№1 (5) 2014

№1 (5)
2014
ISSN2311-5068
Амурский медицинский журнал
№1(5) 2014
Amur Medical Journal
Ежеквартальное научно-практическое издание
• Лекция
• Оригинальные исследования
• Обзоры литературы
• Обмен опытом
• Случай из практики
• Дискуссия
• История медицины
Главный редактор
Т.В. Заболотских, д. м. н., профессор
Заместитель главного редактора
С.С. Целуйко, д. м. н., профессор
Ответственный секретарь
В. В. Войцеховский, д. м. н., доцент
Редакционная коллегия
А.Ф. Бабцева, д. м. н., профессор; А.А. Блоцкий, д. м. н., профессор;
Е.А. Бородин, д. м. н., профессор; И.В. Борозда, д. м. н., доцент;
Т.С. Быстрицкая, д. м. н., профессор; Е.А. Ванина, д. ф. м. н., профессор;
Л.Н. Войт, д. м. н., профессор; Н.П. Володченко, д. м. н., доцент; В.П. Гордиенко,
д. м. н., профессор; Н.Р. Григорьев, д. м. н., профессор; А.А. Григоренко,
д. м. н., профессор; Ю.С. Ландышев, д. м. н., профессор; И.Г. Меньшикова,
д. м. н.; профессор, С.В. Нарышкина, д. м. н., профессор; А.Л. Штилерман,
д. м. н., профессор; В.В. Яновой, д. м. н., профессор.
Благовещенск
Редакционный совет
Н.А. Капитоненко, д. м. н., профессор (Хабаровск); С.И. Колесников, академик
РАМН, профессор (Москва); В.П. Колосов, д. м. н., профессор, РАМН, член-корр.
(Благовещенск); Куан Хэй Щюе, профессор (Харбин); Лю Цзичэн, профессор
(КНР, Цицикар); М.Т. Луценко, академик РАМН, профессор (Благовещенск);
Р.А. Белоус, к.м.н. главный врач ГБУЗ АО «Амурская областная детская
клиническая больница» (Благовещенск); В.П. Молочный,
д. м. н., профессор (Хабаровск); В. А. Невзорова, д. м. н., профессор
(Владивосток); Ю.М. Перельман, д. м. н., профессор (Благовещенск);
М. П. Гулевич, к. м. н., заместитель министра здравоохранения Амурской области
(Благовещенск); В.Б. Шуматов, д. м. н., профессор (Владивосток).
Учредитель
ГБОУ ВПО «Амурская государственная медицинская академия» Министерства
здравоохранения Российской Федерации
Журнал зарегистрирован Федеральной службой по надзору в сфере
связи, информационных технологий и массовых коммуникаций г. Москва.
Свидетельство о регистрации ПИ №ФС 77-55888 от 07.11.2013 г.
Адрес редакции: Россия, 675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95.
Телефон: (4162) 319-020. Электронные адреса: agma@nm.ru, agma1@mail.ru
С полной версией журнала можно ознакомиться на сайте www.amursma.ru
Выпускающий редактор В. П. Кобзарь
Сдано в набор …….. Подписано к печати…… Формат …. Бумага ..... Цена свободная
Содержание
Contents
Поздравления с юбилеями
Congratulation with the anniversary
Лекция
Lesson
Ю.С. Ландышев
Механизмы действия и основные
терапевтические эффекты глюкокортикоидов
Mechanisms of action and therapeutic effects of
basic glucocorticoids
Y.S. Landyshev
Оригинальные исследования
Original research
Хирургия
Surgery
30 »
А.П. Сахарюк, В.В. Шимко, Е.С. Тарасюк
Организация профилактики и лечения
венозных тромбоэмболических осложнений в
хирургическом стационаре
Prophilaxis and treatment of thromb - embolic
complications in the conditions of municipal
health establishment
A.P. Saharuk, V.V. Shimko, E. S. Tarasuk
34 »
О.С. Олифирова, С.В. Кналян, Н.Н. Трынов,
О.Г. Колмыкова, И.А. Жукова, Т.П. Бельчикова,
А.С. Ильюшонок
Хирургическое лечение больных с солитарными
образованиями щитовидной железы
Surgical treatment of patients with солитарными
formations of the thyroid gland
O.S. Olifirova, S.V. Knalyan, N.N. Trunov,
O.G. Kolmykova, I.A. Zhukova, T.P. Belchikova,
A.S. Ilyushonok
36 »
А.А. Сысолятин
Особенности хирургической тактики при
деструктивных формах панкреатита
Peculiarities of sugrical tactics in the destructive
pancreatits
А.А. Sisoliatin
40 »
О.А. Холодок, М.И. Черёмкин
Морфологические аспекты активности
туберкулом легкого
Morphological aspects je the activity of
tuberculoma`s lungs
O.A. Kholodok, M.I. Cheryomkin
Внутренние болезни
Internal diseases
44 »
Е.А. Филатова, А.А. Григоренко
Нарушение эндобронхиальной
микрогемоциркуляции у больных хроническим
миелолейкозом
Violation endobronchial microhemocirculation in
patients with chronic myeloid leukemia
E.A. Filatova, A.A. Grigorenko
50 »
А.В. Груздова, А.А. Григоренко
Патология желудка и двенадцатиперстной
кишки при множественной миеломе
The state of stomach and duodenum with
multiple mueloma
A.V. Gruzdova, A.A. Grigorenko
54 »
Н.В. Макарова
Особенности почечной гемодинамики у
больных множественной миеломой
Features renal hemodinamycs patients multiple
myeloma
N.V. Makarova
8»
10 »
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
5
Содержание
Contents
Онкология
Oncology
60 »
Т.В. Есенина, Е.А. Филатова, Е.А. Малиновская,
Н.С. Скрипкина, В.В. Войцеховский,
Е.А. Осипова
Ретроспективный анализ результатов лечения
больных хроническим лимфолейкозом в
Амурской области
Retrospective analysis of treatment results
chronic lymphocytic leukemia in the Amur region
T.V. Esenina, E.A. Filatova, E.A. Malinowskay,
N.S. Skrypkina, V.V. Voitsehovskij, E.A. Osipova.
66 »
А.А. Синюк
Ретроспективный анализ инфекционных
осложнений у больных гемабластозами
Retrospective analysis of infectious
complications of gemablastozis
А.A. Sinuk
Теоретическая медицина
Theoretical medicine
71 »
М.М. Горбунов, С.С. Целуйко, В.С. Намаконова,
Н.П. Красавина
Роль стволовых клеток в регенерации эпителия
трахеи при общем охлаждении организма и на
фоне применения природных антиоксидантов
The role of stem cells in regeneration of the
epithelium of the trachea in the general cooling
of the body and on the background of natural
antioxidants.
M.M. Gorbunov, S.S. Tseluyko, V.S.
Namakonova, N.P. Krasavina
74 »
С.В. Зиновьев, Г.А. Черепенько, Д.П. Решодько,
М.М. Горбунов, В.С. Козлова, А.В. Прокопенко
Цитологическая и гистологическая
характеристики орального секрета у
студентов, проживающих в Амурской области,
при профилактическом лечении общего
охлаждения организма дигидрокверцетином
Cytological and histochemical characteristics
of oral secretions of students living in the
Amur region in the prophylactic treatment of
dihydroquercetin body cooling
S.V. Zinoviev, G.A. Cherepenko, D.P. Reshodko,
M.M. Gorbunov, V.S. Kozlova, A.V. Prokopenko
Профилактическая медицина
Preventive medicine
Л.А.Губа
Анализ некоторых токсичных элементов в
мясных продуктах Константиновского района
Амурской области
Analysis of some toxic elements in meat
products of Konstantinovsky area, Amur Region.
L.A. Guba
Обзоры литературы
Literature reviews
Е.А. Ванина, С.С. Целуйко, В.В.Войцеховский
Механизмы воздействия ионизирующей
радиации на клеточном уровне
Mechanisms of influence of ionizing radiation on
cellular level
E.A. Vanina, S.S. Tseluyko, V.V. Voitsehovskij
В.И. Павленко, Е.Г. Рыбась, С.В.Нарышкина
Хроническая обструктивная болезнь легких:
перспективы противовоспалительной терапии
Chronic obstructive pulmonary disease:
prospects of anti-inflammatory therapy
V.I. Раvlenko, E.G. Rybas, S.V. Naryshkina
Обмен опытом
Exchange of experience
В.В. Войцеховский
Применение дабигатрана для профилактики
тромбообразования у больных гематогенными
тромбофилиями
Dabigatran for prevention thrombosis in patients
with hematogenous thrombophilia
V.V. Voitsehovskij
78 »
80 »
87 »
92 »
6
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
Содержание
Contents
О.С. Олифирова, А.А. Стукалов, Д.А. Оразлиев,
С.В. Ходус.
Симуляционное обучение на кафедре
хирургических болезней ФПДО
Simulation training at the Department of Surgical
Diseases, Faculty of Advanced Medical
O.S. Olifirova, A.A. Stukalov , D.A. Orazliev,
S.V. Khodus.
Случаи из практики
Case from practice
Т.В. Есенина, Е.А. Малиновская, Т.А. Асташева,
М.И. Соловьева, Н.С. Скрипкина
Особенности диагностики и лечения
солитарной плазмоцитомы
Peculiarities of diagnostics and treatment
solitary плазмоцитомы
T.V. Esenina, E.A. Malinovskaya, T.A. Аstashova,
M.I. Soloviev, N.S. Skripkina
Дискуссия
Discussion
И.В. Жуковец
Спорные вопросы нозоологии:
метаболический синдром или дисфункция
гипоталамуса?
Issues nozoologii: Metabolic syndrome or
dysfunction of hypothalamus?
I.V. Zhukоvets
История медицины
History of medicine
109 »
А.И. Коваленко
Охрана здоровья населения в Амурском
казачьем войске во второй половине XIX начале ХХ вв.
Health protection in the Amur Cossack army in
late 19th- early 20th centuries
А.I. Kovalenko
112 »
Правила публикации в «Амурском
медицинском журнале»
Rules of publication in the Amur Medical Journal
101 »
102 »
105 »
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
7
Поздравляем!
28 декабря 2013 г. исполнилось 85 лет
заслуженному деятелю науки РФ,
заслуженному врачу РФ,
почетному гражданину города Благовещенска,
заведующему кафедрой госпитальной терапии
Амурской государственной медицинской академии,
доктору медицинских наук, профессору
Юрию Сергеевичу Ландышеву.
Всю свою трудовую жизнь Юрий Сергеевич посвятил развитию медицинской науки, внедрению
новых методов диагностики и лечения заболеваний
внутренних органов. Профессор Ю.С. Ландышев –
основатель амурской школы терапевтов и пульмонологов.
Ю. С. Ландышев родился в Ставрополе. В 1955 г.
окончил с отличием Ставропольский мединститут. После окончания ординатуры на кафедре факультетской терапии работал врачом-терапевтом
госпитальной терапевтической клиники Томского
медицинского института. С 1958 по 1961 г. обучался
в очной аспирантуре, а после ее окончания был направлен в Благовещенский государственный медицинский институт, где начал работать ассистентом
кафедры госпитальной терапии. В 1962 г. Ю. С. Ландышев защитил кандидатскую диссертацию на тему
«Эндемический зоб в северных районах Томской
области».
С 1967 г. Ю.С. Ландышев заведует кафедрой госпитальной терапии БГМИ. В 1978 г. защищает докторскую диссертацию «Функциональное состояние
эндокринной системы у больных бронхиальной астмой».
Под руководством Юрия Сергеевича защищены 72 кандидатских и 12 докторских диссертаций.
С 1993 г. профессор Ю.С. Ландышев - председатель диссертационного Совета академии по защите
докторских и кандидатских диссертаций по пульмонологии и внутренним болезням. В этом Совете
защищено более 100 кандидатских и 15 докторских
диссертаций.
Профессор Ю.С. Ландышев - автор 16 патентов
на изобретения, более 800 научных публикаций в
центральных и местных изданиях, 35 монографий.
Под редакцией Ю.С. Ландышева издано 15 монотематических сборников.
С 1968 г. на кафедре госпитальной терапии
под руководством Юрия Сергеевича проводятся
исследования по изучению патологии бронхоле-
8
гочной системы, механизмов ее адаптации к производственным, климатогеографическим и социально-бытовым условиям Амурской области. С 70-х
годов ХХ столетия под руководством Ю.С. Ландышева проводятся фундаментальные исследования по
изучению морфофункционального состояния эндокринных желез у больных бронхиальной астмой
с исследованием биосинтеза, особенностей метаболизма, нейроэндокринной регуляции и биологических ритмов секреции гормонов передней доли
гипофиза, надпочечников, щитовидной, поджелудочной и гонадных желез.
В 1973 г. по инициативе Ю.С. Ландышева в
Амурской областной клинической больнице была
впервые создана бронхологическая служба. Под
его руководством были разработаны оригинальные
бронхологические методики лечения легочных заболеваний.
В 1991 г. Юрию Сергеевичу присвоено звание
«Заслуженный деятель науки РФ». В 1997 г. он избран действительным членом Российской академии
естественных наук. В 1998 г. за многолетнюю плодотворную деятельность профессор Ю.С. Ландышев
Указом Президента РФ награжден медалью ордена
«За заслуги перед Отечеством» II степени, в 2004 г. медалью «За заслуги перед отечественным здравоохранением», медалью ордена «Великая Победа»,
медалями «Ветеран труда», «К 100-летию профсоюзов», «За доблестный труд». В 2007 г. Ю. С. Ландышеву присвоено почетное звание «Заслуженный
врач Российской Федерации», в 2011 г. - «Почетный
гражданин города Благовещенска».
Многочисленный коллектив медицинских работников лечебных учреждений Амурской области
сердечно и с большой любовью поздравляет Юрия
Сергеевича с замечательным юбилеем, искренне
желает крепкого здоровья и дальнейших успехов в
подготовке молодых специалистов и ученых в медицинской науке России.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
С юбилеем, Евгений Александрович!
Доктору медицинских наук, профессору Евгению
Александровичу Бородину исполнилось 60 лет!
Евгений Александрович Бородин, выпускник БГМИ,
ученик академиков РАМН Ю.М. Лопухина (почетный директор НИИ ФХМ МЗ РФ) и А.И. Арчакова (директор ИБМХ
РАН, академик-секретарь РАМН, вице-президент РАМН),
заведующий кафедрой биохимии ГБОУ ВПО «Амурская
ГМА» Минздрава России.
В 1980 г. Е.А. Бородин в ведущем медицинском вузе
страны – 2-ом Московском государственном медицинском институте имени Н. И. Пирогова защитил кандидатскую диссертацию «Влияние холестерина на вязкость
липидного бислоя и реакции переноса электронов в микросомах печени крыс». Спустя семь лет там же он защитил докторскую диссертацию «Восстановление фосфолипидами поврежденных биологических мембран».
Профессор Е. А. Бородин – научный руководитель и
консультант 19 защищенных кандидатских диссертаций,
автор 12 авторских свидетельств на изобретение и патентов.
Евгений Александрович – председатель совета по
НИРС Амурской государственной медицинской академии, член редакционных коллегий научных изданий
«Амурский медицинский журнал» (г. Благовещенск,
АГМА) и «Успехи наук о жизни» (г. Владивосток, ДВГТУ),
член исполнительного комитета по фармакогнозии Всемирной ассоциации китайских медицинских обществ
при Хейлудзянском университете китайской традиционной медицины (г. Харбин, КНР), профессор медицинского колледжа г. Осака (Япония) с правом чтения лекций,
проведения научных исследований.
Евгений Александрович – автор 267 печатных работ.
Из них более 50 работ опубликовано в международных
изданиях (США, Япония, Западная Европа), более 30 – в
отечественных центральных рецензируемых журналах.
В их числе монография, изданная в Германии (2012 г.).
Публикации профессора Е.А. Бородина в международных (Eur. J. Biochem., Biochem. Biophys. Res. Communs., J.
Nutr. Sсi. Vitaminol.) и ведущих отечественных журналах
(«Биохимия», «Биомедицинская химия», «Биологические мембраны», «Вестник РАМН», «Успехи современной биологии» и др.) включены в международные электронные базы WEB of Science (WOS) (17 работ), Scopus
(16 работ) и PubMed (16 работ).
Российский индекс научного цитирования (РИНЦ)
включает 91 работу профессора Е.А. Бородина (439 цитирований), в апреле 2014 года его индекс Хирша – 11.
Профессор Е.А. Бородин – автор четырех изданий
учебного пособия «Биохимический диагноз» (гриф РУМК
МЗ РФ), цитируемого в международной электронной
базе WOS и электронной интерактивной версии этого пособия с грифом ДВ РУМЦ.
Евгений Александрович руководит международным
обменом
студентами между Амурской медицинской
академией и медицинскими вузами
Японии. В 1999 –
2001 гг. он выполнял
обязанности
ответственного
секретаря Российско-Японского
фонда
медицинских обменов.
Профессор
Е.А. Бородин обеспечивает участие студентов и молодых
преподавателей Амурской медицинской академии в академических школах, конференциях по химии и биологии,
организуемых Дальневосточным федеральным университетом и Тихоокеанским институтом биоорганической
химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН (г. Владивосток). Профессор Е.А. Бородин активно сотрудничает с Институтом
инноваций и качества ДВФУ (г. Владивосток). Посредством Интернета читает лекции участникам проводимых
Дальневосточным федеральным университетом международных школ по инноватике, выступает с докладами
для участников международных молодежных научных
конференций. Он соавтор образовательных грантов, получаемых этим университетом, имеет благодарственные
письма от руководства ДВФУ.
С середины 90-х годов профессор Е.А. Бородин занимается исследованием полезного действия соевых
продуктов на здоровье человека, активно сотрудничает
с отечественными и зарубежными производителями соевых продуктов. По инициативе профессора Е.А.Бородина осуществлена областная целевая программа «Соевые
продукты как средства профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний», выполнен международный
японско-российский научный проект по исследованию
гипохолестеринемического действия соевого белка.
Проводимые кафедрой биохимии исследования соевых
продуктов включены в Программу научного обеспечения
производства и переработки сои в Амурской области на
2013-2020 гг., разработанную ВНИИ сои.
Плодотворная деятельность профессора Е.А.Бородина отмечена медалью ордена «За заслуги перед Отечеством II степени» (1998 г.), нагрудным знаком «Почетный
работник высшего профессионального образования РФ
(2002 г.), Почетной грамотой Министерства здравоохранения Российской Федерации (2004 г.).
Друзья, коллеги, ученики сердечно поздравляют Евгения Александровича с юбилеем и желают ему крепкого здоровья, благополучия, новых творческих успехов и
достижений!
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
9
УДК 616.357
Ю.С. Ландышев
ЛЕКЦИЯ
ГБОУ ВПО «Амурская ГМА»
Минздрава России
г. Благовещенск
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ И
ОСНОВНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ
ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Глюкокортикоиды оказывают антианаболическое и катаболическое действие на белковый
обмен. Они тормозят синтез белка из аминокислот и усиливают распад тканевого белка. Это
прежде всего происходит в элементах соединительной ткани в таких органах и структурах,
как вилочковая железа, лимфатические узлы
и мышцы [10, 54]. В связи с этим при лечении
глюкокортикоидами наступает атрофия тимуса
и скелетной мускулатуры, уменьшение размеров лимфатических узлов.
