О МЕХАНИЗМАХ САНОГЕНЕТИЧЕСКИХ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТОВ ОБЩЕЙ УПРАВЛЯЕМОЙ

№ 3 - 2007 г.
14.00.00 медицинские науки
УДК 616-004-092.9
О МЕХАНИЗМАХ
САНОГЕНЕТИЧЕСКИХ И
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТОВ
ОБЩЕЙ УПРАВЛЯЕМОЙ
ГИПЕРТЕРМИИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
Ю.В. Пахомова, А.В. Ефремов, Е.А. Пахомов
ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава
(г. Новосибирск)
Среди множества процессов, лежащих в основе саногенетического и патогенетического
эффектов воздействия общей управляемой гипертермии, особо важная роль принадлежит
изменениям структуры и функций клеточных мембран, накоплению токсических
продуктов обмена веществ, гипоксии, изменению рН среды, нарушениям водно-солевого
обмена, изменениям функции эндокринных желез.
Результаты работы позволили определить температурный диапазон гипертермии для
животных и человека, что открывает перспективы клинического применения общей
гипертермии в лечении многих заболеваний и делает поиск новых направлений в
экспериментальном моделировании этой проблемы перспективным направлением в науке.
Ключевые слова: температурный диапазон гипертермии, саногенетические и
патогенетические эффекты
Введение. Среди множества процессов, лежащих в основе саногенетического и
патогенетического эффектов воздействия общей управляемой гипертермии, особо важная
роль принадлежит изменениям структуры и функций клеточных мембран, накоплению
токсических продуктов обмена веществ, гипоксии, изменению рН среды, нарушениям
водно-солевого обмена, изменениям функции эндокринных желез [4, 5]. Гипертермия
представляет собой узкий диапазон от 37 oС до 43 oС, а точнее 4-6 oС, разделяющие
нормотермию и гибель организма от перегревания [1], следовательно, верхняя
температурная граница являющаяся критической для "нормальных" тканей, не превышает
43-44 oС [8].
В последнее время заметно расширились горизонты клинического использования
гипертермии в диапазоне 42,5-44,0oС [6], как самостоятельного лечебного метода или в
сочетании с другими экстремальными факторами в успешном лечении злокачественных
опухолей и их метастазов. Клиническому применению общей гипертермии предшествует
ее экспериментальное моделирование с целью более полного и детального изучения
саногенетических и патогенетических эффектов влияния высокой внешней температуры
на клетки, ткани, органы и организм в целом [9].
Материалы и методы. Опыты выполнены на крысах-самцах линии Вистар средней
массой 280 граммов. Разогревание животных производилось в полном соответствии со
"Способом экспериментального моделирования общей гипертермии у мелких
лабораторных животных" [2]. Предлагаемый способ экспериментального моделирования
общей управляемой гипертермии у мелких лабораторных животных предполагает
разогревание объекта исследования в резервуаре стандартной термобани ТБ-110 при
погружении в горячую воду до уровня шеи. Температурный режим нагрева горячей водытеплоносителя подбирался экспериментально, был постоянной величиной и составил 45
o
С. Время разогревания каждой особи до уровня ректальной температуры 43,5 oС было
индивидуальным, не зависело от исходной температуры тела, массы животного.
