JROAG 2008-2
реклама
ТРОМБОФИЛИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ Акиньшина С.В., Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Гадаева З.К. Клинический обзор по препарату Утрожестан Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова трожестан представляет собой микро$ низированный прогестерон, который получают полусинтетическим путем из растительного предшественника, имеющего идентичную натуральному гормону структу$ ру. Микронизация прогестерона позволилa повысить его биодоступность и эффектив$ ность, а также дала возможность применять натуральную форму прогестерона как перо$ рально, так и вагинально. Прогестерон – стероидный гормон из группы С21$стероидов. Его источником в организме женщины являются яичники и кора надпочечников. В ходе овариально$ менструального цикла и при беременности возникают временные структуры, вырабаты$ вающие прогестерон – желтое тело и тро$ фобласт. Связываясь с рецепторами на по$ верхности клеток органов$мишеней, прони$ кает в ядро, где, активируя ДНК, стимулиру$ ет синтез РНК. Прогестерон способствует переходу слизистой оболочки матки из фа$ зы пролиферации, вызываемой ФСГ, в сек$ реторную фазу, подготавливая эндометрий к имплантации оплодотворенной яйцеклет$ ки, а после оплодотворения – обеспечивает условия, необходимые развития оплодотво$ ренной яйцеклетки и пролонгирования бе$ ременности. Он противодействует эстрогензависи$ мой пролиферации клеток эндометрия пу$ тем уменьшения содержания рецепторов эстрогенов, ингибирования митотической активности эпителиоцитов, местного повы$ шения активности ферментов (17β$гидро$ кси$стероиддегидрогеназы, сульфотранс$ феразы), которые превращают эстрадиол в менее активные эстрогены – эстрон и эстро$ на сульфат. Часть эффектов прогестерона на эндометрий опосредована влиянием на стромальные клетки, где под его воздейст$ вием изменяется синтез факторов роста, ци$ токинов и протеолитических ферментов (матриксных металлопротеиназ). Общеизвестна ключевая роль прогесте$ рона в гестационном процессе, в частности, для сохранения беременности. Оплодотво$ рение яйцеклетки и образование трофобла$ ста предотвращает лизис желтого тела. Его структура и активность поддерживается и У 34 стимулируется хорионическим гонадотро$ пином. Прогестерон, вырабатываемый жел$ тым телом беременности во все возрастаю$ щем количестве, обеспечивает развитие и сохранение беременности на протяжении первых 8 недель. После 10 недели основ$ ным источником прогестерона становится трофобласт. Динамика содержания прогес$ терона в крови беременной характеризует$ ся непрерывным ростом; с 25 нг/мл на 5 день беременности до 130–160 нг/мл в кон$ це 38 недели. После этого срока уровень гормона снижается. Прогестерон необхо$ дим для обеспечения рецептивности эндо$ метрия к оплодотворенной яйцеклетке, ее имплантации в эндометрий и последующего развития. Повышая порог возбудимости ма$ точной мускулатуры, он предотвращает от$ торжение эмбриона, т.е. обеспечивает со$ хранение беременности. В молочных железах гормон оказывает влияние на железисто$альвеолярные струк$ туры, подавляет пролиферативный и секре$ торный процессы в протоках молочных же$ лез. Он участвует в регуляции секреции го$ надотропных гормонов гипофиза по типу отрицательной обратной связи, ингибирует овуляцию путем воздействия на нейроэндо$ кринные центры мозга, влияет на психофи$ зиологические функции. Являясь идентичным по структуре нату$ ральному прогестерону, микронизиро$ ваннвй прогестерон обладает такими же фармакологическими свойствами: гестаген$ ным, антиэстрогенным, слабым антигонадот$ ропным и антиминералкортикоидным эф$ фектом. Кроме того, он обладает анксиоли$ тической и транквилизрующей активностью, обусловленной прямым и непрямым воздей$ ствием на некоторые типы нейрорецепто$ ров. Одной из главных особенной утрожеста$ на является его метаболизм, абсолютно ана$ логичный метаболизму эндогенного прогес$ терона, что предопределено его химической формулой, идентичной прогестерону, выра$ батываемую в организме. Отсюда и наличие у микронизированного прогестерона эф$ фектов, не свойственных ни одному из син$ тетических гестагенов: способность образо$ Журнал РОАГ 2008-2 вывать α$ и β$метаболиты, отсутствие анд$ рогенной активности и ребаунд$эффекта. Особенностью 5α$ и 5β$метаболитов на$ турального прогестерона, в отличие синте$ тических прогестинов, является наличие ан$ тиандрогенного, токолитического и анксио$ литического эффектов. Прогестерон спосо$ бен конкурировать с тестостероном за 5α$ редуктазу стероидов. Этот фермент превра$ щает тестостерон в значительно более ак$ тивный андроген. Благодаря конкурентным взаимоотношениям, прогестерон ослабляет образование активного андрогенного мета$ болита, т. е. проявляет ангиандрогенную ак$ тивность. Синтетический прогестин дидро$ тестостерон таким свойством не обладает. Ангиандрогенный эффект проявляется еще и во взаимодействии естественного метабо$ лита 5α$прегнандиона с рецепторами тесто$ стерона в эндометрии. Особенностью 5α$прегнандиона являет$ ся его способность ингибировать возбужда$ ющее действие эндогенного окситоцина на миометрий путем блокады окситоциновых рецепторов. В этом состоит один из важней$ ших механизмов токолитического действия прогестерона. Синтетические прогестины этот метаболит не образуют и, следователь$ но, подобным эффектом не обладают. Положительным моментом применения Утрожестана у беременных является сниже$ ние чувства тревоги за счет анксиолитичес$ кого действия нейростероидов – естествен$ ных метаболитов прогестерона, которые об$ разуются в головном мозгу. Следует остановиться на роли прогесте$ рона в предотвращении иммунного кон$ фликта между организмами матери и эмбри$ она, что привело бы к его отторжению. Про$ гестерон проявляет иммуносупрессивную активность, направленную на системы кле$ точного (Т$лимфоциты) и гуморального (В$ лимфоциты) иммунного ответа. В частности, он ингибирует пролиферацию лимфоцитов периферической крови при стимуляции их различными митогенами, а также провоспа$ лительными цитокинами – TNF$α, IL$1, кото$ рые являются непосредственными фактора$ ми повреждения эндотелия. Во время бере$ менности под влиянием аллогенных антиге$ ТРОМБОФИЛИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ нов плода резко возрастает количество лимфоцитов периферической крови, имею$ щих рецепторы к прогестерону, причем от$ носительное содержание таких лимфоцитов при ранних спонтанных абортах и поздних выкидышах значительно ниже, чем при нор$ мально протекающей беременности. Недавно обнаружен специфический блокирующий фактор, индуцируемый про$ гестероном (PIBF), который вырабатывается в децидуальной оболочке лимфоцитами CD56+, а также имеющими прогестероновые рецепторы активированными лимфоцитами периферической крови беременной женщи$ ны. Он запускает каскад иммунологических процессов, ведущих к формированию имму$ нологической толерантности организма ма$ тери по отношению к наследуемым от отца чужим антигенам эмбриона. В частности, благодаря PIBF изменяется