Поскольку дифференциация и рост клеток
организма не могут происходить без синтеза белка, передозировка глюкокортикоидных
препаратов, тормозящих этот процесс, задерживает формирование грануляций и последующее образование рубцов, что отрицательно
сказывается на заживлении ран [55, 66]. Тормозящий эффект глюкокортикоидов на синтез
белка может проявиться при их длительном
терапевтическом применении в задержке роста у детей [88, 89]. Кроме того, нарушение
белкового обмена, обусловленное длительным
применением глюкокортикоидов, приводит к
атрофии мышц и образованию полос растяжения на коже – stria [103, 126].
Вследствие торможения синтеза белка не
используется часть аминокислот, поступающих
в организм в составе белковых пищевых веществ. Неиспользованные аминокислоты превращаются в глюкозу в результате глюконеогенеза, образовавшаяся глюкоза превращается
в гликоген печени и жир. Поэтому усиливается
отложение гликогена в печени и жира в подкожной клетчатке [133, 135].
Глюкокортикоиды являются антагонистами
инсулина, они задерживают утилизацию глюкозы в тканях и при передозировке вызывают
гипергликемию и глюкозурию, вплоть до развития стероидного диабета [13, 142]. Задержка
утилизации глюкозы и возникновение гипергликемии обусловлены торможением глюкокортикоидами активности фермента – гексакиназы печени [149, 155]. Как известно, низкое
содержание глюкокортикоидов в организме
при надпочечниковой недостаточности сопровождается гипогликемией. Таким образом,
глюкокортикоиды являются контринсулярными
гормонами.
Усиливая распад белков, глюкокортикоиды тем самым усиливают образование аммиака в организме (отрицательный азотистый
баланс), что в свою очередь вызывает возбуждение сосудо-двигательного центра и повышение артериального давления [140, 152]. Этому
способствует также пермессивное усиление
периферического действия на сосуды норадреналина и адреналина глюкокортикоидами [58,
59, 60]. В этом отношении глюкокортикоиды
являются синергистами минералокортикоидов.
Резюме
Mechanisms of action and therapeutic effects of
В лекции изложены современные представ- basic glucocorticoids
ления о механизмах действия и основных терапевтических эффектах глюкокортикоидных Y.S. Landyshev
гормонов. Приведены показания и противоSummary
показания к назначению глюкокортикоидов.
The lecture describes the modern understanding of
Представлены виды терапии и тактика приме- the mechanisms of action and the main therapeutic
нения этих гормонов. Отдельные разделы по- effects of glucocorticoid hormones . Given indications
священы осложнениям глюкокортикоидной and contraindications to glucocorticoids. Presented
терапии и особенностям профилактики надпо- therapies and tactics application of these hormones.
чечниковой недостаточности.
Separate sections are devoted to complications of
glucocorticoid therapy and prevention features of adКлючевые слова: глюкокортикоиды, лечеrenal insufficiency.
ние
Key words: glucocorticoids, medication
10
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
Промежуточные продукты распада белка, в
частности аммиак, оказывают возбуждающее
действие на центральную нервную систему, вызывая бессонницу и эйфорию [76, 77, 78].
Глюкокортикоиды влияют на жировой обмен, во-первых, в результате усиления глюконеогенеза и дальнейшего перехода образовавшихся углеводов в жиры, во-вторых, путем
торможения жиромобилизующего эффекта
действия соматотропного гормона гипофиза
[84, 97]. При этом задерживается мобилизация
жира из депо и окисление его в печени. В связи
с этим жир в избытке откладывается в подкожной клетчатке и других органах (лунообразное
лицо) [107, 110].
Глюкокортикоиды оказывают выраженное
влияние на кальциевый обмен, способствуя
повышенной резорбции кальция из костей и
усиленному выведению его мочой [124, 146].
В этом отношении глюкокортикоиды являются антагонистами витамина D. Тем самым при
передозировке глюкокортикоидов создаются
условия для возникновения остеопороза. Помимо этого, остеопороз может быть обусловлен
нарушением образования белкового каркаса
кости и связанным с этим недостаточным отложением кальция [70, 71].
Глюкокортикоиды оказывают иммуносупрессивное и противоаллергическое действие.
Глюкокортикоиды угнетают пролиферацию
лимфоидной ткани и клеточный иммунитет, что
лежит в основе их применения при пересадке
органов и тканей. Глюкокортикоиды тормозят
образование и нарушают кинетику Т-лимфоцитов в большей степени Т-хелперов, чем Т-супрессоров, снижают их цитотоксическую активность [67, 68, 69].
В-лимфоциты более устойчивы к действию
глюкокортикоидов, но введение высоких доз
метилпреднизолона ведет к снижению концентрации иммуноглобулинов, что связано с
первоначальным усилением их катаболизма и
последующим торможением синтеза [65, 82].
Глюкокортикоиды препятствуют взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками,
макрофагами, ингибируя высвобождение из
них биологически активных веществ [86, 87].
В последние годы выявлена способность
глюкокортикоидов влиять на систему цитокинов, синтез которых моноцитами и макрофагами имеет важное значение для иммунорегуляции и развития воспаления [98, 99].
Глюкокортикоиды подавляют выработку так
называемых «провоспалительных» цитокинов
(интерлейкины 1, 6 и 8), которые участвуют в
механизмах иммунного ответа, влияя, в частности на Т-клеточное распознавание антигенов
[89, 90, 91]. Глюкокортикоиды ингибируют экскрецию антигенов на поверхности макрофагов
и продукцию ИЛ-1 за счет снижения содержания и стабильности матричной РНК для ИЛ-1
в клетках периферической крови человека,
в том числе моноцитов [111, 112, 134]. Период
полужизни мРНК составляет около 40 часов, в
присутствии же дексаметазона он снижается до
2 часов.
Имеются данные о зависимости влияния
ГКС от концентрации: в низких дозах они усиливают, а в высоких - подавляют образование
ИЛ-1 [8, 13, 15]. Кроме того полагают, что ГКС
могут угнетать синтез цитокиновых рецепторов,
подавляя таким образом обусловленные цитокинами эффекты [30, 31, 51].
Наконец, имеются данные о влиянии ГКС
на синтез циклооксигеназы (ЦОГ) за счет чего
снижается уровень простагландинов, имеющих
отношение как к воспалительным, так и к лихорадочным реакциям [22, 62, 63].
Глюкокортикоиды подавляют митотическую активность и созревание фибробластов,
понижают также проницаемость сосудистой
стенки, благодаря инактивации фермента гиалуронидазы, которая, как известно, расщепляет гиалуроновую кислоту, цементирующую
соединительнотканные волокна [64, 74, 75]. Это
обеспечивает противовоспалительный эффект
глюкокортикоидов, так как происходит торможение образования воспалительной гранулемы и выпотевания экссудата [80, 81].
Угнетение лейкотриена «В» снижает хемотаксис лейкоцитов, а лейкотриенов «С» и «D»
- контрактильную реакцию гладких мышц, сосудистую проницаемость и секрецию слизи в
воздухоносных путях. Глюкокортикоиды уменьшают проницаемость капилляров, улучшают
циркуляцию сегментоядерных нейтрофилов,
способствуют снижению количества эозинофилов, базофилов, моноцитов и лимфоцитов,
уменьшают таким образом интенсивность клеточной реакции, приводят к стабилизации клеточных мембран, препятствуя освобождению
ферментов и медиаторов воспаления [73, 92,
93].
Кроме того глюкокортикоиды препятствуют
образованию гепарина и гистамина в тучных
клетках соединительной ткани и активируют
фермент гистаминазу [101, 102, 104]. Резкое
снижение концентрации гистамина в тканях
обусловливает антиаллергическое действие
глюкокортикоидов [105, 106, 108].
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
11
Как показали клинические и экспериментальные наблюдения, глюкокортикоиды повышают кислотность и пептическую активность
желудочного сока [94, 95, 96]. На фоне повышенной секреции соляной кислоты и пепсина
эрозии слизистой оболочки желудка, часто возникающие в обычных условиях, могут превратиться в язву. Образование «стероидных язв»
желудка - одно из опасных осложнений глюкокортикоидной терапии [113, 114, 115].
Глюкокортикоиды оказывают выраженное
влияние на кроветворные органы, в частности
на созревание и жизнедеятельность клеточных элементов кроветворной системы и крови. Введение глюкокортикоидных препаратов
в организм приводит к инволюции тимуса и
лимфатической ткани, понижению количества
лимфоцитов в периферической крови. Это является следствием снижения их выработки и
повышенным распадом на периферии [130,
131].
Общеизвестно, что глюкокортикоиды вызывают эозинопению. Это явление связывают
с разрушением эозинофилов в кровяном русле, задержкой их созревания в костном мозге,
блокадой выхода их из костного мозга в периферическую кровь, повышенным уходом эозинофилов в ткани, в частности в ретикулоэндотелиальную систему. Последняя точка зрения
считается наиболее обоснованной. Кроме того,
глюкокортикоиды обладают способностью стимулировать эритропоэз и тромбоцитопоэз. Механизм этого явления остается неясным [127,
128].
Следовательно, глюкокортикоиды вызывают снижение уровня лимфоцитов, эозинофилов, базофилов, моноцитов с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза,
число нейтрофилов в среднем повышается на
4000/мм (1700-7500/мм). Максимум изменений в крови отмечается через 4-6 часов, восстановление исходного состояния – через 24
часа. После завершения длительного курса
глюкокортикоидной терапии изменения картины крови сохраняются на протяжении 1 – 4 недель [138, 139].
Глюкокортикоиды тормозят иммунные реакции в организме и тем самым способствуют
возникновению инфекционных осложнений. С
другой стороны, эти же особенности действия
глюкокортикоидов с успехом используются в
борьбе с аутоиммунными заболеваниями [143,
144].
Глюкокортикоиды оказывают значительное
влияние на распределение и экскрецию воды в
12
организме. Они сохраняют объем внеклеточной
жидкости, тормозя поступление воды в клетки.
На экскрецию воды почками они действуют за
счет подавления секреции антидиуретического гормона, увеличения скорости клубочковой
фильтрации и непосредственного влияния на
почечные канальцы, в результате возрастает
клиренс свободной воды [147, 148]. Глюкокортикоиды обладают и слабыми минералокортикоидными свойствами. Увеличение дозы
гормонов приводит к повышению реабсорбции натрия в почечных канальцах и экскреции
кальция с мочой. Эти минералокортикоидные
эффекты в большей степени присущи природным глюкокортикоидам (гидрокортизону и кортизону), в меньшей степени полусинтетическим
(преднизолону, преднизону, метилпреднизолону). У фторированных препаратов - триамцинолона, дексаметазона и бетаметазона - минералокортикоидная активность отсутствует [153,
154].
Глюкокортикоиды обладают слабым минералокортикоидным действием. Они усиливают реабсорбцию натрия в канальцах почек
и выделения калия, снижают реабсорбцию
кальция и фосфора, способствуя тем самым
образованию камней, тормозят выделение
антидиуретического гормона - вазопрессина,
следовательно, увеличивают диурез, снижают
почечный порог для глюкозы и ведут к глюкозурии при нормальной гликемии [122, 123].
Изменения водно-электролитного обмена
тесно связаны с регуляцией артериального давления: усиление реабсорбции натрия, задержка его в стенке артериол, набухание их ведет к
усилению прессорной реакции сосудов, чему
также способствует пермессивное влияние
глюкокортикоидов на катехоламины [120, 121].
Глюкокортикоиды оказывают влияние на
сердечно-сосудистую систему. Они повышают
чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие
ангиотензина-II [125]. Они уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда.
Поэтому недостаточность коры надпочечников
характеризуется низким сердечным выбросом,
расширением артериол, слабой реакцией на
адреналин [116]. В сочетании с гиповолемией,
вызванной дефицитом минералокортикоидов,
эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу [117].
В настоящее время хорошо известно, что
глюкокортикоиды обеспечивают устойчивость
организма при сильных внешних воздействи-
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
Таблица 1. Механизм действия глюкокортикоидов
Биохимическое действие Усиление распада белков в клетках лимфоидной и соединительной тканей и скелетной мускулатуры, усиление глюконеогенеза в печени. Активация синтеза адреналина и серотонина. Увеличение активности циклического аденозинмонофосфата (АМФ) в клетках. Замедление синтеза гистамина и торможение его действия в клетках. Повышение стабильности и снижение проницаемости клеточных и субклеточных мембран. Торможение митозов, усиление дифференциации клеток. ях – при так называемых стрессорных ситуациях.
Изучение болезней адаптации показало, что
причиной их возникновения являются изменения в психоэмоциональной сфере, так называемый эмоциональный стресс. Характер их
последующих соматических изменений будет
определяться формой этого стресса, то есть,
будет ли это эустресс или дистресс. Следовательно, эмоциональный стресс лежит в основе адаптивных физиологических реакций, позволяющих организму за счет мобилизации
резервных возможностей преодолевать конфликтные ситуации [14, 49, 50].
Глюкокортикоиды оказывают действие на
гипофизарно-надпочечниковую систему, снижая выработку кортикотропина и уменьшая,
следовательно, возбуждение коры надпочечников, что при длительном применении глюкокортикоидных препаратов приводит к уменьшению
и атрофии коры надпочечников [18, 24]. Угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы обусловлено функционированием механизма обратной связи. Оно больше
выражено при длительном применении глюкокортикоидов или использовании препаратов,
обладающих пролонгированным действием.
При этом степень влияния глюкокортикоидов
на организм определяется различными факторами: дозой и свойствами глюкокортикоидных
препаратов, длительностью лечения, общим
состоянием, возрастом и полом [6].
Глюкокортикоиды среди многообразия своего влияния на организм обладают также и антипиретическим эффектом. Полагают, что этот
эффект теснейшим образом связан с их противовоспалительными и иммуносупрессивными
свойствами.
Согласно данным литературы, ГКС блокируют синтез ряда цитокинов, которые одновременно являются и медиаторами лихорадки,
Биологическое действие Обеспечение энергетических потребностей основных систем организма, сохранение глюкозы и гликогена. Усиление биохимического эффекта кортизола, ведущее к повышению работоспособности клеток и дополнительному притоку энергии. Ограничение воспалительных и аллергических реакций. Увеличение устойчивости клеток, особенно в неблагоприятных условиях. Переключение энергетических ресурсов на выполнение первоочередных задач. особое место среди которых занимает ИЛ-1 [7].
Таким образом, действие глюкокортикоидов на организм отмечается чрезвычайным
разнообразием и осуществляется путем изменения проницаемости, влияния на синтез ферментного белка, а также на активность ферментов. Действие ГКС проявляется на уровне
генов в органах-мишенях путем избирательной
активации специфических информационной и
рибосомной РНК [34, 39].
Физиологически важнейшим глюкокортикоидом у человека является кортизол
(гидрокортизон).
Физиологическое действие кортизола [7, 8]
Стимулирует глюконеогенез за счет увеличенного распада белков (катаболического
действия).
Снижает почечный порог для глюкозы.
Угнетает (при высоких дозировках) рост у
детей.
Блокирует воспалительные процессы независимо от их генеза (противовоспалительное
действие).
Подавляет образование фибробластов, а
также синтез коллагена (антипролиферативное
действие).
Угнетает деятельность лимфатической ткани, за счет чего развивается лимфопения (иммунодепрессивное действие).
Снижает число эозинофильных гранулоцитов и повышает число тромбоцитов в крови.
Угнетает секрецию АКГТ и гонадотропина
в передней доле гипофиза и снижает функцию
половых желез.
Повышает возбудимость головного мозга и
понижает судорожный порог.
Обладает психотропным эйфоризирующим,
а при определенных условиях и депрессивным
действием.
Оказывает выраженное влияние на водный
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
13
Таблица 2. Лечебные свойства глюкокортикоидов и возможности их использования в клинике
Стабилизация кровообращения и микроциркуляции при стрессорных состояниях Неспецифическая защита клеток и тканей от токсина. Стабилизация клеточных мембран, предотвращение гибели клеток. Снижение проницаемости клеточных и субклеточных мембран и сосудов, мощное противовоспалительное действие. Мощное противоаллергическое действие Торможение клеточного деления и усиление дифференциации клеток. и электролитный баланс: в организме накапливается натрий, а калий выделяется в больших
количествах.
Кортизол угнетает всасывание кальция в кишечнике и обратное всасывание кальция в почках (витамин Д - антагонистическое действие).
Выделение глюкокортикоидов контролируется гипоталамическо-гипофизарным механизмом. При уменьшении концентрации
свободного кортизола гипоталамус выделяет
кортикотропин. Последний в свою очередь
стимулирует выброс из коры надпочечников
глюкокортикоидов. При повышении уровня
кортизола в крови этот процесс тормозится (отрицательная связь). При стрессовых ситуациях
также значительно повышается концентрация
глюкокортикоидов и активируется деятельность симпатико-адреналовой системы.
Наряду с этой регуляцией осуществляется
высвобождение глюкокортикоидов по циркадному ритму с максимальным уровнем глюкокортикоидов в крови утром между 6-9 часами
и минимальным уровнем в крови - в середине
ночи.
В крови примерно 90 % кортизола связано с транскортином, относящимся к фракции
глобулинов с молекулярной массой порядка
52000.
Показания к назначению глюкокортикоидов [43, 44, 45]
1. Прежде всего, это шок и коллапс. Глюкокортикоиды воздействуют при этом на 4 звена:
а) понижают проницаемость капилляров
(это особенно важно при ожоговом шоке);
б) стимулируют деятельность сосудодвигательного центра и периферического действия
норадреналина (повышают АД);
в) тормозят образование гистамина, который, как известно, играет важную роль в
14
При угрожающем или развивающемся шоке и коллапсе Широкий диапазон показаний при различных интоксикациях – бактериальных, химических, эндогенных и т.п. Во всех случаях, независимо от этиологии, когда чрезмерная интенсивность воспаления вредна или угрожает жизни больного. Во всех случаях, когда аллергические или аутоиммунные реакции опасны или угрожают жизни больного. Токсические и аутоиммунные поражения костного мозга, злокачественные изменения лимфоидной ткани. патогенезе шока (анафилактического);
г) способствуют образованию сахара и
жира из белка, тем самым повышают энергетику за счет распада белка в организме, поэтому применение глюкокортикоидов при шоке
и коллапсе при инфаркте миокарда особенно
показано.
При внутривенном введении глюкокортикоидов вначале даже возникает падение АД, т. к.
благодаря распаду тучных клеток происходит
наводнение организма гистамином. Поэтому
не следует вводить большие количества глюкокортикоидов, вводить следует небольшие дозы
в комбинации с мезатоном и норадреналином
внутривенно.
При инфаркте миокарда нельзя вводить
глюкокортикоиды повторно, а тем более длительно, так как они тормозят образование
рубца.
