О А К У
реклама
А К У Ш Е Р С Т В О И Г И Н Е КО Л О Г И Я Метаболические эффекты низкодозированных дроспиренонсодержащих гормональных контрацептивов РМАПО Профессор Н.М. Подзолкова, к.м.н. О.Л. Глазкова, к.м.н. Л.В. Сумятина дной из важнейших задач современного здравоохранения является сохранение репродуктивного здоровья женщины и обеспечение безопасного материнства. Этому способствуют профилактика незапланированной беременности, уменьшение количества абортов. В настоящее время наиболее популярным в мире методом предохранения от беременности являются комбинированные гормональные контрацептивы (КГК), которые более чем за 50 лет своего существования претерпели различные химические изменения с целью совершенствования. Эти преобразования были направлены на повышение безопасности контрацепции, в том числе за счет минимизации дозы эстрогенных гормонов, увеличения селективности прогестагенного компонента; также разрабатываются новые способы и формы введения препаратов в организм [3,6,16]. В качестве эстрогенного компонента в составе известных препаратов чаще всего используется этинилэстрадиол, который, являясь активным эстрогеном, реализует свои метаболические эффекты через печень путем стимуляции синтеза белков. За счет активации синтеза аполипопротеинов улучшается липидный спектр крови, увеличивается количество транспортных белков и половых стероидов связывающего глобулина (ПССГ), что, несомненно, является благоприятным моментом при использовании комбинированных оральных контрацептивов (КОК) [13]. Но вместе с тем, влияя на синтез триглицеридов (ТГ), КОК увеличивают секрецию желчи, тем самым нарушая кинетику желчевыводящих путей. Активацией синтеза в печени ангиотензиногена стимулируется ренин–ангиотензин–альдостероновая система, что приводит к задержке жидкости, возникновению отеков, повышению артериального давления (АД) и другим нежелательным эффектам, связанным с избытком альдостерона. Этинилэстрадиол способен повышать секрецию инсулина клетками поджелудочной железы, что может приводить к усугублению нарушения толерантности к глюкозе и транзиторной инсулинорезистентности [14]. Гестагенные компоненты КОК очень разнообразны и классифицируются в зависимости от типа взаимодействия с рецепторами. Согласно общепринятой классификации гестагенов выделяют: производные прогестерона (прегнаны, нор–прегнаны), производные тестостерона (эстраны, гонаны), производные спиронолактона (дроспиренон). Все они существенно различаются по спектру фармакологических эффектов и, как следствие этого, влиянию на метаболические процессы и переносимость [4,7,8,11]. О 852 Положительными эффектами прогестагенов являются антиандрогенный и антиминералокортикоидный, нежелательным – андрогенное действие (снижение толерантности к углеводам, синтеза апобелков липопротеинов и, как следствие этого, изменение спектра липопротеидов низкой и очень низкой плотности), повышение свободного тестостерона в крови [2]. Глюкокортикоидный эффект у прогестагенов выражен слабо и связан с воздействием на углеводный и водно–солевой обмен. Антиминералокортикоидный (антиальдостероновый) эффект имеет только дроспиренон, что является клинически благоприятным моментом, т.