Th1/ Th2 баланс в сторону усиления продукции цитокинов лимфоцитами Th2 (IL$4, IL$10, которые ас$ социируются с нормальным развитием бе$ ременности) и подавление развития Th1 лимфоцитов, продуцирующих провоспали$ тельные цитокины – IL$1, IL$6, TNF$α, кото$ рые ассоциируются с осложненным течени$ ем беременности, повреждением эндотели$ альных клеток. Таким образом, натуральный прогестерон во время беременности высту$ пает в роли естественного иммунодепрес$ санта: подавляет развитие Т$лимфоцитов, угнетает их пролиферативный ответ, блоки$ рует реакции клеточной цитотоксичности и снижает эффективность фагоцитоза. Учитывая отсутствие у утрожестана те$ ратогенного эффекта, он характеризует очень широким спектром применения, кото$ рый включает ряд прогестерон$дефицитных состояний как вне, так и во время беремен$ ности. В то же время противопоказания к его использованию очень немногочисленны и в основном ограничиваются тяжелыми за$ болеваниями печени. Утрожестан в лекарственной форме для приема внутрь впервые появился на фарма$ цевтическом рынке во Франции в 1980 году, а для вагинального применения препарат был впервые зарегистрирован в декабре 1993 года. В России лицензия на утрожес$ тан была получена 3 июня 1999 года. Кроме того, этот препарат был зарегистрирован в 75 странах по всему миру. В связи с тем, что препарат применяется по многим показани$ ям, оценить количество пациентов, которые получают его в разных странах, представля$ ется сложным. За пятилетний период с фев$ раля 1999 года по январь 2004 было прове$ дено 35 исследований, касающихся клини$ ческого применения, клинической фармако$ логии, психофармакологии, метаболизма и применения микронизированного прогесте$ рона в гинекологии. При этом новых данных относительно профиля безопасности утро$ жестана получено не было. Показаниями к применению перораль$ ной формы утрожестана являются прогесте$ рон$дефицитные состояния: ● бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности ● предменструальный синдром ● нарушения менструального цикла вследствие нарушения овуляции или ановуляции ● фиброзно$кистозная мастопатия ● пременопауза ● заместительная гормонотерапия ме$ нопаузы (в сочетании с эстрогенны$ ми препаратами). Показаниями для вагинального пути введения являются: ● заместительная гормонотерапия в случае дефицита прогестерона при нефункционирующих (отсутствую$ щих) яичниках (донорство яйцекле$ ток) ● поддержка лютеиновой фазы во время подготовки к экстракорпо$ ральному оплодотворению ● поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле ● преждевременная менопауза ● заместительная гормонотерапия /в сочетании с эстрогенными препара$ тами/ ● бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности ● профилактика привычного и угро$ жающего аборта вследствие прогес$ тиновой недостаточности до 12 не$ дель беременности. В контролируемом рандомизированном проспективном исследовании Saarikoski S. и соавт. (1990) было показано, что натураль$ ный прогестерон является перспективным методом лечения дисфункциональных ма$ точных кровотечений в период пременопау$ зы. При сравнении утрожестана (300 мг/сут) с норэтинстероном при применении в течение 6 месяцев в циклическом режиме с 14 по 25 день цикла у женщин с гистологи$ ческими признаки гестагенного дефицита (включая гиперплазию эндометрия в 50% случаев) по данным гистологического ис$ следования ни у одной из пациенток (n=80) через 3 и 6 месяцев лечения не было выяв$ лено признаков гиперплазии эндометрия при применении обоих препаратов, тем не менее, через 3 месяца после прекращения Журнал РОАГ 2008-2 лечения пролиферативные и гиперпласти$ ческие изменения эндометрия были выяв$ лены в 24% при применении норэтнстерона и в 10% случаев при применении утрожес$ тана. В отличие от норэтинстерона приме$ нение утрожестана не было связано с изме$ нениями уровней эстрадиола, ФСГ, ЛГ, глобу$ лина, связывающего половые гормоны и ЛПВП. Продолжающиеся кровотечения и типичные побочные эффекты, характерные для гестагенов (головная боль, тошнота, го$ ловокружение) стали причиной отмены препаратов у 7 пациенток в группе норэтин$ строна и у 4 в группе утрожестана. Изолированное воздействие эстрогенов приводит к увеличению риска развития ги$ перплазии и рака эндометрия при проведе$ нии заместительной гормональной терапии (ЗГТ). При применении монотерапии эстро$ генами в течение 2 лет риск рака эндомет$ рия увеличивается в 2–30 раз и сохранятся в течение 6–16 лет после отмены терапии (Rubin G. et al., 1990). При использовании чистых эстрогенов в течение 10 лет ежегод$ ная частота развития рака эндометрия у женщин в постменопаузе увеличивается с 1 на 1000 до 10 случаев на 1000. В зависимо$ сти от используемых препаратов и дозы ги$ перплазия эндометрия обнаруживается у 6–12% женщин, использующих монотера$ пию эстрогенами в течение 12 месяцев и у 10–56% пациенток при применении эстро$ генов в течение 24 месяцев (Thom M. et al., 1980). Добавление соответствующей дозы гестагенов в циклическом режиме в течение минимум 12 дней на цикл позволяет свести к нулю риск развития гиперплазии и рака эндометрия под влиянием эстрогенов (Paterosn M. et al. 1980, Gambrell R., 1986, Moyer D. et al. 1993, Group for the PEPI Trial, 1996). Гестагены подавляют митотическую активность эстрогенов, обеспечивая даун$ регуляцию рецепторов эстрогенов, ингиби$ руя клеточный цикл эпителиальных клеток и блокируя их пролиферацию, а также спо$ собствуя специфической дифференцировки желез и клеток. (Moyer D. et al., 1993). В исследовании по профилактике ги$ перплазии эндометрия при применении ут$ рожестана (200 мг/сут с 14 по 25 день цик$ ла) при длительной ЗГТ (эстрожель в тече$ ние 5 лет и более) (n=157) ни у одной из па$ циенток не было выявлено гиперплазии эн$ дометрия. (Moyer D. et al., 1991). Блокиро$ вать митотический эффект эстрогенов поз$ воляют гораздо меньшие дозы гестагенов, чем дозы, необходимые для индукции сек$ реторных изменений эндометрия и кровоте$ чений отмены Безопасность ЗГТ в отношении эндомет$ 35 ТРОМБОФИЛИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ рия также была подтверждена в исследова$ нии по изучению пролиферации эндомет$ рия с применением проточной цитометрии при использовании ЗГТ в режиме 2,5 г эст$ рожеля с 1 по 25 день цикла в комбинации с утрожестаном в дозе 100 мг/сут с 1 по 25 день цикла в течение 1 года (n=30). Побоч$ ные эффекты терапии были минимальными – мигрень у 2 пациенток (Foidart J., 1993). После обнародования результатов круп$ нейшего рандомизированного исследова$ ния Инициатива за здоровье женщин (Women's Health Initiative, WHI) в 2002 под$ ходы к ЗГТ коренным образом изменились. Вопреки гипотезам о снижении риска сер$ дечно$сосудистых заболеваний и о пользе длительного применения ЗГТ полученные данные, напротив, свидетельствовали об увеличении риска инфарктов на 29%, ин$ сультов – на 41%, венозных тромбозов – в 2 раза, инвазивного рака молочной железы – на 26%. В результате появились рекоменда$ ции том, что ЗГТ должна использоваться в минимально