2. Аллергия - глюкокортикоиды обладают наибольшим десенсибилизирующим
действием.
3. Аутоагрессия (аутоиммунные заболевания) - т. к. глюкокортикоиды тормозят образование антител. Если при ревматизме возникают
аутоантитела в ответ на действие гемолитического стрептококка, то глюкокортикоиды подавляют образование аутоантител и сдерживают
гиалуронидазы.
4. Глюкокортикоиды применяют при серозных воспалениях в почках, печени, ЦНС, мышцах. Поступление кислорода при серозном воспалении в паренхиматозные клетки затруднено.
В клетках возникают вследствие этого дегенеративные процессы. В то же время соединительно-тканные элементы в этих условиях живут
и даже размножаются, поэтому в пораженных
органах развивается соединительная ткань. В
связи с этим хронические гепатиты и нефриты
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
заканчиваются склерозом (цирроз печени,
сморщенная почка). Введение глюкокортикоидов при такого рода воспалениях тормозит развитие соединительной ткани. Противопоказаниями являются: стадия абсолютной почечной
недостаточности, амилоидоз, болезнь Бехтерева. Англичане говорят, что терапия кортикоидами – это изгнание дьявола руками Вельзевула
(ангел дьявола).
5. Болезни крови - лейкозы, лимфомы, геморрагические диатезы.
6. Пересадка органов и тканей.
Обоснование противопоказаний к применению глюкокортикоидов [56, 57]
а)Наличие острого инфекционного процесса, т. к. глюкокортикоиды тормозят развитие
антител и снижают иммунные защитные силы.
Но при ряде острых инфекционных заболеваний действующим началом являются аллергические наслоения, например, при туберкулезе
с экссудативными процессами аллергического
генеза. Но лечение при этом следует проводить
под защитой антибиотиков. При эозинофильной пневмонии их тоже назначают, но вместе с
антибиотиками.
б)Наличие язвенного процесса (язва желудка, язвенный колит, трофические язвы).
Язва - это то, что заканчивается рубцом. Но это
тоже относительное противопоказание. В ряде
случаев язвенного колита глюкокортикоиды
оказывают положительный эффект. Язва - это
денатурация белка. Если язва поддерживается благодаря образованию антител, которые
«грызут» язву, тогда можно применять лечение
глюкокортикоидами, чтобы подавить выработку данных аутоантител. Но лечение необходимо
проводить под контролем определения наличия аутоантител.
в)
Сахарный диабет. Глюкокортикоиды
могут скрытый сахарный диабет превращать в
явный. Если ввести инсулин, то он будет тормозить образование сахара из белка.
г) Гипертоническая болезнь. ИБС – гиперлипидемия, т. к. усиливается гипертензия.
Но можно одновременно с глюкокортикоидами назначать вещества, которые тормозят это
действие, - белласпон, глютаминовую кислоту и др. При помощи этих препаратов можно
снять или уменьшить гипертензивное действие
глюкокортикоидов.
д)
Нельзя назначать глюкокортикоиды
беременным, т. к. они проходят через плаценту, поступают к плоду, тормозят синтез
белка, тормозят развитие тимуса. А, как известно, в первые дни после рождения зобная
железа дает иммунологическую компетенцию
новорожденному.
е) При психических заболеваниях.
Существует три принципиально различных
вида глюкокортикоидной терапии [20, 33, 35,
42].
Заместительная терапия
Применение ГКС при надпочечниковой
недостаточности любой этиологии, когда используются физиологические дозы ГКС. Для
заместительной терапии хронической надпочечниковой недостаточности ГКС могут применяться в течение всей жизни. При этом кортизон
или гидрокортизон вводится с учетом циркадного ритма — 2/3 дозы утром и 1/3 вечером.
Другие ГКС принимают один раз в день утром.
Супрессивная терапия
Применение ГКС при адреногенитальном
синдроме: 1/3 дозы гидрокортизона дается
утром, а 2/3 дозы вечером. Другим вариантом
является назначение ГКС равными дозами 3
раза в день.
Фармакодинамическая терапия
Представляет собой наиболее частый вариант использования ГКС, которые при этом
также назначают в фармакологических дозах.
Фармакодинамическая терапия подразделяется на системную и местную.
При системной терапии следует учитывать
два принципиальных положения.
1) ГКС назначают в расчете на их противовоспалительное,
противоаллергическое,
иммуносупрессивное,
противошоковое
и
противорвотное действие.
2) При большинстве заболеваний ГКС вызывают симптоматическое улучшение и не влияют на первопричину заболевания, то есть, лечение ГКС препаратами не является этиотропным.
При проведении системной фармакодинамической терапии могут быть использованы различные пути введения и режимы дозирования ГКС
в зависимости от тяжести состояния больного.
На количество свободных ГКС, т.е. активных
метаболических гормонов, которые поступают
в клетки и регулируют их биологическую активность, влияют три фактора:
1. степень связывания ГКС белками
плазмы;
2. скорость их метаболической
деградации;
3. способность ГКС связываться со специфическими внутриклеточными рецепторами.
В зависимости от длительности вызываемого ГКС гипоталамо-гипофизарного торможения их делят на стероиды быстрого, среднего и
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
15
Таблица 3. Длительность действия принимаемых внутрь глюкокортикоидов
Глюкокортикоид Кортизол Гидрокортизон Кортизон Преднизолон Преднизон Метилпреднизолон Триамционолон Флюкортолон
Дексаметазон
Бетаметазон Параметазон Длительность действия Короткодействующие Средней длительности действия Длительно действующие длительного действия.
К быстро действующим ГКС относятся гидрокортизон и кортизон, к стероидам средней
продолжительности действия - преднизолон,
преднизон, метилпреднизолон, триамцинолон.
ГКС длительного действия являются параметазон, бетаметазон, дексаметазон. Активны быстродействующие ГКС в течение 8-12 часов.
Стероиды среднего и длительного действия
активны в продолжении 12-36 и 36-54 часов соответственно. Пролонгированные ГКС - кеналог
с длительностью от недели до 4-х недель и флостерон - до 7-8 недель.
Основным правилом ГКС-терапии является
назначение с самого начала адекватных тяжести заболевания высоких доз препарата с последующим снижением дозы. Величина дозы и
темпы снижения в каждом конкретном случае
различны и зависят от многих факторов (степени тяжести заболевания, возраста, массы
тела, состояния больного, наличия сопутствующих заболеваний, применения гормонов в
прошлом и т. п.). Значительные различия в активности препаратов коррелируют с периодом
полураспада и продолжительностью биологического действия [3, 4, 5].
Различают три группы соединений - с коротким, средним и длительным периодом полураспада (таблица 6). Инактивация синтетических
кортикоидов в печени путем восстановления и
конъюгации происходит медленнее по сравнению с кортизолом.
Глюкокортикоидам придается большое значение во всех областях клинической медицины.
За 60-летний период их клинического использования накоплен огромный опыт относительно показаний, противопоказаний, лечебного
действия и побочных эффектов, а также способов их применения. В последнее время созданию новых препаратов глюкокортикоидов
16
Период полувыведения из плазмы 90 мин. Период полураспада 200 мин. 18-36 ч. Более 200 мин. 28-48 ч. Более 300 мин. 36-72 ч.
8-12 ч. уделяется меньше внимания, чем изучению
и улучшению методов применения глюкокортикоидов (массированная терапия высокими
дозами, циркадная или чередующаяся альтернативная длительная терапия, использование
ингаляций), что способствует улучшению терапевтической эффективности их применения
[16, 27, 28].
Различают заместительную и фармакодинамическую терапию глюкокортикоидами, а
также супрессионную, подавляющую секрецию
АКТГ. Фармакодинамическая терапия подразделяется на системную (с различными дозировками, длительностью лечения и способами
введения глюкокортикоидных препаратов) и
местную (с ее различными формами).
Заместительная терапия должна восполнять дефицит кортикоидов при первичной или
вторичной надпочечниковой недостаточности,
моделируя ритм секреции гормонов в физиологических условиях. Поскольку заместительная терапия проводится по жизненным показаниям, общепринятые противопоказания для
применения глюкокортикоидов при этом не
учитываются.
Обычные поддерживающие базальные
дозы для взрослых составляют 5-7,5 мг преднизолона, 20-30 мг гидрокортизона или 25-35,7 мг
кортизона ацетата в сутки. Главной трудностью
заместительной терапии любого этиопатогенетического варианта хронической надпочечниковой недостаточности является оптимальная
адаптация ее к условиям повышенной потребности в кортикоидах при физических нагрузках
и стрессе. Дозы ГКС, достаточные для базисной терапии, надо повышать в 1,5-3,0 раза при
умеренных нагрузках и в 5-8 раз - при тяжелых
травмах и операциях. В необходимых случаях
для прикрытия и профилактики инфекционных
осложнений назначаются антибиотики [36, 37].
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
Таблица 4. Основные показания к системной глюкокортикоидной терапии при неэндокринных заболеваниях (по
Labhart b Martz, 1978)
Аллергические заболевания Анафилактический шок, сывороточная болезнь, бронхиальная астма, крапивница, ангионевротический отек (Квинке). Ревматические болезни Ревматизм, ревматоидный артрит, диффузные заболевания соединительной ткани. Болезни крови Гемолитические анемии иммунного генеза, тромбоцитопения, агранулоцитоз, острые и хронические лейкозы, злокачественные лимфомы. Сердечно-­‐сосудистые заболевания Эндокардит, миокардит, перикардит, васкулиты иммунного генеза. Болезни бронхолегочной системы Саркоидоз и другие гранулематозы, обструктивный бронхит, плеврит, пневмофиброз, бронхиальная астма. Желудочно-­‐кишечные Неспецифический язвенный колит, спру, регионарный энтерит. заболевания Активный хронический гепатит, цирроз печени. Заболевания печени Рассеянный склероз, полиневрит, энцефалит, менингит, малая хорея, Неврологические заболевания отек мозга. Некоторые аллергические и воспалительные процессы. Глазные болезни Для симптоматической паллиативной терапии. Злокачественные заболевания Пересадка органов и тканей. Трансплантация Шок, трансфузионные реакции, угрожающие жизни последствия Ургентные состояния укусов насекомых и змей, некоторые отравления. Гломерулонефрит, нефротический синдром. Болезни почек Туберкулез (при определенных формах) при наличии аллергических Инфекционные болезни компонентов в патогенезе заболевания, инфекционный мононуклеоз. Болезни гиалиновых мембран. Неонатология Пузырные дерматозы, аллергические и аутоиммунные дерматиты. Кожные болезни Фармакодинамическая системная терапия принципиально отличается от заместительной терапии гормональной недостаточности более высокими дозами ГКС,
часто намного превосходящими физиологическую потребность в гормонах. Поэтому вызываемые ею эффекты значительно
отличаются от физиологического действия
гормона. Самым важным эффектом при
фармакодинамической терапии является
торможение воспаления и иммуносупрессия. Наряду с этим терапевтическую ценность
имеют антитоксическое, лимфолитическое и
гипокальциемическое действие ГКС. Затормаживаются экссудация и пролиферация,
уменьшается проницаемость клеточных мембран и капилляров, миграция лейкоцитов и
фагоцитов. При этом действие ГКС прежде
всего не специфично и никогда не бывает
этиологическим, оно не излечивает заболевание. Неспецифический характер делает его
пригодным для воздействия на многочисленные патологические процессы. Основные показания для системной терапии глюкокортикоидами представлены в таблице 7. Лечение
следует спланировать так, чтобы с наименьшим риском достичь желаемого эффекта.
Глюкокортикоидная терапия не должна быть
ни слишком короткой, ни слишком длительной. Необходимо тщательно сопоставить лечебное и возможное побочное действия [36,
37, 40].
Тактика лечения глюкокортикоидами [25,
42]
В клинической практике наиболее широко
распространенный способ введения глюкокортикоидных препаратов при системном лечении является пероральный. Специальные,
водорастворимые препараты можно вводить
внутривенно, в частности при неотложных состояниях. Депо-препараты ГКС вводят внутримышечно, они весьма эффективно купируют
ряд патологических состояний, например, сенную лихорадку. Критериями для установления
доз и длительности лечения являются характер
и динамика патологического процесса. Можно
выделить три вида глюкокортикоидной терапии
[25, 26]:
1.интенсивную, когда однократно или в
течение нескольких дней вводят обычно очень
высокие дозы ГКС;
2.лимитированную, когда в течение нескольких недель или месяцев вводят, как правило, средние дозы;
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
17
Таблица 5. Показания к проведению пульс-терапии глюкокортикоидов (по Л.С. Страчунскому, С.Н. Козлову, 1997)
Ревматология Неврология Гематология Трансплантология Анкилоризирующий спондилит (тяжелое рефрактерное течение)
Васкулит Волчаночный нефрит ПолимиозитА дерматомиозит Ревматоидный артрит (при наличии тяжелых васкулитов или висцеральных поражений – острейший суставной синдром) Системная красная волчанка без поражения почек (эффективный метод купирования лихорадки, артралгии, серозита, миозита, гематологических нарушений, поражений центральной нервной системы) Острый неврит зрительного нерва Острая травма спинного мозга Рассеянный склероз Тромбоцитопеническая пурпура Реакция отторжения трансплантата 3. длительную - с введением в течение ряда
месяцев и даже пожизненно преимущественно
низких доз ГКС.
К интенсивной терапии прибегают при
остро развившихся, быстро текущих патологических процессах: при аллергии, трансфузионных реакциях, интоксикации и т. п. Тяжесть
и опасность патологических явлений, быстрота их нарастания определяют тактику лечения.
При этом дозы ГКС варьируют от высоких, вводимых внутривенно, до средних, принимаемых
внутрь. В экстремальных ситуациях, например,
при анафилактическом шоке возникает необходимость сочетания с адреналином и другими
препаратами.
Исключительно высокие дозы - 1,0 г и
более в сутки в пересчете на преднизолон
(20-30 мг/кг массы тела однократно с повторением при необходимости каждые 6-8 часов)
применяют в качестве интенсивной терапии
других видов шока, а также при отторжении
трансплантата, гиперкальциемическом кризе
и гипогликемической коме, при угрожающем
течении аутоиммунных заболеваний. Такая
пульс-терапия в течение 1 или 3-х дней может
быть сразу же прекращена. Таким образом,
под пульс-терапией глюкокортикоидами понимается применение сверхвысоких доз ГКС внутривенно однократно или в течение трех дней.
Препаратом выбора для проведения пульс-терапии является метилпреднизолон (урбазон),
обладающий коротким периодом полураспада
и отсутствием минералокортикоидного эффекта, а также более слабым, по сравнению с преднизолоном, влиянием на желудочно-кишечный
тракт и центральную нервную систему. Метилпреднизолон вводится внутривенно в дозе 1000
мг (1,0 г) - однократно или в течение трех дней
18
на протяжении 40-60 минут - на 300 мл физиологического раствора [36, 37].
Показанием к проведению пульс-терапии
при бронхиальной астме являются [2]:
1.тяжелое, неконтролируемое течение
бронхиальной астмы;
2. снижение эффективности
симпатомиметиков;
3. синдром эозинофилии с прогрессирующим течением бронхиальной астмы;
4. низкая эффективность средних доз глюкокортикоидов (невозможность перевода на
альтернирующий метод лечения и уменьшения
дозы глюкокортикоидной пульс-терапии у больных бронхиальной астмой является инфекционный процесс в бронхиальном аппарате).
В клинической практике в настоящее время наиболее часто для проведения пульс-терапии используется метилпреднизолон, который
в виде натрия сукцината вводят в дозе 1-2 г
внутривенно в утренние часы в течение 30-60
минут один раз в день в течение 3-х дней. Максимальная концентрация препарата в крови
развивается через 1 час с последующим снижением в течение 6-7 часов.
При системной красной волчанке наряду с
классической схемой пульс-терапии у больных
пожилого возраста, особенно с тенденцией к
артериальной гипертензии и коронарной недостаточностью, можно использовать видоизмененные режимы: по 250-500 мг в течение 4-12
дней. У больных с наиболее тяжелыми формами ревматических заболеваний (волчаночный
нефрит, волчаночное поражение ЦНС, ревматоидный васкулит, системные некротизирующие васкулиты) пульс-терапия должна обязательно сочетаться с применением цитостатиков
(циклофосфан).
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
При остром неврите зрительного нерва
метилпреднизолон вводят внутривенно по 1 г/
сутки в течение 3-х дней, затем внутрь назначают преднизон в дозе 1 мг/кг сутки в течение 11
дней (beck RW, Cieary PA, Ancterson M. M. 1992).
Больным с острой травмой спинного мозга
(при давности не более 8 часов) метилпреднизолон вводят сначала в дозе 30 мг/кг, а затем
со скоростью 5,4 мг/кг час в течение 23 часов.
Лимитированная терапия длительностью
от нескольких недель до нескольких месяцев
показана при многочисленных подострых и
хронических процессах, а также выраженных
обострениях хронических заболеваний. В основном при этом используют пероральный путь
введения, начиная со средних доз (20-80 мг в
день в пересчете на преднизолон). Начальные
дозы 100 мг и выше назначают при лейкозе,
гемолитической анемии иммунного генеза,
тромбоцитопении или астматическом статусе. По возможности дают более низкую дозу и
уменьшают ее ступенчато после улучшения состояния, переходя на минимальные, но эффективные дозы.
Длительная терапия глюкокортикоидами
с введением ГКС препаратов в течение месяцев или лет и даже пожизненно стероидозависимым больным с использованием низких
поддерживающих доз. Основной формой при
этом до недавнего времени была непрерывная глюкокортикоидная терапия с разделением суточной дозы на несколько приемов для
того, чтобы постоянно поддерживать терапевтически эффективный уровень ГКС в крови и
тем самым достичь возможно равномерного
морбостатического эффекта. Но эта лечебная
тактика давала наибольшее число осложнений
и побочных эффектов. Поэтому прерывистая
терапия становится все более популярной, так
как уменьшает риск побочных явлений.
Виды прерывистой терапии
глюкокортикоидами
Циркадная
терапия
учитывает
физиологический суточный ритм секреции
гормонов коры надпочечников. Введение ГКС
утром, во время максимальной секреции эндогенных стероидов, оказывает меньший тормозящий эффект на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и соответственно
меньше понижает ее функциональные возможности. Суточные дозы ГКС при этом больные принимают между 8 и 10 часами с первым
завтраком, или 2/3 суточной дозы утром и 1/3
дозы до 16.00 включительно. Глюкокортикоиды с пролонгированным действием (дексаметазон, бетаметазон) для циркадной терапии не
пригодны. Эти формы лечения глюкокортикоидами эффективны, потому что биологические
периоды полураспада ГКС длиннее, чем плазменные периоды полураспада [59, 78].
