Йодиндуцированные заболевания щитовидной железы

Заболевания щитовидной железы
Йодиндуцированные заболевания
щитовидной железы
Н.М.Платонова, Н.В.Молашенко, Ф.М.Абдулхабирова, Е.А.Трошина
ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава РФ, Москва
В
семирной организацией здравоохранения определены суточные нормы потребления йода для
каждой возрастной группы.
По данным американских исследователей, наименьшее количество йода, которое не оказывает влияния на
функцию щитовидной железы (ЩЖ), – 500 мкг/сут, потребление йода в количестве до 1000 мкг/сут (1 мг) также, вероятно, безопасно.
Потребление фармакологических доз йода, т.е. более
1000 мкг/сут, может вызвать йодиндуцированные заболевания: гипотиреоз (с или без зоба) или тиреотоксикоз, о котором подробно будет рассказано далее.
Особенности поражения сердечно-сосудистой
системы при тиреотоксикозе
Тиреотоксикоз – клинический синдром, обусловленный действием на организм избытка тиреоидных гормонов (ТГ).
Наиболее важным органом-мишенью при функциональных нарушениях ЩЖ является сердце. Тиреотоксикоз может приводить к тахикардии, наджелудочковым аритмиям, ухудшению течения стенокардии, застойной сердечной недостаточности, а также обострению ранее существовавших заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Изменения, развивающиеся в сердечно-сосудистой
системе под воздействием ТГ, могут быть следствием
как прямого их связывания с рецепторами кардиомиоцитов, так и опосредованного влияния через активацию симпатической нервной системы или через изменение периферического кровообращения, влияющего
на пред- и постнагрузку сердца. Прямое действие ТГ на
кардиомиоциты осуществляется с помощью нуклеарных и экстрануклеарных механизмов. Первый заключается в связывании трийодтиронина (Т3) со специфическими рецепторами ядра кардиомиоцита. В результате снижается эффективность сокращения и увеличивается энергетическая стоимость сопряженного процесса возбуждение–сокращение. Таким образом, ТГ
оказывают прямой положительный инотропный эффект на сердце. Экстрануклеарный механизм действия
ТГ осуществляется без участия ядерных рецепторов и
регулирует транспорт аминокислот, глюкозы, катионов через плазматическую мембрану клетки.
Помимо прямого действия на миокард ТГ оказывают
и непрямое влияние через автономную нервную систему. Они способны быстро менять количество некоторых адренергических рецепторов на поверхности
клетки. Увеличение концентрации Т3 повышает чувствительность сердца к β-адренергической стимуляции, что регистрируется еще до каких-либо изменений
размера и массы левого желудочка. Такие непрямые
эффекты могут определять острую патологию сердца
при тиреотоксикозе, особенно у больных с ишемической болезнью сердца, тогда как непосредственные
эффекты ТГ обусловливают более длительные кардиомиопатические изменения.
Повышенная функция ЩЖ характеризуется гиперкинетическим типом гемодинамики: увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС), повышением
ударного и минутного объема, снижением общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС).
Нарушения сердечного ритма
Очень часто при тиреотоксикозе на первый план выходят такие симптомы, как тахикардия и наджелудочковые аритмии, в связи с чем данное состояние может
долго расцениваться как самостоятельная кардиальная
патология.
• Синусовая тахикардия при тиреотоксикозе связана
с повышением чувствительности миокарда к катехоламинам вследствие увеличения числа β-адренорецепторов, индуцированного действием Т3. Частота ее возникновения варьирует от 50 до 99,5%.
Предполагается, что Т3 оказывает также косвенное
действие, снижая ОПСС и вызывая рефлекторное
увеличение ЧСС.
• Тахикардия, возникающая при тиреоидной дисфункции, в случае отсутствия сопутствующей кардиальной патологии легко обратима при достижении эутиреоза.
