Согласно опубликованным данным транспланта2
цию сердца выполняют приблизительно у 11%
больных ПКМП. К настоящему времени две наибо2
лее крупные серии трансплантаций сердца насчи2
тывают лишь по 8 пациенток с ПКМП [54]. В обоих
наблюдениях исходы трансплантации при ПКМП,
которая сопоставлялась с другими заболеваниями,
проявляющимися СН, оказались сходными.
Чтобы изучить преимущества и недостатки при2
менения устройств для механической поддержки
работы сердца а также трансплантации сердца при
ПКМП, необходимо проведение широкомасштаб2
ных международных исследований.
79
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 80
РЕКОМЕНДАЦІЇ
РЕКОМЕНДАЦИИ
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Бромокриптин назначают женщинам для подав2
ления лактации после родов уже более 20 лет. На се2
годняшний день опубликовано несколько сообще2
ний о развитии инфаркта миокарда у женщин, при2
нимавших бромокриптин с этой целью [62]. Поэто2
му при ПКМП с низкой ФВ ЛЖ, в том числе на фо2
не терапии бромокриптином, показана антикоагу2
лянтная терапия, при этом до сих пор не описано
ни одного случая тромбоэмболических осложнений
у таких пациенток [18, 31]. Однако данных, на осно2
вании которых можно было бы сделать определен2
ные выводы, пока недостаточно.
Безопасность бромокриптина оценивалась в ис2
следовании, включавшем свыше 1 400 женщин, ко2
торые начинали принимать данный препарат в пер2
вые недели беременности. При этом не был выяв2
лен повышенный риск прерывания беременности
или врожденных аномалий развития у плода [63].
Однако для того чтобы рекомендовать бромок2
риптин как препарат выбора при ПКМП, необхо2
димо проведение более масштабных рандомизиро2
ванных исследований. Тем не менее некоторые вра2
чи, основываясь на индивидуальных особенностях
пациенток, уже сейчас добавляют бромокриптин к
общепринятой терапии.
80
Сроки и методы родоразрешения
Женщины, страдающие ПКМП, требуют совме2
стного наблюдения акушера и кардиолога. Назна2
чая лекарственную терапию, необходимо учитывать
ее неблагоприятное действие на плод. Для динами2
ческой оценки развития и жизнедеятельности пло2
да показано проведение ультразвукового исследо2
вания.
Такие важные вопросы, как сроки и методы ро2
доразрешения больных ПКМП, в рандомизиро2
ванных или больших когортных исследованиях не
изучались. До тех пор, пока состояние матери и
плода стабильно, потребности в раннем родоразре2
шении нет [64]. Необходимость экстренного родо2
разрешения вне зависимости от срока гестации мо2
жет возникнуть у гемодинамически нестабильных
больных с тяжелой СН [65]. Для каждой беремен2
ной, страдающей ПКМП, группа специалистов
(в которую входят кардиолог, акушер, анестезиолог,
неонатолог и врач интенсивной терапии) должна
совместно выработать план родоразрешения, учи2
тывающий пожелания как матери, так и отца буду2
щего ребенка. Приоритетное значение принадле2
жит разгрузке сердечно2сосудистой системы [64].
Если ее функциональный статус хорошо контроли2
руется, а у плода отсутствует видимая патология,
рекомендовано самостоятельное родоразрешение
через естественные родовые пути [64, 66]. Женщи2
нам, находящимся в тяжелом состоянии и требую2
щим применения инотропных средств или механи2
ческой поддержки, показано кесарево сечение [65].
Изменения гемодинамики, обусловленные схват2
ками и родами, сводятся к артериальной гипотен2
зии в положении лежа, повышенному сердечному
выбросу, кровопотере и внутривенному введению
растворов [67].
Осуществлять родоразрешение наиболее целесо2
образно в высокоспециализированном учреждении,
сотрудники которого имеют большой опыт наблюде2
ния за беременными с различной сердечно2сосудис2
той патологией. Тактика ведения родов при ПКМП
такая же, как и при других кардиологических заболе2
ваниях [68, 69]. Рекомендованы длительный инва2
зивный мониторинг гемодинамики [70] и катетери2
зация мочевого пузыря. Необходима профилактика
объемной перегрузки и отека легких, которые могут
возникать вследствие внутривенных инфузий. В ан2
тенатальный период следует продолжать перораль2
ный прием медикаментов, однако введение гепарина
после начала схваток следует прекратить.
Мониторинг состояния плода проводят посред2
ством длительной кардиотокографии. Считается,
что положение на левом боку облегчает возврат
крови из нижней полой вены, однако больным с
СН может потребоваться положение сидя [66, 71].
Выбор метода обезболивания должен осуществлять
опытный анестезиолог. Поскольку эпидуральная
анестезия стабилизирует сердечный выброс, имен2
но она показана во время родов [69]. В случае кеса2
рева сечения рекомендуется проведение длитель2
ной спинальной анестезии или комбинированной
спинальной и эпидуральной анестезии [64]. Во вто2
ром периоде естественных родов физическое на2
пряжение возрастает, схватки становятся более силь2
ными, поэтому следует контролировать усилия ро2
женицы, предотвращая длительные перегрузки.
Если естественные роды затягиваются, возможно на2
ложение щипцов или применение вакуум2экстрак2
ции, что позволяет снизить физические усилия и
уменьшить длительность второго периода [64, 67].
Третий период родов необходимо вести активно,
используя однократное внутримышечное введение
окситоцина. Эргометрин противопоказан [68]. Для
увеличения преднагрузки в послеродовом периоде
допустима аутотрансфузия крови, взятой из сосудов
ноги или сократившейся матки. В этот период, как
правило, внутривенно однократно назначают фуро2
семид. Если ранее вводились антикоагулянты, их
прием нужно возобновить. Данное решение долж2
ны принимать совместно акушер и анестезиолог
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 81
РЕКОМЕНДАЦІЇ
РЕКОМЕНДАЦИИ
Грудное вскармливание
В связи с существующим мнением об отрицатель2
ной роли фрагментов пролактина в развитии
ПКМП грудное вскармливание женщинам с подоз2
рением на эту патологию не рекомендовано (даже
несмотря на недостаточную доказательную базу
этой гипотезы). Назначать кормящим женщинам
можно лишь некоторые ИАПФ (каптоприл, эна2
лаприл, квинаприл), безопасность которых доказа2
на [58].
Прогноз
К сожалению, в Европе подобные исследования
еще не проводились. Согласно имеющимся на се2
годняшний день данным прогноз у пациенток с
ПКМП зависит от регионально2этнических осо2
бенностей [5, 8212, 14, 24, 44, 45, 72276]. До сих пор
считалось, что наиболее низкий уровень смертнос2
ти отмечается в США. Однако в исследовании, про2
веденном K. Modi и соавт. [73], показано, что в
США восстановление функции ЛЖ и выживае2
мость больных сопоставимы с таковыми у пациен2
ток, проживающих в Гаити и ЮАР. В США популя2
ционные исследования не проводились. Анализ ре2
зультатов отдельных случаев продемонстрировал,
что среди пациенток ЮАР уровень смертности от
ПКМП несколько снизился, однако ее показатель
через 6 мес и 2 года все еще остается на уровне 10 и
28% соответственно. Одноцентровые исследова2
ния, проведенные в Бразилии и Гаити, продемон2
стрировали, что в течение 6 мес уровень смертности
пациенток с ПКМП составляет 14216%. В Турции
данный показатель через 4 года от начала заболева2
ния равен 30%.
Количество больных, у которых происходит вос2
становление систолической функции ЛЖ, в США,
Гаити и Турции примерно сопоставимо и находится
в пределах 23241%.
Независимые факторы, прогнозирующие леталь2
ный исход, не выяснены [18]. В дальнейшем плани2
руется изучить роль ФК ХСН, ФВ ЛЖ, ширины
комплекса QRS и поздней манифестации симпто2
матики как предикторов смерти при ПКМП.
Семейное консультирование, повторная беременность,
контрацепция
Поскольку ПКМП в основном поражает женщин
детородного возраста, чрезвычайно важная роль от2
водится семейному консультированию. Изучению
повторных беременностей у женщин, в анамнезе
которых имеет место ПКМП, посвящено лишь не2
сколько исследований.
В ретроспективном исследовании U. Elkayam и
соавт. [77] приняли участие 44 больные ПКМП, у
которых наступила повторная беременность. Ока2
залось, что, несмотря на повышение ФВ ЛЖ, насту2
пившее после предыдущего родоразрешения, во
время повторной беременности данный показатель
снижался вновь, причем его значения не коррели2
ровали с исходными. СН чаще манифестировала у
пациенток той группы, в которой до наступления
повторной беременности ФВ ЛЖ не возвращалась к
норме (44 и 21%). Кроме того, 3 женщины с сохра2
нявшимся снижением ФВ ЛЖ во время повторной
беременности умерли, тогда как среди пациенток с
нормальным показателем смертельных исходов не
было. Случаи перинатальной смертности отсут2
ствовали. В ретроспективном исследовании
М. Habli и соавт., включавшем 70 больных ПКМП,
у 21 пациентки повторная беременность протекала
благоприятно, у 16 – заканчивалась преждевремен2
но, у 33 – беременность не наступила. Значение ФВ
ЛЖ к моменту постановки диагноза было выше в
группе больных с благоприятным течением бере2
менности, в то же время оно не коррелировало с
ухудшением клинической симптоматики, которое
возникало примерно у трети пациенток этой груп2
пы [78].
Недостаток сведений по данному вопросу затруд2
няет индивидуальное консультирование. Тем не ме2
нее если у пациентки значение ФВ ЛЖ на момент
распознавания ПКМП не превышало 25% или в
дальнейшем не нормализовывалось, повторную бе2
ременность рекомендовать не следует. Все больные
должны быть осведомлены о том, что беременность
может отрицательно повлиять на функцию сердца,
а также способствовать развитию СН или наступле2
нию смерти.