В последнее десятилетие во всем мире отмечается повышенный интерес к изучению ритмической организации процессов как в норме,
так и при патологических состояниях. Современное состояние учения о биологических ритмах позволяет утверждать, что наиболее полная характеристика любого физиологического
процесса, в том числе и эндокринной функции,
может быть дана лишь с учетом его изменения
на протяжении суток. Нами проведены исследования суточного ритма коры надпочечников
у 90 больных бронхиальной астмой и у 15 практически здоровых лиц аналогичного возраста. У
здоровых людей выявлен четкий суточный ритм
экскреции 17-ОКС с максимальной концентрацией в утренние часы, относительной стабилизацией в дневное и снижением в ночное время
[27, 29].
Таким образом, при бронхиальной астме
отмечается десинхроноз суточных ритмов гипофизарно-надпочечниковой системы, что выражается в нарушении биологического ритма
кортизола и АКТГ в сторону смещения максимальной концентрации в крови для кортизола
в дневные часы, а для АКТГ - в ночные. Анализ
распределения максимальных и минимальных
концентраций гормонов на суточной часовой
Таблица 6. Нежелательные реакции пульс-терапии метилпреднизолоном (по Насонову Е.Л. и соавт., 1994)
Частые Гиперемия лица Изменение вкуса Транзиторное повышение артериального давления Транзиторная гипергликемия Артрит, артралгии Миалгии Редкие Некупирующаяся икота Анафилактические реакции Коллапс Неврологические нарушения (судороги, галлюцинации, головные боли, тошнота) Диссеминация инфекции Внезапная аритмическая смерть вследствие электролитных нарушений (запрещается одновременное применение фуросемида) Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
19
шкале позволил выявить периоды максимальных и минимальных патологических отклонений. Полученные данные нужно учитывать при
диагностике и лечении больных бронхиальной
астмой гормональными препаратами. Во время максимальной концентрации гормонов в
крови наблюдается наибольшая чувствительность мембранных рецепторных конетилляций
клеток и тканей, а также наилучшее состояние
механизмов гомеостаза. Поэтому время акрофазы является оптимальным для введения экзогенных гормонов как для наибольшего терапевтического эффекта, так и для профилактики
гормональных осложнений [27, 29].
Следовательно, с эндокринологической
точки зрения для длительного лечения глюкокортикоидными препаратами их следует назначать с утренней акрофазой эндогенного плазменного уровня кортизола, поскольку в это
время система обратного сцепления обладает
лишь незначительной чувствительностью относительно экзогенно поступающих глюкокортикоидов [27, 29].
В противоположность этому во время физиологической секреторной паузы, длящейся от
20.00 до 3.00 часов, система «обратной связи»
очень чувствительна к эндогенным стероидам,
так что даже незначительная доза глюкокортикоидов может привести к нарушению секреции
кортизола. Следующее, вытекающее из этого
требование, назначать общую суточную дозу
при «циркадном» режиме лечения и удвоенную
суточную дозу при «альтернирующем» режиме
лечения через день по утрам, имеет смысл при
лечении бронхиальной астмы только в том случае, если этот режим позволяет добиться желаемого терапевтического эффекта [25, 26].
У ряда больных бронхиальной астмой исключительно циркадное назначение глюкокортикоидов зачастую не оказывает влияния на
приступы удушья в ранние утренние часы (между 4 и 6 часами утра), поскольку в этот период
у больных плазменные концентрации адреналина и кортизола минимальны, тогда как концентрация гистамина в крови наиболее высокая в это время. В таких случаях рекомендуется
проводить адаптированное к болезни лечение,
руководствуясь двухфазным суточным ритмом
кортизола, посредством деления общей суточной дозы на утреннюю – 2/3 дозы и на позднюю
послеобеденную или вечернюю 1/3 дозы, что
нередко помогает устранить ночные обострения заболевания [29, 38].
При альтернирующей терапии 48-часовую дозу глюкокортикоидных препаратов
20
назначают одномоментно утром через день. Такой способ введения в большей степени уменьшает угрозу атрофии коры надпочечников и
дольше сохраняет их способность отвечать на
стресс. Менее выражены и другие побочные
эффекты - развитие медикаментозного синдрома Иценко-Кушинга, задержка роста у детей
[25, 26].
При интермиттирующей терапии в течение
3-4 дней назначаются глюкокортикоидные препараты, а затем в течение 3-4 дней делается
перерыв. Неблагоприятный эффект на надпочечники при такой методике лечения меньше,
чем при непрерывной, но больше, чем при альтернирующей терапии, и поэтому она не нашла
пока значительного числа сторонников [25, 26].
Из изложенного выше следует, что, если
позволяет клиническое состояние больного,
следует предпочесть прерывистое введение
глюкокортикоидов как более безопасное. Оно
особенно подходит при нефротическом синдроме, саркоидозе, кожных и глазных болезнях, а
также при ревматоидном артрите и бронхиальной астме. Такую тактику лечения нельзя использовать в тех случаях, когда в «бесстероидных интервалах» обостряется патологический
процесс. Однако нередко при этом в клинической практике, например, при ревматических
заболеваниях, эти интервалы заполняют добавлением нестероидных противоревматических
препаратов.
Тактика лечения глюкокортикоидами при
стрессовых ситуациях
Одно из главных направлений в изучении
физиологии коры надпочечников связано с
теорией, согласно которой система гипофиз
- надпочечники играет важнейшую роль в «неспецифических системных реакциях организма, возникающих при длительном воздействии
стресса».
В 1946 году Г. Селье привлек внимание к
тому фактору, что «разнообразные вредные
агенты» вызывают у крыс довольно стереотипную реакцию. В то время основными проявлениями этой реакции считались гипертрофия
надпочечников, атрофия лимфоидной ткани
организма и лимфопения. Затем было показано, что при травме, тяжелой физической нагрузке, инфекции, геморрагическом шоке, воздействии холода, гипоксии, ожогах и тяжелых
психоэмоциональных потрясениях в первую
очередь снижается содержание холестерина и
аскорбиновой кислоты в надпочечниках и одновременно увеличивается секреция 11-ОКС в
венозную кровь надпочечников [119, 150]. При
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
этом может наблюдаться и некоторая задержка натрия, и повышенная экскреция калия [72].
Как правило, возникает отрицательный азотный баланс, но обычно его удается нормализовать введением углеводородов [100].
При всяком стрессе повышается потребность организма в кортикостероидах. При этом
в условиях пониженных функциональных возможностей надпочечников могут развиваться
циркуляторные нарушения. Предупреждению
их надо уделять внимание особенно при травме,
хирургических вмешательствах, инфекциях.
Это же надо учитывать при глюкокортикоидной
терапии низкими дозами, а также в течение 6-8
месяцев после прекращения терапии ГКС.
В связи с тем, что характер индивидуальной реакции редко удается предугадать, при
подозрении на возможность надпочечниковой
недостаточности адекватно повышают дозу ГКС
или возобновляют их введение [25].
Перед плановой операцией введение ГКС
начинают уже накануне вечером или же не
позднее одного часа до начала анестезии. При
тяжелых вмешательствах накануне и утром
вводят до 25 мг водорастворимого преднизолона или эквивалентные дозы гидрокортизона
[36]. Такую же дозу вводят в виде инфузии во
время операции и далее каждые 6 часов [37].
В первый или второй послеоперационные дни
дозу уменьшают вдвое и в дальнейшем по возможности быстро переводят больного на пероральный прием ГКС с 6-часовым интервалом.
При отсутствии осложнений в течение недели
возвращаются к дооперационной лечебной
тактике. При небольших вмешательствах под
местной анестезией и при эндоскопических исследованиях обычно бывает достаточным за 1
час до их начала однократное внутримышечное
или внутривенное введение 25 мг или пероральный прием 10-20 мг преднизолона [25, 37].
Таким образом, к наиболее тяжелым осложнениям терапии глюкокортикоидами, потенциально опасным для жизни, относится
вторичная надпочечниковая недостаточность,
которая является следствием угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при длительном применении ГКС, особенно
при несоблюдении принципов длительного их
назначения.
При лечении ГКС необходимо также учитывать взаимодействие их с другими лекарственными средствами [25, 26].
1.ГКС ослабляют действие антидиабетических и гипотензивных препаратов, антикоагулянтов, препаратов золота, наркотиков,
алкоголя, прививок.
2.Глюкокортикоиды усиливают действие
бронхолитиков, различных цитостатиков и иммунодепрессантов, индометацина, токсический эффект сердечных глюкозидов.
3.Действие глюкокортикоидов ослабляют
барбитураты, хлоралгидрат, рифамицин, витамин А, антигистаминные препараты.
4. Действие ГКС усиливают эстрогены, индометацин (вытесняют ГKC из связи с белками
крови), прогестерон.
Меры профилактики вторичной надпочечниковой недостаточности [25]
За исключением неотложных состояний и
специальных показаний применяют ГКС в соответствии с циркадным ритмом.
Факторы риска угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
Доза. При приеме ГКС в физиологических
дозах (у взрослого 2,5-5,0 мг в сут. преднизолона или 10-30 мг в сут. гидрокортизона) угнетения ГГНС не происходит. Если используются
более высокие дозы, то уже через 1-2 недели
отмечается функциональное угнетение коры
надпочечников, а в дальнейшем развивается
ее атрофия. Причем, полное восстановление
функции коры надпочечников при длительности курса глюкокортикоидной терапии 2-3 недели происходит только через 6-12 месяцев.
При длительности курса лечения ГКС до
10 дней в дозе не более 40 мг преднизолона в
сутки нет опасности значительного угнетения
ГГНС. При этом необходимо учитывать циркадный ритм выработки ГКС. В связи с этим опаснее давать 5 мг преднизолона вечером, чем 20
мг утром.
Вид препарата. В наибольшей степени угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы отмечается при приеме фторированных глюкокортикоидов - триамцинолона,
дексаметазона, бетаметазона, обладающих
наиболее продолжительным действием.
Клиническая картина синдрома «отмены»
ГКС. Тяжесть синдрома «отмены» зависит от
степени сохранности функции коры надпочечников. В легких случаях у больных после отмены ГКС появляются слабость, недомогание,
быстрая утомляемость, потеря аппетита, мышечные боли, обострение основного заболевания, повышение температуры тела. В тяжелых
случаях, особенно при больших стрессах, может развиваться классический аддисонический
криз, сопровождающийся рвотой, коллапсом,
судорогами. Без введения ГКС больные быстро погибают от острой сердечно-сосудистой
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
21
Таблица 7. Суточные дозы в пересчете на преднизолон
Вид терапии Интенсивная терапия: очень высокие дозы от низких до высоких доз Лимитированная терапия: высокие дозы средние дозы Длительная терапия: низкие дозы Доза в мг в сутки длительность 500-­‐400 20-­‐30 мг/кг 25-­‐150 25-­‐150 1-2, максим. 3 дня 1-3-5 дней 80-­‐200 (в начале) 25-­‐60 ( в начале) недели недели-­‐месяцы 2,5-­‐10 (в начале больше) годы недостаточности.
При длительной глюкокортикоидной терапии рекомендуется максимально широко использовать альтернирующую методику
лечения.
При курсе лечения более 10 дней отмену ГКС производят с постепенным снижением
их дозы, схема отмены зависит от длительности приема глюкокортикоидов. При курсе от
нескольких недель до нескольких месяцев допустимо снижение дозы на 2-5 мг преднизолона
каждые 3-5 дней. При более продолжительном
применении необходимо понижать дозу более
медленно - на 2,5 мг каждые 1-3 недели. Особую
осторожность следует соблюдать при снижении
суточной дозы менее 10 мг преднизолона.
После отмены глюкокортикоидов, которые
применялись на протяжении 2-х недель и более, в течение 1,5-2-х лет необходимо контролировать состояние больного при стрессовых
ситуациях.
В депо-кортикостероиде кеналоге в особой форме представлен триамцинолон, он
биологически сильнее и поэтому в сравнимых
концентрациях оказывает более выраженное
действие, чем обычный триамцинолон [132].
Наиболее выраженный терапевтический эффект наблюдается на 2-3 неделе. Другой депо-кортикостероидный препарат флостерон
оказывает терапевтический эффект в течение
7-8 недель [136].
Недостатком этих лекарственных препаратов пролонгированного действия является
то обстоятельство, что суточная действующая
доза их не определена, лечение является плохо
управляемым, так как невозможна корректура
дозировки. Кроме того, весьма важным отрицательным свойством кеналога является способность оказывать сильное угнетающее действие
на кору надпочечников вследствие длительного притока активного вещества [1, 38].
Детям вследствие опасности задержки
роста не рекомендуется назначать депо-кортикостероиды.Назначение этимизола 0,05 - 0,1 г
до 3-6 раз в день (0,1 г внутрь или 0,03-0,06 г
в/м в 1% растворе), повышающего уровень
глюкокортикоидов крови за счет активирования адренокортикотропной функции гипофиза,
обосновывается как рациональная мера определенной компенсации синдрома отмены.
Риск возникновения осложнений при лечении ГКС можно свести к минимуму, если соблюдать определенные правила [25, 26, 37].
Строгое обоснование показаний назначения ГКС-терапии с определением индивидуального соотношения между риском и пользой для
больного.
Монолечение ГКС недопустимо, их обязательно необходимо сочетать с симпатомиметиками, холинолитиками, теофилином и др. (пример – лечение БА).
Высокая начальная доза с последующим
медленным ее снижением после получения клинического эффекта к такой дозе, которая гарантирует стабильность ремиссии заболевания.
Одноразовая доза ГКС, даже если она является высокой, обычно не вызывает побочных
действий.
Длительное, постоянное лечение низкими поддерживающими дозами хронических
Таблица 8. Способы назначения глюкокортикоидов при системной красной волчанке
Состояние Кожные проявления Незначительная активность заболевания Выраженная активность заболевания 22
Способ назначения Местное применение или введение в очаг поражения. Преднизолон больше 0,5 мг/кг сутки (или другой глюкокортикоид в эквивалентной дозе) в один или несколько приемов. Внутрь: преднизолон больше 0,5 мг/кг сутки (или другой глюкокортикоид в эквивалентной дозе) в один или несколько приемов; продолжительность курса не более 4-х недель. Внутривенно: метилпреднизолон 1 г или 15 мг/кг за 30
мин. в течение 1-4 дней. Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
Таблица 9. Сравнительная характеристика ингаляционных глюкокортикоидов
Препарат Местная активность Беклометазон Флунизолид Триамцинолон Будесонид Флутиказон 500 Больше 100 100 1000 1000 Системная биодоступность (в %) Меньше 5 20 Нет данных 10 Больше 1 заболеваний лучше, чем постоянные обострения заболевания.
В стрессовых ситуациях при длительном лечении поддерживающими дозами ГКС, например, при операциях, несчастных случаях, состояниях, сопровождающихся лихорадкой, при
инфекциях дыхательных путей нельзя отменять
ГКС. В данных случаях их следует назначать
внутривенно.
Следует избегать назначения глюкокортикоидных депо-препаратов детям.
При завершении продолжительной терапии
ГКС дозу их можно снижать только постепенно,
т.к. при этом есть опасность развития атрофии
коры надпочечников.
Рекомендуется при длительном лечении
ГКС проводить циркадную, альтернирующую
или интермитирующую терапию [27, 29].
При длительной ГКС-терапии предпочтительнее использовать введение местное,
локальное, ингаляционное; липосомы, эндобронхиально, накожно, для того чтобы создать
выгодную концентрацию препаратов в патологическом очаге и одновременно уменьшить
опасность побочных действий и осложнений.
Кроме того, при выборе ГКС препаратов
для лечения необходимо учитывать [25, 27]
следующее.
Преднизолон и преднизон увеличивают
выведение из организма кальция и фосфора
(остеопороз, асептические некрозы головки
бедренной кости). При их использовании чаще
наблюдаются желудочно-кишечные нарушения
и геморрагические сыпи [145].
Метилпреднизолон, урбазон, метипред - более слабо стимулируют психику, хорошо переносятся слизистой желудка и кишечника [126].
Эти препараты особенно показаны больным с
нестабильной психикой, избыточной массой
тела, склонностью к заболеваниям желудочно-кишечного тракта, атрофией скелетной мускулатуры [155].
Триамцинолон, полькортон способствуют
выведению натрия и усилению диуреза. В связи с этим возможно их назначение при сердечно-легочной недостаточности, нефротическом
Период полужизни 15 1,6 0,5-­‐1 2-­‐2,8 Нет данных синдроме. Они оказывают незначительное
влияние на психику и аппетит, поэтому назначаются больным с избыточной массой тела,
склонностью к заболеваниям ЖКТ и наличием септических нарушений. Отрицательными
свойствами триамцинолона является развитие
миопатии, гирсутизма и кожных изменений
(угри, сыпи) [145].
Дексаметазон оказывает выраженное подавляющее влияние на гипофиз и торможение вследствие этого функции надпочечников
(аденомы гипофиза, атрофия коры надпочечников) [25, 37]. Дексаметазон оказывает отрицательное влияние на баланс кальция в организме, вызывает гиперкальциемию, повышает
аппетит, стимулирует психику. Дексаметазон
противопоказан при ожирении, остеопорозе,
лейкопении.
Экзогенный гиперкортицизм - медикаментозный синдром Иценко-Кушинга. Кушингоидный синдром развивается, как правило, после
длительного применения ГКС препаратов. Частота возникновения кушингоидного синдрома
зависит от суточной дозы ГКС [1, 25, 37].
При дозе ГКС в перерасчете на преднизолон -10-12 мг/м/сут. кушингоидный синдром у
детей через 1,5-2 месяца лечения возникает в
37% случаев, при дозе 25 мг/м/сут. - в 62%, при
дозе 50 мг/м/сут. - в 97 % [25].
Клинически для данной формы гиперкортицизма характерны: артериальная гипертензия,
диспластический тип ожирения, нарушение
психики в виде депрессии или психоза, общая
слабость, расстройства менструального цикла,
появление на коже полос растяжения и угрей,
матронизм (округление и покраснение лица),
логорея, замедленное заживление ран [131].
Кроме того, может наблюдаться повышение
внутричерепного давления, панкреатиты, катаракта, глаукома, асептический некроз костей и
панникулит, стероидный диабет [25].
Проявления синдрома сглаживаются или
исчезают после отмены ГКС. В ряде случаев,
особенно при многолетнем приеме ГКС в больших дозах, проявления синдрома могут оставаться на всю жизнь. С целью профилактики
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
23
гиперкортицизма рекомендуется соблюдение
суточного ритма коры надпочечников, максимальную дозу ГКС назначать утром, минимальную - вечером, проводить альтернирующий или
интермиттирующий метод лечения, применять
анаболические стероиды пролонгированного
действия (ретаболил, нерабол) [25, 26].
Гипокортицизм может проявляться синдромом отмены вследствие прекращения приема
ГКС из-за перегрузки организма экзогенными
гормонами, т.к. лечебная доза ГКС обычно значительно превышает количество естественного
гормона. Это приводит к стимуляции выработки антагонистов ГКС гормональной и не гормональной природы, торможению выделения
стимулятора коры надпочечников – АКТГ [38].
В результате этого функциональная активность
коры надпочечников снижается и при длительном применении полностью прекращается
из-за атрофии железистой ткани. Отмена ГКС
создает условия для возникновения надпочечниковой недостаточности, которая проявляется
быстрой утомляемостью, общей слабостью, тахикардией, понижением АД, головокружением,
пульсацией в голове, диспепсическими явлениями (тошнота, рвота, диарея, боли в животе).
