Содержание

реклама
Содержание
Список сокращений .............................................5
Введение ............................................................7
1. Классификация и структура эстрогенов ...........9
(Сметник В.П.)
2. Синтез эстрогенов ......................................... 12
(Сметник В.П.)
3. Метаболизм эстрогенов .................................. 21
(Касян В.Н., Сметник В.П.)
4. Эстрогеновые рецепторы и их функции ........... 44
(Сметник А.А.)
5. Фармакология препаратов эстрогенов ............. 59
(Сметник В.П.)
6. Теоретические и клинические аспекты
эстроген-дефицита и применения
эстроген-терапии .......................................... 79
(Сметник В.П.)
Сердечно-сосудистая система ..................... 79
3
Estrogen_2011.indd 3
20.10.2011 10:04:14
Эс т рог ен ы: о т с и н т еза до к ли н ичес ког о п ри менен и я
Центральная нервная система .................... 90
(Ильина Л.М., Сметник В.П.)
Костная система .......................................103
(Сметник В.П.)
Реакция молочной железы
на эстроген-терапию ................................117
(Касян В.Н.)
Урогенитальные расстройства .................. 128
(Сметник В.П.)
Кожа как орган-мишень
для половых гормонов ............................. 133
(Сметник В.П.)
7. Другие эстрогены: тиболон .......................... 138
(Сметник В.П.)
8. Селективные эстроген-рецепторные
модуляторы ..................................................149
(Сметник А.А., Ольховская М.А.)
Заключение .....................................................162
Приложение ....................................................165
4
Estrogen_2011.indd 4
20.10.2011 10:04:14
4
Эстрогеновые рецепторы
и их функции
А.А. Сметник
Множественные эффекты эстрогенов осуществляются через ЭР,
представленные в клетках-мишенях репродуктивных и нерепродуктивных органов.
В настоящее время широко известно два типа ядерных ЭР: α и β.
ЭР-α были впервые выделены в 1986 г., а ЭР-β — лишь в 1996 г. [1].
Ген ЭР-α находится на длинном плече хромосомы 6 (локус q2427), тогда как ген ЭР-β расположен в локусе q21-22 хромосомы 14.
На сегодня изучено шесть изоформ ЭР-β и предполагается существование ЭР-γ. Также установлено, что эстрогены, несмотря на наличие стероидной структуры, служат модуляторами мембранных
функций многих клеток.
ЭР-α и -β обладают большой гомологичностью и, как все рецепторы стероидных гормонов, считаются транскрипционными факторами, имеющими центры связывания с регуляторными участками ДНК (промоторами, энхансерами). ЭР организованы в домены
(рис. 10).
N-концевые домены А-В способны активировать транскрипцию независимо от связанного лиганда и обозначаются как TAF1. ДНК-связывающий домен (DBD), типичный для многих ДНКсвязывающих белков, содержит два характерных мотива «цинковые
пальцы» [3]. Домен D — связующая область Н-рецепторов. Домен Е
(LBD) — лигандсвязывающий домен, обладает способностью активировать транскрипцию (TAF-2) [4, 5]. Домен F представляется
44
Estrogen_2011.indd 44
20.10.2011 10:04:16
Эстрогеновые рецепторы и их функции
4
Рис. 10. Типы эстрогеновых рецепторов [2]. Проценты указывают на сте-
пень гомологичности доменов ЭР-β соответствующим доменам ЭР-α
DBD — ДНК-связывающий домен; LBD — лигандсвязывающий домен; ТAF — активационный фактор транскрипции.
вариабельной областью, содержащей последовательность аминокислот, которая образует в пространстве 12 α-спиралей. Домен F,
возможно, определяет различие в ответах ЭР на Е2 и другие специфические модуляторы этих рецепторов.
После открытия ЭР-β представления о сигнальных путях эстрогенов значительно изменились. Теперь известно, что 17β-эстрадиол,
главный эндогенный активатор ЭР, неселективен к обеим изоформам рецептора. Однако эффект эстрогенов часто проявляется как
балансирующее действие между ЭР-α и ЭР-β, где ЭР-α часто играет
проактивную роль, тогда как ЭР-β имеет противоположную функцию [6].
ЭР-β высокогомологичен ЭР-α в области DBD, где гомологичность
между двумя видами рецепторов составляет 96 %, однако лишь
30%-е сходство обнаруживается в случае доменов А-В и D. Уровень
гомологичности в аминокислотной последовательности в области
LBD составляет 53 %, в результате чего некоторые лиганды связываются с данными типами рецепторов с разной степенью сродства
(табл. 4) [7].