к. противодействует активации системы ренин–ангиотензин–альдостерон, которая отмечена под влиянием этинилэстрадиола. Экзогенные эстрогены стимулируют выработку ангиотензиногена, увеличивая тем самым уровни ренина и ангиотензина II, которые в свою очередь стимулируют выработку альдостерона в надпочечниках [5]. Следствием такого воздействия являются задержка натрия, воды и потеря калия. Эндогенный прогестерон действует как антагонист рецепторов альдостерона и тем самым стабилизирует состояние ренин–ангиотензиновой системы [9]. Данный эффект клинически благоприятен с позиций метаболизма и может рассматриваться как позитивный при наличии риска избыточных альдостероновых влияний [1,12]. Цель исследования – изучить влияние дроспиренонсодержащего гормонального контрацептива (Мидиана, «Гедеон Рихтер», Венгрия) на возможные изменения пищевого поведения, вегетативную симптоматику, антропометрические показатели, липиды сыворотки крови и показатели инсулинорезистентности пациенток с нормальной и умеренно повышенной массой тела (индекс массы тела (ИМТ) < 30 кг/м2). Материалы и методы исследования Работа выполнена на базе кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ДПО РМАПО. В основу положены результаты комплексного динамического клинико–лабораторного обследования 103 женщин в возрасте от 18 до 35 лет, обратившихся на амбулаторный прием для выбора метода предупреждения нежелательной беременности. По стандартным критериям гормональная контрацепция была рекомендована 65 (63,1%) пациенткам. Критерии включения в группу принимавших гормональные контрацептивы: желание пациентки воспользоваться методом гормональной контрацепции, отсут- РМЖ № 17, 2012 А К У Ш Е Р С Т В О И Г И Н Е КО Л О Г И Я ствие данных о применении препаратов половых гормонов в течение полугода до начала исследования, избыточная масса тела или ожирение 1–2 ст. Критерии исключения: наличие стандартных противопоказаний к приему КОК, гипотиреоз, гиперпролактинемия, гиперкортицизм, надпочечниковая гиперандрогения. Все пациентки, принимающие контрацептивные препараты, были включены в исследование в течение 2 мес. Данное обстоятельство имеет особое значение, поскольку сезонность может наложить отпечаток на физическую активность и пищевое поведение обследованных, а, следовательно, – на динамику массы тела. Таким образом, в нашем исследовании влияние этого фактора было нивелировано. Группу сравнения составили 17 человек с избыточной массой тела и умеренным ожирением (10 женщин с гиноидным типом и 7 – с андроидным типом ожирения), не использовавшие КОК. Цель наблюдения в этой группе – оценка динамики ИМТ в течение 6 мес. наблюдения без изменения образа жизни женщины. Для участия в настоящем исследовании все женщины были разделены на две группы: с нормальной и избыточной массой тела, ожирением 1–2 ст. Всем пациенткам проведено общеклиническое обследование, включающее изучение анамнеза, общий и гинекологический осмотр, а также антропометрическое исследование с определением ИМТ по Brey, который рассчитывали по формуле: ИМТ=В/р2 (кг/м2). Содержание жировой ткани в организме определяли при помощи прибора OMRON BF 306 (OMRON Corporation, Japan), действие которого основано на измерении электрического сопротивления тканей, с учетом таких индивидуальных данных, как вес, рост, возраст и пол. Индикация массы жира, содержащегося в организме, выражалась в процентах от веса тела (схема 1). Для определения типа ожирения использовали вычисление отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ). Для оценки пищевого поведения использовали разработанный сотрудниками отдела метаболических нарушений ГУ ГНИЦ профилактической медицины МЗиСР РФ краткий частотный диетический опросник с балльной системой оценки. Для выявления признаков вегетативных изменений использовали анкету, предложенную А.