Часто повышается температура. Для синдрома
отмены характерно нарастание симптомов того
заболевания, которые были устранены гормональными препаратами.
Для лечения острых явлений синдрома (отмены ГКС) больному вводят 50-60% бывшей
дозы ГКС, глюкозу, изотонический раствор натрия хлорида, мезатон, кордиамин. С целью
предупреждения этого осложнения фармакотерапии отмену ГКС необходимо проводить
постепенным уменьшением дозы (5 мг преднизолона через каждые 5-7 дней отменяются), в
начале отменяют вечерний прием ГКС, потом
дневной и последним - утренний, некоторые в
конце курса лечения назначают АКТТ [25, 26].
Стероидный диабет связан с назначением гормональных препаратов различного
механизма действия, имеющим стероидную
структуру.
Наибольшее практическое значение и частоту имеет клиническая форма диабета, наблюдаемая при применении глюкокортикоидных препаратов. Эта форма осложнения при
лечении ГКС встречается, по данным литературы, с частотой (1-8 %), чаще у женщин (соотношение женщин и мужчин 9:1). Это действие больше выражено у синтетических ГКС препаратов,
чем у природных кортизона и гидрокортизона.
При длительном приеме ГК у больных понижается толерантность к углеводам, что приводит к
24
гипергликемии, глюкозурии, снижению окисления глюкозы. Развивается так называемый
«экзогенный стероидный диабет», отличающийся от эндогенного нормальным уровнем
продукции собственных гормонов коры надпочечников [23, 24]. Отличительными чертами
стероидного диабета являются: возникновение
его после продолжительного лечения и приема больших доз ГКС, «нетяжелое течение без
склонности к кетозу и ацидозу; резистентность
к инсулину и чувствительность к антидиабетическим сульфаниламидам; исчезновение вскоре
после прекращения лечения ГКС (происходит
не всегда). Период, в течение которого может
развиваться стероидный диабет после приема
ГКС, колеблется в широких пределах – от нескольких дней до 2-3-х лет, поэтому после прекращения лечения еще долго необходимо контролировать состояние углеводного обмена.
Офтальмологические осложнения глюкокортикоидной терапии [19].
Противовоспалительные и иммуносупрессивные свойства кортикостероидов широко
используются при лечении глазных болезней.
В офтальмологии чаще применяется дексаметазон как местно, так и внутривенно, подконъюктивально в большой концентрации с целью
введения в заднюю камеру глаза.
Применение ГКС местно или внутрь может
быть причиной тяжелых осложнений [146].
Известно несколько типов офтальмологических осложнений при лечении кортикостероидами [25, 37]:
- бактериальные, вирусные и паразитарные
суперинфекции;
- нейроофтальмологические нарушения птоз, расширение зрачка, отек диска зрительного нерва, неврит зрительного нерва, экзофтальм, глаукома и катаракта.
Клиническая характеристика кортизоновой
катаракты: она двусторонняя, локализуется под
капсулой хрусталика в задней его части, может
эволюционировать в тотальную катаракту.
Лечение глаукомы и катаракты, вызванных
кортикостероидами, заключается прежде всего
в отмене этих препаратов.
Неврологические осложнения глюкокортикоидной терапии [25, 37, 131].
ГКС могут вызвать различные нервно-психические побочные реакции. Наиболее часто
встречаются такие явления как эмоциональная
лабильность, тревога, бессонница и нарушения
памяти.
Стероидная миопатия является самым частым лекарственным поражением мышц. Различают хроническую и острую формы миопатии
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
стероидной.
Миопатия, связанная с приемом стероидов,
начинается незаметно: возникает симметричная проксимальная мышечная слабость и развивается атрофия мышц. Первыми поражаются
нижние конечности, в процессе может вовлекаться диафрагма [115, 126].
Эпидуральный липоматоз - центральное
отложение жира как реакция на экзогенные
кортикостероиды. У большинства больных наблюдаются симптомы гиперкортицизма (кушингоид) [106].
В зависимости от уровня липоматоза возникают классические признаки миелопатии:
синдром конского хвоста или радикулита. У
большинства больных отмечаются слабость в
нижних конечностях с сенсорными расстройствами или дисфункция кишечника и мочевого
пузыря [111].
Псевдоопухоль мозга
Описаны случаи повышения внутричерепного давления, связанного с применением стероидов. Симптоматика характерна для повышенного внутричерепного давления - головные
боли, тошнота, рвота и отек дисков зрительного
нерва, реже отмечается диплопия и паралич отводящего нерва.
Синдром псевдоопухоли мозга возникает в основном после отмены препарата,
уменьшении его дозы или изменении вида
кортикостероида.
Тремор. Считают, что кортикостероиды
увеличивают физиологический тремор. Стероидный тремор напоминает тремор у больных
тиреотоксикозом.
Осложнения интраспинального введения
кортикостероидов. Внутриоболочечное введение метилпреднизолона ацетата для лечения
главным образом рассеянного склероза началось в 1960 г. Осложнения эпидурального введения ГКС - менингит, арахноидит и пахименингит [114].
Психические проявления осложнений кортикостероидной терапии.
Приблизительно у 75 % больных при лечении ГКС возникают отклонения в психической
деятельности. В основном это бывают нарушения настроения, тревожные состояния и кортизоновые психозы. Как правило, при лечении
ГКС у больных наблюдается состояние эйфорического возбуждения, логорея, отсутствие чувства усталости, бессонница, снижение интеллектуальной активности [88].
Более тяжелыми осложнениями кортикостероидной терапии являются тревожные состояния. Клинически они бывают 3-х типов [113].
Психические расстройства эмоционального
характера, сопровождающиеся чувством мучительной тревоги с суицидальными попытками.
Усиление признаков депрессии, сочетающихся с признаками маниакального состояния,
бессонницей, возбуждением и эйфорией, которые приобретают патологический характер.
Появление конфузионных симптомов - спутанность сознания.
К тяжелым осложнениям терапии ГКС относят психозы [99]. Они встречаются в 0,8-10 %
случаев лечения ГКС. Психозы чаще возникают
у женщин.
Кортизоновые психозы характеризуются полиморфизмом, большим количеством клинических вариантов, зависящих от индивидуальных
особенностей больного. Психозы по клиническим проявлениям подразделяются на 3 типа:
1)маниакальный;
2) депрессивный (опасность суицидальных
попыток);
3)психотический,
сопровождающийся
острым делирием с деменцией. По данным литературы, в 3% случаев возникают маниакальные психозы, в 40% – депрессивный синдром
и в 11-16% – острый делириозный психоз [96,
136].
Литература
1. Абрамов А.В., Колесник Ю.М. Влияние гипоксии на функциональное состояние нейросекреторной системы гипоталамуса у крыс //
Физиологический журнал им. И.М.Сеченова. 1992. № 7. С. 21 – 27.
2. Абросимов В.Н., Порядин Г.В. Воспаление и гиперреактивность
дыхательных путей при бронхиальной астме // Тер. архив. 1994.
№11. С.60 – 64.
3. Авдеев С.Н., Жесткое А.В. и др. Небулизированный будесонид при
тяжелом обострении бронхиальной астмы: сравнение с системными
стероидами. Мультицентровое
рандомизированное контролируе-
мое исследование // Пульмонология. 2006. № 4. С. 58 – 67.2.
4. Авдеев С.Н., Эттеева З.С. и др. Симбикорт у больных со стероидозависимой бронхиальной астмой: возможности снижения дозы системных стероидов // Пульмонология. 2005. № 4. С. 71– 79.
5. Акмаев И.Г. Современные представления о взаимодействиях гипоталамической, нейросекреторной и вегетативной нервных систем
в регуляции эндокринной и гомеостатической функций // Морфология. 1992. № 3. С. 5 – 29.
6. Андрющенко О.М., Серебрякова В.И. и др. Состояние гипоталамо-гипофизарной-гонадной системы у больных бронхиальной астмой без артериальной гипертензии и с ней // Терапевтический архив. 1995. № 3. С. 41 – 42.
7. Беклемишев Н.Д. Иммунопатология и иммунорегуляция // М.: Медицина, 1986. 240 с.
8. Беляков И.М. Иммунная система слизистых // Иммунология. 1997.
№ 4. С. 7 – 13.
9. Бережная Ш.М. Иммунологические исследования в клинике: состояние // Иммунология. 2006. № 31 С. 18 – 23.
10.
Бехтерева Н.П. Физиология эндокринной системы / Н.П.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
25
Бехтерева, В.А. Кисляков, Г.П. Конради // Руководство по физиоло-
хронических бронхолегочных заболеваниях. Благовещенск, 1978.
гии. Л.: Наука, 1979. С. 220 – 251.
142 с.
11. Бобкова Л.П., Негрей Л.Н. Функция коры надпочечников и функ-
27. Ландышев Ю.С., Мишук В.П. Суточные ритмы уровня адрено-
циональная активность лимфоцитов у больных бронхиальной аст-
кортикотропного гормона, кортизола и 17-оксикортикостероидов у
мой с различным клиническим эффектом глюкокортикоидов // Те-
больных бронхиальной астмой // Тер. архив. 1994. № 3. С. 12 – 15.
рапевтический архив. 1981. № 3. С. 106 – 109.
28. Маянский Д.Н. Патогенез бронхиальной астмы // Тер.архив.
12. Васильев Г.А. Эндокринная система при кислородном голодании
1995. № 12. С. 77 – 80.
/ Г.А. Васильев, Ю.А. Медведев, О.К. Хмельницкий. Л.: Наука, 1974.
29. Мишук В.П., Ландышев Ю.С. Суточные ритмы эндокринной и ды-
148 с.
хательной систем у больных бронхиальной астмой// Благовещенск,
13. Визель А.А. и др. Возможности современной комбинированной
Амурская государственная медицинская академия. 2005. 112 с.
терапии хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной
30. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические
астмы // Казанский медицинский журнал. 2005. № 5. С. 351 – 353.
функции // Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3. № 2. С.16 – 22.
14. Воронин Л.И., Лазарев В.Г., Еремин А.В. и др. О некоторых прин-
31. Смирнова С.В. и др. Роль некоторых цитокинов в патогенезе
ципах подхода к оценке гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой
бронхиальной астмы // Национальный конгресс по болезням орга-
системы в условиях стресса // Тр. 2-го Моск. мед. ин-та. М. 1977.
нов дыхания, 13-й: сборник резюме. СПб., 2003. № ХХИ.011.
Т. 106 – сер. Педиатрия. Вып. 21. С. 17 – 23.
32. Степанов С.А., Григоренко А.А. Морфология эндокринных же-
15. Вытрищак В.В. Эндокринные и иммунные аспекты формирования
лез при сепсисе у детей раннего возраста // Архив патологии. 1982.
клинических вариантов бронхиальной астмы, возможности рацио-
№ 3. С. 79 – 82.
нальной терапии. Автореф. дис. д-ра мед. Наук. СПб, 1993. С. 34.
33. Трофимов В.И., Шапорова Н.Л. Роль глюкокортикоидных гормо-
16. Глобальная система лечения и профилактики бронхиальной аст-
нов и их недостаточности в развитии аллергического воспаления //
мы. Пересмотр 2002. Текст. / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера,
Общая аллергология / Под ред. Г.Б.Федосеева. СПб.: Нормед-Издат.,
2002. 160 с.
2001. Т. 1. С. 382 – 393.
17. Григоренко А.А. Патоморфология эндокринной системы при
34. Клеточные механизмы глюкокортикоидной недостаточности у
бронхиальной астме // Благовещенск, 2006. 228 с.
больных бронхиальной астмой, фармакологические и немедика-
18. Григоренко А.А., Ландышев Ю.С., Третьякова Н.А. Клинико-мор-
ментозные методы их коррекции. / В.И. Трофимов, Н.Л. Шапорова и
фофункциональное состояние гипофизарно-гонадной системы у
др. // Современные проблемы пульмонологии: Сб. науч.тр. Минск,
больных бронхиальной астмой // Тезисы докладов III Национально-
1995. С. 222 –225.
го конгресса по болезням органов дыхания. СПб, 1992. № 346.
35. Парушения гормональной активности коры надпочечников и
19. Патоморфологические изменения инсулярного аппарата подже-
яичников у больных бронхиальной астмой / В.И. Трофимов, Н.Л. Ша-
лудочной железы у больных бронхиальной астмой в зависимости от
порова и др. // Тер. арх. 1991. Т. 63. № 10. С. 75 – 79.
длительности течения заболевания / А.А. Григоренко, С.А. Степанов,
36. Федосеев Г.Б. Бронхиальная астма // СПб. Мед. информ. агент-
Н.Л. Ушакова и др. // I Всероссийская научно-практическая конфе-
ство. 1996. 464 с.
ренция патологоанатомов. Орел, 2005.
37. Федосеев Г.Б. Механизмы воспаления бронхов и легких и проти-
20. Исаев Ю., Мойсюк Л. Бронхиальная астма. Конвенциональные
вовоспалительная терапия // СПб.: Нормед-Издат. 1998. 688 с.
и неконвенкциональные методы лечения // КУДИЦ-Пресс. 2008 г.
38. Федосеева О.С. Функциональное состояние симпато-адренало-
168 с.
вой системы у больных бронхиальной астмой при лечении глюко-
21. Казначеев В.П. Механизмы адаптации человека в условиях высо-
кортикостероидными препаратами: Автореф. дис. канд. мед. наук.
ких широт. Л.: Медицина, 1980. 200 с.
Благовещенск, 1994. 131 с.
22. Караулов А.В. Вторичные иммунодефицитные состояния: моле-
39. Хмельницкий О.К., Медведев Ю.А., Васильев Г.А. Эндокринная
кулярно-биохимические механизмы развития и методы коррекции
система при кислородном голодании. Л.: Наука, 1974. 165 с.
// Аллергия, астма и клин. иммунология. 2000. № 1. С. 24 – 25.
40. Черняк А.В., Кгяжеская Н.П. и др. Эффективность сальметерола
23. Кахновский И.М., Маринин В.Ф. и др. Гипофункция надпочечни-
при длительной терапии у больных бронхиальной астмой // Пульмо-
ков у больных стероидозависимой бронхиальной астмой // Тезисы
нология. 1996. 1: 47 – 50.
докладов V Национального конгресса по болезням органов дыха-
41. Чучалин А.Г. Генетические аспекты бронхиальной астмы // Пуль-
ния. М., 1995. № 1474.
монология. 1999. № 4. С. 6 – 11.
24. Клинико-функциональная морфология эндокринных желез и
42. Чучалин А.Г. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма //
бронхов у больных бронхиальной астмой при различных патогене-
Атмосфера. 2008 г. 224 с.
тических методах лечения. / Ю.С. Ландышев, А.А. Григоренко, С.В.
43. Шапорова Н.Л. Механизмы формирования и методы коррекции
Нарышкина. Издательство «Полисфера». Благовещенск, 1997. 240 с.
кортикозависимости и стероидорезистентности у больных бронхи-
25. Ландышев Ю.С. Бронхиальная астма (нейроэндокринная систе-
альной астмой // Автореф. дис. д-ра мед. наук. 2002. 25 с.
ма, иммунитет, клиника, диагностика, лечение). // М-во здравоохра-
44. Шапорова Н.Л., Трофимов В.И. Глюкокортикостероидные гормо-
нения и соц. развития Рос. Федерации, Гос. образоват. учреждение
ны и их недостаточность при аллергическом воспалении. 1. Общие
высш. проф. обр. АГМА. Благовещенск: Изд-во АГМА, 2006. 169 с.
положения. // Аллергология. 2000. № 3. С. 24 – 28.
26. Ландышев Ю.С., Ландышева И.В. Функциональное состоя-
45. Шапорова Н.Л., Трофимов В.И. и др. Гормонозависимая
ние коры надпочечников и глюкокортикостероидная терапия при
бронхиальная астма: методы коррекции нарушений клеточной
26
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
чувствительности к глюкокортикоидным гормонам // Сб. докл. на-
64. Berline G., Barnes N. No role for No in asthma? // Lancet. 2000. V.
уч.-практич. конф. «Некоторые вопросы лечения и диагностики за-
m P. 1029 – 1030.
болеваний внутренних органов», посвященной 100-летию больницы
65. Berman J. S. Airway eosinophils and lymphocytes in asthma. Birds
№46. СПб., 2000. С. 41 – 43.
of a feather?//Am RevRespirDis 1992; 145:1246 – 8.
46. Шапорова Н.Л., Трофимов В.И., Дудина О.В., Лебедев А.Э. Гор-
66.
монозависимая бронхиальная астма: методы коррекции нарушений
symptoms and lung function changes in COPD exacerbation//Thorax.
клеточной чувствительности к глюкокортикоидным гормонам //
2000. Vol. 55. P.114–120.
СПб. Докл. науч.-практич. конф. «Некоторые вопросы лечения и ди-
67. Bisgaard H. et al. Bronchoprotection with a leukotriene receptor
агностики заболеваний внутренних органов», посвященной 100-ле-
antagonist in asthmatic preschool children//Am. J. Respir.Crit. Care
тию больницы №46. СПб., 2000. С. 41 – 43.
Med. 2000. Vol. 162. №1.P.187– 190.
47. Шапорова Н.Л., Трофимов В.И., Мнускина М.М., Дудина О.В. Вли-
68. Bloom S. R., Edwards A. W., Joues С. T. The relation between adrenal
яние гормональной терапии на клеточный и гуморальный иммунитет
blood flow and Cortisol output In response to ACTH in cous-clous calves
у больных бронхиальной астмой // Сб. рез. Х нац. конгресса по бо-
// J. phisiol. 1990. Vol.422. P.60.
лезням органов дыхания. СПб., 2000. № 227. 64 с.
69. Boorsma M. et al. Assessment of the relative systemic potency of
48. Шапорова Н.Л., Трофимов В.И., Сесь Т.П., Мнускина М.М., Ду-
inhaled fluticasoneand budesonide // Eur Respir J. 1996. Vol. 9(7). P.
дина О.В., Шири З.А. Роль глюкокортикоидных гормонов в разви-
1427 – 1432.
тиии аллергического воспаления. Часть II. Собственные данные //
70. Borish L. et al. Interleukin-10 regulation in normal subject and
Аллергология. 2000. №4. С. 13–17.
patients with asthma //J. Allergy. Clin.Immunol. 1996. Vol. 97. № 6. P.
49. Шапорова Н.Л., Шилова Н.Ю. и др. Активность транскрипции
1288–1296.
прерибосомной РНК у больных бронхиальной астмой: влияние глю-
71. Bosco A. et al. Identification of Novel Th2-Associated Genes in T
кокортикоидной терапии // Сб. рез II нац. конгресса по болезням
Memory Responses to Allergens // J.Immunol. 2006. Vol. 176. P. 4766
органов дыхания. М., 2001. 100 с. Х.10.
– 4777.