Женщины, страдающие ПКМП, нуждаются в
тщательном консультировании по вопросам конт2
рацепции, поскольку, как указано выше, повторная
беременность повышает риск обострения заболева2
ния, причем прерывание беременности не способ2
ствует его предупреждению.
Весьма эффективны внутриматочные средства
(спирали, а также средства, высвобождающие про2
гестерон), которые используют для длительной
контрацепции, так как они не повышают риск
тромбоэмболических осложнений. От применения
комбинированных гормональных контрацепти2
вов, состоящих из эстрогенов и прогестинов (син2
тетических производных прогестерона), следует
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
после остановки послеродового кровотечения и
удаления эпидурального либо спинального кате2
тера.
81
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 82
РЕКОМЕНДАЦІЇ
РЕКОМЕНДАЦИИ
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
отказаться. Тем не менее внутримышечные, под2
кожные или внутрикожные лекарственные формы
контрацептивов, содержащих только прогестерон,
могут быть безопасными [79]. Барьерные методы
контрацепции не рекомендуются, поскольку часто
являются неэффективными. Также могут быть рас2
смотрены те или иные варианты стерилизации, в
частности вазэктомия, перевязка труб или уста2
новка внутритрубных стентов. Психологические
особенности больных ПКМП требуют проведения
тщательного консультирования, причем таких па2
циенток нужно информировать о существовании
более эффективных альтернативных решений.
Кроме того, с женщинами, у которых сохраняется
дисфункция ЛЖ, следует обсудить риск, сопря2
женный с анестезией.
82
Выводы и направления дальнейших исследований
ПКМП по2прежнему остается сложным заболе2
ванием как для диагностики, так и для лечения.
Предыдущие определения ПКМП включали жест2
кие точки разделения для эхокардиографических
показателей и узкое временное «окно», что, вероят2
но, обусловливало диагностические ошибки. Ред2
кость заболевания и недостаток знаний о нем со
стороны врачей приводят к позднему распознава2
нию и лечению ПКМП. Необходимо создание на2
циональных и международных рекомендаций,
включающих результаты проспективных исследо2
ваний. С их помощью можно улучшить качество
диагностики различных вариантов клинического
течения, выбрать оптимальные методы терапии,
предупредить возможные осложнения, а также
улучшить исход (включая выздоровление) у боль2
ных ПКМП. Помимо этого, требуется проведение
многоцентровых исследований, которые расширят
наши знания о патогенетических механизмах
ПКМП, в том числе связанных с наследствен2
ностью и образом жизни.
Благодаря недавнему открытию каскада «окси2
дативный стресс – катепсин D – 16 кДа фрагмент
пролактина», участвующего в развитии экспери2
ментальной и клинической ПКМП, разработана
оригинальная гипотеза возникновения данной па2
тологии. Проверка и подтверждение этой гипоте2
зы, возможно, будет способствовать обоснованию
специфической терапии ПКМП. Такая терапия
основана на применении бромокриптина – препа2
рата, блокирующего высвобождение пролактина.
Для изучения эффективности бромокриптина в
качестве средства лечения ПКМП необходимо
провести большое количество проспективных ран2
домизированных плацебо2контролируемых иссле2
дований.
Финансирование
Работа Карен Сливы и Дениз Хильфикер2Кляй2
нер финансировалась Южноафриканским нацио2
нальным и Немецким исследовательскими фонда2
ми, курировавшими данный проект (DFG
№ HI/842/621). Группу исследователей также под2
держивала Ассоциация сердечной недостаточности
и Европейское кардиологическое общество.
Литература
1. Virchow R. Sitzung der Berliner Geburtshaelfer Gesellschaft, cited by Porak C. De
l'influence reciprogue de la grossesses et des maladies du Coer. Thesis. Paris, 1880.
2. Pearson G.D., Veille J.C., Rahimtoola S. et al. Peripartum cardiomyopathy:
National Heart, Lung and Blood Institute and Office of Rare Diseases (National
Institutes of Health) workshop recommendations and review. JAMA 2000; 283:
118321188.
3. Hilfiker2Kleiner D., Kaminski K., Podewski E. et al. A cathepsin D2cleaved 16
kDa form of prolactin mediates postpartum cardiomyopathy. Cell 2007; 128:
5892600.
4. Fett J.D., Christie L.G., Carraway R.D. et al. Unrecognized peripartum car2
diomyopathy in Haitian women. Int J Gynaecol Obstet 2005; 90: 1612166.
5. Fett J.D., Christie L.G., Carraway R.D., Murphy J.G. Five2year prospective
study of the incidence and prognosis of peripartum cardiomyopathy at a single
institution. Mayo Clin Proc 2005; 80: 160221606.
6. Elliott P., Andersson B., Arbustini E. et al. Classification of the cardiomy2
opathies: a position statement from the European Society of Cardiology Working
Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2008; 29: 2702276.
7. Maron B.J., Towbin J.A., Thiene G. et al. Contemporary definitions and classi2
fication of the cardiomyopathies: an American Heart Association Scientific
Statement from the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and
Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and
Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working
Groups; and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation 2006; 113:
180721816.
8. Mielniczuk L.M., Williams K., Davis D.R. et al. Frequency of peripartum car2
diomyopathy. Am J Cardiol 2006; 97: 176521768.
9. Brar S.S., Khan S.S., Sandhu G.K. et al. Incidence, mortality and racial differ2
ences in peripartum cardiomyopathy. Am J Cardiol 2007; 100: 3022304.
10. Chapa J.B., Heiberger H.B., Weinert L. et al. Prognostic value of echocardiog2
raphy in peripartum cardiomyopathy. Obstet Gynecol 2005; 105: 130321308.
11. Desai D., Moodley J., Naidoo D. Peripartum cardiomyopathy: experiences at
King Edward VIII Hospital, Durban, South Africa and a review of the literature.
Trop Doct 1995; 25: 1182123.
12. Witlin A.G., Mabie W.C., Sibai B.M. Peripartum cardiomyopathy: an ominous
diagnosis. Am J Obstet Gynecol 1997; 176 (1 Pt 1): 1822188.
13. Sliwa K., Fett J., Elkayam U. Peripartum cardiomyopathy. Lancet 2006; 368:
6872693.
14. Sliwa K., Forster O., Libhaber E. Peripartum cardiomyopathy: inflammatory
markers as predictors of outcome in 100 prospectively studied patients. Eur
Heart J 2006; 27: 4412446.
15. Toescu V., Nuttall S.L., Martin U. et al. Oxidative stress and normal pregnan2
cy. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 57: 6092613.
16. Hilfiker2Kleiner D., Meyer G.P., Schieffer E. et al. Recovery from postpartum
cardiomyopathy in 2 patients by blocking prolactin release with bromocriptine.
J Am Coll Cardiol 2007; 50: 235422355.
17. Habedank D., Kuhnle Y., Elgeti T. et al. Recovery from peripartum cardiomy2
opathy after treatment with bromocriptine. Eur J Heart Fail 2008; 10: 11492
1151.
18. Sliwa K., Blauwet L., Tibazarwa K. et al. Evaluation of bromocriptine in the
treatment of acute severe peripartum cardiomyopathy: a proof2of2concept pilot
study. Circulation 2010; 121: 146521473.
19. Forster O., Hilfiker2Kleiner D., Ansari A.A. et al. Reversal of IFN2gamma,
oxLDL and prolactin serum levels correlate with clinical improvement in
patients with peripartum cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2008; 10: 8612868.
20. Sliwa K., Skudicky D., Candy G. et al. The addition of pentoxifylline to con2
ventional therapy improves outcome in patients with peripartum cardiomyopa2
thy. Eur J Heart Fail 2002; 4: 3052309.
21. Cenac A., Djibo A., Djangnikpo L. Peripartum dilated cardiomyopathy. A
model of multifactor disease? Rev Med Interne 1993; 14: 1033.
22. Fett J.D. Viral infection as a possible trigger for the development of peripartum
cardiomyopathy. Int J Gynaecol Obstet 2007; 97: 1492150.
23. Rizeq M.N., Rickenbacher P.R., Fowler M.B., Billingham M.E. Incidence of
myocarditis in peripartum cardiomyopathy. Am J Cardiol 1994; 74: 4742477.
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 83
РЕКОМЕНДАЦІЇ
РЕКОМЕНДАЦИИ
53. Dandel M., Weng Y., Siniawski H. et al. Long2term results in patients with idio2
pathic dilated cardiomyopathy after weaning from left ventricular assist devices.
Circulation 2005; 112: I372I45.
54. Keogh A., Macdonald P., Spratt P. et al. Outcome in peripartum cardiomyopa2
thy after heart transplantation. J Heart Lung Transplant 1994; 13: 2022207.
55. Schaefer C. Angiotensin II2receptor2antagonists: further evidence of fetotoxic2
ity but not teratogenicity. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2003; 67: 5912
594.
56. Cooper W.O., Hernandez2Diaz S., Arbogast P.G. et al. Major congenital mal2
formations after first2trimester exposure to ACE inhibitors. N Engl J Med 2006;
354: 244322451.
57. Moioli M., Valenzano Menada M., Bentivoglio G., Ferrero S. Peripartum car2
diomyopathy. Arch Gynecol Obstet 2009; 281: 1832188.
58. Ghuman N., Rheiner J., Tendler B.E., White W.B. Hypertension in the post2
partum woman: clinical update for the hypertension specialist. J Clin Hypertens
(Greenwich) 2009; 11: 7262733.
