гипотиреоз

Гипотиреоз
На первый взгляд, едва ли найдется более
простое заболевание, чем гипотиреоз, как в
плане диагностики, так и лечения. Теперь,
когда мы имеем точные методы
исследования уровня гормонов и
современные, точнодозированные
препараты тироксина, доза которых может
быть индивидуально подобрана для
каждого пациента, какие еще проблемы
могут обсуждаться в этом обзоре?
A. Weetman, BMJ, 1997
On a Cretinoid State
supervening in
Adult Life in Women
Trans. Clin. Soc. Lond – 7, 180 - 185
24 октября 1873
W.W. Gull (1816 – 1890)
Исследователь
W.W. Gull
W.M. Ord
J.L. Reverdin
T. Kocher
Год
1873
1878
1882
1883
H. Hashimoto
1912
H. Zondek
C. Harington
1918
1926
1949
J.G. Pierce
D. Everd
1971
1973
W. Tunbridge
1977
M. Vanderpump
1995
Открытие
Первое клиническое описание микседемы
Предложил использовать термин кретинизм
Описание патологических изменений, развивающихся
поле удаления щитовидной железы (cachexia
strumipriva)
Описание гипертрофической формы аутоиммунного
тиреоидита (struma limphomatosa)
Описание микседематозного сердца
Описание структуру и синтез тироксина
Появились первые препараты синтетического
левотироксина
Описание структуры ТТГ
Выдвинута концепция субклинического
гипотиреоза
Опубликованы результаты первого одномоментного
Викгемского исследования
Опубликованы результаты 20-летнего Викгемского
исследования
Первое популяционной исследование по
скринингу врожденного гипотиреоза
Dussault J.H., Coulombe P., Laberge C., Letarte J., Guyda H., Khoury
K. Preliminary report on a mass screening program for neonatal
hypothyroidism. // J Pediatr – 1975. – Vol. 86. – P. 670 – 674.
Заместительная терапия гипотиреоза в
первой половине ХХ века
Высушенный
экстракт
щитовидной
железы
животных
ТИРЕОИДИН
•
невозможность точной дозировки
•
невозможность контроля терапии вследствие
отсутствия чувствительных методов определения
уровня ТТГ
•
невозможность компенсации гипотиреоза
ГИПОТИРЕОЗ - ТЯЖЕЛОЕ ОСЛОЖНЕНИЕ
ГИПОТИРЕОЗ - ТЯЖЕЛОЕ ОСЛОЖНЕНИЕ
концепции тиреоидологии
•
любой ценой предотвратить прогрессирование
аутоиммунного тиреоидита
•
максимально щадящее удаление щитовидной железы
при многоузловом зобе (энуклеации узлов)
•
органосохраняющие операции при раке щитовидной
железы
•
частичные резекции щитовидной железы при болезни
Грейвса
•
радиоактивный йод - “терапия отчаяния” при болезни
Грейвса
Революция в тиреоидологии
• синтетические препараты
левотироксина
ТТГ
Т4
• высокочувствительные
методы определения уровня
ТТГ
• ТТГ - надежный маркер
адекватности
заместительной терапии
30 летний юбилей
субклинического
гипотиреоза
Evered D.C., Ormston B.J., Smith P.A.,
et al. Grades of hypothyroidism. // BMJ
– 1973 - P. 657 - 662.
Одномоментное Викгемское
исследование и
распространенность гипотиреоза
(1977)
Tunbridge W.M., Evered D.C., Hall R., et al. The
spectrum of thyroid disease in a community: the
Whickham survey. // Clin Endocrinol – 1977 – Vol. 7,
N 6. – P. 481 – 493
Распространенность гипотиреоза среди лиц старшей
возрастной группы достигает 10 – 15%
Гипотиреоз – одно из самых частых
эндокринных заболеваний
20 летнее
Викгемское
исследование
Vanderpump M.P.J., Tunbridge W.M.G., French J.M., et al. The incidence of thyroid
disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. // Clin
Endocrinol – 1995 – Vol. 43 – P. 55 - 68
Риск развития
гипотиреоза у
женщин
ТТГ  + Антитела 
4,3 % в год
ТТГ 
2,6 % в год
Антитела 
2,1 % в год
Качество жизни пациентов с гипотиреозом, получающих
адекватную заместительную терапию препаратами
левотироксина
Peterson K., Bengtsson C., Lapidus L., et al. Morbidity, mortality and
quality of life for patients treated with levothyroxine. // Arch Intern Med
– 1990 – Vol. 150, P. 2077 – 2081.