• Фибрилляция предсердий – частое нарушение ритма при тиреотоксикозе. ТГ изменяют ЧСС, увеличивая диастолическую деполяризацию синусового узла и облегчая проведение возбуждения через атриовентрикулярный узел. Кроме того, ТГ влияют на
предсердные миоциты, укорачивая их рефрактерный период. Это обусловливает электрическую гетерогенность и увеличивает возможность повторной циркуляции возбуждения и предсердной фибрилляции. В условиях укорочения периода рефрактерности атриовентрикулярного узла и повышения
его чувствительности к адренергической стимуляции регуляция ритма оказывается резистентной к
лечению препаратами наперстянки. У больных тиреотоксикозом и фибрилляцией предсердий повышен риск тpoмбoэмбoлий. Кроме того, при тиреотоксикозе отмечается склонность к гиперкоагуляции, в развитие которой могут вносить свой вклад
такие факторы, как увеличение объема циркулирующей крови (обусловленное повышением продукции эритропоэтина в ответ на увеличение потребности в кислороде), повышение активности
тромбина и плазмина, а также потеря жидкости в
результате увеличения скорости метаболизма, дыхания и потоотделения.
• В отличие от наджелудочковых форм нарушений
ритма желудочковая тахикардия и фибрилляция
желудочков для пациентов с тиреотоксикозом не
характерны и встречаются с той же частотой, что и
в общей популяции.
Йодиндуцированный тиреотоксикоз
В последнее десятилетие в связи с широким применением йодсодержащих фармпрепаратов и рентгеноконтрастных средств сообщается о повышении частоты йодиндуцированных тиреотоксикозов (ЙИТ). Так,
амиодарон (кордарон) – антиаритмический препарат
III класса – широко используется в кардиологической
практике. Помимо своего антиаритмического действия у ряда больных препарат оказывает влияние на
функцию ЩЖ. Это связано с высоким содержанием йода в одной таблетке препарата 200 мг содержится 75 мг
йода, а при метаболизме высвобождается около 6–9 мг
элемента в сутки (суточная потребность в микроэле-
| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 4 |
67
Заболевания щитовидной железы
менте составляет 150–200 мкг). По данным большинства авторов, частота и структура функциональных нарушений ЩЖ, развивающихся на фоне приема амиодарона, зависят от потребления йода населением. В европейских странах, относящихся к регионам умеренного йодного дефицита, частота амиодаронассоциированного тиреотоксикоза (ААТ) достигает свыше
10–12%), а амиодаронассоциированного гипотиреоза
(ААГ) не превышает 5–6%. В йододостаточных регионах (по данным исследований, проведенных в США и
Японии) превалирует ААГ (до 22%), а ААТ встречается в
2% случаев и ниже. Это отражено в клинических исследованиях, проведенных сотрудниками ФГБУ Эндокринологический научный центр: так, в Москве и Московской области (регионах легкого и среднего йодного
дефицита) частота нарушений функции ЩЖ составила 30,8%: 15,8% – манифестный тиреотоксикоз, 1,5% –
субклинический тиреотоксикоз, 12% – субклинический гипотиреоз, 1,5% – манифестный гипотиреоз.
У лиц, имеющих сопутствующую патологию ЩЖ, прием амиодарона может вызывать функциональные нарушения с развитием симптомов тиреотоксикоза или
гипотиреоза. В этой связи больные с нарушением ритма сердца нередко становятся пациентами эндокринолога, которому, в свою очередь, приходится решать вопрос о тактике лечения эндокринных расстройств у тяжелых больных с кардиальной патологией. Тиреотоксикоз на фоне приема амиодарона наиболее часто наблюдается среди пациентов, проживающих в районах
с недостаточным поступлением йода, в то время как гипотиреоз наиболее распространен в йододостаточных
регионах. Тиреотоксикоз может развиться как в первые
месяцы лечения, так и через несколько лет после его
начала. Благодаря накоплению препарата и его метаболита в тканях, а также их медленному выведению из организма, развитие ААТ может начаться даже через несколько месяцев после отмены препарата. Между началом приема препарата и развитием тиреотоксикоза
может проходить достаточно долгое время (до 3 лет).
На сегодняшний день нет четких критериев, позволяющих предсказать развитие тиреотоксикоза у пациентов. Наличие сопутствующей патологии ЩЖ – узлового зоба может являться фактором риска развития ААТ.
Считается, что в основе патогенеза тиреотоксикоза на
фоне приема амиодарона лежат два основных механизма, согласно которым выделяют два типа ААТ:
Типы ААТ
• ААТ 1-го типа развивается в основном у лиц с исходной патологией в ЩЖ, включая узловой зоб, автономию или субклинический вариант диффузного токсического зоба. ААТ 1-го типа аналогичен феномену ЙИТ, который встречается у лиц с эндемическим зобом при длительном приеме йода, поэтому частота встречаемости ААТ 1-го типа в зонах
йодного дефицита значительно выше, чем других
форм ААТ. Йод, высвобождаемый из препарата,
приводит к повышению синтеза ТГ в существующих зонах автономии в железе.