59. Egan D.J., Bisanzo M.C., Hutson H.R. Emergency department evaluation and
management of peripartum cardiomyopathy. J Emerg Med 2009; 36: 1412147.
60. Muldowney J.A. III, Schoenhard J.A., Benge C.D. The clinical pharmacology
of eplerenone. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2009; 5: 4252432.
61. Jahns B.G., Stein W., Hilfiker2Kleiner D. et al. Peripartum cardiomyopathy –
a new treatment option by inhibition of prolactin secretion. Am J Obstet
Gynecol 2008; 199: e526.
62. Hopp L., Haider B., Iffy L. Myocardial infarction postpartum in patients tak2
ing bromocriptine for the prevention of breast engorgement. Int J Cardiol 1996;
57: 2272232.
63. Turkalj I., Braun P., Krupp P. et al. Surveillance of bromocriptine in pregnancy.
JAMA 1982; 247: 158921591.
64. Ro A., Frishman W.H. Peripartum cardiomyopathy. Cardiol Rev 2006; 14: 352
42.
65. Murali S., Baldisseri M.R. Peripartum cardiomyopathy. Crit Care Med 2005;
33 (10 Suppl.): S3402S346.
66. Lee W., Cotton D.B. Peripartum cardiomyopathy: current concepts and clini2
cal management. Clin Obstet Gynecol 1989; 32: 54267.
67. Lee F.S., Peters R.T., Dang L.C., Maniatis T. MEKK1 activates both IkB kinase
a and IkB kinase b. Proc Natl Sci 1998; 95: 931929324.
68. Whitfield C. Heart disease in pregnancy. In: Whitfield C, ed.: Dewhurst's
Textbook of Obstetrics and Gynaecology for Postgraduates, 5th Ed. Oxford:
Blackwell Science; 1995. P. 2162227.
69. Tomlinson M. Cardiac diseases. In: James D., Steer P., Weiner C., Gonik B.
eds. High Risk Pregnancy Management Options. 3rd ed. Philadelphia: Elsevier
Saunders; 2006. P. 7982827.
70. De Beus E., van Mook W.N., Ramsay G. et al. Peripartum cardiomyopathy: a
condition intensivists should be aware of. Intensive Care Med 2003; 29: 1672174.
71. Hameed A.B., Sklansky M.S. Pregnancy: maternal and fetal heart disease. Curr
Probl Cardiol 2007; 32: 4192494.
72. Fett J.D., Carraway R.D., Dowell D.L. et al. Peripartum cardiomyopathy in the
Hospital Albert Schweitzer District of Haiti. Am J Obstet Gynecol 2002; 186:
100521010.
73. Modi K.A., Illum S., Jariatul K. et al. Poor outcome of indigent patients with
peripartum cardiomyopathy in the United States. Am J Obstet Gynecol 2009;
201: 171.e125.
74. Sliwa K., Forster O., Zhanje F. et al. Outcome of subsequent pregnancy in
patients with documented peripartum cardiomyopathy. Am J Cardiol 2004; 93:
144121443, A10.
75. Felker G.M., Thompson R.E., Hare J.M. et al. Underlying causes and long2
term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J
Med 2000; 342: 107721084.
76. Carvalho A., Brandao A., Martinez E.E. et al. Prognosis in peripartum car2
diomyopathy. Am J Cardiol 1989; 64: 5402542.
77. Elkayam U., Tummala P.P., Rao K. et al. Maternal and fetal outcomes of sub2
sequent pregnancies in women with peripartum cardiomyopathy. N Engl J Med
2001; 344: 156721571.
78. Habli M., O'Brien T., Nowack E. et al. Peripartum cardiomyopathy: prognostic
factors for long2term maternal outcome. Am J Obstet Gynecol 2008; 199:
415.e125.
79. Thorne S., MacGregor A., Nelson2Piercy C. Risks of contraception and preg2
nancy in heart disease. Heart 2006; 92: 152021525.
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
24. Sliwa K., Forster O., Tibazarwa K. et al. Long2term outcome of Peripartum car2
diomyopathy in a population with high seropositivity for human immunodefi2
ciency virus. Int J Cardiol. Published online ahead of print 12 September 2009.
25. Ellis J.E., Ansari A.A., Fett J.D. et al. Inhibition of progenitor dendritic cell
maturation by plasma from patients with peripartum cardiomyopathy: role in
pregnancy2associated heart disease. Clin Dev Immunol 2005; 12: 2652273.
26. Selle T., Renger I., Labidi S. et al. Reviewing peripartum cardiomyopathy: cur2
rent state of knowledge. Future Cardiol 2009; 5: 1752189.
27. Lamparter S., Pankuweit S., Maisch B. Clinical and immunologic characteris2
tics in peripartum cardiomyopathy. Int J Cardiol 2007; 118: 14220.
28. Warraich R.S., Sliwa K., Damasceno A. et al. Impact of pregnancy2related
heart failure on humoral immunity: clinical relevance of G32subclass
immunoglobulins in peripartum cardiomyopathy. Am Heart J 2005; 150: 2632
269.
29. Sundstrom J.B., Fett J.D., Carraway R.D., Ansari A.A. Is peripartum car2
diomyopathy an organ2specific autoimmune disease? Autoimmun Rev 2002; 1:
73277.
30. Pierce J.A., Price B.O., Joyce J.W. Familial occurrence of postpartal heart fail2
ure. Arch Intern Med 1963; 111: 6512655.
31. Meyer G.P., Labidi S., Podewski E. et al. Bromocriptine treatment associated
with recovery from peripartum cardiomyopathy in siblings: two case reports. J
Med Case Reports 2010; 4: 80.
32. Massad L.S., Reiss C.K., Mutch D.G., Haskel E.J. Familial peripartum car2
diomyopathy after molar pregnancy. Obstet Gynecol 1993; 81 (5 Pt 2): 8862888.
33. Pearl W. Familial occurrence of peripartum cardiomyopathy. Am Heart J 1995;
129: 4212422.
34. Fett J.D., Sundstrom B.J., Etta King M., Ansari A.A. Mother2daughter peri2
partum cardiomyopathy. Int J Cardiol 2002; 86: 3312332.
35. Strunge P. Familial cardiomyopathy. Peripartum and primary congestive car2
diomyopathy in a sister and brother. Ugeskr Laeger 1976; 138: 256722569.
36. Van Spaendonck2Zwarts K., van Tintelen J., van Veldhuisen D.J. et al.
Peripartum cardiomyopathy as part of familial dilated cardiomyopathy.
Circulation 2010; 121: 216922175.
37. Morales A., Painter T., Li R. et al. Rare variant mutations in pregnancy2associ2
ated or peripartum cardiomyopathy. Circulation 2010; 121: 217622182.
38. Ntusi N.B., Mayosi B.M. Epidemiology of heart failure in sub2Saharan Africa.
Expert Rev Cardiovasc Ther 2009; 7: 1692180.
39. Lampert M.B., Lang R.M. Peripartum cardiomyopathy. Am Heart J 1995; 130:
8602870.
40. Diao M., Diop I.B., Kane A. et al. Electrocardiographic recording of long
duration (Holter) of 24 hours during idiopathic cardiomyopathy of the peripar2
tum. Arch Mal Coeur Vaiss 2004; 97: 25230.
41. Sliwa K., Skudicky D., Bergemann A. et al. Peripartum cardiomyopathy: analy2
sis of clinical outcome, left ventricular function, plasma levels of cytokines and
Fas/APO21. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 7012705.
42. Helms A.K., Kittner S.J. Pregnancy and stroke. CNS Spectr 2005; 10: 5802587.
43. Box L.C., Hanak V., Arciniegas J.G. Dual coronary emboli in peripartum car2
diomyopathy. Tex Heart Inst J 2004; 31: 4422444.
44. Duran N., Gunes H., Duran I. et al. Predictors of prognosis in patients with
peripartum cardiomyopathy. Int J Gynaecol Obstet 2008; 101: 1372140.
45. Elkayam U., Akhter M.W., Singh H. et al. Pregnancy2associated cardiomyopa2
thy: clinical characteristics and a comparison between early and late presenta2
tion. Circulation 2005; 111: 205022055.
46. Mouquet F., Lions C., de Groote P. et al. Characterisation of peripartum car2
diomyopathy by cardiac magnetic resonance imaging. Eur Radiol 2008; 18:
276522769.
47. Srichai M.B., Junor C., Rodriguez L.L. et al. Clinical, imaging and pathologi2
cal characteristics of left ventricular thrombus: a comparison of contrast2
enhanced magnetic resonance imaging, transthoracic echocardiography and
transesophageal echocardiography with surgical or pathological validation. Am
Heart J 2006; 152: 75284.
48. Webb J.A., Thomsen H.S., Morcos S.K. The use of iodinated and gadolinium
contrast media during pregnancy and lactation. Eur Radiol 2005; 15: 123421240.
49. Dickstein K., Cohen2Solal A., Filippatos G. et al. ESC guidelines for the diag2
nosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for
the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the
European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart
Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of
Intensive Care Medicine (ESICM). Eur J Heart Fail 2008; 10: 9332989.
50. Rasmusson K.D., Stehlik J., Brown R.N. et al. Long2term outcomes of cardiac
transplantation for peri2partum cardiomyopathy: a multiinstitutional analysis. J
Heart Lung Transplant 2007; 26: 109721104.
51. Komoda T., Hetzer R., Lehmkuhl H.B. Destiny of candidates for heart trans2
plantation in the Eurotransplant heart allocation system. Eur J Cardiothorac
Surg 2008; 34: 3012306; discussion 6.
52. Potapov E.V., Loforte A., Weng Y. et al. Experience with over 1000 implanted
ventricular assist devices. J Card Surg 2008; 23 (9 Suppl.): 1852194.