Термометрия осуществлялась с помощью дифференциальной термопары (медьконстантан), подключенной к высокочувствительному микровольтметрумикроамперметру постоянного тока типа Ф 116/2, что позволяло с высокой точностью
измерять даже небольшие перепады температур. Точность измерения достигалась
использованием двух отрезков термопары (медь- константан), термоэлектродвижущая
сила (Тэдс) которых направлена встречно. Медные концы дифференциальной термопары
подключали к измерительному прибору, при этом если спаи термопар находились при
одинаковой температуре, то Тэдс равнялась 0 oС. Проверка и градуировка
дифференциальной термопары осуществлялись путем погружения одного из ее спаев в
тающий лед (сосуд Дьюара), где температура составляла 0 oС, а другого в горячую воду
определенной температуры, значение которой фиксировали точным ртутным
термометром. При этом измеряли Тэдс на выходе дифференциальной термопары. При
измерении ректальной температуры нагреваемых животных один из спаев
дифференциальной термопары вводили в прямую кишку на глубину 3-4 сантиметра, а
второй опускали в тающий лед (сосуд Дьюара). Таким образом, температурная разница
между 0 oС и ректальной температурой выражалась в микровольтах на шкале
микровольтметра-микроамперметра. Таблица, составленная в ходе градуировки,
позволяла точно сопоставить показания прибора (микровольты) и значение температуры в
прямой кишке (градусы). Все животные нагревались однократно в полном соответствии с
описанной методикой до стадии теплового удара (ректальная температура 43,5 oС).
Результаты. Непрерывное в ходе всего опыта и точное (до десятых долей градуса)
измерение ректальной температуры, позволяло извлекать животных из термобани в
критический момент - на высоте развития теплового удара, что обеспечило их 100%
выживаемость. Таким образом, уровень гипертермии, при котором прекращали
разогревание, определялся ректальной температурой 43,5 oС (стадия теплового удара).
При более высокой степени разогревания следовала гибель животных в момент общей
управляемой гипертермии или в ранние сроки постгипертермического периода, так как
именно в этих пределах находится верхняя граница температурного диапазона,
переносимого животным организмом. По данным термометрии ректальная температура
крыс возвращалась к исходному уровню уже через 20 мин. после прекращения
разогревания. Добиться 100 % выживаемости животных в столь экстремальных условиях
удалось лишь соблюдая ряд обязательных условий: во-первых, фиксацией животных в
положение лежа на спине в оригинальном станке-фиксаторе, угол наклона которого в 60 o
обеспечивает хорошее погружение животных в воду и адекватность дыхания; во-вторых,
проведением перегревания под наркозом, что исключает выраженную двигательную
активность животных и проявления стресс-реакции на действие высокой внешней
температуры; в-третьих, укутыванием животных после извлечения из воды до момента
полного обсыхания и восстановления теплосохраняющей функции волосяного покрова во
избежании переохлаждения.
Обсуждение. Выбор в качестве объекта исследования крыс определен их всеядностью и
широким диапазоном существования, что обуславливает схожесть реакций различных
органов и систем крыс с таковыми у человека [3]. До опыта температура крыс находилась
в пределах 38,0 oС. При попытке экспериментального моделирования общей управляемой
гипертермии в подавляющем большинстве случаев перегревания производится в
воздушной среде в вентилируемых термокамерах (термостатах) при умеренной влажности
[7], куда помещаются экспериментальные животные. Животные в ходе опыта чаще всего
не наркотизируются, не фиксируются и стадии гипертермии определяются по их
поведенческим реакциям. Преимущества моделирования общей управляемой гипертермии
в водной среде, предлагаемые в данной экспериментальной работе, над нагреванием
объекта исследования в воздушной среде очевидны, так как воздействие горячей воды
позволяет осуществлять равномерное, глубокое и быстрое нагревание организма
животного [9]. Выбор температуры теплоносителя (воды) 45 oС объясняется тем, что
перегревание при более низкой температуре приводит к длительному возрастанию
ректальной температуры до уровня гипертермии (40oС и выше) [7], что имеет
принципиальное значение в достижении положительного эффекта общей управляемой
гипертермии как лечебного метода. Данную температуру можно считать оптимальной при
экспериментальном моделирования общей управляемой гипертермии, так как более
высокие значения плохо переносятся животными и приводят к их гибели. [10] объясняют
столь быстрое повышение температуры тела при разогревании в условиях 90-100 %
влажности полным прекращением процесса испарения пота, и отсутствием, тем самым,
эффективного охлаждения. Применение наркоза при моделировании общей управляемой
гипертермии является неотъемлемым условием эксперимента, так как при нагревании
организм проходит несколько стадий, одна из которых - выраженное двигательное
возбуждение развивается в диапозоне ректальной температуры до 39,5-41 oС. Говорить о
значительном влиянии эфирного наркоза на достоверность результатов эксперимента
было бы ошибочно, поскольку данные термометрии свидетельствовали о снижении
температуры тела животных, находящихся под эфирным наркозом лишь на 0,5-1 oС гипотермия перераспределения [5]. Фиксация животных в ходе эксперимента позволила
избежать их гибели в результате попадания воды в дыхательные пути в стадии
двигательного возбуждения, когда происходит значительное изменение поведенческих
реакций объекта исследования. Активное согревание организма после воздействия общей
управляемой гипертермии в значительной степени предотвращает теплопотерю и снижает
степень переноса тепла от центральных тканей к периферии [5].