• ААТ 2-го типа описан у пациентов без предшествующих или сопутствующих заболеваний ЩЖ и
связан с развитием деструктивных процессов в железе, причиной которых стало действие самого
амиодарона, а не только йода (т.е. форма лекарственного тиреоидита), и выходом ранее синтезированных гормонов в кровоток. У пациентов, перенесших деструктивный тиреотоксикоз, позже может развиться гипотиреоз, особенно в ответ на
прием фармакологических доз йода.
• Помимо названных основных выделяется также
ААТ смешанного типа – форма тиреотоксикоза, сочетающая черты ААТ 1 и 2-го типа. Как правило, такой диагноз ставится ретроспективно, в ходе ис-
68 | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 4 | www.consilium-medicum.com |
следования послеоперационного материала ткани
ЩЖ или исходя из клиники заболевания.
Благодаря антиадренергической активности амиодарона и его блокирующему влиянию на конверсию тироксина (Т4) в Т3, классические симптомы тиреотоксикоза могут быть выражены незначительно или вовсе
отсутствовать. В клинической картине, как правило, доминируют сердечно-сосудистые расстройства. Усугубление существующих аритмий у пациентов на амиодароне является показанием для обследования функционального состояния ЩЖ. Диагностика тиреотоксикоза
основывается на определении уровня тиреотропного
гормона (ТТГ) и ТГ в сыворотке крови. Снижение уровня ТТГ ниже нижней границы нормы свидетельствует о
развитии тиреотоксикоза. При манифестном тиреотоксикозе снижение уровня ТТГ сопровождается повышением уровня свободного Т4, нормальным и повышенным уровнем свободного Т3.
Терапия
Для клинициста важно дифференцировать две формы ААТ для выбора правильной тактики ведения пациентов. Для ААТ 1-го типа помимо изменений уровня ТГ,
ТТГ и определения повышенного титра тиреоидных
антител (в случаях манифестации диффузного токсического зоба) характерны нормальный или повышенный захват радиоактивного йода. При ультразвуковом
исследовании (УЗИ) с допплерографией выявляются
признаки сопутствующей патологии: узлового зоба
или аутоиммунного заболевания ЩЖ с нормальным
или повышенным кровотоком.
ААТ 2-го типа развивается на фоне интактной железы. Главная клиническая особенность этих форм – тяжесть тиреотоксикоза, в том числе развитие болевых
форм, клинически похожих на подострый тиреоидит.
При исследовании с радиоактивным йодом отмечается
снижение накопления препарата в железе. В биоптате
ЩЖ, полученном при тонкоигольной биопсии или
после хирургического вмешательства, обнаруживаются следующие патологии: большое количество коллоида, инфильтрация макрофагами, деструкция тиреоцитов. Часто наблюдается отсутствие или снижение кровотока в ЩЖ, определяемое при УЗИ с допплерографией, в лабораторных анализах антитела к тиреоидной
пероксидазе, тиреоглобулин, рецептор к ТТГ не определяются.
Для лечения тиреотоксикоза применяют тионамиды,
глюкокортикоиды, радиойодтерапию, оперативное
лечение, за рубежом – блокатор поступления йода в
ЩЖ – перхлорат калия.
В случае ААТ 1-го типа выбор делается в пользу тионамидов. Так как интратиреоидное содержание йода у
пациентов с ААТ высокое, для подавления синтеза ТГ
рекомендуется применение больших доз антитиреоидных препаратов (карбимазол или метизол 40–80 мг
или пропицил 300–600 мг). Длительная терапия высокими дозами тионамидов обычно необходима пациентам, которые продолжают получать амиодарон по жизненным показаниям. Ряд авторов предпочитают продолжать терапию поддерживающими дозами тиреостатиков в течение всего периода лечения антиаритмиком для того, чтобы обеспечить полный или частичный блок синтеза ТГ.