Сокращенный перевод Глеба Данина
83
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 84
ЛЕКЦІЯ
ЛЕКЦИЯ
Митральная недостаточность
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Е.Г. Несукай
ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, г. Киев
84
Митральная недостаточность (МН) представляет
собой регургитацию крови из левого желудочка
(ЛЖ) в левое предсердие (ЛП) во время систолы же2
лудочков вследствие нарушения смыкания створок
митрального клапана (МК). В странах Европы эта
патология встречается у 25% пациентов с пороками
сердца.
Различают органическую МН, которая развива2
ется вследствие первичного поражения створок
МК, и функциональную (относительную), возни2
кающую вследствие заболеваний ЛЖ.
Органическая МН обусловлена анатомическим
поражением МК или сухожильных нитей, его удер2
живающих. Причиной возникновения органичес2
кой МН в 61% случаев является кальцинирующая
болезнь (дегенерация) клапана, в 14% – хроничес2
кая ревматическая болезнь сердца, в 7% – инфек2
ционный эндокардит. Реже МН обусловлена диф2
фузными заболеваниями соединительной ткани
(системной красной волчанкой, системной склеро2
дермией). В США описаны случаи повреждения
МК у нескольких пациентов, принимавших декс2
фенфлурамин и фенфлурамин для снижения массы
тела.
Острая МН может развиваться в результате раз2
рыва сухожильной хорды, разрыва или дисфункции
папиллярной мышцы (при инфаркте миокарда),
при быстром разрушении или повреждении ство2
рок клапана при инфекционном эндокардите, трав2
ме или хирургическом вмешательстве (митральной
вальвулопластике).
При функциональной МН неполное замыкание
митрального отверстия может возникнуть вслед2
ствие расширения полости ЛЖ (митрализация) при
заболеваниях миокарда, ведущих к его гемодинами2
ческой перегрузке (ИБС, кардиомиопатии), изме2
нения тонуса папиллярных мышц и ускорения кро2
вотока при вегетативной дистонии. Несмотря на то
что функциональная недостаточность МК не явля2
ется собственно пороком сердца, гемодинамичес2
кие нарушения могут быть сопоставимы с таковы2
ми при органической МН.
Установление причины поражения клапана поз2
воляет более точно определять дальнейшую тактику
обследования и лечения больных с МН. Функцио2
нальная классификация A. Carpentier описывает
движение клапана относительно расположения
митрального кольца. К первому типу относят нор2
мальное движение клапана, МН возникает вслед2
ствие как перфорации клапана (травма, эндокар2
дит), так и расширения кольца, обычно как резуль2
тат заболевания ЛЖ. При втором типе происходит
чрезмерное движение клапана выше уровня кольца
в полость ЛП, что обусловлено пролапсом клапана,
удлинением или разрывом хорды, разрывом папил2
лярной мышцы. Наконец, третий тип включает
ограничение движения клапана (сращение комиссур
или укорочение хорд, парашютообразный клапан
вследствие дисфункции или аневризмы ЛЖ) и под2
разделяется на два подтипа: при типе IIIa происхо2
дит ограничение движения створки в течение всего
кардиального цикла, то есть в систолу и диастолу
(обычно в результате ревматического поражения
клапанов); при типе IIIb ограничение подвижности
клапана регистрируется только в систолу (как пра2
вило, это результат региональных нарушений дви2
жения стенки при ишемической митральной регур2
гитации) (рис. 1).
Как известно, аппарат МК состоит из митрально2
го кольца, сухожильных хорд и сосочковых мышц.
Клапан открывается только в сторону желудочков,
его выворачиванию в сторону ЛП препятствуют су2
хожильные нити, которые прикреплены к папил2
лярным мышцам в стенке желудочка и натягивают2
ся при его сокращении. Полное закрытие (коапта2
ция) и правильное сопоставление (симметричное
наложение, обычно минимум на 425 мм) обеих
створок МК имеют существенное значение в предо2
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 85
ЛЕКЦІЯ
ЛЕКЦИЯ
I тип
II тип
удлинение хорды
пролапс
IIIb тип
IIIа тип
Систола
разрыв хорды
Диастола
Рис. 1. Функциональная классификация
митральной недостаточности А. Carpentier
(оранжевым цветом обозначена патологическая
створка клапана)
Согласно существующим стандартам МН по этиологии
подразделяется на ревматическую – I05.1
и неревматическую (с уточнением этиологии,
в том числе дегенеративную) – I34.0.
панного стеноза. Запаивание створок приводит к
эксцентрично расположенному воронкообразному
отверстию.
Для МН вследствие инфекционного эндокардита
характерна краевая узурация створок клапана или
их центральная перфорация. Часто обнаруживается
отрыв хорд, на концах разрыва могут быть свежие
или кальцинированные вегетации.
Патогенез и изменения гемодинамики. Неполное
смыкание створок МК обусловливает обратный ток
крови из ЛЖ в ЛП во время систолы желудочков,
величина которого определяет тяжесть МН. Из2за
отсутствия фазы полного закрытия митрального
клапана более низкое, чем в аорте, давление в ЛП
оказывает меньшее сопротивление регургитации
определенного объема крови из ЛЖ в ЛП, приводя
к объемной перегрузке левых отделов. При этом об2
щий ударный объем (УО) ЛЖ резко возрастает и
может значительно (до 3 раз) превышать норму.
Изгнание начинается сразу после начала сокраще2
ния ЛЖ, и ко времени открытия аортального клапа2
на до 1/4 УО сердца поступает в ЛП. При быстром
уменьшении объема желудочка напряжение его
стенки резко уменьшается, что облегчает изгнание
крови. Более полное систолическое опорожнение
ЛЖ является одним из ранних механизмов компен2
сации нарушений гемодинамики при МН. В ре2
зультате при относительно умеренном увеличении
конечно2диастолического объема (КДО) ЛЖ его
конечно2систолический объем (КСО) значительно
уменьшается. Выброс в аорту остается нормальным
до развития левожелудочковой недостаточности.
По мере увеличения степени недостаточности наб2
людается постоянное увеличение КДО ЛЖ, что
приводит к нарушению его функции. Увеличение
левых отделов сердца приводит к растяжению кла2
панного кольца и постепенному дальнейшему
прогрессированию МН независимо от рецидивов
основной болезни.
Дополнительный объем крови в ЛП обусловлива2
ет растяжение его стенок и гипертрофии. Вслед2
ствие потери тонуса и дилатации ЛП повышается
давление в полости ЛП и далее ретроградно переда2
ется на легочные вены, в результате чего возникает
пассивная (венозная) легочная гипертензия.
В терминальной стадии вследствие ослабления
сократительной функции ЛЖ и увеличения застой2
ных явлений в малом круге кровообращения проис2
ходит нарушение функции правого желудочка с
развитием застойных явлений в большом круге кро2
вообращения.
Клиника. При острой МН возникает внезапная
перегрузка объемом ЛЖ, которая быстро увеличи2
вает преднагрузку на него, приводя к небольшому
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
твращении обратного потока крови в ЛП. Дегенера2
тивные изменения МК подразумевают нарушения,
характерные для синдрома Марфана и Элерса2Дан2
ло, и включают его утолщение и растяжение (всле2
дствие разрушения структурного слоя коллагена).
Образующаяся на клапане фиброзная ткань обус2
ловливает неравномерное утолщение створок, ко2
торые становятся более плотными, укорочение и
спаивание хорд приводит к ограничению подвиж2
ности створок (чаще задней). В результате патоло2
гического процесса образуются краевые дефекты,
скручивание краев створок клапана, рубцовое
сморщивание разросшейся ткани нередко укорачи2
вает створки, и они не смыкаются во время систолы
ЛЖ, в связи с чем развивается недостаточность кла2
пана. При этом играет роль и изменение подкла2
панного аппарата за счет рубцового укорочения
хорд и склеротического изменения сосочковых
мышц. В более поздних стадиях развития порока на
створках клапана откладываются соли кальция, что
увеличивает его ригидность и ведет к резкому огра2
ничению подвижности.
При ревматизме в патологический процесс во2
влекаются все структурные элементы сердца – эндо2
кард (в том числе клапаны сердца), миокард, пери2
кард и сосудистая система. Ревматический процесс
приводит к ригидности створок клапанов, их де2
формации, сморщиванию и спаиванию по комис2
сурам, а также укорочению и спаиванию сухожиль2
ных хорд, что способствует ограничению подвиж2
ности чаще задней створки, образованию подкла2
85
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 86
ЛЕКЦІЯ
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
ЛЕКЦИЯ
86
увеличению общего ударного объема ЛЖ, что мо2
жет сопровождаться развитием симптомов левоже2
лудочковой СН с явлениями отека легких и артери2
альной гипотензии. Клиническая картина острой
МН может быть стерта, поэтому о ней следует всег2
да помнить как о возможной причине внезапной
гипотензии и шока, особенно если отсутствуют дру2
гие причины, такие как нарушение ритма, тромбо2
эмболия легочной артерии, тампонада сердца и т.д.
Хроническая МН в течение 10215 лет может оста2
ваться бессимптомной. В стадии компенсации по2
рок может быть выявлен случайно при медицинс2
ком осмотре. Жалобы появляются только при сни2
жении сократительной функции ЛЖ. Характерны
одышка и сердцебиение, возникающие при физи2
ческой нагрузке, а при нарастании застойных явле2
ний в малом круге появляется одышка в покое, и
могут быть приступы сердечной астмы. Со сниже2
нием ударного выброса связаны быстрая утомляе2
мость, слабость, физическое истощение, уменьше2
ние массы тела. Далее присоединяются жалобы,
обусловленные выраженным застоем в малом и
большом круге кровообращения: кашель, крово2
харканье, отеки на ногах, боли в правом подреберье
вследствие увеличения печени и растяжения ее кап2
сулы. У некоторых больных с легочной гипертензи2
ей наблюдается кашель, сухой или с отделением не2
большого количества мокроты, часто с примесью
крови. Возможно появление охриплости голоса
вследствие сдавления возвратного нерва увеличен2
ным ЛП (симптом Ортнера). Могут возникать ною2
щие, колющие, давящие боли в области сердца без
четкой связи с физической нагрузкой.