М. Вейном [10]. Исследования вегетативного обеспечения деятельности проводились до и в процессе применения гормональной контрацепции с помощью экспериментального моделирования дея- Схема 1. Интерпретация процентного содержания жировых отложений (FAT%) у женщин, основанная на таблице Дюренберга № 17, 2012 тельности (ЭМД). Исследуемые показатели измеряли в покое (исходный вегетативный тонус) и при выполнении (ЭМД). Забор венозной крови для всех биохимических исследований производили путем венопункции натощак, спустя 12–14 ч после последнего приема пищи и через 3 дня после приема алкоголя. Исследование липидов сыворотки крови проводили в лаборатории дислипопротеидемий отдела метаболических нарушений ГУ ГНИЦ профилактической медицины МЗиСР РФ. Липиды сыворотки крови определяли до начала применения и после отмены КОК (через 6 мес. курса контрацепции). Содержание ОХС, ХС ЛПВП, ТГ в сыворотке крови определяли на автоанализаторе Airone 200, фирмы Crony Instruments (Италия) ферментным методом с помощью комбинированных диагностических наборов фирмы Biocon (Кат. № BD–404400–01 и Кат. № BD–505500–61), Германия. Содержание ХС ЛПНП определяли по формуле Friedwald; атерогенную направленность метаболизма липидов – по формуле А.К. Климова. Содержание липопротеина а – ЛП(а) – в сыворотке определяли методом «ракетного» иммуноэлектрофореза в 1% агарозном геле. Для определения содержания фосфолипидов (ФЛ) ЛВП проводили их экстракцию из супернатанта, после осаждения из сыворотки крови апо–В–содержащих липопротеидов смесью фосфовольфрамовой кислоты с хлоридом магния, смесью хлороформ: метанол (2:1 по объему), с последующей минерализацией с молибдатом аммония и аскорбиновой кислотой. Исследование ХС–акцептирующей способности сывороток проводилось в лаборатории гормонально–клеточных взаимодействий (рук. проф. В.А. Метельская) ГУ ГНИЦ профилактической медицины МЗиСР РФ методом Ллера–Мойа и соавт. Определение концентрации глюкозы в сыворотке крови проводили глюкозооксидазным методом по конечной точке на автоанализаторе Airone 200 с помощью диагностических наборов Biocon (Кат. № BD–461100–04). Содержание инсулина определяли иммунофлюориметрическим методом в научном центре «Экология, физкультура и спорт» в отделе лаборатории на автоанализаторе Immulite 2000. Для косвенной оценки инсулинорезистентности использовали разработанную D. Matthews гомеостатическую модель определения индекса НОМА. При выполнении исследования использовали зарегистрированный в России низкодозированный КОК, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона (Мидиана, «Гедеон Рихтер», Венгрия) по рекомендованной схеме 21/7. Длительность приема КОК (30 мг ЭЭ + 3мкг ДРСП) составила 6 мес. Статистическая обработка полученных результатов выполнена на персональном компьютере с использованием общепринятых методов медицинской статистики с помощью программных систем Microsoft Excel и Biostat. Все статистические тесты выполнялись для уровня статистической значимости p<0,05. При распределении, близком к нормальному, оценку статистической значимости осуществляли по t–критерию Стьюдента. В случае распределения, отличающегося от нормального, для сравнения групп наблюдения до и после приема контрацептивов использовали критерий Уилкоксона [15]. РМЖ 853 А К У Ш Е Р С Т В О И Г И Н Е КО Л О Г И Я Результаты исследования Средний возраст исследуемых пациенток составил 25,65±4,97 года. За 6 мес. применения КОК беременностей и побочных эффектов не зарегистрировано. Все женщины, по данным анкетирования, были удовлетворены выбранным методом контрацепции. Установлено, что для качественного контроля за приемом КОК недостаточно показателя ИМТ, более чувствительным оказалось определение процента жировой ткани. Применение анализаторов жировой ткани для контроля за безопасностью