50. Якименко Е.А. и др. методы коррекции иммунных нарушений при
72. Bousquet J. et al. From Bronchoconstriction to Airways Inflamation
бронхиальной астме в зависимости от тяжести течения заболевания
and Remodeling//Am.J.Respir.CritCare Med. 2000. Vol. 161. №5.
// Астма. 2004. Т. 5. № 1. С. П5.
P. 1720 – 1745.
51. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы её функционирова-
73. Bradley B. L., Azzawi M., Jacobson M., Assoufi В., Collins J. V.,
ния в норме и при патологии // Иммунология. 1997. № 5. С. 7 – 14.
Irani A. M. et al. Eosinophils, T-lymphocytes, mast cells, neutrophils,
52. Arai K.[et al.]. Cytokines: coordinators of immune and inflammatory
andmacrophages in bronchial biopsy specimens from atopic subjects
responses //Ann.Rev. Immunol. 1990. Vol. 59. P. 783 – 802.
with asthma: comparison with biopsy specimens from atopic subjects
53. Arm J.P., Lee T.H. The pathology of bronchial asthma. AdvImmunol
without asthma and normal control subjects and relationship to
1992; 51:323 – 82.
bronchial hyperresponsiveness // J. Allergy Clin. Immunol. 1991. V 88.
54. Assoufi B.K.[et al.]. Cold air test: simplified method for airway
74. Brattsand R., Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification
reactivity //Bull.Eur.Physiopathol.respir. 1986. Vol. 22. P. 349 – 357.
inbudesonide once-daily dosing and airway selectivity // Clin Then.
55. Barnes P.J. Neuropeptides in the lung: localization, function and
2003. Vol. 25. P. 28 – 41.
pathophysiologic implications. //JAllergy Clin Immunol 1987; 79:285
75. Braunstahl G. J. Biological and therapeutic implication of the united
– 95.
airways concept//Breathe. 2006. Vol. 2, № 3. P. 231– 235.
56. Barnes P.J. New cocpts in the pathogenesis of
responsiveness and
Bhowmik A. et al. Relation of sputum inflamatory markers to
bronchial
76. Brooks G. D. et al. FLhinovirus-induced interferon-y and airway
asthma //JAllergy Clin Immunol. 1989. V. 83.
responsi-veness in asthma//Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. Vol.
P.1013 – 1026.
168. P. 1091– 1094.
57. Barnes P. J. [et al.]. Inflamatory mediators of asthma // Pharmacol.
77. Brusasco V. et al. Airway hyperresponsiveness in asthma: not juist
Rev.1998. Vol. 50, № 4. P. 515 – 596.
a matter of airway inflammation //Thorax. 1998. Vol. 53. P. 992 – 998.
58. Barnes P. J. Adrenergic and non -adrenergic mechanisms in asthma.
78. Brusasco V. et al. Airway mechanics //Europ.Respir. Monograph.
USA, UK, Canada, 1992. P. 267 – 282.
1999. Vol. 4. P. 68 – 91.
59. Barnes P. J. Inhaled glucocorticoides for asthma. //N. Engl. Med.
79. Cain H. Bronchoprovocation Testing // Clinics in Chest Medicine.
1995; 332: 868-75
2001 –V. 22.
60. Barnes P. J. New concepts in the pathogenesis of bronchial
80. Caire N. et al. Influence of the duration of inhalation of cold dry
responsitiveness and asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 1989. V 83 P.
air on the resulting bronchoconstriction in asthmatic subjects // Eur.
1013 – 1026.
RespirJ. 1989. № 2. Р. 741–745.
61. Barnes P. J. New drugs for asthma //Nature Rev.Drag Discovery.
81. Corrigan C. J. Kay А. В. T cells and eosinophils in the pathogenesis
2004.Vol. 3. P. 831– 844.
of asthma // Immunol. Today. 1992. V. 13.
62. Barnes P. J. Neural control of human airways in health and disease
82. Corrigan C. J, Kay A. B. Role of T-lymphocytes and lymphokines.
//Am RevRespirDis 1986; 134:1289 – 314.
BrMed Bull 1992; 48:72 – 84.
63. Bassieva O. Z., Bassiev Z. G. Bronchi’s blokade with polyoxidonium
83. Dahl R., Pedersen В., Venge P. Bronchoalveolar lavage studies//
at infected-dependent broncyial asthma//J.Allergology and Immunology
EurRespirRev 1991; l(4):272 – 5.
in Pediatries 2005. Vol. 6. Suppl. 1. P. 98.
84.
De
Sanctis
G.T.,
Daheshia
M.,
Daser
A.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
Genetics
27
of
airway-hyperresponsiveness // J. of Allergy and Clinical Immunology.
of airway wall remodelling and phenotype plasticity in asthma // Eur.
2001. V108. 1.
Respir. J. 1996. V. 9.
85. Dejsomritrutai W. et al. Prevalence of Bronchial Hyperresponsiveness
104. Holgate S. T. et al. Asthma mechanisms, determinants of severity
and Asthma in the Adult Population in Thailand //Chest. 2006. Vol.
and treatment //J.Allergy Clin. Immunol. 1996. Vol. 98. № 5. P. 1– 2.
129. P. 602 – 609.
105. Holgate S. T. et al. Mediator and cytokine mechanisms in asthma
86. Derom E. et al. Systemic Effects of Inhaled Fluticasone Propionate
//Thorax. 1993. №48. P. 103 – 109.
and Budesonide in Adult Patients with Asthma //Am. J. Respir. Crit.
106. Horvath G. et al. Inhaled corticosteroids: effects on the airway
Care Med. 1999. Vol. 160. P. 157 – 161.
vasculature in bronchial asthma specialists //Eur. Respir. J. 2006. Vol.
87. Donovan С. M. Importence of hepatic glucoreceptors In
27. P. 172 – 187.
sympathoadrenal response to hypogllcemla / С. M. Donovan, J. B.
107. Jeffery P. K. et al. Pathology of asthma //British Medical Bulletin,
Haeter, R. N. Bergman // Diabetes. 1991. P. 155 – 158.
1992. Vol. 48. P. 23 – 39.
88. Dudina O., Trofimov V. Shaporova N. Blood cells sensitivity to the
108. Johnson S. R., Knox A. J. Synthetic functions of airway smoothmuscle
Cortisol and its changesunder the Intal influence // Eur. J. Allergy Clin.
in asthma // Trends Pharmacol. Sci. 1997. V 18.
Immunol. 1996. Vol. 51. №32. Suppl. P. 57.
109. Jonssen J., Regelow О. K. Antibodies to synthetic ACTH in asthmatic
89.
and rheumatic patients // Acta path, et microbiol. Scand. 1976. Vol. 84.
Dunnill M. S. The pathology of asthma / R.Poster, J.Birch //
Ciba Foundation symposium. The identification of asthma. London:
№ 5. P. 353 –364.
Churchill, 1971. P. 35 – 46.
110. Juniper E. E, Kline P. Аю, Vanzieleghem M. A., Hargreave F. E.
90. Dunnills M. S. The morphology of the airways in bronchial asthma /
Reduction of budesonide after a year on increased use: a randomized
M. S. Dunnills, M. Stein //New directions in asthma. Parkiadge,
controlled trial to evaluate whether improvements in airway
American College of Chest Physicians. 1975. P. 213 – 221.
responsiveness and clinical asthma are maintained/ / J Allergy Clin
91. Frossard N., Rhoden K. J., Barnes P. J. Influence of epithelium
Immunol 1991; 87:483 – 9.
removalon guinea pig airway responses to tachykinins: role of
111. Kay A. B. Basic mechanisms in allergic asthma/A.B.Kay//Eur. J.
endopeptidase andcyclooxygenase // J Pharmacol Exp Ther 1989;
Respir. Dis.-1982.-Vol. 37.- P. 9-16.
248:292 – 7.
112. Kaznacheev V. A. et al. Identification of polymorphism (C-33T) in
92. Fucuda T. et al. The Eosinophil in Asthma//Triangle. 1988. Vol. 27,
the interleukin 4 gene with atopic bronchial asthma //Asthma. 2004.
№ 3. P. 103 – 112.
Vol. 5, № 1. P. 40.
93. Gao Y., Vanhoutte P. M. Epithelium acts as a modulator and a
113. Kim D. C. et al. Cysteinyl Leukotrienes Regulate Th2 Cell-Dependent
diffiisionbarrier in the responses of canine airway smooth muscle // J.
Pulmonary Inflammation Hi. Immunol. 2006. Vol. 176, № 7. P. 4440
Appl. Physiol. 1994. V. 76. <5. P. 1843 –1847.
– 4448.
94. Ghaffari J. et al. Stady of serium level of selenium, IL-4, IL-10 and
114. Kips J. C. Cytokines in asthma //Eur. Respir. J. 2001. № 18. P. 24
interferon gamma in patients with allergic asthma, allergic rhinitis and
– 33.
healthy controls //Asthma. 2004. Vol. 5, № l. P. 47.
115. Kips J. C. et al. New anti-asthma therapies: suppression of the
95. Gibbons W. J. et al. Detection of excessive bronchoconstriction in
effect of interleukin (IL)-4 and IL-5 //Eur. Respir. J. 2001. № 17. P. 492
asthma / /Am. J. Respir. Crit. CareMed. 1996. JV2153. P. 582 – 589.
– 506.
96. Global initiative for asthma. Global strategy for asthma management
116. KJeffery P. et al. Morphology of the airway wall in asthma and in
and prevention NHLBI/WHO workshop report. March 1993. National
chronic obstructive pulmonary disease //Am. Rev. Respir. Dis. 1991.
Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health. January
Vol. 143. P. 1152 –1158.
1995.
117. Kraft M. [et al.]. Lumphocyte and eosinophil influx into alveolar
97. Global strategy for asthma management and prevention. National
tissue in nocturnal asthma//Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. Vol.
Institutes of Health; National Heart, Lung and Blood Institute, 1995.
159. P. 228 – 234.
98. Gordard Ph. et al. Asthma. Epidemiologique, physiopatologie,
118. Laforest L. et al. Management of asthma in patients supervised by
diagnostic, evolution et prognostic //Rev. Prat. 1990. Vol. 40, № 1. P.
primary care physicians or by specialists //Eur. Respir. J. 2006. Vol. 27.
65 – 76.
P. 42 – 50.
99. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma, National
119. Laprise C., Laviolette M., Boutet M., Boulet L-P. Asymptomatic
Asthma Education and Prevention Program, National Heart, Lung and
airway hyperresponsiveness: relationships with airway inflammation
Blood Institute, National Institute of Health, 1997.
andremodeling // Eur. Respir. J. 1999. V. 14.
100. Haley K. et al. Inflamation and airway function in asthma. What
120. Leclere Т., Weryha G. Stress and autoimmune endocrine disease /
you see is not necessarily what you get //Am J. Respir. Crit. Care Med.
T. Leclere, G. Weryha // Hormone Res. Vol. 31. № 1– 2. P. 90 – 93.
1998. Vol. 157. P. 1– 3.
121. Lopes M., Pillar, Gomez-Lechol M. Jose, Castell Jose V. Role of
101. Henderson W. R. et al. Reversal of Allergen-induced Airway
glucose, insulin and glucagon in glucagen mobilizati on in human
Remodeling by CysLTl Receptor Blockade //Am. J. Respir. Crit. Care
hepatocytes // Diabetes. 1991. V. 40. № 2. P. 263 – 268.
Med. 2006. Vol. 173. P. 718 – 728.
122. Michel E В., Chanez P., Bousquet J., Godard R Bronchial asthma:
102. Hiromasa Inoue et al. Spred-1 negatively regulates allergen-
hypodense macrophages of the airway //Bull. Acad. Natl. Med. 1991.
induced airway eosinophilia and hyperresponsiveness Hi. of Exp. Med.
Vol. 175. № 3. P. 495 – 505.
2005. Vol. 201. P. 73 – 82.
123. Michel F. В., Godard Ph. Characteres endobronchiques et
103. Hirst S. J. Airway smooth muscle cell culture: application to studies
alveolaires de l’aasthme// Bull. Acad. Nal. Med.1982. Vol. 166. №7. P.
28
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
1019 – 1024.
124.
of blood coagulation//Eur. Respir. J. 1997. Vol. 10. Suppl. 58. 235 s.,
Minette
P.
A.,
Barnes
P.
J.
Prejunctional
inhibitory
P. 1514.
muscarinicreceptors on cholinergic nerves in human and guinea pig
145. Trofimov V., Shaporova N. Lymphocyte Cortisol resistance in
airways. //JApplPhysiol 1988; 64:2532 –7.
patients with bronchialasthma//Allergie et Immunologic. 1995. Vol. 27.
125. Morris S. C. et al. IL-4 Induces In Vivo Production of IFN- by NK and
№ 7. Supp1. 235 s., P. 18092.
NKT Cells Hi. Immunol. 2006. Vol. 176. P. 5299 – 5305.
146. Trofimov V. I., Shiri Z., Shaporova N., Ses Т., Malyshev M., Vasiljeva
126. Mortimer 0.,Grettve L., Lundstrom B. et al. Bioavailability of
T.
prednisolone in asthma patients with a poor response to steroid
147. Special features of cytokines in patients with bronchial asthma //
treatment // Eur. J. Respir. Dis. 1987. Vol. 71. № 5. P. 372 – 379.
Toraks Dergisi.: Turkish Thoracic Society 5 thAnnual Congress Abstract
127. Murlas Ch. G. et al. Pathogenesis of airway hyperreactivity //
Book. - 2002. - Vol. 3. Suppl. 1.-27 s, PD-098.
Chest.1988. Vol. 93. № 6. P. 1278 – 1280.
148. Trofimov V. L, Shaporova N. L., Dudina О. V., Shjukina Т. V.,
128. Nadel J. A. Some epithelial metabolic factors affecting
Dunaeva L. L., Mnuskin a M. M., Zaitceva M.B. The glucocorticoid
airwaysmooth muscle //Am. Rev. Respir. Dis. 1988. V. 138. < 3. Pt. 2.
therapy influence on cellular and humoral immunity indices inpatients
P. 22 – 23.
with bronchial asthma // Eur. Respir. J. 2000. Vol. 16, Suppl. 31. 339
129. Neijens H. J. et al. Determinants ad regulation processes in
s. P. 2379.
bronchial hyperreactivity //Lung. 1990. Vol. 168. P. 268 – 277.
149. Trofimov V. I., Shaporova N. L., Orlova N. J., Lebedeva D. P.,
130. NHLBI/WHO Workshop Report: Global Strategy for Asthma
Fedoseeva IЛ. Nucleolarorganizer regions activity as the marker of
Management arid Prevention. NIH Publicatios № 02-3659. February.
steroid-resistance in В A // Eur Respir. J. 2002. Vol. 20. Suppl. 38. 512
2002. P. 1– 177.
s. P. 3196.
131. O’Connor B. J., Aikman S. L., Barnes P. J. Tolerance to the
150. Trofimov V. I., Shaporova N. L., Shiri Z. A. The glucocorticoid
nonbronchodilatator effects of inhaled beta2-agonists in asthma // N
treatment influence on theasthmatic patients immunity indexes // Eur.
EnglJMed. 1992; 327:1204 – 8.
J. Allergy Clin. Immunol. 2002. Vol. № 73. Suppl. 341 s. P. 1122.
132. Ohashi Y., Motojima S., Fukuda Т., Makino S. Airway
151. Wiggs S. R. et al.. A model of airway narrowing in asthma and in
hyperresponsiveness,
chronic obstructive pulmonary disease //Am. J. Respir. Dis. -1992. -№
reased
intracellular
spaces
of
bronchialepithelium and increased infiltration of eosinophils and
145. -P. 1251-1258.
lymphocytes inbronchial mucosa in asthma. Am Rev Respir Dis
152.
1992;145:1246 – 8.
hyperresponsiveness in chronic obstructive pulmonary disease and
Woolcock
A.
J.
et
al.
Characteristics
of
bronchial
133. Paoletti P. et al. Bronchial hyperresponsiveness, genetic
asthma //Am. Rev. Respir. Dis. 1991. № 143. P. 1438 – 1443.
predisposition
of
153. Yang С. M. Regulation of functional muscarinic receptor expression
epidemiological research //Eur. Respir. Dis. 1991. Vol. 143. P. 910 – 912.
in tracheal smooth muscle cells//! Cell. Biol. 1991. V. 115. № 3pt 2. P.
134. Park H. C. et al. The immunological basis of asthma/Allergy. 1994.
220 – 229.
Vol. 2, №2. P. 31 – 38.
154. Yoshiyana Y., Yazaki Т., Arai M. et al. The nebulization of budesonide
135. Paul W. E., Seder R. A. Lymphocyte responses and cytokines //Cell.
suspensionsby a newly designed mesh nebulizer.// Respiratory Drug
1994. Vol. 76. Р. 241 – 251.
Delivery 2003* 8:487 – 489.
136.
and
Pauwels
R.
environmental
et
al.
The
factors:
the
relationship
importance
between
airway
155. Zhu J. et al. Interleukin-4 and interleukin-5 gene expression and
hyperresponsiveness and inflammation //Lung. 1990. Vol. 168. P. 221
inflammation iir the mucus- secreting glaands and subepithelian tissue
– 229.
of smokers with chronic bronchitis//Am. J. Crit. Care Med. 2001. Vol.
137. Pedersen S., O/Byrne P. A. Comparison of the efficacy and safety of
164. № 12. P. 2220 –2228.
innaledcorticosteroides in asthma. Allergy 1997; 52 (Suppl 39): 1– 34.
138. Pin I., Godard P. Mechanisms of bronchial hyperreactivity: role of
airway inflammation and atopy. Revue des Maladies Respir.
139. Platts-Mills T. A. Mechanisms of bronchial reactivity: the role of
immunoglobulin E //Am. Rev. Respir. Dis. 992. V. 145.
140. Priftis K. N. et al. The effect of inhaled budesonide on adrenal and
growth suppression in asthmatic children //Eur. Respir. J. 2006. Vol.
27. P. 316 – 320.
Координаты для связи
Ландышев Юрий Сергеевич, заслуженный
деятель науки РФ, профессор, доктор мед.
наук, заведующий кафедрой госпитальной терапии ГБОУ «Амурская ГМА», 675000, Амурская область, г. Благовещенск ул. Горького, 95,
тел. (84162) 42-94-19.
141. Reddington A. E. et al. Airway wall remodeling in asthma//Thorax.
-1997. №52. P. 310 – 312.
142. Romagnani S. The Thl/Th2 paradigm // Immunol. Today. 1997. Vol.
18. P. 263 – 266.
143. Silverman E. S., Breault D. Т., Vallone J., Subramanian S.,
Yilmaz Л. I)., Mathew S. Corticotropin-releasing hormone deficiency
allcrgcninduced airway inflammation in a mouse model of asthma// J
Allergy Clin Immunol . 2004. Oct;114(4). P. 747 – 754.