При осмотре можно выявить акроцианоз губ,
пульсацию сонных артерий. Верхушечный толчок
смещен влево и вниз, разлитой, усиленный, лока2
лизуется в пятом межреберье кнаружи от средне2
ключичной линии; иногда выявляют «сердечный
горб». В области верхушки сердца часто пальпиру2
ется систолическое дрожание. Перкуторно опреде2
ляется расширение границ сердца влево и вниз за
счет ЛЖ и вверх – за счет гипертрофированного и
дилатированного ЛП. У больных со значительной
легочной гипертензией могут пальпироваться тол2
чок правого желудочка и щелчок закрытия клапана
легочного ствола.
При аускультации характерно ослабление или
полное отсутствие первого тона на верхушке вслед2
ствие отсутствия периода замкнутых клапанов. Ос2
лабление первого тона может быть обусловлено
наслаиванием на него колебаний, вызванных вол2
ной регургитации и совпадающих с ним по време2
ни. Второй тон может быть расщеплен вследствие
запаздывания его аортального компонента,
поскольку удлиняется период изгнания увеличен2
ного количества крови из ЛЖ. Часто над верхушкой
сердца выслушивается третий тон, который отража2
ет быстрое наполнение ЛЖ большим объемом кро2
ви, находящимся в ЛП в течение систолы. Появле2
ние низкочастотного третьего тона, возникающего
через 0,1220,17 с после тона закрытия клапана аор2
ты, считается проявлением внезапного натяжения
сосочковых мышц, сухожильных хорд и створок
клапана и является важным аускультативным при2
знаком выраженной МН.
Наиболее характерным аускультативным призна2
ком выраженной МН является голосистолический
шум на верхушке сердца, который часто иррадииру2
ет в направлении подмышечной впадины. Шум
возникает при прохождении обратной волны крови
из ЛЖ в ЛП через относительно узкое отверстие
между неплотно сомкнутыми створками МК. Ин2
тенсивность систолического шума варьирует в ши2
роких пределах и обычно связана с выраженностью
клапанного дефекта, он может занимать часть или
всю систолу (пансистолический шум). Тембр шума
различный – мягкий, дующий или грубый. Он мо2
жет сочетаться с пальпаторно ощутимым систоли2
ческим дрожанием на верхушке. Лучше всего вы2
слушивается систолический шум в положении на
левом боку, усиливается после физической нагруз2
ки в фазе выдоха. Существует тесная корреляция
между интенсивностью шума и тяжестью МН.
Следует отметить, что не связанный с МН систо2
лический шум на верхушке можно выявить у здо2
ровых лиц, особенно у молодых и подростков, он
может определяться при анемии, тиреотоксикозе,
вегетососудистой дистонии. Такой шум обычно за2
нимает только часть систолы, имеет мягкий тембр,
часто непродолжительный, не сопровождается ос2
лаблением первого тона и выслушивается чаще
кнутри от верхушки, существенно меняется при
изменении положения тела и при физической на2
грузке.
ЭКГ при незначительно и умеренно выраженном
пороке может оставаться без изменений. В случаях
более выраженной патологии наблюдаются призна2
ки гипертрофии ЛП. Обнаруживаются также приз2
наки гипертрофии ЛЖ, такие как увеличение амп2
литуды зубца R в отведениях V526, увеличение амп2
литуды зубца S в отведениях V122. Иногда отмечают
смещение сегмента S2T вниз и неспецифические
изменения зубца Т (сниженный, сглаженный, двух2
фазный, негативный). Электрическая ось сердца
может располагаться в нормальных пределах, от2
клоняется влево при гипертрофии ЛЖ, вправо –
при гипертрофии правого желудочка. При выра2
женной легочной гипертензии отмечаются признаки
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 87
ЛЕКЦІЯ
ЛЕКЦИЯ
гипертрофии правого желудочка, могут быть приз2
наки гипертрофии правого предсердия. При дли2
тельной МН и признаках увеличения левого пред2
сердия у 30235% больных регистрируется фибрил2
ляция предсердий.
При рентгенологическом исследовании в перед2
незадней проекции сердце увеличено в размерах,
больше влево, талия отсутствует за счет значитель2
ного увеличения ЛП, которое может достигать гига2
нтских размеров и выступать за правый контур
сердца в виде добавочной тени. Рентгеноскопию
можно применять для оценки кальциноза створок
или клапанного кольца, она более специфична для
дифференциальной диагностики фиброза и каль2
циноза, чем ЭхоКГ. Рентгеноскопию можно также
использовать для оценки кинетики подвижной час2
ти механических протезов клапанов.
ЭхоКГ должна проводиться всем пациентам с
шумами в сердце при подозрении на изменение
клапанов. С помощью ЭхоКГ можно оценить выра2
женность порока, механизмы и возможность вы2
полнения клапан2сберегающей операции и ее ожи2
даемые результаты. При допплер2ЭхоКГ возможна
оценка степени выраженности митральной регур2
гитации. Основной признак порока – турбулент2
ный систолический поток крови в полости ЛП,
коррелирующий с выраженностью регургитации
(рис. 2).
В соответствии с последними Европейскими ре2
комендациями по диагностике и лечению клапан2
ных пороков сердца (2007) разработаны эхокардио2
графические критерии определения тяжелой орга2
нической митральной недостаточности, которые
включают специфические и вероятные признаки
(табл. 1), а также количественные критерии
(табл. 2).
Ширина vena contracta – наиболее узкая часть по2
тока – коррелирует с количественными параметра2
ми МН (рис. 4).
В зависимости от количественных критериев по2
тока регургитации выделяют начальную, умерен2
ную и тяжелую степень МН (табл. 2).
Таблица 1. Критерии определения тяжелой МН
Признаки
Описание
Размер vena contracta ≥0,7 см
с большим центральным потоком
митральной регургитации (площадью
>40% ЛП) или пристеночным потоком
любого размера, циркулирующим в ЛП
Специфические
Широкая конвергенция потока
Систолический реверсивный поток в
легочных венах
Патологическая подвижность МК или
разрыв папиллярной мышцы
Вероятные
Интенсивный треугольный поток МН
при постоянноволновой
допплерографии
Превалирование пика Е митрального
потока (Е>1,2 м/с)
Увеличение размера ЛП и ЛЖ
(особенно при нормальной функции
последнего)
Таблица 2. Степени тяжести митральной
недостаточности
Рис. 2. Митральная недостаточность. Режим
постоянноволнового допплера
Оценку регургитации на клапане следует прово2
дить с использованием различных методов, вклю2
чая количественную допплер2ЭхоКГ. Для количе2
ственной оценки МН необходимо определить эф2
фективную площадь клапанного отверстия регур2
гитации (с помощью метода PISA), через которое
проходит обратный поток крови, поскольку она
меньше зависит от скорости кровотока, чем вели2
чина обратного тока по данным цветового доппле2
ровского исследования (рис. 3.).
Критерии
Начальная
Объем регургитации <30 мл за сокращение
Фракция регургитации <30%
Эффективная площадь отверстия
регургитации <0,20 см2
Умеренная
Объем регургитации 30J59 мл за
сокращение
Фракция регургитации 30J49%
Эффективная площадь отверстия
регургитации 0,20J0,39 см2
Тяжелая
Объем регургитации ≥60 мл за сокращение
Фракция регургитации ≥50%
Эффективная площадь отверстия
регургитации ≥0,40 см2
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Степень
тяжести МН
87
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 88
ЛЕКЦІЯ
ЛЕКЦИЯ
ЭхоКГ должна включать исследование всех кла2
панов для выявления сопутствующих пороков серд2
ца и изменений восходящей части аорты. Опреде2
ление размеров и функции ЛЖ, которые имеют
важное прогностическое значение при МН, играет
большую роль при выборе тактики лечения. Необ2
ходимо также рассчитать индексированные показа2
тели объемов ЛЖ относительно площади поверх2
ности тела пациента.
Чреспищеводную ЭхоКГ применяют в случаях,
когда затруднено использование трансторакально2
го исследования или при подозрении на наличие
тромбов, дисфункцию протеза или инфекционный
эндокардит. Чреспищеводную ЭхоКГ выполняют
перед оперативным вмешательством для точного
определения характера повреждения клапана,
а также интраоперационной оценки необходимос2
ти дополнительной коррекции. При недостаточ2
ной информативности трансторакальной ЭхоКГ
уточняют диаметр ЛП и ЛЖ, фракцию выброса,
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Рис. 3. Митральная недостаточность
а) цветовой М&режим; б) режим цветового
допплеровского картирования, апикальная
четырехкамерная позиция.
88
Рис. 4. Митральная недостаточность
В&режим, парастернальная позиция, длинная ось.
Визуализация vena contracta.
систолическое давление в легочной артерии, тя2
жесть МН.
Применение радиоизотопной ангиографии поз2
воляет точно определить величину фракции выбро2
са ЛЖ у больных с синусовым ритмом. Метод мож2
но использовать при выборе тактики лечения у бес2
симптомных больных с МН, особенно если ЭхоКГ
не обеспечивает достаточно хорошее качество визу2
ализации.
В последнее время обсуждается вопрос о том, что
у больных с МН, особенно дегенеративного проис2
хождения, определение изменений величины ре2
гургитации под влиянием физической нагрузки
позволяет более точно оценить прогноз и показа2
ния к хирургическому лечению порока.