Выводы. Данная экспериментальная модель позволяет осуществлять равномерное,
глубокое и быстрое нагревание животных при их 100 % выживаемости, а значит, может
широко применяться в экспериментальной практике для изучения механизмов
саногенетического и патогенетического эффектов действия общей управляемой
гипертермии. Результаты работы позволили определить температурный диапазон
гипертермии для животных и человека, что открывает перспективы клинического
применения общей гипертермии в лечении многих заболеваний и делает поиск новых
направлений в экспериментальном моделировании этой проблемы перспективным
направлением в науке.
Список литературы
1. Грегорас Л. Тепловой и водный баланс при физической нагрузке / Л. Грегорас //
Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии. Освежающий курс
лекций / Под ред. ЭВ. Недашковского. - Архангельск: Тромсе, 1997. - 298с.
2. Ефремов А.В. Способ экспериментального моделирования общей гипертермии у
мелких лабораторных животных / А.В. Ефремов, Ю.В. Пахомова, Г.Н. Шорина [и
др.] // Патент на изобретение ? 2165105 от 10.04.01 г., выдан в Российской
Федерации.
3. Западнюк И.П. Лабораторные животные / И.П. Западнюк // Киев: Наука, 1974. 303с.
4. Козлов Н.Б. Гипертермия: биохимические основы патогенеза, профилактики,
лечения / Н.Б. Козлов // Воронеж: Изд-во Воронежского Университета, 1990. 103с.
5. Сесслер Д. Температурный контроль во время операции / Д. Сесслер // Актуальные
проблемы анестезиологии и реаниматологии. Освежающий курс лекций / Под ред.
Э.В. Недашковского. - Архангельск: Тромсе, 1997. - 298с.
6. Сувернев А.В. Роль трипсина поджелудочной железы в необратимости шоковых
состояний: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А.В. Сувернев // Новосибирск, 2000. 30с.
7. Усай Л.И. Энергетический обмен головного мозга в условиях длительного
воздействия на организм высокой температуры внешней среды: Автореф. дис. ...
канд. мед. наук / Л.И. Усай // Смоленск, 1990. - 23с.
8. Delannoy J. Hyperytermia system combined with a magnetic resonance imaging unit / J.
Delannoy, D. Le Bihan, D.I. Hoult, R.L. Levin R.L. // Med. Phys. - Vol.17. - ?5. - P.855860.
9. Lesnicar H. Interstitial water hyperthermia: temperature distribution data obtained in
animal experiments compared to human application measurements / H. Lesnicar, M.
Budihna, L. Handi-Zeller, K. Schreier // Radiol. Ingosl. - 1989. - Vol.23. - 3. - P. 295297.
10. Meyer F. Sweat electrolyte loss during exercise in the heat effects of genderand
naturacion / F. Meyer, O. Bar-Or, D. McDougal, G.J. Heigenhauser // Med. Sci Sports
Exers. - 1992. - Vol. 24. - P. 776-781.