144. Trofimov V., Mironova J., Vavilova Т., Shaporova N., Bessmelcev S.
The influence of different ways of steroid administration on the system
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
29
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Хирургия
УДК 616.14-005.6/.7-084-089
А.П. Сахарюк, В.В. Шимко,
Е.С. Тарасюк
ГБОУ ВПО «Амурская ГМА»
Минздрава России
г. Благовещенск
ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОФИЛАКТИКИ
И ЛЕЧЕНИЯ ВЕНОЗНЫХ
ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ
ОСЛОЖНЕНИЙ В ХИРУРГИЧЕСКОМ
СТАЦИОНАРЕ
Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) является одной из трех причин внезапной смерти после
инсульта и инфаркта. Летальность в результате ТЭЛА
значительно превышает неблагоприятные исходы от
дорожного травматизма, рака легких и пневмонии, а
так же служит причиной 10-12% всех смертей в стационаре [5, 29]. В условиях многопрофильного стационара ТЭЛА ежегодно наблюдается у 15 - 20 из 1000 пролеченных больных [32, 33, 34]. Зачастую она осложняет
течение многих заболеваний, послеоперационный,
послеродовый периоды [1, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 19, 23, 30].
При этом количество венозных тромбоэмболических
осложнений (ВТЭО) постоянно растет [2, 11, 12, 14]. В
большинстве случаев причиной развития ТЭЛА является тромбоз вен нижних конечностей. Тромбоз глубоких вен нижних конечностей - распространенное
заболевание, ежегодная частота его возникновения
составляет 100 - 160 случаев на 100 000 населения,
с частотой фатальной тромбоэмболии 60 случаев на
100 000 населения [17, 18, 28]. В США ежегодно фиксируется 8-20 млн. случаев тромбозов глубоких вен [21,
31]. Асимптомный венозный тромбоз, выявляемый методами радиометрии с фибриногеном, меченым 125
I, и флебографии, диагностируется при инфаркте миокарда у 5 — 20% больных, инсульте головного мозга
— у 60 — 70%, заболеваниях внутренних органов - у 10
– 15%, после ортопедических операций – у 50 – 75%,
простатэктомии - у 40%, в абдоминальной и торакальной хирургии — у 29 – 30% пациентов [27]. Смертность
от тромбоэмболических осложнений в общей популяции колеблется от 2,1 до 6,2% [20, 26]. По данным
Американской медицинской ассоциации, ежегодно в
Соединенных Штатах отмечается до 650 тыс. случаев
ТЭЛА, 356 из которых заканчивались смертью больного. У 10% пациентов ТЭЛА развивается молниеносно
и приводит к гибели в течение часа после появления
первых симптомов. Большинство этих фатальных случаев остаются нераспознанными и диагностируются
только на аутопсии. При этом своевременное лечение ТЭЛА способно оказать очень высокий эффект.
Именно поэтому более чем 90% больных, умерших от
ТЭЛА, относятся к тем, у кого попросту не был установлен правильный диагноз и, соответственно, кому не
было назначено адекватное лечение [15, 24,25]. Среди
больных, выживших после перенесенной ТЭЛА, около
15 - 17 % имеют хроническую постэмболическую легочную гипертензию. Продолжительность жизни этих
пациентов без оперативного лечения не превышает
Резюме
Prophilaxis and treatment of thromb – embolic complications in the conditions of municipal health esПредложены организационные меры по реали- tablishment
зации Приказа Министерства здравоохранения A.P. Saharuk, V.V. Shimko, E.S. Tarasuk
Российской Федерации от 9 июня 2003 г. № 233
отраслевой стандарт «Протокол ведения боль- Summary
ных. Профилактика тромбоэмболии легочной The organizing methods of fulfillment of the order of
артерии при хирургических и иных инвазивных Public Health Ministry of Russian Federation № 233,
вмешательствах». (ОСТ 91500.11.0007-2003). June 9, 2003 “Report of patients’management. ProВнедрена скриниговая ультразвуковая диагно- phy-laxis of pulmonary artery in surgical and others
стика у послеоперационных больных. Предло- invasive manipulations” have been offered. Screenжены меры хирургической профилактики мас- ing ultrasound diagnostics in postoperative patients
сивной (фатальной) тромбоэмболии легочных has been intro-duced. The measures of surgical
артерий (ТЭЛА) в многопрофильном хирурги- prophylaxis of massive (fatal) thromboembolism of
ческом стационаре. Активная борьба с вено- pulmonary artery (PATE) in the multispecific surgical
зными тромбоэмболическими осложнениями in-patient department have been suggested. Active
(ВТЭО) позволяет уменьшить послеоперацион- fight against venous thromboembolic complications
ную летальность в многопрофильном хирурги- (VTEC) allows reducing postoperative lethality in mulческом стационаре.
tispecific surgical depart-ment.
Ключевые слова: венозный тромбоз, венозные Key words: venous thrombosis, venous thromboemтромбоэмболические осложнения, тромбоэм- bolic complications, thrombo-embolism of pulmonary arteries.
болия легочных артерий.
30
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
3 -4 лет [3, 13, 16, 22]. Отчетность и статистический анализ случаев с ВТЭО далеки от совершенства в связи
с тем, что ВТЭО в построении диагноза при выписке
больного или направлении на патологоанатомическое исследование всегда является осложнением
основного либо конкурирующих или сочетанных заболеваний и не учитывается по статистическим кодам
причин смерти. Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 9 июня 2003 г. № 233
утвержден отраслевой стандарт «Протокол ведения
больных. Профилактика тромбоэмболии легочной
артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательствах» (ОСТ 91500.11.0007-2003). В течение
последних пяти лет Министерством здравоохранения
России четырежды издавались методические рекомендации: Савельев В.С. «Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений», – Москва, 2000. 20 с.; Шевченко Ю.Л., Савельев
В.С. «Профилактика тромбоэмболических осложнений у хирургических больных в многопрофильном
стационаре». – Москва. 2004. 24 c.; Савельев В.С.,
Бокарев И.Н. «Венозные тромбозы и тромбоэмболия
легочных артерий» (венозные тромбоэмболические
осложнения). – Москва, 2006. 20 c.; Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и
профилактике венозных тромбоэмболических осложнений от 27.11.2009, Москва. В них выделены степени
риска развития тромбоэмболических осложнений,
разработаны схемы специфической профилактики
и их лабораторного контроля. Несмотря на активную
популяризацию необходимых мер профилактики венозного тромбоза, количество эмбологенных осложнений и развитие постэмболической легочной гипертензии не имеет тенденции к снижению. Решению этой
важной общемедицинской проблемы посвящено данное исследование.
Цель исследования. Улучшение результатов лечения венозного тромбоза и ТЭЛА путем адекватной
профилактики ВТЭО, скрининговой ультразвуковой
диагностики асимптомного венозного тромбоза; хирургической профилактики массивной ТЭЛА в условиях многопрофильного хирургического стационара
муниципального лечебного учреждения.
Материалы и методы
Министерством здравоохранения Амурской области утверждено Положение, определяющее ответственность главных врачей ЛПУ по профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Издан приказ
по ЛПУ об обязательном исполнении приказа МЗ РФ №
233 с персональной ответственностью врача-хирурга
и контролем заведующего отделением. В протоколы
лечения ЛПУ включена профилактика венозных тромбоэмболических осложнений согласно Приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации
от 9 июня 2003 г. № 233 отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии
легочной артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательствах» (ОСТ 91500.11.0007-2003) и
российским клиническим рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений от 27.11.2009, Москва.
По данным Ассоциации флебологов России, вероятность развития асимптомного венозного тромбоза в послеоперационном периоде составляет от 25 до
75% в зависимости от характера оперативного вмешательства. В 40 % венозный тромбоз в бассейне нижней
полой вены имеет эмбологенный (флотирующий) характер. В нашей клинике применена ультразвуковая
скрининговая диагностика бассейна нижней полой
вены у больных со средней и высокой степенью риска
венозных тромбоэмболических осложнений на 2-3
день послеоперационного периода. При эмбологенном характере асимптомного венозного тромбоза по
неотложным показаниям выполняется хирургическая
профилактика массивной ТЭЛА путем тромбэктомии
флотирующей части тромба и/или перевязки магистральной вены выше зоны венозной окклюзии.
Результаты исследования
В отделениях хирургического профиля муниципального учреждения здравоохранения за 2011 г.
прооперировано 2967 больных. Медикаментозная
профилактика ВТЭО проведена 652 (22%) больным
низкомолекулярными гепаринами согласно протокола. Ультразвуковая скрининговая диагностика асимптомного венозного тромбоза в бассейне нижней полой вены выполнена 562 (19%) больным. У 202 (36%)
пациентов выявлены асимптомные венозные тромбозы бассейна нижней полой вены на уровне подвздошно-бедренно-подколенного сегментов. При этом у 54
(27%) тромбоз имел флотирующий характер (свободная проксимальная часть тромба более 5 см, неоднородность структуры, выраженная подвижность)
(рис.1, 2, 3). У 13 человек с эмбологенным характером
тромбоза в первые дни после операции наблюдался
эпизод нефатальной ТЭЛА в виде кардиального или
бронхолегочного синдрома. Все пациенты с эмбологенными тромбозами оперированы в течение суток
по неотложным жизненным показаниям. Выполнена
операция удаление флотирующей части тромба и/
или лигирование магистральной вены над окклюзивной частью тромба. После операции на второй день
пациенты активизировались, компрессионый режим
осуществлялся госпитальным трикотажем, разрешалась ходьба до появления дискомфорта в конечности,
которая чередовалась с возвышенным положением
конечности на шине Белера. В послеоперационном
периоде погибли 3 пациента от причин, не связанных
с венозным тромбозом и ТЭЛА (инфаркт миокарда,
полиорганная недостаточность). Осложнений, связанных с ТЭЛА, не зарегистрировано. У 148 (73%) больных
тромбоз имел окклюзивный (неэмбологенный) характер. Пациенты с окклюзивными формами тромбоза
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
31
Рис. 1. Перелом шейки бедра
Рис. 3. Флотирующий тромб общей бедренной вены
велись консервативно, режим активный, ежедневная
ходьба, использование госпитального компрессионного трикотажа, низкомолекулярные гепарины в лечебной дозировке. У трех пациентов перед выпиской
обнаружено при ультразвуковом исследовании прогрессирование тромбоза и переход его во флотирующую форму, произведена операция перевязки вены
над тромбом. Из 2967 прооперированных больных
умерло 95 (3,2%). Патологоанатомическое исследование проведено в 48 (50,5%) случаях, у 17 (35%) причиной смерти явилась ТЭЛА.
Обсуждение полученных результатов
Результаты нашего исследования недостаточно
корректны из-за низкого процента патологоанатомических исследований умерших больных (50,5%).
Но полученные данные предполагают, что истинные
цифры венозных тромбоэмболических осложнений у
послеоперационных больных хирургического профиля гораздо больше полученных. Профилактика ВТЭО
32
Рис. 2. Остеосинтез шейки бедра винтами
у хирургических больных является сложной организационной проблемой, которую мы пытаемся решить
путем внутрибольничных приказов. Персонализация
ответственности врача, введение информированного
согласия на проведение профилактики ВТЭО позволило лишь в 22% создать мотивацию хирурга на проведение этих мероприятий. Для выполнения 100% профилактики ВТЭО необходима коренная перестройка
мировозрения хирургической общественности. Проблема выявления асимптомного венозного тромбоза
у послеоперационных больных активно решается в
нашей клинике, но пока объем обследованных больных не удается поднять выше 19%. Для полноценного
послеоперационного скрининга необходима хорошо
оснащенная оборудованием, кадрами диагностическая служба. Методы хирургической профилактики
массивной ТЭЛА при эмбологенных (флотирующих)
тромбозах дают хорошие результаты и реально выполнимы в условиях общехирургического стационара
многопрофильной больницы.
Выводы
1. Проведение профилактики ВТЭО не решенная
окончательно проблема, которая требует организационных, административных решений на уровне Министерства здравоохранения субъекта Федерации, руководства лечебно-профилактических учреждений.
2. Ультразвуковое ангиосканирование бассейна
нижней полой вены необходимо ввести в протокол ведения больных хирургического профиля.
3. Хирургическая профилактика массивной
ТЭЛА – эффективный метод снижения летальности и
профилактики постэмболической легочной гипертензии в условиях общехирургического стационара.
4. Необходимо акцентировать работу органов
Росздравнадзора, экспертные отделы страховых медицинских организаций на профилактике ВТЭО у хирургических больных.
Литература
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
1. Думпе Э.П. Сравнительная оценка некоторых методов диагностики по-
19. Clinical epidemiology of venous thromboembolic disease. Results of a
слеоперационных флеботромбозов / Э.П. Думпе, Ю.И. Ноздрачев, Н.В. Вестина
french multicentre registry / E. Ferrari, M. Baundouy, P. Cerbony et al. // European
// В кн.: Актуальные вопросы хирургического лечения заболеваний сосудов. Мо-
Heart Journal. 1997. Apr. Vol. 349. P. 685 – 691.
сква, 1977. С. 142 – 144.
20. Diebold J. Venous thrombosis and pulmonary embolism: a study of 5039
2. Кириенко А.И. Применение кава-фильтра в профилактике флебогенных
autopsies / J.Diebold, U.Lohrs // Path. Resp. Pract. 1991. Vol. 187. P. 220 – 226.
21. Experience with the Amplatz retievable vena caval filter. M.D. Darcy, J.F.
тромбоэмболии легочной артерии / А.И. Кириенко, С.М. Колодий. // В кн.: Актуальные вопросы хирургического лечения заболеваний сосудов. Москва, 1977.
Cardella, D.W. Hunter et al. // Radiology, 1986. Vol. 161. P. 611 – 614.
22. Follow up vena cava filters by color coded duplex sonography / W. Lang,
С. 152 – 153.
3. Матюшенко А.А. Диагностика и хирургическое лечение эмболоопасного
тромбоза бедренно-подколенного венозного сегмента. / А.А. Матюшенко, В.В,
E. Gunter, D. Becker et al. // 16 th World Congress of the International union of
Angiology. Paris, 1992. P. 346.
23. Gardner M. Surgery in the prevention of total pulmonary embolism / M.
Андрияшкин, А.Н. Игошин // В кн.: Актуальные проблемы современной хирур-
Gardner// Ann. Roy. Coll. Surg. Eng. 1970. Vol. 47. № 5. P. 260 – 270.
гии. Москва, 2003. С. 171.
24. Jing Z. Comparative study of ultrasonic detection of popliteal vein reflux //
4. Могош Г. Тромбозы и эмболии при сердечно сосудистых заболеваниях. /
Z. Jing, P. Lu, G. Cao //Chung Hua-Wai-Ко-Tsa-Chin. 1995. Vol. 33. №2. P. 108 –111.
Г. Могош // Бухарест, 1979. 575 с.
5. Путелис Р.А. Тромбоэмболический фильтр нижней полой вены. Сравни-
25. Johansson E. Venous thrombectomy in the lower extrimity-clinical,
тельная оценка метода. / Р.А. Путелис // В кн.: Актуальные вопросы хирургиче-
phlebographic and plethysmographic evaluation of early and late results / E.
ского лечения заболеваний сосудов. Москва, 1977. С. 190 – 203.
Johansson, S. Nordlander, S. Zetterquist // Acta. Chir. Scand. 1973. Vol. 139. P. 511
6. Савельев B.C. Мультицентровое исследование препарата Детралекс
– 516.
26. Keisker H. M. Results obtained by superficial femoral vein ligation / H.M.
(Relief study). Обобщенные результаты Российской части проекта / B.C. Савельев,
А.И. Кириенко, В.Ю. Богачев // Международный медицинский журнал. 2000. №
Keisker, R.F. Bowers // Surgery. 1960. № 2. P. 224 – 229.
27. Lindblad B. Incidence of venous thromboembolism verified by necropsy
5. С. 398 – 402.
7. Савельев B.C. Тромбоэмболия легочных артерий. Точка зрения хирурга / B.C. Савельев, А.А. Матюшенко // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия.
over 30 years / B. Lindblad, N.H. Sternby, D. Bergqvist // Br. Med. J. 1991. Vol. 302.
P. 709 – 711.
28. Minar E. Klinische, funktionelle und morphologische Spatergebnisse nach
1999. № 6. С. 6 –11.
8. Сравнительная оценка методов кавафильтрации при эмбологенных
флеботромбозах. / Н.А. Гордеев, Ф.В. Баллюзек, В.И. Бербич и др. // Вестник хи-
venoser Thrombectomie / E. Minar, H. Ehringer, L. Marosi // Vasa. 1983. № 12. P. 346
– 352.
29. Sandler D.A., Martin J.F. Autopsy proven pulmonary emdolism in hospital
рургии. 1991. Т. 146. № 4. С. 40 – 44.
9. Туляганов П.Д. / Тромбоэмбия легочной артерии в многопрофильном
стационаре / П.Д. Туляганов, В.А. Степанов // Мед. журнал Узбекистана. 1983. №
patients: are we detecting enough deep vein thrombosis? J R Soc. Med 1989; 82:203
– 205.
30. Suprarenal Greenfield filter placement to prevent pulmonary embolus in
3. С. 48 – 51.
10. Хирургическое лечение эмбологенных венозных тромбозов / Э.П. Думпе, Е Г. Яблоков, Н.Ю. Антонова и др. // В сб. трудов МОЛГМИ. Москва, 1973. Т. 24.
patients with vena caval tumor thrombi / D.W. Brenner, С.J. Brenner, J. Scott et al. // J.
Urol. 1992. Vol. 147. № 1. P. 19 – 23.
31. Tartulier M. Chronic pulmonary thromboembolism / M. Tartulier, J. Boutarin,
№ 6. С. 89 – 95.
11. Шорох Г.П. Тромбоэмболия легочной артерии / Г.П. Шорох, А.А. Баешко
B. Ritz // G. Ital. Cardiol. 1984. Vol. 14/11. Suppl. 1. P. 13 – 21.
32. Torbicki A., Perrier A., Konstantinides S. et al. Guidelines on the diagnosis
// Здравоохранение Беларуси. 1994. № 5. С. 51– 57.
12. Эмболическая окклюзия нижней полой вены после имплантации кава
and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and
-фильтра / В.Н. Ильин, С.М. Колодий, Б.П. Кручинин и др. // Хирургия. 1984. Т.10.
Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology
С. 46 – 49.
(ESC). European Heart Journal 2008; 29 (18): 2276 – 2315.
13. Ярыгин А. С. Случай сочетанного илиофеморального и внутрисердечно-
33. Torbicki A., van Beek E. J. R., Charbonnier B. et al. Guidelines on diagnosis
го тромбоза при антифосфолипидном синдроме / А.С. Ярыгин, И.А. Андриевских,
and management of acute pulmonary embolism. Task Force on Pulmonary Embolism,
А.С. Шацкий с соавт. // Грудная и сердечно сосудистая хирургия. 2003. № 5. С.
European Society of Cardiology. European Heart Journal 2000; 21: 1301–1336.
34. Vena caval filter to prevent pulmonary embolism: experemental study /
76 – 78.
14. Anderson J.P. Counterintuitive preferences in health-related quality-of-life
measurement / J.P. Anderson, R.M. Kaplan, W.R. Blischke // Med. Care. 1982. Vol.