Предварительные данные показывают, что с по2
мощью компьютерной томографии можно точно
установить выраженность кальциноза клапанов с
высокой воспроизводимостью результатов.
Магнитно2резонансная томография позволяет
очень точно определять функцию сердца, его объем
и объем потока регургитации.
Лечение. При острой МН для уменьшения на2
полнения ЛЖ можно вводить диуретики и нитра2
ты. Нитропруссид натрия уменьшает постнагрузку
и снижает фракцию регургитации. При гипотен2
зии необходимо введение инотропных средств.
Вопрос о хирургическом лечении решается с уче2
том тяжести состояния больного и этиологии
МН – при инфекционном эндокардите острая МН
требует хирургического вмешательства в ближай2
шие 24248 ч. Острая MН плохо переносится и при
отсутствии хирургической коррекции имеет неб2
лагоприятный прогноз. Предикторами неблаго2
приятного прогноза являются: наличие симпто2
мов, пожилой возраст, наличие фибрилляции
предсердий, выраженность МН (в том числе оце2
ненная по величине эффективной площади отве2
рстия регургитации), дилатация ЛП и ЛЖ, сниже2
ние фракции выброса.
Бессимптомная хроническая МН, легкая, уме2
ренная и даже выраженная, не требует лечения. Бе2
ременность переносится хорошо.
Показанием для назначения пероральных анти2
коагулянтов является постоянная или пароксиз2
мальная фибрилляция предсердий. Больным с си2
нусовым ритмом они показаны в случае тромбоэм2
болических эпизодов в анамнезе или при наличии
тромба в ЛП, а также в течение первых трех месяцев
после реконструктивных операций на клапане
(уровень МНО должен поддерживаться в пределах
2,023,0). После имплантации механического (искус2
ственного) протеза сердечного клапана больные
должны получать антикоагулянтную терапию
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 89
ЛЕКЦІЯ
ЛЕКЦИЯ
поскольку при ней достигается большая синхрон2
ность сокращений ЛЖ, ниже риск инфекционного
эндокардита, не требуется постоянная антикоагуля2
нтная терапия. Однако при наличии кальцифика2
тов и выраженном утолщении хорд эта операция
неприменима. В этом случае проводится замена
клапана механическим или биологическим проте2
зом с сохранением естественного аппарата МК.
Протезирование МК многим больным продлевает
жизнь, а также восстанавливает трудоспособность.
При относительной МН можно применять анну2
лопластику.
Таблица 3. Показания к хирургическому лечению
при хронической органической МН
Показания к хирургическому лечению
Класс и уровень
доказательности
рекомендации
Симптомные пациенты с ФВ ЛЖ >30%
и КСР< 55 мм
IB
Асимптомные пациенты с
дисфункцией ЛЖ (КСР>45 мм и/или
ФВ ЛЖ ≤60%)
IC
Асимптомные пациенты с
сохраненной функцией ЛЖ и ФП или
ЛГ (СДЛА >50 мм рт. ст. в покое)
IIa C
Пациенты с тяжелой дисфункцией
ЛЖ (ФВ<30% и/или КСР> 55 мм),
рефрактерной к медикаментозной
терапии с высокой вероятностью
длительной репарации и низкой
сопутствующей заболеваемостью
IIa C
Асимптомные пациенты с
сохраненной функцией ЛЖ, высокой
вероятностью длительной репарации
и низким хирургическим риском
IIb B
Пациенты с тяжелой дисфункцией
ЛЖ (ФВ<30% и/или КСР> 55 мм),
рефрактерной к медикаментозной
терапии с низкой вероятностью
длительной репарации и низкой
сопутствующей заболеваемостью
IIb C
Примечание: ФВ – фракция выброса; КСР – конечно&
систолический размер; ФП – фибрилляция предсердий;
ЛГ – легочная гипертензия; СДЛА – систолическое давление
в легочной артерии.
Выживаемость в отдаленные сроки после хирур2
гических вмешательств на митральном клапане за2
висит от состояния насосной функции сердца: оп2
тимальной является фракция выброса >60% неза2
висимо от типа хирургического вмешательства,
«пограничные» значения – от 50 до 60% – связаны
с худшими показателями поздней выживаемости,
фракция выброса <50% связана с высокой после2
операционной летальностью.
Алгоритм лечения тяжелой МН в соответствии с
последними Европейскими рекомендациями по
диагностике и лечению клапанных пороков сердца
(2007) представлен на рис. 5.
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
в течение всей жизни (уровень МНО при митраль2
ной позиции клапана должен поддерживаться в
пределах 2,523,5). После имплантации биологичес2
кого протеза антикоагулянтная терапия обычно не2
обходима в первые три месяца после операции, в
течение которых имплантируемый инородный ма2
териал (шовный материал, клапанное кольцо) эпи2
телизируются, затем ее можно отменить, кроме слу2
чаев наличия фибрилляции предсердий или разви2
тия тромбоза протезного клапана.
У пациентов без признаков СН в настоящее вре2
мя эффективность вазодилататоров, включая инги2
биторы АПФ, не доказана, они не рекомендованы
для лечения таких больных. При наличии СН и тя2
желой МН с выраженной клинической симптома2
тикой ингибиторы АПФ применяют при противо2
показаниях к операции или в случае наличия рези2
дуальных симптомов после оперативного лечения
нарушений функции ЛЖ. Возникшую СН лечат об2
щепринятыми методами – по показаниям назнача2
ют мочегонные препараты, блокаторы бета2адрено2
рецепторов и спиронолактон.
Среди экспертов нет единого мнения в отноше2
нии хирургического лечения бессимптомных боль2
ных, поскольку отсутствуют рандомизированные
исследования. Проведение операции не рекоменду2
ется у асимптомных больных с сохраненным разме2
ром и функцией ЛЖ. Эти пациенты могут безопас2
но наблюдаться до появления симптомов или уве2
личения размеров ЛЖ, такая стратегия требует тща2
тельного наблюдения с постоянным ЭхоКГ2конт2
ролем. У отдельных категорий бессимптомных
больных с тяжелой МН хирургическое лечение по2
казано при наличии признаков дисфункции ЛЖ
(фракция выброса ≤60% и/или КСО >45 мм), у
больных с фибрилляцией предсердий и сохранен2
ной функцией ЛЖ, с сохраненной функцией ЛЖ и
легочной гипертензией (табл. 3).
Появление симптоматики является показанием к
хирургическому лечению. Основная цель хирурги2
ческого вмешательства – улучшение симптомов,
сохранение функции ЛЖ, предупреждение/улуч2
шение легочной гипертензии и дисфункции право2
го желудочка, поддержание и/или восстановление
синусового ритма. Реконструктивные операции на
митральном клапане имеют два основных преиму2
щества: не дают связанных с имплантацией ино2
родного тела осложнений и менее отрицательно
влияют на сократительную функцию ЛЖ вслед2
ствие сохранения функции подклапанного аппарата.
Показаниями к реконструктивным операциям явля2
ются пороки без грубых изменений створок, хорд,
сосочковых мышц и при отсутствии кальциноза кла2
панов. Операцией выбора является пластика МК,
89
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 90
ЛЕКЦІЯ
ЛЕКЦИЯ
Рис. 5. Лечение хронической тяжелой МН
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Течение. Естественная выживаемость в течение
5 лет при наличии ишемии миокарда составляет
30%, при ее отсутствии – 80%, в течение 10 лет –
более 60%. Послеоперационная выживаемость сни2
жается, если до операции уровень фракции выбро2
са ЛЖ составлял менее 60% и КСР ЛЖ более 4,5 см.
Наличие фибрилляции предсердий до хирургичес2
кого вмешательства является независимым предик2
тором снижения отдаленной выживаемости после
операции на МК.
90
Литература
1. Дзяк Г.В., Писаревська О.В. Діагностична цінність деяких імунологічних
показників у хворих, оперованих з приводу набутих вад серця //Укр. кард.
журн. – 1998. – № 728. – С. 53256.
2. Идов Э.М., Белов В.А., Кальной П.С. Современное состояние проблемы реко2
нструктивных операций на митральном клапане у пациентов с патологией со2
единительной ткани// Кardiol. Serdecno2sosud. Hir. – 2010. – N. 1. – С. 28231.
3. Кнышов Г.В., Бендет Я.А. Приобретенные пороки сердца. – К.: Институт
сердечно2сосудистой хирургии, 1997. – 280 с.
4. Коваленко В.Н., Несукай Е.Г. Некоронарогенные болезни сердца. Прак2
тическое руководство/ К.: МОРИОН, 2001. – 480 с.
5. Наказ №436 Міністерства охорони здоров'я України від 03.07.2006 р. «Про
затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю
«Кардіологія»»// Укр. кардіол. журн. – 2006. – № 6. – С. 892115.
6. Несукай О.Г. Набуті вади серця/В кн. «Настанова з кардіології»/За ред.
В.М. Коваленка. – К.: МОРІОН, 2009. – 9072927 с.
7. Серцево2судинні захворювання. Класифікація, стандарти діагностики та
лікування кардіологічних хворих/За ред. В.М. Коваленка, М.І. Лутая,
Ю.М. Сіренка. – Київ, 2010. – 96 с.
8. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография, второе изда2
ние. – М., Практика 2005. – 344 с.
9. Шихвердиев Н.Н., Марченко С.П. Основы реконструктивной хирургии
клапанов сердца/Ст2Петербург: Дитон, 2007. – 270 с.
10. Шихвердиев Н.Н., Хубулава Г.Г., Марченко С.П. Диагностика и лечение
осложнений у больных с искусственными клапанами сердца/Ст2Петер2
бург: Фолиант, 2006. – 232 с.