эффективных дозах в течение как можно более короткого периода време$ ни и лишь с целью устранения симптомов менопаузы. В исследовании WHI изучалось применение ЗГТ по схеме: комбинирован$ ные эквин$эстрогены (КЭЭ) 0,625 мг + мед$ роксипрогестерона ацетат (МГА) 2,5 мг. Вли$ яние других препаратов и путей введения на сердечно$сосудистые риски в рандоми$ зированных исследованиях не оценивалось, поэтому в настоящее время при назначении любых схем ЗГТ нужно ориентироваться на данные исследования WHI. Одной из причин, объясняющих такие разочаровывающие результаты о влиянии ЗГТ на прогноз сердечно$сосудистых забо$ леваний, является влияние эстрогенов на систему гемостаза и активация провоспали$ тельных механизмов при их применении. Так при проведении ЗГТ выявлено увеличе$ ние уровня маркеров воспаления: С$реак$ тивного белка, FVII, фактора фон Виллеб$ ранда, матриксных металлопротеиназ, спо$ собствующих разрыву атеросклеротических бляшек и атеротромбозу, активация экс$ прессии тканевого фактора (Cushman et al., 1999). Влияние на систему гемостаза вклю$ чает повреждение антикоагулянтной систе$ мы и развитие резистентности к активиро$ ванному протеину С, увеличение уровня прокоагулянтных факторов (VII, IX, X, XI), антифибринолитический эффект. Особое значение эти изменения могут иметь у лиц с генетическими формами тромбофилии и ан$ тифосфолипидным синдромом (АФС), у ко$ торых имеются хронические субкомпенси$ рованные нарушения в системе гемостаза. У 36 таких пациентов применение ЗГТ помет со$ провождаться выраженной декомпенсацией системы гемостаза и многократным увели$ чением риска артериальных и венозных тромбозов (Макацария А.Д., 2005). В тоже время имеются данные об отсут$ ствии влияния натурального эстрогена 17β$ эстрадиола на систему гемостаза и уровень С$реактивного белка при трансдермальном применении. О отличии от пероральных форм, трансдермальное введение не сопро$ вождалось развитием резистентности к ак$ тивированному протеину С и повышением уровня прокоагулянтных факторов фибри$ ногена и FVII, не влияло на активность инги$ битора активатора плазминогена PAI$1 и тканевого активатора плазминогена t$PA, регулирующих систему фибринолиза (Scarabin P. et al., 1997, Scarabin P. et al., 2003). Это объясняется отсутствием эффек$ та первичного прохождения через печень при применении трансдермальной формы эстрадиола, и, следовательно, меньшим вли$ янием на синтез компонентов системы ге$ мостаза и провоспалительных факторов. Хотя исследования по влиянию исклю$ чительно гестагенных компонентов на сис$ тему гемостаза отсутствуют, и не смотря на то, что основным механизмом протомботи$ ческого эффекта ЗГТ и ОК является эффекты эстрогенов, обуславливающие гиперкоагу$ ляцию, последние данные свидетельствуют о том, что в формировании протромботиче$ ского потенциала участвует также и прогес$ тагенный компонент. Так было показано, что при применении линестрола происходит снижение уровня антитромбина III, при ис$ пользовании медроксипрогестерона ацета$ та – снижается содержание плазминогена (Conard J. et al., 1980), при одинаковых до$ зах эстрогена при увеличении дозы норэ$ тинстеона увеличивается склонность к ги$ перкоагуляции (Meade T. et al., 1977). Инте$ ресно, что натуральный прогестерон в зна$ чительно меньшей степени влияет на систе$ му гемостаза по сравнению с синтетически$ ми гестагенами. В исследовании Fenichel и соавт. (1982) при назначении ЗГТ, включаю$ щей натуральные препараты – 17β$эстради$ ол и микронизированный прогестерон, не было выявлено влияния на прокоагулянт$ ное, антикоагулянтное и фибринолитичес$ кое звено гемостаза. В отличие от синтетических гестагенов (МПА, левоноргестрела) имеются данные об отсутствии влияния натурального прогесте$ рона на метаболизм липидов, прогрессиро$ вание атеросклероза, формирование эндо$ телиальной дисфункции, систему гемостаза (Lobo R. A., 1992, Fahraeus L. et al., 1983, Журнал РОАГ 2008-2 Jensen J. et al., 1987, Shangold M. et al. 1991, Barrett$Сonnor, 1997). Особый интерес представляет дальнейшее изучение приме$ нения натурального трансдермального эст$ радиола в сочетании с микронизироанным прогестероном в составе ЗГТ. Так, при на$ значении такой комбинации не было выяв$ лено влияния на систему гемостаза в отли$ чие от схемы перорального приема эстради$ ола, когда наблюдалось увеличение фраг$ ментов протромбина F1+2, снижение актив$ ности антитромбина III, уровня тканевого активатора фибриногена (t$PA) и концент$ рации ингибитора активатора плазминогена (PAI$1). Эти данные открывают более широкие возможности применения ЗГТ на основе на$ туральных эстрогенов и прогестерона. В исследовании длительностью один год было показано, что применение ЗГТ в цик$ лическом режиме с использованием транс$ дермального эстрадиола (1,5 мг/сут) и ваги$ нальной формы эстрадиола (100 мг/сут) яв$ ляется безопасной альтернативой у женщин с минимальной и умеренной артериальной гипертензией по крайней мере в течение срока, необходимо для устранения симпто$ мов менопаузы (Spritzer P. et al., 2003). При применении в составе ЗГТ (n=123) была показана одинаковая эффективность комбинации эстрожель (гель 17β$эстрадио$ ла) + утрожестан (200 мг /сут. с 12 по 25 день цикла) и премарина (комбинирован$ ные эквин$эстрогены) + утрожестан в отно$ шении борьбы с менопаузальными симпто$ мами при отсутствии влияния на диастоли$ ческое и систолическое АД, массу тела и функцию печени. Во всех случаях доза ут$ рожестана была достаточной для ингибиро$ вания митотической активности эндомет$ рия; гиперпластических изменений выявле$ но не было ни у одной из пациенток (Dupont A. et al., 1991). При оценке эффективности, безопасно$ сти и переносимости утрожестана (200 мг с 14 по 25 день цикла) по сравнению с мед$ роксипрогестерона ацетатом (10 мг в день с 14 до 25 день цикла) при применении у женщин в менопаузе (n=40) в сочетании с 17β$эстрадиолом (пластырь эстрадерм 50 мг 2 раза в неделю с 1 по 25 день) в контро$ лируемом проспективном рандомизирован$ ном исследовании в двух параллельных группах в течение 1–5 лет было показано, что менструальноподобная реакция наблю$ дались раньше, менструации были менее обильными и длились в течение более ко$ роткого времени при применении утрожес$ тана (Lorrain J. et al., 1994). По сравнение с МПА назначение утрожестана ассоциирова$ ТРОМБОФИЛИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ лось с меньшей частотой прорывных крово$ течений и, следовательно, дополнительных диагностических вмешательств. В обеих группах по результатам биопсии эндометрия значимых изменений выявлено не было. При применении утрожестана было выявле$ но статистически достоверное увеличение уровня прогестерона и 17$α$гидроксипро$ гестерона, что позволяет сделать ЗГТ более физиологичной и сходной с естественными изменениями, которые происходят в орга$ низме у женщины во вторую фазу менстру$ ального цикла до наступления менопаузы. Влияния на защитный эффект эстрогенного компонента в отношении остеопороза, уро$ вень глюкозы и липидов выявлено не