Важная клиническая иллюстрация различия между двумя изоформами ЭР состоит в регуляции клеточной пролиферации, при
которой ЭР-α наиболее часто проявляет пролиферативное действие, тогда как ЭР-β — антипролиферативное. Однако ЭР-β также
45
Estrogen_2011.indd 45
20.10.2011 10:04:16
Теоретические
и клинические аспекты
эстроген-дефицита
и применения
эстроген-терапии
В.П. Сметник
6
Сердечно-сосудистая система
Сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной
смерти как у мужчин, так и у женщин в развитых странах. Существует множество доказательств, что эстрогены регулируют важные аспекты функционирования сердечно-сосудистой системы и
влияют на риск сердечно-сосудистых заболеваний. Популяционные исследования демонстрируют различия между мужчинами и
женщинами, связанные с особенностями развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Сердечно-сосудистая система женщины служит важным звеном для защитного действия женских половых гормонов — эстрогенов. Эффекты эстрогенов осуществляются через биологические
механизмы регуляции активности эндотелиальных, гладкомышечных клеток стенок кровеносных сосудов, а также клеток миокарда
(рис. 19).
Различают локальные и системные эффекты эстрогенов на сердечно-сосудистую систему.
Модуляция функций клеток стенки сосудов и миокарда эстрогенами осуществляется посредством геномных и негеномных эффектов через ЭР. В эндотелиальных, гладкомышечных клетках и
кардиомиоцитах обнаружены ЭР-α и -β.
79
Estrogen_2011.indd 79
20.10.2011 10:04:17
6
Рис. 19.
Эс т рог ен ы: о т с и н т еза до к ли н ичес ког о п ри менен и я
Влияние эстрогенов на кровеносные сосуды [1]
В настоящее время известно два типа эстрогеновых ЭР: α и β. Эти
рецепторы экспрессируются в сердце и сосудах, что в значительной степени подтверждает идею о том, что сердечно-сосудистая
система — орган-мишень для эстрогенов [1]. Эффекты эстрогенов, демонстрирующие изменения в экспрессии гена, оцениваются как геномные. Однако сейчас известно, что эстрогензависимые
сигнальные пути и функция ЭР гораздо сложнее. Показано, что ЭР
сосудов могут быть транскрипционно активированы и без связи с
эстрогеном, а посредством прямого фосфорилирования рецептора
различными киназами (процесс обозначается как лиганднезависимая активация рецептора) [2].
Эстрогены оказывают быстрое негеномное действие на сосуды, а также долговременное (геномное) влияние, которое уменьшает ответ на повреждение сосуда и предупреждает атеросклероз. Долговременные эффекты эстрогенов, про которые известно
80
Estrogen_2011.indd 80
20.10.2011 10:04:17
Эстроген-дефицит и применение эстроген-терапии
6
больше, опосредованы ЭР-α и -β и проявляются в результате изменений экспрессии генов клеток сосудов и влияния на синтез
белка.
Влияние эстрогенов может приводить к кратковременному расширению сосудов эндотелиальным и эндотелиально-независимым
способами. Эти быстрые эффекты осуществляются через негеномное воздействие эстрогенов. Быстрое расширение сосудов под действием эстрогенов возможно через влияние на NO и ионный канал.
Эти эффекты связаны с тем, что в эндотелиальных клетках, в
частности, предполагается наличие ЭР в кавеолах мембраны, которые активируют эндотелиальную NO-синтазу (eNOS — endothelial
nitric oxide synthase) с помощью процессов фосфорилирования через протеинкиназные каскады.
Экспрессия ЭР может варьировать в зависимости от пола, состояния гонад и выраженности атеросклероза. Различия в ответе сосудов на эстрогены частично зависят от уровня ЭР в стенке сосудов.
Установлено, что в поздней постменопаузе (> 9–10 лет) снижено
число и активность ЭР, что ведет к уменьшению влияния эстрогенов на кровеносные сосуды [3].
Влияние эстрогенов на циркулирующие липиды
Эффекты эстрогенов на липиды служат примером сложного сочетания как потенциально полезных, так и вредных эффектов,
которые могут вызывать эстрогены. Известно, что пероральные
эстрогены снижают уровень ЛПНП и липопротеина (а), но повышают уровень ЛПВП [4, 5]. Эти эффекты проявляются первично
вследствие изменений в печеночной продукции частиц липидов
при приеме пероральных эстрогенов, благодаря эффекту первичного прохождения через печень, что не происходит при применении трансдермального пластыря и геля.
Экспериментальные исследования на приматах после овариэктомии показали, что КЭЭ замедляют развитие атеросклероза при
их назначении сразу же после операции (рис. 20) [6]. Позднее начало эстроген-терапии (ЭТ) оказывает противоположное действие
из-за длительного периода негативного влияния дефицита половых гормонов.