11. Acker M.A. Should Moderate or Greater Mitral Regurgitation Be Repaired in
All Patients With LVEF <30%?// Circ. Heart Fail. – 2008. – Vol. 1. –
P. 2812284.
12. Alpert J.S., Dalen J.E., Rahimtoola S.H. Valvular Heart Disease/ Lippincott
Williams &Wilkins, USA. – 2000. – 3 rd ed. – 478 p.
13. Al2Radi O.O., Understanding the pathophysiology of mitral regurgitation: the
first step in management//Geriatrics and aging. – 2003. – Vol. 6. – P. 42245.
14. Bonow R.O., Carabello B.A., Chatterjee K. et al. 2008 focused update incor2
porated into the ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients
with valvular heart disease: a report of the American College of
Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines
(Writing Committee to revise the 1998 guidelines for the management of
patients with valvular heart disease). Endorsed by the Society of Cardiovascular
Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions,
and Society of Thoracic Surgeons. American College of Cardiology/American
Heart Association Task Force on Practice Guidelines//J. Am. Coll. Cardiol. –
2008. Vol. 23. – :e12142.
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 91
ЛЕКЦІЯ
ЛЕКЦИЯ
15. Bonow R.O., Carabello B.A., Chatterjee K., et al.: ACC/AHA 2006 guidelines
for the management of patients with valvular heart disease: a report of the
American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on
Practice Guidelines (writing Committee to Revise the 1998 guidelines for the
management of patients with valvular heart disease) developed in collaboration
with the Society of Cardiovascular Anesthesiologists endorsed by the Society for
Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic
Surgeons//J. Am. Coll. Cardiol. – 2006. – Vol. 48:e12e148.
16. Carabello B.A. The Current Therapy for Mitral Regurgitation// J. Am. Coll.
Cardiol. – 2008. – Vol. 52(5). – P. 3192326.
17. Carpentier A. Cardiac valve surgery – the «French correction». J Thorac
Cardiovasc Surg 1983; 86:3232337.
18. Fann J.I., Ingels N.B., Miller D.C. Pathophysiology of Mitral Valve
Disease//Card. Surg. Adult. – 2008. – Vol. 3. – P. 97321012.
19. Gaash W.H, Meyer T.E. Left ventricular response to mitral regurgitation: impli2
cations for management//Circulation. – 2008. – Vol. 118. – P. 22982303.
20. Galderisi M., Mondillo S. Echocardiography in clinical practice/One Way
S.r.l., 2007. – 113 p.
21. Gorman J.H., Gorman R.C. Surgical therapy for mitral regurgitation: the key
to preventing heart failure?// Curr. Heart Fail. Rep. – 2008. – Vol. 5. – P. 211.
22. Hung J. Quantitation of valvular regurgitation. In: Otto C.M., ed. The
Practice of Clinical Echocardiography, 3 rd ed. Philadelphia: Saunders; 2007:
4052429.
23. Iung B., Vahanian A. Echocardiography in patients undergoing balloon mitral
valvuloplasty. In: Otto C.M., ed. The Practice of Clinical Echocardiography, 3 rd
ed. Philadelphia: Saunders; 2007: 4812501.
24. Lancellotti P., Moura L., Pierard L.A. et al. European association of echocar2
diography recommendations for the assessment of valvular regurgitation//Eur. J.
Echo. – 2010. – Vol. 11. – P. 307.
25. Lang R.M., Bierig M., Devereux R.B., et al.: Recommendations for chamber
quantification: a report from the American Society of Echocardiography's
Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing
Group, developed in conjunction with the European Association of
Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology//J. Am. Soc.
Echocardiogr. – 2005. – Vol. 18. – P. 144021463.
26. Lung B., Baron G., Butchart E.G. et al. A prospective survey of patients with
valvular heart disease in Europe: the Euro heart Survey on Valvular Heart
Disease// Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 1231.
27. Marui A., Saji Y., Nishina T. et al. Impact of left atrial volume reduction concomi2
tant with atrial fibrillation surgery on left atrial geometry and mechanical func2
tion//J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 22008. – Vol. – 135, Issue 6. – P. 130421305.
28. McGee E.C., Should Jr. Moderate or Greater Mitral Regurgitation Be
Repaired in All Patients With LVEF <30%?// Circ. Heart Fail. – 2008. – Vol.
1(4). – P. 2852289.
29. Monin J.L., Dehant P., Roiron C. et al. Functional assessment of mitral regur2
gitation by transthoracic echocardiography using standardized imaging planes
diagnostic accuracy and outcome implications//J. Amer. Coll. Cardiol. –
2005. – Vol. 46. – P. 3022309.
30. Oh J.K., Seward J.B., Tajik A.J.: The Echo Manual, 3 rd ed. Baltimore,
Lippincott Williams & Wilkins, 2006.
31. Rechid Z., Ghassan S., Carpentier A. et al. Reoperation for failure of mitral
valve repair in degenerative disease: a single2center experience//Ann. Thorac.
Surg. – 2008. – Vol. 86. – P. 148021484.
32. Rosenhek R. Aortic stenosis: role of echocardiography in evaluation of disease
severity, disease progression, and the role of echocardiography in clinical deci2
sion making. In: Otto C.M., ed. The Practice of Clinical Echocardiography, 3
rd ed. Philadelphia: Saunders; 2007: 5162551.
33. Textbook of cardiovascular medicine/Ed. E.J. Topol. – 3th ed. – Lippincott
Williams &Wilkins, 2007. – 1628 p.
34. Troianos C.A., Konstadt S. Evaluation of mitral regurgitation//Seminars
Cardiovasc. and Vasc. Anesth. – 2006. – Vol. 10. – P. 67271.
35. Vahanian A., Baumgartner H., Bax J. et al. Guidelines on the management of
valvular heart disease. The task force on the management of valvular heart disease
of European society of cardiology// Eur. Heart J. – 2007. – Vol. 28. – P. 2302268.
36. Valvular heart disease: a companion to Braunwald's heart disease/ed. by C.M.
Otto, R.O. Bonow – 3 rd ed. Saunders, 2009. – 452 p.
37. Zoghbi W.A., Enriques2Sarano M., Foster E. et al. American Society of
Echocardiography: recommendations for evaluation of the severity of native valvu2
lar regurgitation with two2dimensional and Doppler echocardiography//Eur. J.
Echocardiography. – 2003. – Vol. 4. – P. 2372261.
К а л ен д а р п о д і й
2J5 квітня 2011 р., м. НьюJОрлеан, США
Другий саміт Американської колегії кардіологів
Інформація: www.accscientificsession.org
14J15 квітня 2011 р., м. Київ, Україна
Науково&практична конференція асоціації фахівців із серцевої недостатності
Інформація: www.strazhesko.org.ua
21J24 травня 2011 р., м. Гетеборг, Швеція
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Конгрес спеціалістів із серцевої недостатності
Інформація: www.escardio.org
27J31 серпня 2011 р., м. Париж, Франція
Конгрес Європейської спілки кардіологів
Інформація: www.escardio.org
8J11 грудня 2011 р., м. Мадрид, Іспанія
Щорічний з'їзд Європейської асоціації ехокардіографії (ЄвроЕХО&2011)
Інформація: www.euroecho.org
91
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 92
ОСОБИСТОСТІ
ЛИЧНОСТИ
Джеймс Маккензи
Сэр Джеймс Маккензи (James Mackenzie) – прак2
тический врач и дальновидный ученый, получив2
ший за свои работы признание не только на своей
родине в Шотландии, но и во всем мире. Он твердо
верил в необходимость распространения основ ме2
дицинских знаний среди населения и важность вра2
чебного наблюдения за пациентами для научных
исследований.
Маккензи родился в 1853 г. в семье фермера. Не2
смотря на финансовые затруднения, которые испы2
тывала его семья, отец всем троим сыновьям смог
дать университетское образование. На профессио2
нальное становление Маккензи очень сильное вли2
яние оказала также его мать.
В своих воспоминаниях брат Джеймса писал:
«...она была оплотом семьи. У нее был сильный,
упрямый дух и благородная душа, которые еще бо2
лее укреплялись, когда дела на ферме шли ужасно».
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
Способности к логическому мышлению и рас2
суждениям Маккензи продемонстрировал еще в
раннем возрасте. Однако в церковной школе имел
трудности с запоминанием большого количества
информации. Позднее он с юмором говорил: «...на2
иболее яркими моими воспоминаниями о школь2
ном образовании были таковы, что меня там счита2
ли остолопом.., и все предметы, по которым я имел
хорошую успеваемость, были связаны не с зазубри2
ванием, а с пониманием…»
92
После окончания школы в 15 лет был отдан в уче2
ничество к химику, где приходилось работать по 80
часов в неделю за небольшую стипендию. В корот2
кие промежутки свободного времени занимался са2
мообразованием. Медицинской деятельностью за2
интересовался в 21 год, обучаясь в Эдинбургском
университете. При этом все его близкие отмечали
значительный рывок в способности к запоминанию
и обучению в результате усердных занятий. Его ана2
литические способности были исключительными,
он мог систематизировать и делать выводы, осно2
вываясь на множестве деталей, включая даже самые
незначительные.
Сер Джеймс Маккензи
Уже в студенческих работах он делает выводы,
основываясь на практическом опыте. Позднее он
неоднократно призывал врачей не уходить далеко
в теорию, а быть максимально приближенными к
больному. Например, Маккензи часто говорил,
что большое количество лабораторных и инстру2
ментальных исследований не должно мешать изу2
чению образа жизни и привычек пациента, так
как проявления заболевания в повседневной жиз2
ни могут значительно отличаться от условий
в больнице.