было. Профиль переносимости для обоих препа$ ратов был расценен как одинаковый. Данные проспективного рандомизиро$ ванного (n=875) исследования свидетельст$ вуют о том, что микронизированный прогес$ терон является хорошей альтернативой для проведения ЗГТ, обладает высокой эффек$ тивной, хорошей переносимости и характе$ ризуется хорошим соотношением цена$ка$ чество (Rayan N. et al., 2001). Результаты другого рандомизированно$ го исследования свидетельствуют о преиму$ ществе циклического применения КЭЭ в со$ четании с микронизированным прогестеро$ ном по сравнению с комбинацией с МПА в отношении длительности, объема и количе$ ства эпизодов кровотечений при примене$ нии ЗГТ (Lindenfeld EA, Langer RD., 2002). Полученные данные позволяют гово$ рить о том, что натуральные препараты в со$ ставе ЗГТ являются эффективной и безопас$ ной альтернативой по сравнению с синтети$ ческими аналогами. Однако эти предвари$ тельные результаты требуют подтверждения в крупных рандомизированных исследова$ ниях. Кроме того, предстоит изучить эффек$ ты натуральных препаратов ЗГТ и возмож$ ность такой терапии у пациенток с различ$ ными факторами риска сердечно$сосудис$ тых осложнений (артериальной гипертензи$ ей, сахарным диабетом, различными форма$ ми тромбофилии, у пациенток тяжелыми акушерскими осложнениями в анамнезе, для которых стандартные режимы ЗГТ явля$ ются абсолютно противопоказанными). В рандомизированном исследовании с плацебо$контролем Women's Health Initative (WHI), а также в эпидемиологичес$ ком исследовании Million Women Study (MWS) (Исследование миллиона женщин) было показано увеличения риска развития рака молочной железы у женщин, получаю$ щих терапию эстрогенами и комбинирован$ ную терапию эстрогенами и гестагенами в рамках ЗГТ. Для всех видов ЗГТ увеличение риска становиться значимым через не$ сколько лет применения и возрастает про$ порционально длительности лечения; тем не менее, этот риск возвращается к исход$ ному уровню через несколько лет (макси$ мум через 5 лет) после прекращения тера$ пии. В тоже время в исследовании WHI риск развития рака молочной железы у женщин, перенесших гистерэктомию, у которых при$ менялись только конъюгированные эстроге$ ны, был сравним с таковым у пациенток, по$ лучавших плацебо. В исследовании MWS было показано, что относительный риск развития рака молоч$ ной железы, связанный с применением конъюгированных эквин$эстрогенов (КЭЭ) и эстрадиола (Е2), возрастал при добавлении гестагенов, как при использовании терапии в постоянном, так и в циклическом режиме, и не зависел от типа гестагена. Данные о различии риска при разных способах введе$ ния препаратов отсутствуют. По сравнению с женщинами, которые никогда не получали ЗГТ, применение различных типов эстроген$ гестгеновой ЗГТ ассоциируется с увеличени$ ем риска развития рака молочной железы (ОР = 2,00, 95% ДИ: 1,88–2,12) по сравне$ нию с монотерапией эстрогенами (ОР = 1,30, 95% ДИ: 1,21–1,40). Тем не менее, последние данные свиде$ тельствуют о меньшем риске развития рака молочной железы при применении нату$ рального прогестерона по сравнению с син$ тетическими гестагенами (относительный риск соответственно составил 0,9 (0,7–1,2) и 1,4 (1,2–1,7); р<0,001) (Fournier A. et al., 2005). Важно отметить, что различия в метабо$ лизме при разных путях введения микрони$ зированного прогестерона могут обуслав$ ливать различия его эффектов при перо$ ральном и вагинальном применении. Так, при пероральном приеме происходит обра$ зование метаболитов 5α$ и 5β$преган$3α$ ол$20$она, которые взаимодействуя с ре$ цепторным комплексом GABAa, обуславли$ вают развитие гипнотического, анксиолити$ ческого и противосудорожного эффектов. В тоже время при вагинальном применении уровни прегнанолонов подвергаются мини$ мальным изменениям. Таким образом, эф$ фекты микронизированного прогестерона на ЦНС можно регулировать в зависимости от пути введения препарата. Так, положи$ тельный эффект при пероральном приеме прогестерона можно ожидать при наруше$ ниях настроения и сна в период менопаузы, при предменструальном синдроме, тогда как вагинальный путь введения ассоциируется с Журнал РОАГ 2008-2 более предсказуемыми изменениями эндо$ метрия при отсутствии влияния на ЦНС (de Lignieres et al., 1995). Следует отметить, что подобные эффекты не характерны для син$ тетических гестагенов, в частности МПА, пу$ ти метаболизма которых отличаются от та$ ковых у натурального прогестерона. Так, бы$ ло показано более благоприятное влияние микронизированного прогестерона по срав$ нению с МПА на качество сна (Montplaisir J. et al., 2001) и на настроение (Cummings J. et al., 2002) у пациенток в постменопаузе. Не смотря на противоречивые данные об эффективности прогестерона для устра$ нения предменструального синдрома (Dennerstein L. et al., 1995; Wyatt K. et al., 2001) и недавнего выхода в свет метаанали$ за о его неэффективности при применении по данному показанию (Ford et al., 2006), прогестерон может играть определенную роль в устранении таких симптомов, как тре$ вожность, раздражительность (Baker E. et al., 2005). Положительное влияние прогес$ терона на нервную систему может быть обусловлено эффектами его метаболитов 3$ и 5$прегнанолона, которые в основном об$ разуются при пероральном применении препарата. В отличие от синтетических гес$ тагенов, например, МПА, оказывающих не$ благоприятный эффект на ЦНС и способст$ вующих проявлению симптомов депрессии, натуральный прогестерон, наоборот, оказы$ вает анксиолитический эффект. Таким обра$ зом, различия в структуре и метаболизме натурального и синтетических гестагенов выражаются в различиях их эффектов. При выборе препарата для лечения предменст$ руального синдрома и перименопаузальных расстройств нельзя недооценивать этот фактор (Martorano J. et al., 1995). При этом препаратом выбора является натуральный прогестерон. В вагинальной и пероральной форме прогестерон может применяться для лече$ ния бесплодия, обусловленного лютениво$ вой недостаточностью (Frishman G. et al., 1995). По данным проспективного рандомизи$ рованного двойного$слепого, плацебо$кон$ тролируемого исследования Shangold M. и соавт. (1991) применение утрожестана в до$ зе 300 мг/сут позволяется добиться появле$ ния кровотечений отмены у 90% пациенток со вторичной аменореей, что статистически достоверно превышало результаты, полу$ ченные при применении плацебо (р<0,0002). Частота побочных эффектов при применении утрожестана в дозе 200 и 300 мг в день и плацебо не различалась. Кроме того, не было выявлено влияния ут$ 37 ТРОМБОФИЛИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ рожестана на уровень холестерина, ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов. Учитывая отсутст$ вие тератогенного эффекта микронизиро$ ванного прогестерона его использование для лечения вторичной аменореи не требу$ ет обязательного исключения беременности в отличие от ситуации, когда применяется медроксипрогестерона ацетат. Вагинальная форма прогестерона при$ знана эффективной для лечения первично$ го и вторичного