81
Estrogen_2011.indd 81
20.10.2011 10:04:17
Селективные
эстроген-рецепторные
модуляторы
М.А. Ольховская, А.А. Сметник
8
СЭРМ — это химические соединения, характеризующиеся избирательным как эстроген-агонистическим, так и эстроген-антагонистическим воздействием на различные органы и ткани. Эти вещества по химическому строению не относятся к эстрогенам. Однако
благодаря особенностям структуры, они способны взаимодействовать с ЭР [1].
Область использования СЭРМ определяется поиском альтернативных методов лечения климактерических расстройств у больных, леченных по поводу рака репродуктивных органов, а также при наличии противопоказаний к использованию ЗГТ или при отрицательном
отношении пациентки и/или врача к ЗГТ в связи с канцерофобией,
возможными менструальноподобными реакциями, а также настроем
женщины «перетерпеть» вегетативные расстройства.
Особого внимания заслуживают СЭРМ, оказывающие антиэстрогенное влияние на молочные железы и эндометрий. В настоящее
время активно исследуются клинические возможности применения СЭРМ для лечения широкого спектра заболеваний, а также для
контрацепции.
Механизм действия
Применение СЭРМ в клинической практике для профилактики и
лечения ряда заболеваний основано на их специфическом эстро-
149
Estrogen_2011.indd 149
20.10.2011 10:04:20
8
Эс т рог ен ы: о т с и н т еза до к ли н ичес ког о п ри менен и я
ген-агонистическом и эстроген-антагонистическом влиянии на
ЭР в различных клетках. Известно, что при связывании с агонистом или антагонистом ЭР подвергается конформационным изменениям, которые способствуют его спонтанной димеризациии и
облегчают последующее взаимодействие димера со специфическим ответным элементом для эстрогенов, локализованным в гене-мишени [2]. Установлено, что эстроген облегчает взаимодействие ЭР с белками-коактиваторами, необходимыми для запуска
транскрипции генов. При связывании ЭР с антагонистом, наоборот, происходит взаимодействие рецептора с белком-корепрессором. Связывание рецептора с различными СЭРМ позволяет принять
ЭР-конформацию, отличающуюся от той, которая вызывается классическими агонистами или антагонистами [3]. Таким образом, эффекты СЭРМ зависят от относительного уровня экспрессии кофакторов (корепрессоров и коактиваторов) (рис. 28) [4].
Каждый класс СЭРМ имеет слегка различающуюся структуру,
хотя все они способны связываться с ЭР.
СЭРМ
Рис. 28. Действие селективных модуляторов на эстрогеновые рецепто-
ры [5]
150
Estrogen_2011.indd 150
20.10.2011 10:04:20
Селективные эстроген-рецепторные модуляторы
8
При связывании СЭРМ с ЭР рецептор подвергается конформационным изменениям, которые позволяют ему димеризоваться и
взаимодействовать с регуляторными ответными элементами для
эстрогенов в генах-мишенях. Комплекс ЭР-лиганд также приводит
к связыванию корегуляторных белков. Некоторые комплексы ЭР–
СЭРМ вызывают рекрутирование корепрессоров, другие — рекрутирование коактиваторов.
Уникальность фармакологии СЭРМ может быть объяснена тремя
взаимодействующими механизмами:
● дифференциальная экспрессия ЭР в определенных тканяхмишенях;
● дифференциальная конформация ЭР при связывании с лигандом;
● дифференциальные экспрессия и связывание с ЭР корегуляторных белков [5].
Полагают, что относительный уровень экспрессии двух изоформ
ЭР (α и β) влияет на клеточный ответ на эстрогены. СЭРМ могут
функционировать как полные антагонисты, действуя через ЭР-β на
гены, содержащие ответные элементы, но могут играть роль и частичных агонистов, действуя через ЭР-α [6]. Открыто более 20 корегуляторных белков, которые связываются с ЭР и модулируют их
функцию.
Недавно был открыт новый 7-трансмембранный рецептор, сопряженный с G-белком (GPR30), который отвечает на стимуляцию
эстрогенами быстрых клеточных сигнальных путей. Высказывается предположение, что пролиферативное действие тамоксифена
на эндометрий может быть обусловлено увеличением уровня ароматазы посредством стимуляции тамоксифеном GPR30 в клетках
эндометрия [7]. Таким образом, СЭРМ способны посредством негеномных эффектов влиять на транскрипцию ряда генов.
Также существует мнение, что специфическое эстроген-агонистическое или эстроген-антагонистическое действие модуляторов в различных тканях может быть обусловлено способностью
отдельных СЭРМ в разной степени блокировать определенные активационные факторы в составе ЭР. Например, строение молекулы ралоксифена препятствует взаимодействию с активационным
151
Estrogen_2011.indd 151
20.10.2011 10:04:20
Скачать