контрацепции обоснованно еще и с тех позиций, что прибавка массы тела или ее уменьшение на фоне приема КОК могут быть связаны со спецификой прогестагенной составляющей использованного препарата. При анализе изменений основных антропометрических показателей у обследованных женщин без учета особенностей распределения жировой ткани нами не обнаружено достоверной разницы в динамике массы тела в процессе использования КОК (табл. 1). Вместе с тем, детализация типа ожирения позволила выявить некоторые особенности при приеме КОК женщи- нами с андроидным типом ожирения. Можно предположить, что данный эффект связан с более выраженным анаболическим действием препарата при данном типе ожирения, что обусловлено специфическими свойствами висцеральной жировой ткани (табл. 2). Большое значение для появления избыточной массы тела и ожирения имеют средовые факторы, связанные с образом жизни, важнейшим из них является питание. Исследование пищевых пристрастий показало, что практически все женщины с избыточной массой тела и ожирением 1–2 ст. отдают предпочтение продуктам с более высоким содержанием жира. На фоне приема КОК каких–либо изменений пищевого поведения не отмечено (табл. 3, 4). Помимо особенностей пищевого поведения уделялось внимание состоянию вегетативной регуляции. Известно, что вегетативная нервная система играет значительную роль в регуляции репродуктивной функции женщин, а синдром вегетативной дистонии оказывается одним из доминирующих факторов в дестабилизации энергетического баланса. Состояние симпатикотонии, развивающееся у людей с ожирением, оказывается одним из предикторов соматических заболеваний, в частности артериальной гипертензии. С другой стороны, Таблица 1. Динамика антропометрических показателей на фоне гормональной контрацепции Показатель ИМТ ОТ/ОБ Процент жировой ткани Клиническая группа до 19,54±1,91 25,87±3,36 0,74±0,02 0,78±0,11 24,31±5,02 34,93±4,22 Нормальная масса тела Избыточная масса тела, ожирение Нормальная масса тела Избыточная масса тела, ожирение Нормальная масса тела Избыточная масса тела, ожирение ЭЭ/ДРСП через 6 мес. 19,28±1,54 25,44±3,75 0,73±0,02 0,78±0,12 23,96±4,71 34,34±4,83 р р=0,25 р=0,06 p=0,4 p=0,8 p=0,88 р=0,76 Таблица 2. Динамика антропометрических показателей у женщин с различным типом отложения жировой ткани Параметр Масса тела ИМТ Процент жировой ткани Ожирение андроидного типа По окончании курса Фон контрацепции 86,1±14,3 85,1±14,9 33,2±5,0 32,8±5,3 38,8±6,1 39,8±5,8 р р>0,05 р>0,05 р<0,05 Ожирение гиноидного типа По окончании курса Фон контрацепции 74,2±9,5 72,8±8,9 27,8±1,5 27,3±1,8 36,9±3,1 36,5±4,0 р р>0,05 р>0,05 р>0,05 Таблица 3. Оценка пищевого поведения (продукты животного происхождения) Исследуемые женщины Избыточная масса тела, ожирение 1–2 ст. (n=45) Нормальная масса тела (n=20) Баллы менее 17 18–24 25 и более менее 17 18–24 25 и более До контрацепции – 19,5±1,7 29,8±5,0 14,5±1,9 22±1,8 32,8±6,4 Продукты животного происхождения После контрацепции Достоверность различий – – 19,4±1,4 р>0,05 28,9±5,3 р=0,823 15±2,1 р>0,062 22,4±1,7 р>0,054 33,7±7,9 р>0,062 Таблица 4. Оценка пищевого поведения (продукты растительного происхождения) Исследуемые женщины Избыточная масса тела, ожирение 1–2 ст. (n=45) Нормальная масса тела (n=20) 854 Баллы менее 20 20–29 30 и более Менее 20 20–29 30 и более Продукты растительного происхождения До контрацепции После контрацепции Достоверность различий – – – 25,6±2,6 24,9±3,0 р=0,271 33,5±3,1 34,3±2,8 р>0,062 – – – 25,7±2,8 25,8±3,0 р>0,05 34,3±2,9 35,8±3,8 р>0,062 РМЖ № 17, 2012 А К У Ш Е Р С Т В О И Г И Н Е КО Л О Г И Я любая