бесплодия на фоне лютеи$ новой недостаточности, поддержки лютеи$ новой фазы при спонтанном индуцирован$ ном менструальном цикле (Ginsburg KA., 1992), при проведении ЭКО (Solmam S. et al., 1994, Friedler S. et al., 1999, Posaci C. et al., 2000, Martinez F. et al., 2000, Kleinstein J. et al., 2005), при донорстве яйцеклетки (Devroey P. et al., 1998). Вагинальная форма является более предпочтительной по срав$ нению с пероральной в связи с высокой скоростью метаболизма последней в желу$ дочно$кишечном тракте вследствие эффек$ та первичного прохождения через печень, тогда как при вагинальном применении про$ гестерона удается добиться высокой биодо$ ступности гормона и его поступления в эн$ дометрий при минимальном системном воз$ действии и хорошей переносимости (Tavaniotou A et al., 2000; Pouly J et al., 1997; Kleinstein J et al., 2005). Ряд исследований свидетельствуют об эффективности применения микронизиро$ ванного прогестерона для профилактики повторных выкидышей, обусловленных лю$ теиновой недостаточностью, а также невы$ нашивания беременности неясной этиоло$ гии, однако эффективность прогестерона необходимо проложить изучать в проспек$ тивных исследованиях (Walch K. Et al., 2008; Daya S., 1989). Положительный эффект при синдроме потери плода при применении микронизированного прогестерона связы$ вают не только с его эндокринными эффек$ тами, но и с иммуномодулирующей и имму$ носупрессиной активностью. Пролонгиро$ вание беременности во многом обусловлено развитием толерантности к наполовину чу$ жеродному плоду, что обеспечивается из$ менением локального баланса цитокинов, про$ и противовоспалительных медиаторов, молекул адгезии. Считается, что эффекты прогестерона опосредованы прогестрон$ индуцированным блокирующим фактором (PIBF), индуцирующим продукцию цитоки$ нов Т$хелперов 2 типа. Кроме того, прогес$ терон регулирует эффекты NK$клеток и экс$ прессию гена HLA$G (Walch K et al., 2008), участвующих в выработке толерантности иммунной системы матери к плоду и сохра$ 38 нении беременности. Важно отметить, что эффекты натураль$ ного прогестерона могут значительно отли$ чаться от его синтетических аналогов. Так, при применении вагинальной формы мик$ ронизированного прогестерона, но не при назначении дидрогестерона было выявлено улучшение показателей кровотока в спи$ ральных артериях у пациенток с угрозой са$ мопроизвольного аборта (n=53) (Czajkowski K. Et al., 2007). В настоящее время одной из ведущих причин бесплодия, синдрома потери плода, невынашивания беременности является ан$ тифосфолипидный синдром (Макацария А.Д. и соавт., 2007). У пациенток с синдро$ мом потери плода неясного генеза антифос$ фолипидные антитела (АФФА) выявляются в 10–15% случаев (Asherson R et al., 2002). В патогенезе акушерских осложнений при АФС играют роль не только тромботиче$ ские, но и целый ряд нетромботических эф$ фектов АФА: изменение адгезивных харак$ теристик эмбриона, нарушение слияние синцития, снижение глубины инвазии тро$ фобласта, подавление продукции хориони$ ческого гонадотропина, который стимулиру$ ет синтез прогестерона, ответственного за поддержание беременности, разрушение защитного слоя аннексина V на поверхности плаценты. Вторичный дефицит прогестеро$ на при АФС может играть важную роль в па$ тогенезе невынашивания беременности у пациенток с АФС. Так АФА подавляют про$ дукцию β$хорионического гонадотропина трофобластом, что приводит к торможению синтеза прогестерона желтым телом. Кроме того, дальнейших исследований требует изучение иммунных механизмов защиты у женщин с АФС. Отсутствие отрицательного влияние на систему гемостаза, жировой и углеводный обмен, массу тела, артериаль$ ное давление, вероятно, позволяет безопас$ но применять прогестерон не только при эн$ докринных нарушениях, но и у беременных с тромбофилией, в частности обусловлен$ ной АФС и гипергомоцистеинемией. В настоящее время в инструкции компа$ нии по применению препарата имеется пре$ дупреждение о том, что микронизирован$ ный прогестерон должен применяться во время беременности только до срока 12 не$ дель в вагинальной форме и не должен ис$ пользоваться для лечения угрозы прежде$ временных родов. Это связано с сообщени$ ями о случаях развития цитолитических по$ вреждений печени и холестаза беременных при применении прогестерона во втором и в третьем триместре беременности. Тем не менее, во Франции в 80–90$х го$ Журнал РОАГ 2008-2 дах XX венка микронизированный прогесте$ рон часто назначался в высоких дозах (900–1200 мг/сут) для лечения угрозы преждевременных родов в качестве токоли$ тика, хотя это показание и такие дозировки не упоминаются в инструкции по примене$ нию препарата, а исходы такого лечения в отношении перинатальной заболеваемости и смертности оставались неизвестными. По данным за отчетный период с 1 июля 1997 по 31 января 1998 2% от общего объема продаж было использовано для назначения с целью лечения угрозы преждевременных родов(по сравнению с 4% в 1996 году). (Plas j., 1998) Патофизиологическим основанием при$ менения прогестерона в качестве токолити$ ка является так называемая теория "прогес$ теронового блока", основанная прежде все$ го на результатах экспериментальных иссле$ дований на животных и ставшая популярной после выхода в свет работ Csapo в 1956 го$ ду. У различных видов животных прогесте$ рон ингибирует сокращения матки за счет ингибирования формирования межклеточ$ ных контактов, носящих названия gap$junc$ tion, кроме того, прогестерон является анта$ гонистом эффектов окситоцина и простаг$ ландинов. Предполагается также влияние прогестерона на созревание шейки матки, что возможно обусловлено ингибирующим эффектом прогестерона на синтез простаг$ ландинов. Однако наряду с данными исследований с далеко не рациональным дизайном и ста$ тистической достоверностью об эффектив$ ности применения микронизированного прогестерона при угрозе преждевременных родов и возможности снижения дозы бета$ миметиков (Noblot . et al., 1991), появились сообщения о случаях цитолитических по$ вреждений печени и развития холестаза при применении прогестерона во втором и третьем триместре беременности. В контро$ лируемом двойном слепом исследовании у женщин с умеренно выраженной угрозой преждевременных родов в третьем тримест$ ре (n=201) было показано, что пероральное применение микронизированного прогесте$ рона в дозе 900–1200 мг может повышать риск развития холестаза, что может иметь особенно важное значение у предрасполо$ женных лиц (Benifla J., 1997). Эти данные привели к практически полному отказу от применения микронизированного прогесте$ рона в качестве токолитика и исследовани$ ям по данному вопросу. В то же время ни в одном из исследова$ ний не была доказана эффективность мик$ ронизированного прогестерона по сравне$ ТРОМБОФИЛИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ нию с плацебо или с бета$миметиками для лечения угрозы преждевременных родов при развитии ее клинических проявлений. Таким образом, применение микронизиро$ ванного прогестерона в качестве токолити$ ка является