Одним из главных факторов патогенеза ААТ 2-го типа, особенно возникшего у лиц без предшествующих
изменений ЩЖ, считается развитие деструктивного
тиреоидита и выход ранее синтезированных гормонов в кровоток. В такой ситуации предлагается использовать глюкокортикоиды. Преднизолон назначается в дозе 30–60 мг/сут. Курс лечения может продолжаться до 3 мес, так как описаны случаи возвращения
симптоматики тиреотоксикоза при попытке снизить
дозу препарата.
Заболевания щитовидной железы
При тяжелом течении тиреотоксикоза (обычно при
сочетании двух форм тиреотоксикоза) используют
комбинацию тионамида и глюкокортикоида.
Для некоторых пациентов комбинированная лекарственная терапия может быть неэффективна, что
требует хирургического вмешательства. Оперативное
лечение обычно проводится в случае невозможности
достижения компенсации заболевания после длительного (около 6 мес) курса медикаментозной терапии
или при сочетании гипертиреоза с узловым зобом.
В районах с пограничным йодным дефицитом пациентам с диффузным или узловым зобом, имеющим нормальное или повышенное поглощение радиоизотопа,
при отсутствии эффекта от консервативной терапии
показано лечение радиоактивным йодом.
Йодиндуцированный гипотиреоз
Считается, что развитие йодиндуцированного гипотиреоза связано с персистированием эффекта Вольфа
Чайкова. У здоровых людей такой эффект йодсодержащего препарата исчезает через 1–2 нед. У лиц с предшествующими заболеваниями ЩЖ (хронический
аутоиммунный тиреоидит, диффузный токсический
зоб в стадии ремиссии) может развиться гипотиреоз.
Предполагается, что наряду с непосредственным
влиянием йода на развитие этого состояния определенную роль играют йодолактоны. При попытках обнаружить йодированные компоненты, которые могут
вызвать изменения функции ЩЖ, были выделены разные йодолипиды, производные арахидоновой и других жирных кислот, δ- и ω-йодолактоны – важнейшие
дериваты арахидоновой кислоты, полученные in vivo и
in vitro. Эти вещества в эксперименте ингибируют базальную и ТТГ-зависимую органификацию йода и захват аминокислот и глюкозы в тиреоцитах. Также δ-йодолактон в концентрации в 50 раз меньшей, чем йод,
подавляет пролиферацию тиреоцитов за счет снижения продукции инозитолфосфата, индуцируемого
эпидермальным ростовым фактором, но не ТТГ. Другой
йодолактон – 2-йодогексадеканал, выделенный из тиреоцитов лошади, собаки, человека, ингибирует никотинамидадениндинуклеотидфосфатзависимый процесс окисления, необходимый для присоединения йода к тиреоглобулину. Это проявляется развитием эффекта Вольфа–Чайкова. 2-йодогексадеканал подавляет
циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) на мембране тиреоцитов. Таким образом, эти вещества оказывают местный эффект на ЩЖ, как и сам йод, и являются йодсодержащими компонентами, участвующими в
развитии эффекта Вольфа–Чайкова. В ряде исследований было показано, что избыточное поступление йода
в ЩЖ приводит к ингибированию тиреоидной аденилатциклазы и, как следствие, снижается синтез ТГ. Другой возможный механизм действия избытка йода –
блокирование действия ТТГ на функцию ЩЖ. Йод является антагонистом ТТГ-зависимой пролиферации
тиреоцитов. В FRTL-5-клетках элемент блокирует действие ТТГ на стимуляцию синтеза тиреоглобулина без
изменения уровня тиреоглобулина – мРНК и числа рецепторов ТТГ, что может объясняться влиянием йода
на цАМФ. В другом эксперименте было показано, что в
ЩЖ, находящейся под влиянием ТТГ, йод быстро снижает уровень мРНК, необходимой для синтеза тиреопероксидазы и Na/I-транспортера йода. Развитие гипотиреоза может быть следствием скрытого дефекта метаболизма йода в ЩЖ, проявляющегося под действием
избытка элемента.