После окончания университета в 1897 году
Джеймс Маккензи стал принимать пациентов при
Эдинбургской королевской больнице, затем пере2
ехал в г. Бернли, где его наставником был доктор
Briggs, предоставивший ему комнату для прожива2
ния в своем доме.
Приступив к врачебной деятельности, он понял,
что большая часть полученных в университете зна2
ний не нужна ему для повседневной практики.
В своих заметках по этому поводу он с некоторым
раздражением писал: «Книги по анатомии и препо2
даватели, обучающие по ним, дают так много ин2
формации и углубляются в такие детали, которые
никогда не пригодятся в последующей практичес2
кой деятельность будущего врача».
Во многих своих работах Маккензи не раз крити2
ковал систему образования на медицинских фа2
культетах и ратовал за большую приближенность ее
к практике.
Главным пробелом в университетском образова2
нии он считал то, что студентам часто показывают
пациентов с заболеваниями уже на поздних стадиях
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 93
ОСОБИСТОСТІ
ЛИЧНОСТИ
Позднее он напишет: «Отсутствие практики по2
казало, насколько, некачественны мои знания.
Я закончил университет в полной уверенности,
что заболевание можно диагностировать у любого
пациента. В течение длительного времени я стре2
мился ставить диагнозы и усердно перечитывал
учебники и собственные лекции, однако без осо2
бой пользы… На протяжении нескольких лет я ду2
мал, что эта неспособность правильно диагности2
ровать заболевания, основываясь на жалобах и
симптомах моих пациентов, происходит из2за
собственных проблем, но постепенно путем кон2
сультаций и других методов я обнаружил, что ин2
формации, которая мне необходима для работы,
не существует».
К изучению заболеваний сердца Джеймса Мак2
кензи подтолкнула смерть от сердечной недоста2
точности одного из его пациентов. В итоге он разра2
ботал методику комплексного анализа нескольких
показателей: венозного пульса на яремных венах
пациента, артериального пульса и сердечного толчка.
В своих заметках он писал: «После большого коли2
чества опытов я натолкнулся на схему, простую до
смешного. Метод основан на измерении венозного
пульса на любом участке тела, где можно герметич2
но прикрепить трубку, которая соединена с само2
писцем, фиксирующим на бумаге волны в виде гра2
фического изображения. Такие же графики можно
получать, исследуя артериальный пульс и сердеч2
ный толчок».
Свои многолетние клинические наблюдения
Маккензи подытожил в 1908 г. в книге «Болезни
сердца», где на первый план была выдвинута роль
миокардиальной дисфункции в возникновении
синдрома сердечной недостаточности: «Сердечная
недостаточность – это неспособность сердечной
мышцы поддерживать нормальное кровообраще2
ние в результате нарушения регуляции сердечной
деятельности под воздействием различных факто2
ров, влияющих на кровообращение».
Макензи вводит новое понятие, основанное на
свойствах миокарда, – резерв силы сердца. Ученый
признавал, что определение этого показателя явля2
ется сложной задачей, особенно в условиях, когда
врач должен обходиться минимальными данными о
больном, но тем не менее отстаивал свои позиции в
этом вопросе.
В 1908 году в новом издании своей книги он пе2
речисляет пять патофизиологических механизмов,
приводящих к истощению «резерва силы сердца».
Эти механизмы актуальны и сейчас и влияют на из2
менение сократимости миокарда – понятия, при2
шедшего на смену термину «резерв силы сердца».
Он перечислил их в следующем порядке: тахикар2
дия, дилатация, обструкция, недостаточное пита2
ние (кровоснабжение миокарда), дегенерация. Де2
сять лет спустя к этим механизмам развития СН он
добавил шестой – облитерацию капилляров.
Базируясь на его теориях, вплоть до конца ХХ ве2
ка во всех учебниках по лечению сердечной недо2
статочности терапия этого заболевания основыва2
лась на соблюдении больным покоя.
Джеймс Маккензи также активно занимался изу2
чением причин возникновения гипертрофии мио2
карда и дилатации камер сердца. В начале ХХ века
во врачебных кругах существовало несколько тео2
рий возникновения гипертрофии миокарда. И хотя
уже был опубликован закон работы сердца (закон
Франка2Старлинга), согласно которому чем боль2
ше наполнение камер сердца кровью, тем больше
сердечный выброс, многие врачи придерживались
старых взглядов, когда на первый план выдвигались
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
их развития, когда большинство симптомов и про2
явлений носят выраженный характер. Тогда как ра2
ботая семейным врачом или терапевтом, необходи2
мо уметь распознать заболевание на ранних этапах,
когда жалобы часто не имеют отношения к заболе2
ванию, а присутствующие симптомы единичны и
слабо выражены. Кроме того, он обвинял совре2
менное ему преподавание в незнании основ прак2
тической медицины и излишнем навязывании
книжных теорий, которые на самом деле имеют ма2
лое значение в практике.
Основы его научной работы были заложены в пе2
риод расцвета практической деятельности с 1879 по
1902 год. Поскольку Бернли был промышленным
городом, ревматизм был очень распространенным
заболеванием среди местных жителей. В первый год
работы ученого 56 горожан умерли от скарлатины, а
детская смертность составляла 205 случаев на 1000
новорожденных. Именно здесь Маккензи приобрел
большой опыт в диагностике клапанных пороков
сердца. Поскольку недостаток знаний тяготил уче2
ного, а самообразование по книгам не дало желае2
мого результата, Маккензи приступил к самостоя2
тельному анализу симптомов и их проявлений для
раннего распознавания заболеваний. Собственный
опыт и опыт своего коллеги и учителя он
использовал в двух основных направлениях – изу2
чение механизмов возникновения симптомов при
патологических состояниях и их прогностическое
значение.
93
ZU_CH_3_2010.qxd
28.12.2010
13:20
Page 94
ОСОБИСТОСТІ
ЛИЧНОСТИ
«Серцева недостатність», № 3, 2010 р.
анатомические причины увеличе2
Он также подтвердил эффектив2
ния сердца. Дилатация камер серд2
ность препаратов наперстянки при
ца больше связывалась не с симп2
лечении пациентов с сердечной
томами сердечной недостаточнос2
недостаточностью и высокой час2
ти, а с изменениями клапанного
тотой сердечных сокращений,
аппарата сердца. Однако гемодина2
подбирая дозу так, что многие лю2
мическая теория Старлинга завое2
ди еще долгое время могли жить и
вывала все больше сторонников.
работать.
Маккензи также высказывался в
Джеймс Маккензи, посвятив2
пользу этой теории, считая, что оп2
ший жизнь изучению аритмии
ределенный размер сердца также
сердца, сердечной недостаточнос2
необходим для его нормального Мемориальная доска на доме, где ти и стенокардии, по праву счита2
сокращения и, если камеры сердца жил и работал Джеймс Маккензи ется основоположником клини2
дилатированы,
сократительная
ческой кардиологии.
способность миокарда может быть недостаточной,
За огромный вклад в развитие медицины Джеймс
что в конечном итоге приводит к истощению.
Маккензи был избран членом Английской короле2
Девять лет спустя Маккензи уже не был столь ка2
вской коллегии врачей и произведен в рыцари.
тегоричен и подверг сомнению открытия Старлин2
В 65 лет Маккензи вернулся в Шотландию, где
га. В своих статьях он пишет: «Реальные данные по
вновь приступил к общей практике. Он продолжал
дилатации камер сердца пока еще далеки от опреде2
читать лекции и работал над новой редакцией своей
ленности. Причиной дилатации могут служить уве2
книги.
личение давления во время диастолы, что приводит
До конца жизни Маккензи проповедовал прин2
к увеличению наполнения камер сердца. А увеличе2
цип целостности организма, доказав, что наука и
ние камер сердца может создавать лучшие условия
клиническая практика неразделимы: « ... мы часто
для сокращения».
слышим, что в суматохе практической деятельности
врача научная работа невозможна.., и это звучит
Через несколько лет ряд ученых подтвердили, что
почти как непреложная истина… и действительно у
дилатация камер сердца также может быть физио2
меня редко получалось непрерывно уделять внима2
логической и при определенных условиях может
ние исследованию, но проходили часы, дни, неде2
усиливать сократительную способность миокарда.
ли, и я снова возвращался к науке…»
Комплексный подход Джеймса Маккензи к изу2
***
чению анамнеза больных проявился в полной мере
Джеймс Маккензи умер в 1925 году, в пожилом
в его изобретениях. Он первым стал применять од2
возрасте он страдал стенокардией и настоял, чтобы
новременную запись и комплексную оценку не2
после смерти коллеги изучили его сердце.
скольких показателей и даже разработал для этого
Ежегодно в память о Джеймсе Маккензи в Эдин2
несколько аппаратов.
бургском университете на кафедре общей практики
Кроме того, основываясь на характере пульсовой
и на заседании Королевской коллегии врачей об2
волны на яремных венах, сердечного толчка и дан2
щей практики читаются лекции о его жизни и о
ных аускультации сердца, Маккензи выдвинул тео2
влиянии его научных открытий на современную
рию аурикулярной блокады. При этом только на ос2
медицину.
новании этих данных он смог определить и описать
Владимир Савченко
уровень блокады в предсердиях.
94
Obl_CH_3_2010_full.qxd
28.12.2010
11:20
Page 95
Передплатити журнал
«СЕРЦЕВА НЕДОСТАТНІСТЬ»
можна у будьякому відділенні «Укрпошти»
за передплатним каталогом у розділі
«Охорона здоров’я. Медицина»,
а також у редакції «Видавничого дому
«Здоров’я України» (тел. (044) 3915476)
передплатний індекс – 49291
Obl_CH_3_2010_full.qxd
28.12.2010
11:20
Page 96