неоправданным (Carbonne B. et al., 2005). Крупные рандомизированные испыта$ ния по применение микронизированного прогестерона для профилактики прежде$ временных родов, проводимые начиная с 2003 года, возродили интерес к этой про$ блеме и дали вторую жизнь исследованиям по применению прогестерона для профи$ лактики преждевременных родов. Данные метаанализа 7 рандомизиро$ ванных плацебо$контролируемых исследо$ ваний, проведенных в период с 1966 по 2005 г, свидетельствуют в пользу профилак$ тического применения прогестерона у жен$ щин из группы высокого риска по возникно$ вению преждевременных родов. Итоги ме$ таанализа свидетельствуют о снижении час$ тоты преждевременных родов при примене$ нии прогестерона, что положительно отра$ жается на перинатальной заболеваемости и смертности (Dodd J. et al., 2005). В тоже время информация о неблагоприятных эф$ фектах прогестерона при его применении для профилактики преждевременных родов ограничена (Dodd J., 2006). В контролируемом рандомизированном исследовании было показано преимущество применение вагинального прогестерона для профилактики преждевременных родов (0% по сравнению с 29,6% в группе плацебо, P = 0.014) и тенденция к снижению частоты развития острого респираторного дистресс$ синдрома у новорожденных у женщин с уль$ тразвуковыми признаками укорочения шей$ ки матки во втором триместре беременности (de Franco F., 2007). По данным рандомизированного плаце$ бо$контролируемого исследования ваги$ нальное применение прогестерона в дозе 100 мг/сут у женщин из группы высокого риска (N=142) в период с 24 по 34 неделю беременности под контролем сократитель$ ной активности матки позволило снизить частоту преждевременных родов (13.8% по сравнению с 28.5% в группе плацебо. Р<0,05) и уменьшить сократимость матки (da Fonseca, 2003). В тоже время имеются дан$ ные о неэффективности терапии прогесте$ роном после появления клинических симп$ том угрозы преждевременных родов (Meis P., 2004). Однако в последнем рандомизирован$ ном, двойном$слепом плацебо$контролиру$ емом исследовании (n=659) не было пока$ зано преимуществ вагинально применения прогестерона для профилактики прежде$ временных родов (до 32 недель) у женщин с преждевременными родами в анамнезе. Сроки родов, перинатальная заболевае$ мость и смертность, характер и частота по$ бочных эффектов в группах не различалась (O'Brien J., 2007). Следует отметить, что ни в одном из ран$ домизированных исследований не было от$ мечено развития серьезных побочных эф$ фектов при применении микронизирован$ ного прогестерона, в том числе цитолиза и холестаза. В настоящее время в стадии разработки находится новая концепция по профилакти$ ке преждевременных родов, включающая применение микронизированного прогесте$ рона у женщин из группы высокого риска (например, при истмико$цервикальной не$ достаточности и ее коррекции путем нало$ жения швов на шейку матки и у пациенток с бактериальным вагинозом, у которых про$ водится антибиотикотерапия). Таким образом, вагинальное примене$ ние утрожестана у женщин из группы высо$ кого риска в настоящее время представля$ ется эффективным, однако, требуются даль$ нейшие исследования безопасности такой терапии для матери, исходов для новорож$ денных и наиболее эффективных дозиро$ вок. Дальнейшее применение прогестерона у этой группы пациенток должно обязатель$ но сопровождаться контролем функции пе$ чени и постоянным анализом соотношения риска и преимуществ лечения. Спектр противопоказаний к назначению утрожестана не большой и включает гипер$ чувствительность, предрасположенность к тромбозам, острые формы флебита или тромбоэмболических заболеваний, кровоте$ чения из половых путей неясного генеза, неполный аборт, порфирию, установленные или подозреваемые злокачественные ново$ образования молочных желез и половых ор$ ганов; для перорального пути введения – выраженные нарушения функций печени. По результатам клинических исследова$ ний с применением утрожестана побочные эффекты включают появление сонливости, головокружений, укорочение менструаль$ ного цикла и появление прорывных крово$ течений при пероральном приеме утрожес$ тана. При вагинальном использовании в раз$ личных исследованиях не было выявлено признаков местной непереносимости (вы$ деления, зуд, раздражение) и общих побоч$ ных эффектов, в частности, сонливости и го$ ловокружений, при применении препарата в Журнал РОАГ 2008-2 рекомендуемой дозировке. По данным постмаркетингового приме$ нения препарата были выявлены следую$ щие побочные эффекты: Со стороны желудочно$кишечного трак$ та: очень редко (<0,01%): тошнота. Со стороны нервной системы: очень редко: сонливость, головокружения, голо$ вные боли, ощущение плохого самочувствия через 1–3 часа после прима препарата. Эти эффекты можно устранить при снижении разовой дозы прогестерона или при приме всей дозы препарат на ночь, увеличении промежутка времени между приемом препа$ рата и употреблением пищи или использо$ вании вагинальной формы препарата. Патология репродуктивной системы и молочной железы: Очень редко: напряже$ ние в груди, укорочение менструального цикла, прорывные кровотечения. Эти по$ бочные эффекты требуют коррекции дозы прогестерона. Другие эффекты: Очень редко: не тяже$ лые обратимые нарушения функции печени (холестаз) в основном во время беременно$ сти, нарушения зрения, анафилактические реакции. Выявленные по данным постмаркетин$ гового наблюдения побочные эффекты можно распределить на три категории: во$ первых, непосредственно связанные с пока$ заниями к применению препарата (патоло$ гия плода, некоторые опухоли), во$вторых, такие побочные эффекты ,как тромбозы, сердечно$сосудистая патология, опухоли, для развития которых первостепенную роль играет исходное состояние пациентки, и при которых определить причинно$следст$ венную связь практически не возможно, в третьих – такие побочные эффекты, как ас$ тения, мигрень, тошнота, для которых при$ чинно$следственную связь с приемом пре$ парата нельзя оценить более чем как воз$ можную. Данные, полученные по результатам ис$ следований и посмаркетингового примене$ ния препарата не дают оснований для пере$ смотра профиля безопасности утрожестана и изменения оценки соотношения преиму$ щества/риск для этого препарата. В заключение следует отметить, что ут$ рожестан, препарат натурального прогесте$ рона, характеризуется высокой эффектив$ ностью для коррекции широкого спектра состояний, характеризующихся дефицитом прогестерона (включая ЗГТ, поддержку лю$ теиновой фазы, профилактику самопроиз$ вольных абортов), что сочетается с его хо$ рошей переносимостью и благоприятным профилем безопасности. Огромным пре$ 39 ТРОМБОФИЛИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ имуществом утрожестана является отсутст$ вие тератогенного эффекта и возможность применения во время беременности. Утро$ жестан является хорошей альтернативой синтетическим гестагеном и обладает по сравнению с ними целым рядом преиму$ ществ, превосходя их в отношении безопас$ ности и часто и в отношении эффективнос$ ти. Отсутствие влияния натурального проге$ стерона на систему гемостаза, липидный и углеводный обмен, баланс про$ и противо$ спалительных медиаторов, благоприятные эффекты в отношении ЦНС открывают ши$ рокие перспективы его использования в со$ ставе ЗГТ, в том числе и в дальнейших ис$ следованиях по эффективности и безопас$ ности применения ЗГТ у практически здоро$ вых женщин в постменопаузе и у пациенток с факторами риска сердечно$сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, сахарный диабет, тромбофилические со$ стояния). Токолитические и недавно откры$ тые иммуномодулирующие эффекты явля$ ются основой для разработки новой кон$ цепции профилактики преждевременных родов и привычных выкидышей, и не толь$ ко обусловленных гормональными причи$ нами. Так, весьма обнадеживающим пред$ ставляется возможность применения нату$ рального прогестерона для профилактики синдрома потери плода неясной этиологии. Это связано прежде всего с данными о ве$ дущей роли антифосфолипидного синдро$ ма в патогенезе синдрома потери плода так называемой "неясной этиологии". В связи с этим необходимо дальнейшее изучение гормональных и иммунных эффектов про$ гестерона при АФС и их роли для пролонги$ рования беременности. Данные исследова$ ний с применением утрожестана и резуль$ таты анализа постмаркетингового примене$ ния препарата свидетельствуют о благо$ приятном профиле безопасности препарата и соотношении преимуществ и риска, свя$ занных с его применением. Литература 1. Asherson R.A., Cervera R., Piette J.C.> Shoenfield Y. The antiphospholipid syndrome II. Autoimmune thrombosis. Elsivier Science B.V., Nitherlands, 2002, 457 p. 2. Baker ER, Best RG, Manfredi RL, Demers LM, Wolf GC. Efficacy of progesterone vaginal supposito& ries in alleviation of nervous symptoms in patients with premenstrual syndrome. J Assist Reprod Genet. 1995 Mar;12(3):205–9. 3. Barrett&Connor E, Slone S, Greendale G, Kritz& Silverstein D, Espeland M, Johnson SR, Waclawiw M, Fineberg SE. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Study: primary out& 40 comes in adherent women. Maturitas. 1997 Jul;27(3):261–74. 4. Benifla JL, Dumont M, Levardon M, Foucher E, Cadiot G, Crenn&Hebert C, Heid M, Lelaidier C, Rosenbaum A, Bernuau J, Erlinger S, Frydman R, Madelenat P. [Effects of micronized natural proges& terone on the liver during the third trimester of preg& nancy] Contracept Fertil Sex. 1997 Feb;25(2):165–9. 5. Carbonne B, Rosenblatt J. Prevention of recurrent preterm birth: a comeback for progesterone?] J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2005 Feb;34(1 Suppl):S127–36. 6. Conard J, Cazenave B, Samama M, Horellou MH, Zorn JR, Neau C. At III content and antithrombin in activity in oestrogen&progestogen and progestogen& only treated women. Thromb Res. 1980 Jun 1;18(5):675–81. 7. Cushman M, Legault C, Barrett&Connor E, Stefanick ML, Kessler C, Judd HL, Sakkinen PA, Tracy RP. Effect of postmenopausal hormones on inflammation&sensitive proteins: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Study. Circulation. 1999 Aug 17;100(7):717–22. 8. Cummings JA, Brizendine L. Comparison of phys& ical and emotional side effects of progesterone or medroxyprogesterone in early postmenopausal women. Menopause. 2002 Jul&Aug;9(4):253–63. 9. Czajkowski K, Sienko J, Mogilinski M, Bros M, Szczecina R, Czajkowska A.Uteroplacental circula& tion in early pregnancy complicated by threatened abortion supplemented with vaginal micronized progesterone or oral dydrogesterone. Fertil Steril. 2007 Mar;87(3):613–8. 10. da Fonseca EB, Bittar RE, Carvalho MH, Zugaib M.Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spon& taneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo&controlled double&blind study. Am J Obstet Gynecol. 2003 Feb;188(2):419–24. 11. Daya S. Efficacy of progesterone support for pregnancy in women with recurrent miscarriage. A meta&analysis of controlled trials. Br J Obstet Gynaecol. 1989 Mar;96(3):275–80. 12. de Lignieres B, Dennerstein L, Backstrom T. Influence of route of administration on progesterone metabolism. Maturitas. 1995 Apr;21(3):251–7. 13. DeFranco EA, O'Brien JM, Adair CD, Lewis DF, Hall DR, Fusey S, Soma&Pillay P, Porter K, How H, Schakis R, Eller D, Trivedi Y, Vanburen G, Khandelwal M, Trofatter K, Vidyadhari D, Vijayaraghavan J, Weeks J, Dattel B, Newton E, Chazotte C, Valenzuela G, Calda P, Bsharat M, Creasy GW. Vaginal progesterone is associated with a decrease in risk for early preterm birth and improved neonatal outcome in women with a short cervix: a secondary analysis from a randomized, double&blind, placebo&controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007 Oct;30(5):697–705. 14. Dennerstein L, Spencer&Gardner C, Gotts G, Журнал РОАГ 2008-2 Brown JB, Smith MA, Burrows GD. Progesterone and the premenstrual syndrome: a double blind crossover trial. Br Med J (Clin Res Ed). 1985 Jun 1; 290(6482): 1617–21. 15. Devroey P, Pados G. Preparation of endometri& um for egg donation. Hum Reprod Update. 1998 Nov&Dec;4(6):856–61. 16. Dodd JM, Ashwood P, Flenady V, Jenkins& Manning S, Cincotta R, Crowther CA. A survey of cli& nician and patient attitudes towards the use of prog& esterone for women at risk of preterm birth. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2007 Apr;47(2):106–9. 17. Dodd JM, Crowther CA, Cincotta R, Flenady V, Robinson JS. Progesterone supplementation for pre& venting preterm birth: a systematic review and meta& analysis. Acta Obstet Gynecol Scand. 2005 Jun; 84(6):526–33. 18. Dupont A, Dupont P, Cusan L, Tremblay M, Rioux J, Cloutier D, Mailloux J, De Ligni?res B, Gutkowska J, Boucher H, et al. Comparative endocrinological and clinical effects of percutaneous estradiol and oral conjugated estrogens as replace& ment therapy in menopausal women. Maturitas. 1991 Oct;13(4):297–311 19. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA. 1996 Feb 7;275(5):370–5. 20. F?hraeus L, Larsson&Cohn U, Wallentin L. L& norgestrel and progesterone have different influ& ences on plasma lipoproteins. Eur J Clin Invest. 1983 Dec;13(6):447–53. 21. Foidart J.M., Dombrowicz N., Gremers R., Smet M., Lignieres de B. Endometrial tolerance of long& term combined hormene replacement therapy: analysis of cell cycle. Study report. Proceeding of the 7th international Congress on the Menopause, Stockholm, Sweden, June 20–24, 1993: 47–58. 22. Ford O, Lethaby A, Mol B, Roberts H. Progesterone for Premenstrual Syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD003415. 23. Fournier A, Berrino F, Riboli E, Avenel V, Clavel& Chapelon F. Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N& EPIC cohort. Int J Cancer. 2005 Apr 10;114(3):448–54. 24. Friedler S, Raziel A, Schachter M, Strassburger D, Bukovsky I, Ron&El R. Luteal support with micronized progesterone following in&vitro fertiliza& tion using a down&regulation protocol with gonadotrophin&releasing hormone agonist: a com& parative study between vaginal and oral administra& tion. Hum Reprod. 