В литературе существуют сведения о возможности
индукции аутоиммунных расстройств ЩЖ фармакологическими дозами йода. Увеличение титра антител в
крови, нарушения тиреоидной функции и морфоло-
гии происходит после потребления йода в дозах, многократно превосходящих физиологические. Ряд лекарственных веществ (например, амиодарон) и рентгеноконтрастных средств содержат в своем составе десятки миллиграммов йода. На фоне их приема в отдельных случаях развивается гипотиреоз. Возникновение ААГ объясняется не только длительным блоком органификации йода ЩЖ вследствие нарушения «ускользания» от подавляющего эффекта Вольфа–Чайкова, но
и другими дополнительными механизмами накопления йода в ЩЖ. Предполагают, что амиодарон какимто образом (возможно, благодаря своей липофильности) попадает внутрь клетки, и внутри тиреоцитов из
препарата высвобождается йод, оказывая свое действие. Предполагается, что амиодарон может оказывать независимое токсическое влияние на ЩЖ в комбинации с высвобождением большого количества йода. Уменьшение массы функционирующих тиреоцитов
приводит к снижению работы железы. Таким образом,
у пациентов без предшествующих изменений в ЩЖ, с
отрицательными антителами тонкий дефект в органификации йода и синтезе ТГ, а также деструктивный
процесс представляются наиболее вероятными объяснениями гипотиреоза, развившегося на фоне приема
амиодарона. Распространенность гипотиреоза на фоне приема амиодарона подвержена изменениям и колеблется в пределах от 0,6% в странах с низким потреблением йода до 13% в странах с высоким потреблением
йода, таких как США. У лиц с сопутствующим аутоиммунным тиреоидитом лечение амиодароном, как
правило, ускоряет развитие гипотиреоза. Гипотиреоз
может быть транзиторным или постоянным, последний всегда связан с предшествующими нарушениями в
ЩЖ. Гипотиреоз обычно манифестирует рано, иногда
и после 18 мес лечения. После отмены амиодарона эутиреоз обычно восстанавливается, но на это могут потребоваться месяцы в связи с длительным периодом
выведения лекарства.
Что же касается физиологических доз йода, то не существует убедительных доказательств того, что они способны провоцировать аутоиммунные заболевания ЩЖ.
Список использованной литературы
1. Свириденко Н.Ю., Платонова Н.М., Молашенко Н.В. и др.
Амиодарон-ассоциированная дисфункция щитовидной железы.
Частота развития и возможности коррекции. Кардиология.
2004; 10: 32–8.
2. Деланж Ф. Йодный дефицит в Европе – состояние проблемы на
2002 год. Thyroid Int 2002; 5.
3. Кардиальные и эндокринные аспекты применения амиодарона
в современной практике лечения нарушений ритма сердца.
Метод. пособие. Под ред. И.И.Дедова, И.Чазова. М., 2012.
4. Amiodarone and the thyroid: a practical guide to the management of
thyroid dysfunction induced by amiodarone therapy. C.Newman, A.Price,
D.Davies et al. Heart 1998; 79: 121–7.
5. Mechlis S, Lubin E, Laor J et al. Amiodarone-induced thyroid gland
dysfunction. Am J Cardiol 1987; 59 (8): 833–5.
6. Nademanee K., Piwonka R., Singh B., Hershman J. Amiodarone and
thyroid function. Prog Cardiovasc Dis 1989; 31 (6): 427–37.
7. Eskes S et al. Amiodarone and thyroid. Best Pract Res Clin Endocrinol
Met 2009; 23 (6): 735–51.
8. Staubli M., Bischof P., Wimpfheimer C., Studer H.. Amiodarone and the
thyroid gland. Schweiz Med Wochenschr 1981; 111 (43): 1590–6.
9. Braverman LE. The physiology and pathophysiology of iodine and the
thyroid. Thyroid 2001; 11 (5): 405–6.
10. Eaton S et al. Clinical experience of amiodarone-induced
thyrotoxicosis over a 3-year period: role of colour-flow Doppler
sonography. Clin Endocrinol Oxf 2002; 56 (1): 33–8.
11. de Benoist B, Alnwick B, Delange F et al. Risks of iodine induced
hyperthyroidism after correction of iodine deficiency by iodized salt.
Thyroid 1999; 9 (6): 545–56.
12. WHO, UNICEF, ICCIDD. Assessment of iodine deficiency disorders and
monitoring their elimination. Geneva: WHO, WHO Euro NUT 2001;
p. 1–230.
13. Zhao J, Zhao J, van der Haar F et al. Progress in salt iodization and
improved iodine nutrition in China, 1995–1999. Food Nutr Bull 2004;
25: 337–43.
| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 4 |
69