29 женщин с гипотиреозом,
получающих заместительную
терапию в течение 1 – 28 лет
Контрольная группа из
968 женщин среднего
возраста
12 летнее наблюдение
Отсутствие отличий по продолжительности и
качеству жизни, а также риску развития основных
заболеваний
“Золотой стандарт” заместительной терапии
1. Простота диагностики гипотиреоза (в большинстве случаев,
достаточно одного только определения уровня ТТГ)
2. Единственной жизненноважной функцией щитовидной железы
является продукция тиреоидных гормонов
3. Суточный ритм секреции у тиреоидных гормонов практически
отсутствует (вариация ото дня ко дню менее 15%), в связи с чем,
ежедневный прием L-Т4 в одной и той же дозе легко моделирует
их эндогенную продукцию
4. Стабильность потребности организма в тиреоидных гормонах
(редкими ситуациями, в которых требуется изменение
подобранной дозы L-Т4, являются выраженная динамика массы
тела, беременность и параллельное назначение некоторых
лекарственных препаратов)
“Золотой стандарт” заместительной терапии
5. Высокая биодоступность L-Т4 при пероральном приеме (более
80%; всасывается в тонкой кишке, при этом 2/3 дозы – в ее
проксимальном отделе; биодоступность препаратов L-Т3
достигает 100%)
6. Длительный период полужизни L-Т4 в плазме (около 7 суток)
7. Наличие точного критерия (уровень ТТГ), который в полной
мере отражает качество компенсации гипотиреоза в течение
длительного срока (около 2 – 3 месяцев)
8. Относительная дешевизна препаратов L-Т4
Гипотиреоз как наиболее оптимальный
результат (цель) лечения
-
Рак щитовидной железы
-
Болезнь Грейвса
-
Оперативное лечение
большей части случаев
многоузлового
токсического зоба
Н.К. Крупская
Барбара Буш
Отечественная тиреоидология
«через призму тиреоидина»
1.
«Лечение» аутоиммунного тиреоидита в фазе
эутиреоза тироксином и потенциально
небезопасными методами
2.
Назначение L-Т4 в интермитирующем режиме (через
день разыми дозами, с “перерывами” по субботам)
3.
Субклинический гипотиреоз, диагностированный по
клинике, индивидуальные нормативы ТТГ
4.
Несоблюдение международных алгоритмов лечения
рака щитовидной железы
5.
Практически полное отсутствие I-131
6.
Рецидивы тиреотоксикоза после нерадикально
проведенных операций по поводу болезни Грейвса
…но с приходом новых технологий не были
изменены дефиниции собственно терминов
ГИПОТИРЕОЗ и ТИРЕОТОКСИКОЗ - которые
как были, так и остались КЛИНИЧЕСКИМИ
терминами, в то время как понятия
субклинического тиреотоксикоза и
субклинического гипотиреоза являются
ЛАБОРАТОРНО-КЛИНИЧЕСКИМИ понятиями, с
ОБЛИГАТНЫМИ лабораторными и более чем
факультативными клиническими признаками.
Г.А. Мельниченко
http://www.thyronet.ru
Классификация первичного гипотиреоза
Субклинический
ТТГ 
Т4 – в норме
Манифестный
ТТГ 
Т4 
Характерные симптомы
(часто неспецифичные)
Осложненный
ТТГ 
Т4 
Тяжелые осложнения
(миокардиодистрофия,
полисерозит и т.д.)