гормональная перестройка сопровождается так называемым «синдромом вегетативной дистонии гормональных перестроек». Развитие последнего свидетельствует в пользу нежелательных изменений в гормональном профиле женщины. Результаты настоящего исследования позволили выявить наличие в группах женщин c нормальной массой тела, избыточным весом и ожирением 1–2 ст. пациенток с уже измененным исходным вегетативным тонусом. Вместе с тем, на протяжении 6 мес. применения КОК усугубления вегетативных симптомов не наблюдалось (табл. 5). На фоне приема КОК и по завершении контрацепции отмечено нормальное вегетативное обеспечение деятельности, о чем свидетельствуют интегративные показатели различных функциональных систем (величины систолического, диастолического АД, пульса (PS), частоты дыхательных движений (ЧДД) до ЭМД и после (рис.1–4). При фоновом биохимическом обследовании у 28,1% пациенток с избыточной массой тела, ожирением 1 ст. выявлены гиперхолестеринемия, гипоальфалипопротеидемия. В группе сравнения у 33,3% женщин с нормальной массой тела обнаружена гиперхолестеринемия на фоне снижения содержания липопротеидов Кол–во/мин. высокой плотности (ХС ЛПВП). После отмены КОК у пациенток с нормальной массой тела выявлено повышение уровня ТГ плазмы крови (p<0,03). Аналогичная тенденция (p<0,06) отмечена у пациенток с избыточной массой тела, умеренным ожирением. Коэффициент атерогенности на фоне гормональной контрацепции дроспиренонсодержащим препаратом в обследованных группах не изменялся (p>0,05) (рис. 5,6). Результаты исследования показателя переноса ОХС из периферических тканей при приеме 30 мг ЭЭ + 3 мкг ДРСП позволили отметить усиление антиатерогенной способности плазмы крови у пациенток с нормальной массой тела. Что касается пациенток с избыточной массой тела, умеренным ожирением, то изменений акцепции клеточного ОХС в настоящем исследовании при приеме дроспиренонсодержащего контрацептива выявлено не было. Учитывая, что ХС всегда сопутствуют ФЛ, как одни из основных липидов в плазме крови человека и представляющие собой сложные эфиры многоатомных спиртов глицерина или сфингозина с высшими жирными кислотами и фосфорной кислотой, нами рассмотрено влияние гормональных контрацептивов на данный показатель, в результате которого установлено мм рт.ст. 80 70 60 50 40 30 20 10 0 120 100 80 60 PS . 40 . 20 0 Рис. 3. Показатели вегетативного обеспечения деятельности (сист. АД и диаст. АД) у пациенток с нормальной массой тела Рис. 1. Показатели вегетативного обеспечения деятельности (ЧДД, PS) у пациенток с нормальной массой тела Кол–во/мин. мм рт.ст. 80 70 60 50 40 30 20 10 0 120 100 80 . 60 PS . 40 20 0 Рис. 4. Показатели вегетативного обеспечения деятельности (сист. АД и диаст. АД) у пациенток с избыточной массой тела и умеренным ожирением Рис. 2. Показатели вегетативного обеспечения деятельности (ЧДД, PS) у пациенток с избыточной массой тела, умеренным ожирением Таблица 5. Исследование вегетативного тонуса Исследуемый период Фон После применения Норма 9,2±3,7 9,2±3,8 Нормальная масса тела Симптомы ВСД 31,3±12,9 31,2±12 p p>0,05 p>0,05 Избыточная масса тела, ожирение 1–2ст. Норма Симптомы ВСД р 11,4±2,4 27,9±10,1 p>0,05 10,4±1,7 27,6±9,8 p>0,05 ВСД – вегетососудистая дистония 856 РМЖ № 17, 2012 А К У Ш Е Р С Т В О И Г И Н Е КО Л О Г И Я повышение уровня ФЛ по сравнению с фоновыми значениями (р<0,03) как у пациенток с нормальной, так и с избыточной массой тела. Аналогичные данные получены и при исследовании липид–белкового комплекса ЛП(а) до и через 6 мес. применения КОК (рис. 7,8). При исследовании соотношения иммунореактивного инсулина