1999 Aug;14(8):1944–8. 25. Frishman GN, Klock SC, Luciano AA, Nulsen JC. Efficacy of oral micronized progesterone in the treat& ment of luteal phase defects.J Reprod Med. 1995 Jul;40(7):521–4. 26. Gambrell RD Jr. Prevention of endometrial can& cer with progestogens. Maturitas. 1986 ТРОМБОФИЛИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ Jul;8(2):159–68. 27. Ginsburg KA. Luteal phase defect. Etiology, diag& nosis, and management.Endocrinol Metab Clin North Am. 1992 Mar;21(1):85–104. 28. Jensen J, Riis BJ, Str?m V, Nilas L, Christiansen C.Long&term effects of percutaneous estrogens and oral progesterone on serum lipoproteins in post& menopausal women. Am J Obstet Gynecol. 1987 Jan;156(1):66–71. 29. Kleinstein J; Luteal Phase Study Group. Efficacy and tolerability of vaginal progesterone capsules (Utrogest 200) compared with progesterone gel (Crinone 8%) for luteal phase support during assist& ed reproduction. Fertil Steril. 2005 Jun;83(6):1641–9. 30. Lindenfeld EA, Langer RD. Bleeding patterns of the hormone replacement therapies in the post& menopausal estrogen and progestin interventions trial. Obstet Gynecol. 2002 Nov;100(5 Pt 1):853–63. 31. Lobo RA. The role of progestins in hormone replacement therapy. Am J Obstet Gynecol. 1992 Jun;166(6 Pt 2):1997–2004. 32. Lorrain J., Lalumiere G. Efficacy, safety and tol& erance of utrogestan® compared Medroxyprogesterone acetate in menopausal women receiving estraderm®. 1994 (unpublished report). 33. Martinez F, Coroleu B, Parera N, Alvarez M, Traver JM, Boada M, Barri PN. Human chorionic gonadotropin and intravaginal natural progesterone are equally effective for luteal phase support in IVF. Gynecol Endocrinol. 2000 Oct;14(5):316–20. 34. Martorano JT, Ahlgrimm M, Colbert T. Differentiating between natural progesterone and synthetic progestins: clinical implications for pre& menstrual syndrome and perimenopause manage& ment. Compr Ther. 1998 Jun&Jul;24(6&7):336–9. 35. Meade TW, Haines AP, North WR, Chakrabarti R, Howarth DJ, Stirling Y.Haemostatic, lipid, and blood& pressure profiles of women on oral contraceptives containing 50 microgram or 30 microgram oestro& gen. Lancet. 1977 Nov 5;2(8045):948–51. 36. Meis PJ, Aleman A. Progesterone treatment to prevent preterm birth. Drugs. 2004;64(21):2463–74. 37. Montplaisir J, Lorrain J, Denesle R, Petit D. Sleep in menopause: differential effects of two forms of hormone replacement therapy. Menopause. 2001 Jan&Feb;8(1):10–6. 38. Moyer DL, de Lignieres B, Driguez P, Pez JP. Prevention of endometrial hyperplasia by proges& terone during long&term estradiol replacement: influ& ence of bleeding pattern and secretory changes. Fertil Steril. 1993 May;59(5):992–7. 39. Noblot G, Audra P, Dargent D, Faguer B, Mellier G. The use of micronized progesterone in the treat& ment of menace of preterm delivery. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1991 Jul 25;40(3):203–9. 40. O'Brien JM, Adair CD, Lewis DF, Hall DR, Defranco EA, Fusey S, Soma&Pillay P, Porter K, How H, Schackis R, Eller D, Trivedi Y, Vanburen G, Khandelwal M, Trofatter K, Vidyadhari D, Vijayaraghavan J, Weeks J, Dattel B, Newton E, Chazotte C, Valenzuela G, Calda P, Bsharat M, Creasy GW.Progesterone vaginal gel for the reduc& tion of recurrent preterm birth: primary results from a randomized, double&blind, placebo&controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007 Oct;30(5):687–96. 41. Paterson ME, Wade&Evans T, Sturdee DW, Thom MH, Studd JW. Endometrial disease after treatment with oestrogens and progestogens in the climacteric. Br Med J. 1980 Mar 22;280(6217):822–4. 42. Plas J&N. Periodic safety update report (PSUR) untogestan; period: from 1st July to 31 january 1998. 43. Posaci C, Smitz J, Camus M, Osmanagaoglu K, Devroey P. Progesterone for the luteal support of assisted reproductive technologies: clinical options. Hum Reprod. 2000 Jun;15 Suppl 1:129–48. 44. Pouly JL, Bassil S, Frydman R, H?don B, Nicollet B, Prada Y, Antoine JM, Zambrano R, Donnez J. Luteal phase support after vaginal progesterone: comparative study with micronized oral proges& terone] Contracept Fertil Sex. 1997 Jul& Aug;25(7–8):596–601. 45. Rubin GL, Peterson HB, Lee NC, Maes EF, Wingo PA, Becker S. Estrogen replacement therapy and the risk of endometrial cancer: remaining controversies. Am J Obstet Gynecol. 1990 Jan;162(1):148–54. 46. Ryan N, Rosner A.Quality of life and costs asso& ciated with micronized progesterone and medrox& yprogesterone acetate in hormone replacement ther& apy for nonhysterectomized, postmenopausal women. Clin Ther. 2001 Jul;23(7):1099–115. 47. Saarikoski S, Yliskoski M, Penttil? I. Sequential use of norethisterone and natural progesterone in pre&menopausal bleeding disorders. Maturitas. 1990 Журнал РОАГ 2008-2 Jun;12(2):89–97. 48. Scarabin PY, Alhenc&Gelas M, Plu&Bureau, Taisne P, Agher R, Aiach M. Effects of oral and trans& dermal estrogen/progesterone regimens on blood coagulation and fibrinolysis in postmenopausal women. A randomized controlled trial. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997;17(11):3071–8. 49. Scarabin PY, Oger E, Plu&Bureau G; EStrogen and THromboEmbolism Risk Study Group. Differential association of oral and transdermal oestrogen&replacement therapy with venous throm& boembolism risk. Lancet. 2003 Aug 9;362(9382):428–32. 50. Shangold MM, Tomai TP, Cook JD, Jacobs SL, Zinaman MJ, Chin SY, Simon JA. Factors associated with withdrawal bleeding after administration of oral micronized progesterone in women with secondary amenorrhea. Fertil Steril. 1991 Dec;56(6):1040–7. 51. Soliman S, Daya S, Collins J, Hughes EG.The role of luteal phase support in infertility treatment: a meta&analysis of randomized trials. Fertil Steril. 1994 Jun;61(6):1068–76. 52. Spritzer PM, Vitola D, Vilodre LC, Wender MC, Reis FM, Ruschel S, Castro I. One year follow&up of hormone replacement therapy with percutaneous estradiol and low&dose vaginal natural progesterone in women with mild to moderate hypertension. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2003 Aug;111(5):267–73. 53. Tavaniotou A, Smitz J, Bourgain C, Devroey P. Comparison between different routes of proges& terone administration as luteal phase support in infertility treatments. Hum Reprod Update. 2000 Mar&Apr;6(2):139–48. 54. Thom MH, Studd JW. Oestrogens and endome& trial hyperplasia. Br J Hosp Med. 1980 May;23(5):506, 508–9, 511–3. 55. Walch KT, Huber JC. Progesterone for recurrent miscarriage: truth and deceptions. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008 Apr;22(2):375–89. 56. Wyatt K, Dimmock P, Jones P, Obhrai M, O'Brien S. Efficacy of progesterone and progestogens in management of premenstrual syndrome: systematic review. BMJ. 2001 Oct 6;323(7316):776–80. 57. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Долгушина Н.В., Одаева Л.С., Хизроева Д.Х., Акиньшина С.В. Антифосфолипидный синд& ром – иммунная тромбофилия в акушерстве и ги& некологии. М., «Триада&Х», 2007, 556 с. 41