Бессимптомно или
только неспецифические
симптомы
Гипотиреоз имеет облигатные лабораторные и
факультативные клинические критерии
ТТГ 16,4 мЕд/л
ТТГ 1,2 мЕд/л
Чувствительность и специфичность симптомов гипотиреоза по данным
колорадского популяционного исследований [Canaris G.J., et al, 2000]
Чувствительность
(%)
Специфичность
(%)
Хриплый голос
6,7
94,5
Низкий голос
9,2
88,5
Обстипация
7,9
93,1
Низкий голос
2,9
97,6
Появление сухости кожи
28,3
74,7
Появление зябкости
14,6
88,2
Прогрессирование слабости
18,3
84,0
Одутловатость век
11,3
90,2
Появление запоров
6,1
95,0
Снижение памяти
24,5
79,1
Симптом
Постоянные симптомы
Вновь появившиеся симптомы
Риск инфаркта миокарда у
женщин при субклиническом
гипотиреозе и классических
факторах риска по данным
ротердамского исследования
Фактор риска
Относительны
й риск с
учетом
возраста
Добавочный
риск (%)
Популяционны
й добавочный
риск (%)
Субклинический
гипотиреоз
2,5
60
14
2,4
58
18
1,6
38
14
2,0
2,4
50
58
Гиперхолестеринеми
я
Гипертензия
Курение
Сахарный диабет
15
Hak A.E., et al, 2000
14
Повышенный уровень ТТГ (%)
Доля лиц с повышенным уровнем ТТГ среди
мужчин и женщин по данным Колорадского
эпидемиологического исследования (n = 25862)
24
Мужчины
Женщины
22
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
18-24
25-34
35-44
45-54
55-64
Возраст (годы)
65-74
>74
Canaris G.J., et al, 2000
Скрининговый
тест
В 1999 году в Шотландии было проведено 890 тысяч определений уровня ТТГ
(каждому шестому жителю)
В Великобритании ежегодно производится 9 – 10 млн. определений уровня ТТГ
Рынок тестовых систем для гормонального
исследования в России (2002)
Анализатор Immulite
1. ТТГ
10. Общий тестостерон
2. Свободный Т4
11. ЛГ
3. Пролактин
12. ДЭАС
4. Антитела к ТПО
13. Эстрадиол
5. Прогестерон
14. Общий Т4
6. Кортизол
15. ХГЧ
7. Общий Т3
16. АФП
8. Антитела к тиреоглобулину
17. Свободный Т3
9. ФСГ
18. АКТГ
Метаанализ 33 исследований (23 – контролируемые)
•
Скрининг ТТГ может принести пользу
каждому 250 обследованному
•
Лечение субклинического гипотиреоза
может принести пользу 28% пациентам
M. Hefland, C.C. Redfern
Скрининг нарушений функции щитовидной железы
1. Нарушения функции щитовидной железы достаточно
часто встречаются в популяции
2. Патологическое значение нарушения функций
щитовидной железы очевидно
3. Не имеют специфических клинических проявлений
4. Существует чувствительный и специфичный
лабораторный маркер – уровень ТТГ, доступный для
рутинной клинической практики
5. Разработаны эффективные методы лечения
P. Landenson et al, 2000
Скрининг нарушений функции щитовидной железы
American Thyroid
Association
Скрининг показан у всех лиц старше
35 лет с интервалом каждые 5 лет
American Association
of Clinical
Endocrinologist
Скрининг показан у пожилых
людей, особенно у пожилых
женщин
Royal college of
physicians (UK)
Скрининг всей популяции
необоснован, показан при наличии
факторов высокого риска
гипотиреоза; сомнителен для
беременных
American college of
physicians (UK)
Скрининг у всех женщин старше 50 лет
независимо от наличия или отсутствия
симптомов
Показания к скринингу гипотиреоза [Weetman A., 1997]
Скрининг показан
Врожденный гипотиреоз
На фоне лечение тиреотоксикоза
Облучение области шеи
Операции на гипофизе и облучение гипофиза
Прием амиодарона и лития
Вероятно
показан
Сахарный диабет 1 типа при планировании беременности
Послеродовый тиреоидит в анамнезе
Женщины старше 40 лет при неспецифических жалобах
Рефракторная депрессия
Синдромы Тернера и Дауна
Болезнь Аддисона аутоиммунного генеза
Показания
обсуждаются
Рак молочной железы
Деменция
Аутоиммунные тиреопатии в семейном анамнезе
Беременность
Ожирение
Идиопатические отеки
Не показан
Госпитализированные пациенты с тяжелой патологией
Лечение манифестного гипотиреоза
American Thyroid
Association
L-Т4 – 1,7 мкг/кг. В возрасте старше
50 лет и при сопутствующих
заболеваниях сердца – начальная доза
25 – 50 мкг с постепенным повышением
American Association
of Сlinical
Endocrinologist
L-T4: средняя доза 112 мкг/сут или 1,6
мкг/кг. Контрольный параметр ТТГ –
самое ранее через 6 недель. Оценка
адекватности через 6 недель после
изменения дозы.
Royal college of
physicians (UK)
L-T4 50 – 100 мкг исходно; повышение
дозы каждые 6 недель под контролем ТТГ;
У пожилых – начальная доза 25 мкг с
постепенным повышением на 25 мкг
каждые 3 – 4 недели.