и глюкозы как косвенного показателя чувствительности рецепторов инсулина в тканях (НОМА) отмечено достоверное увеличение этого индекса во всех исследуемых группах (табл. 6), что подтверждает данные о снижении чувствительности к инсулину при приеме КОК. Заключение Полученные данные позволяют считать, что низкодозированный КОК, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона, может использоваться у пациенток с ИМТ < 30 кг/м2 как минимум в течение полугода, при этом не ожидается прибавки массы тела, а также выраженного нарушения содержания липидов сыво- Таблица 6. Индекс НОМА в исследуемых группах Клиническая группа Нормальная масса тела Избыточная масса тела, ожирение ЭЭ/ДРСП Через 6 мес. приема Достоверность различий 1,02±0,41 3,36±3,02 р<0,03 2,13±2,41 2,38±0,96 р<0,02 Исходно ротки крови. Дополнительный контроль необходим только в отношении пациенток с андроидным типом ожирения и гипертриглицеридемией. Увеличение индекса НОМА заставляет с осторожностью подходить к назначению КОК у пациенток с клиническими проявлениями инсулинорезистентности. Литература 1. Caprio M., Antelmi A., Chetrite G. et al. Antiadipogenic effects of the mineralocorticoid receptor antagonist drospirenone: potential implications for the treatment of metabolic syndrome // Endocrinology. – 2011. –Vol. 152(1). – P.113–25. 2. Fertil Steril. – 2010; 1793 – 8.2010 by American Society for Reproductive Medicine 3. Gallo M.F., Lopez L.M., Grimes D.A. et al. Combination contraceptives: effects on weight //Corhrane Database Syst. Rev. – 2008. – № 4: СD 003987. 4. Kriplani A., Periyasamy A.J., Agarwal N. et al. Effect of oral contraceptive containing ethinyl estradiol combined with drospirenone vs. desogestrel on clinical and biochemical parameters in patients with polycystic ovaru syndrome // Contraception. – 2010. – Vol. 82(2). – P.139–46. 5. Oner G., Muderris I.I. A prospective randomized trial comparing low–dose ethinyl estradiol and drospirenone 24/4 combined oral contraceptive vs.ethinyl estradioland drospirenone 21/7 combined oral contraceptive in the treatment of hirsutism // Contraception. – 2011. – Vol. 84(5). – P.508 – 511. 6. Regine Sitruc, Anita Nath. Metabolic effects of contraceptive steroids. //Journal Med. – 2011. – Vol.12 – № 2. – P. 63–75. 7. Tan J.K., Ediriweera C. EffIcacy and safety of combined ethinyl estradiol/drospirenoneoral contraceptives in the treatment of acne // Int. J. Women Health.– 2010. – Vol. 9;1.– P. 213–221. 8. Gaspard U., Endrikat J., Desager J.P. A randomized study on the influence of oral contraceptives containing ethinylestradiol combined with drospirenone or desogestrel on lipid and lipoprotein metabolism over a period of 13 cycles // Contraception. – 2004.– Vol. 69.– P. 271–278. 9. Verchaeghe J. Hormonal contraception in women with metabolic syndrome // Contraception Reprod. Health Care. – 2010. – Vol. 5(5). – P.305–314. Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru 180 6 5 160 p>0,06 140 p>0,06 4 120 p>0,06 100 80 3 2 60 p<0,03 p>0,06 40 1 20 0 0 Рис. 7. Динамика липидов сыворотки крови пациенток с нормальной массой тела, принимавших 30 мкг ЭЭ/3 мг ДПРП Рис. 5. Липиды сыворотки крови пациенток с нормальной массой тела, принимавших 30 мкг ЭЭ/3 мг ДРСП 6 5 ( ) 180 160 p>0,06 140 p>0,06 p>0,06 4 120 100 3 80 2 p>0,06 1 p<0,06 60 40 20 0 0 Рис. 6. Липиды сыворотки крови пациенток с избыточной массой тела, ожирением, принимавших 30 мкг ЭЭ/3 мг ДПРП № 17, 2012 ( ) Рис. 8. Динамика липидов сыворотки крови пациенток с избыточной массой тела и ожирением, принимавших 30 мкг ЭЭ/3 мг ДПРП РМЖ 857