Распространенность в популяции различных
показателей уровня ТТГ по результатам
популяционного исследования NHANES-III
(17353 жителя США старше 12 лет)
Распространенность в популяции (%)
50
Hollowel J.G.,. et al, 2002
45
40
Чернокожее население
Население мексиканского происхождения
Белое население
35
30
25
20
15
10
5
0
0,11-0,2 0,21-0,3 0,31-0,5 0,51-1,0 1,1-2,0
2,1-3,0
3,1-5,0
5,1-10
10,1-20
20-50
Средний уровень ТТГ – 1,5 мЕд/л [CI95%: 1,46 – 1,54]
1. Эутиреоз у взрослых обычно достигается
назначением L-T4 в дозе 1,6 мкг/кг массы тела в
день.
2. Целью заместительной терапии первичного
гипотиреоза является поддержание уровня ТТГ в
пределах 0,5 – 1,5 мЕд/л.
www.nacb.org
Терапия
левотироксином
«золотой стандарт»
заместительной
терапии в
эндокринологии
Лечение субклинического гипотиреоза
American Thyroid
Association
Вероятно показано, особенно при
наличии АТ-ТПО
American Association
of Clinical
Endocrinologist
Должно быть индивидуализировано и
наиболее показано носителям АТ-ТПО.
Особое внимание пожилые люди с
сердечными заболеваниями
минимально повышенном ТТГ
при
Royal college of
physicians (UK)
Показано носителям АТ-ТПО; в случае
отсутствия антител к ЩЖ и ТТГ < 10
мЕд/л – наблюдение
American college of
physicians
Надежные данные о целесообразности
лечения у молодых с минимально
повышенным ТТГ – нет. Женщинам
старше 50 с симптомами и при
гиперхолестеринемии вероятно показано
Аргументы «ПРОТИВ» лечения субклинического гипотиреоза
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Существенная часть пациентов не отмечает улучшения
самочувствия
У многих пациентов не отмечается нормализации показателей,
изменение которых связывается с субклиническим гипотиреозом
(дислипидемия)
Лечение подразумевает пожизненную терапию
Отдаленный риск опосредован другими факторами риска
(дислипидемия)
Лечение наиболее проблематично в той группе пациентов, в
которой он наиболее часто встречается
Слишком распространенное состояние; для ответа на вопрос о
целесообразности его лечения к настоящему времени
выполнено непропорционально мало исследований, результаты
которых очень часто противоречат друг другу
Признание необходимости лечения во всех случаях во многом
означает признание необходимости проведения скрининга
нарушений функции щитовидной железы
Аргументы «ЗА» лечение субклинического гипотиреоза
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Повышенный уровень ТТГ свидетельствует о снижении уровня
продукции тиреоидных гормонов
Ассоциирован с нарушениями функционирования многих
органов и систем, которые обратимы на фоне назначения
заместительной терапии L-Т4
Сопровождается повышением отдаленного риска ряда
заболеваний
Лечение, в большинстве случаев, не сопровождается
осложнениями и относительно дешево
Имеется значительный риск прогрессирования гипотиреоза от
субклинического до явного
Вероятность спонтанной ремиссии субклинического
гипотиреоза относительно низка
Субклинический гипотиреоз во время беременности
сопровождается повышенным риском для развития плода
Субклинический гипотиреоз (ТТГ ; Т4 норма)
Повторное определение ТТГ через 3 – 6 месяцев)
Антитела к
щитовидной
железе
Стойкое повышение
ТТГ
Заместительная терапия
Спонтанная
нормализация
Активное наблюдение с
ежегодным
определением ТТГ
Перед принятием решения о лечении субклинического
гипотиреоза необходимо:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Верифицировать его стойкий характер, повторив
исследование через 3 – 6 месяцев
Поставить нозологический диагноз
Оценить наличие или отсутствие у пациентов симптомов
гипотиреоза, регресс которых необходимо отследить
Оценить наличие факторов риска прогрессирования
гипотиреоза (антитела к щитовидной железе)
Обследовать пациента на предмет сопутствующей
патологии, наличие которой может отразится на принятие
решения о назначении заместительной терапии (ИБС,
нарушения ритма сердца)
Обсудить проблему с пациентом, объяснив ему все
плюсы и минусы назначения заместительной терапии