20. №5. P. 516 – 525.
15. Ansari A. Acute chronic pulmonary thromboembolism: current perspectives.
Part. 6. Course and prognosis and natural history / A. Ansari // Clin. Cardiology. 1987.
Vol. 10. P. 40 – 45.
16. Castellani L. The results of endovasal cavafiltration / L. Castellani, Ph.
R.W. Gunter, H. Schild, A. Fries et al. // Radiology. 1985. Vol. 156. P. 315 – 320.
Координаты для связи
Сахарюк Александр Петрович, доктор мед. наук,
профессор кафедры общей хирургии ГБОУ ВПО
«Амурская ГМА» Минздрава России, г. Благовещенск,
ул. Горького, 95, e-mail: fyubj@yandex.ru
Morand, M. Brochier et al. // Therapie. 1978. Vol. 33. P. 89 – 94.
17. Cava filter for prevention of lung embolism: is implantation still justifield?
/ W. Lang, M. Weingartner, M. Sturm et al. // Zentrabl. Chir. 1994. Vol. 119. № 9. Р.
625 – 630.
18. Cina G. Epidemiology, pathophisiology and natural history of venous
thromboembolism / G. Cina, R. Marrd, C. Di Stasi et. al. / Raus. 1996. Jul-Sep. Vol.
21. № 3. P. 315 – 327.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
33
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Хирургия
УДК 616.441-006.6-092
О.С. Олифирова1, С.В. Кналян1,
Н.Н. Трынов1, О.Г. Колмыкова2,
И.А. Жукова2, А.С. Ильюшонок1,
Т.П. Бельчикова1
ГБОУ ВПО «Амурская ГМА»
Минздрава России1
г. Благовещенск
ГБУЗ АО «Амурская областная
клиническая больница»2
г. Благовещенск
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ
БОЛЬНЫХ С СОЛИТАРНЫМИ
ОБРАЗОВАНИЯМИ ЩИТОВИДНОЙ
ЖЕЛЕЗЫ
Природный йододефицит и недостаточные
меры его компенсации в регионе Дальнего Востока РФ способствуют росту заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) [2, 7]. В связи с этим проблемы
дифференциальной диагностики и лечения узловой патологии ЩЖ остаются актуальными как
для эндокринологов, так и для хирургов. Хирургическое лечение имеет органоудаляющий характер и ведет к послеоперационному гипотиреозу (ПОГ), вызывающему комплекс гуморальных
нарушений [4, 6]. Поэтому аргументация показаний к оперативному лечению и выбору адекватного объема операции представляются важными
вопросами в клинической практике. Если при
многоузловых поражениях ЩЖ объем операции
зачастую заключается в выполнении тиреоидэктомии, то при солитарных узлах ЩЖ он может
варьировать от субтотальной резекции доли ЩЖ
РЕЗЮМЕ
Проведен анализ клинических и морфологических данных у 66 больных с предоперационным
цитологическим диагнозом солитарная «фолликулярная опухоль» щитовидной железы.
Применение на дооперационном этапе способа диагностики опухолей методом математического прогнозирования способствовало более
точной дифференциальной диагностике. Это
позволило избрать наиболее адекватный метод
оперативного лечения в зависимости от характера заболевания.
Ключевые слова: солитарный узел щитовидной
железы, фолликулярная опухоль, хирургичское
лечение.
34
до тиреоидэктомии в зависимости от результата
предоперационного цитологического исследования. При раке ЩЖ показана тиреоидэктомия, при
доброкачественных узлах – гемитиреоидэктомия
или субтотальная резекция доли ЩЖ. Трудности
выбора объема операции возникают при неопределенном цитологическом диагнозе, к которому относится «фолликулярная опухоль». «Фолликулярная опухоль» составляет 15-25% от всех
цитологических заключений [1, 5]. Известно, что
20-25,5% узлов ЩЖ с цитологической картиной
фолликулярной опухоли являются раком ЩЖ,
который устанавливают на основании наличия
инвазии капсулы и сосудов только при гистологическом исследовании препарата ЩЖ [1, 5].
Поэтому, оперируя больных с солитарной
«фолликулярной опухолью», есть риск выполнить
нерадикальную операцию при раке ЩЖ или удалить неизменную долю ЩЖ при доброкачественном процессе. Более точному выбору операции
может помочь интраоперационное цитологическое или гистологическое исследование, но не
всегда имеются условия для их выполнения.
Целью исследования явилась оценка результатов лечебно-диагностической тактики у больных с солитарной «фолликулярной опухолью»
ЩЖ.
Материалы и методы
Проведен анализ результатов обследования
и лечения 66 больных с солитарными образованиями ЩЖ, у которых на этапе предоперационного обследования была диагностирована фолликулярная опухоль ЩЖ. Женщины составили
84% и мужчины – 16%. Средний возраст – 49,3
лет. У большинства больных был эутиреоз. Тиреотоксикоз отмечен в 4,2% наблюдений.
Для диагностики заболеваний ЩЖ были
использованы УЗИ ЩЖ, цветное допплеровское картирование (ЦДК) ЩЖ, тонкоигольная
Surgical treatment of patients with solitary
thyroid nodules
O.S. Olifirova, S.V. Knalyan, N.N. Trunov, O.G. Kolmykova, I.A. Zhukova, T.P. Belchikova , A.S. Ilyushonok.
Summary
An analysis of clinical and morphologic data of 66
patients with preoperative cytological diagnosis of
solitary follicular thyroid (neoplasms) was conducted. The using on preoperating stage of mathematical
diagnostic methods is made for more accurate differential diagnosis. It’s allowed to select more adequate surgical treatment depending on the nature of
disease
Key words: solitary thyroid nodules, follicular thyroid
neoplasm, surgical treatment.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
аспирационная пункционная биопсия (ТАПБ) под
контролем УЗИ, исследование гормонов ЩЖ,
сканирование ЩЖ при тиреотоксикозе, магнитно-резонансная томография (по показаниям),
послеоперационное гистологическое исследование. Для прогнозирования доброкачественного
или злокачественного характера «фолликулярной опухоли» на предоперационном этапе использован «Способ диагностики рака у больных
с дооперационным диагнозом «фолликулярная опухоль» щитовидной железы» (патент РФ
№ 2493770) [3]. Указанный способ представляет
математическую модель в виде классифицирующих функций, которые были рассчитаны при пошаговом дискриминантном анализе с использованием статистического пакета «STATISTICA 6.0»
с поэтапным включением переменных (Forward
stepwise) в анализ 22 стандартных клинико-анамнестических и ультразвуковых параметров у 124
больных. При отборе необходимых параметров
учитывали их доступность, простоту расчета и
возможность определения на этапе амбулаторного обследования больных.
В результате были выделены 13 наиболее информативных параметров, составившие модель,
и рассчитаны их коэффициенты классифицирующих функций.
Классифицирующие функции для диагностики рака ЩЖ у больных с фолликулярной опухолью ЩЖ:
Рак Y1= -15,93 + 7,10·Х1 +8,25·Х2 + 6,12·Х3 +
7,07·Х4 + 3,97·Х5 + 5,75·Х6 + 5,63·Х7 + 4,94·Х8 +
1,35·Х9 + 4,52·Х10 + 5,15·Х11 - 1,33·Х12 + 1,72·Х13
Нет рака Y2= -3,48 + 2,75·Х1 + 1,80·Х2 + 1,57·Х3
+ 2,51·Х4 + 1,56·Х5 + 3,55·Х6 + 1,34·Х7 + 2,54·Х8 +
0,77·Х9 + 1,29·Х10 - 2,43·Х11 + 1,40·Х12 + 1,28·Х13,
где гипоэхогенность узлового образования
– Х1, неоднородность узлового образования –
Х2, отсутствие ободка «хало» – Х3, неровный
контур узлового образования – Х4, кальцинаты
в узловом образовании – Х5, интранодулярный
кровоток в узловом образовании – Х6; мужской
пол – Х7, размер узлового образования больше 2
см – Х8, быстрый рост узла в ЩЖ (≤ 1 года) – Х9,
повышенная плотность узлового образования,
определяемая при пальпации, – Х10, увеличенные шейные лимфоузлы – Х11, тиреотоксикоз –
Х12, анамнез заболевания ≤ 1 года – Х13.
Каждому признаку давали значение «1» в случае его наличия у больного, «0» – при его отсутствии. Результат относили к той группе, функция
которой имела большее значение. Предложенный способ отличается простотой и быстротой
выполнения, дешевизной, неинвазивностью, возможностью неоднократного применения в амбулаторно-поликлинических условиях.
Результаты и их обсуждение
Средняя продолжительность анамнестического периода у обследованных больных составила 2,5 ± 0,2 года. Клинические проявления
тиреоидной патологии чаще являлись неспецифическими и зависели от гормонального статуса,
размеров и локализации узловых образований.
Пальпаторно узловые образования выявлены в
70%, а только при ультразвуковом исследовании
– в 30% случаев. Средний объем ЩЖ составил
28,2 ± 0,6 мл. I степень увеличения ЩЖ (ВОЗ) отмечена в 30% и II степень – в 70% наблюдений.
В результате послеоперационного гистологического исследования в 24% случаев был установлен рак ЩЖ, аденомы ЩЖ – 60,4% и узловой
коллоидный зоб – 14,6%. Папиллярный рак диагностирован в 52,4% наблюдений, фолликулярный рак – в 44,3%, медуллярный – в 3,3% случаев.
В течение последних лет существенно изменился подход к хирургическому лечению солитарных образований ЩЖ, ограничивающий показания к их оперативному лечению. Показаниями к
операции являлись опухоли ЩЖ, подозрение на
рак ЩЖ (по данным цитологического исследования), а при неопухолевых заболеваниях ЩЖ
– компрессионный синдром, функциональная
автономия солитарного узлового образования,
деформация шеи с косметическим дефектом.
Объем оперативного вмешательства зависел
от характера заболевания. При раке ЩЖ выполняли тиреоидэктомию, при доброкачественных
заболеваниях – гемитиреоидэктомию или субтотальную резекцию доли ЩЖ.
Оценка результатов диагностики и лечения
проведена в группе сравнения (28) и основной
группе (38), в которой был использован «Способ
диагностики рака у больных с дооперационным
диагнозом «фолликулярная опухоль» щитовидной железы».
В результате его применения эффективность
диагностики при доброкачественных солитарных
узловых образованиях ЩЖ (аденомы ЩЖ, коллоидный зоб) возросла с 77,3% в группе сравнения
до 92,3% в основной группе, а при солитарном
раке ЩЖ – с 73,5% до 90,4% соответственно.
Улучшение диагностики способствовало сокращению числа неадекватных операций у больных с диагнозом солитарная «фолликулярная
опухоль». Больным с предполагаемым раком ЩЖ
выполняли радикальную операцию – тиреоидэктомию. В результате чего число радикальных операций при раке ЩЖ увеличилось с 58,3% в группе
сравнения до 87,5% в основной группе. Вместе с
тем за счет более обоснованной диагностики доброкачественных солитарных узловых образований ЩЖ стало возможным выполнение операций
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
35
1. Гринева Е.Н., Горюшкина Е.В., Малахова Т.В и др. Фолликулярные и гюртлеклеточные опухоли щитовидной железы. Возможности
дифференциальной диагностики на дооперационном этапе // Вопросы
онкологии. 2004. №1. С. 41 – 45.
2. Захаренко Р.В., Сиротин Б.З. К истории изучения зобной болезни
на Дальнем Востоке // Проблемы эндокринологии. 2004. №2. С. 54 – 55.
3. Олифирова О.С., Трынов Н.Н., Кналян С.В. и др. Патент РФ
№ 2493770 Способ диагностики рака у больных с дооперационным диагнозом «фолликулярная опухоль» щитовидной железы». Бюл. № 27.
27.09.2013.
4. Стрельцов А. А., Меньков А.В., Никитенко А.И. Прогностические
критерии послеоперационного гипотиреоза. Современные аспекты хирургической эндокринологии. Материалы XVI Российского симпозиума.
Саранск, 2007. С. 226 – 227.
5. Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Абесадзе И.А. Фолликулярная неоплазия щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. 2006. №1.
С. 23 – 25.
6. Фадеев В.В., Ванушко В.Э. Послеоперационный гипотиреоз и
профилактика рецидива заболеваний щитовидной железы. Москва: Издательский дом Видар-М, 2011. 72 с.
7. Юрьева М.А. Нарышкина С.В., Казакова М.Г. Оценка йодной
обеспеченности населения Амурской области // Диагностика и лечение
узлового зоба. Материалы III Всероссийского тиреоидологического конгресса. 2004. С. 320.
Координаты для связи
Олифирова Ольга Степановна, доктор мед.
наук, доцент, заведующая кафедрой хирургических болезней факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки
специалистов ГБОУ ВПО «Амурская ГМА» Минздрава России, 675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95, е-mail: оlif.ос@mail.ru
36
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Хирургия
органосберегающего характера (гемитиреоидэктомия). Поэтому количество гемитиреоидэктомий
при этой патологии возросло с 59,2% в группе
сравнения до 84% в основной группе, а число
«ошибочных» операций значительного объема
сократилось с 40,8% до 16% соответственно.
Заключение
Применение на дооперационном этапе метода математического прогнозирования способствовало более точной дифференциальной
диагностике солитарного рака ЩЖ и доброкачественных узловых образований ЩЖ, что позволило избрать наиболее адекватный объем
оперативного вмешательства в зависимости от
характера заболевания.
Литература
УДК 616.37-002-07-08(035.3)
А.А. Сысолятин
ГБОУ ВПО «Амурская ГМА»
Минздрава России
г. Благовещенск
ОСОБЕННОСТИ ХИРУРГИЧЕСКОЙ
ТАКТИКИ ПРИ ДЕСТРУКТИВНЫХ
ФОРМАХ ПАНКРЕАТИТА
Острый деструктивный панкреатит – одно
из самых тяжелых заболеваний, характеризующихся непредсказуемым течением, развитием
грозных осложнений, которые приводят к высокой летальности достигающей от 50 до 85%
[2, 6]. Как лечение, так и тактика ведения пациентов продолжают оставаться до сих пор нерешенными проблемами. Так, известный в хирургическом мире современный панкреатолог
E.L. Bradley [7] наиболее емко сформулировал
суть излагаемой проблемы: «Ввиду чрезвычайного разнообразия вариантов клинического
течения острого панкреатита и большого числа
органов и тканей, которые могут оказаться вовлеченными в патологический процесс, было бы
неправильно ожидать, что один какой-нибудь
подход к лечению может оказаться единственно
полезным и правильным для каждого пациента.
Немного можно найти иных заболеваний, требующих от врача такой же гибкости в лечении,
какая необходима клиницисту, оказывающему
помощь больному острым панкреатитом…».
Летальность в стадии панкреатогенного
(ферментативного) шока при субтотальном и
тотальном панкреонекрозах занимает от общей летальности до 70% [5]. Во многом это зависит от взвешенности тактических мероприятий, которые при высокой травматичности на
фоне ферментативной агрессии увеличивают
ферментативный выброс в кровеносное русло,
тем самым приводят к декомпенсации сердечно-сосудистой ситемы, прогрессированию полиорганной недостаточности.
Принятая в большинстве клиник концепция лечения острого деструктивного панкреатита состоит в максимально продолжительной
интенсивной терапии в период асептической
фазы [3, 5, 6]. При этом накапливающийся выпот в брюшной полости, сальниковой сумке,
забрюшинном пространстве содержит большие концентрации активных панкреатических
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
ферментов, резорбция которых приводит к усилению интоксикационного синдрома, развитию
панкреатогенного шока, прогрессированию
полиорганной недостаточности. Снижение токсемии путем дренирования этих пространств
в значительной степени определяет исход
заболевания.
Цель настоящего исследования – проведение анализа лечения больных острым деструктивным панкреатитом с учетом эффекта от
интенсивной консервативной терапии с применением миниинвазивных оперативных методов
в период асептической фазы и вариантов оперативных пособий при инфицированных формах панкреонекроза.
Материалы и методы
За период с 2007 по 2012 год в хирургическом отделении муниципальной клинической
больницы г. Благовещенска по поводу острого деструктивного панкреатита находилось на
лечении 98 пациентов, у 64 из которых выполнены оперативные пособия. С учетом классификации острого панкреатита, принятой на
Международной согласительной конференции
в Атланте в 1992 году, с дополнениями, предложенными на Международном конгрессе хирургов в Петрозаводске, больные деструктивной формой панкреатита были разделены на 2
группы: 1-ая группа (34 больных) – потребовавшая только консервативной терапии; 2-ая группа (64 больных) – оперированные больные. В
обеих группах диагноз острого деструктивного
панкреатита по данным клинико-лабораторных
и лучевых методов диагностики не вызывал
сомнений.
Группа пациентов, у которых выполнено
оперативное вмешательство, была разделена на две подгруппы в зависимости от метода
проведения операции. 1-ая (20 больных) – ранние, от нескольких часов до 6 суток с момента
поступления, 2-ая – 39 больных с гнойными
осложнениями деструктивного панкреатита,
возникшими на 8 – 12 сутки поступления.
Результаты исследования
У 34 больных первой группы признаками
деструкции железы были клинические проявления в виде многократной рвоты, выраженного
длительного болевого опоясывающего синдрома, тяжелого интоксикационного синдрома.
У 25% больных этой группы при поступлении
в стационар (на 2–3 сутки от начала заболевания) пальпаторно определялся инфильтрат
соответственно проекции поджелудочной железы. При этом перитонеальных симптомов не
отмечалось. У остальных 75% больных инфильтрат стал определяться на 4 – 5 – 6 сутки нахождения в стационаре. В клиническом анализе
крови в 95% случаев отмечен лейкоцитоз от
15 до 25х109/л, выраженный палочкоядерный
сдвиг от 12 до 25%. Амилаза крови повышалась
от 420 до 620 ul, амилаза мочи от 5213 до 38000
ul.
Ультразвуковой метод исследования позволил уточнить характер изменений в ПЖ,
Резюме
Peculiarities of surgical tactics in the
destructive pancreatitis
A.A. Sisolatin
Представленная работа основана на анализе
98 историй болезни пациентов с деструктивными формами панкреатита, 64 из которых
выполнены оперативные вмешательства. При
этом выявлено, что тяжесть состояния больных,
обусловленная эндотоксическим шоком в первую фазу развития деструктивного панкреатита, диктует выполнение оперативных пособий
миниинвазивного плана, заключающихся в
лапароскопическом дренировании брюшной
полости, сальниковой сумки, забрюшинного
пространства. Лечение гнойных осложнений
должно быть своевременным, основанным на
широких оперативных доступах к гнойно-некротическим локализациям как к самой железе, так и к забрюшинному пространству.
Указанные мероприятия позволили снизить летальность в период эндотоксического шока до
20%, а общую летальность до 42%
Ключевые слова: деструктивный панкреатит,
эндотоксический шок, гнойные осложнения,
лечение.
Summary
This work is based on the analysis of 98 case histories of patients with destructive forms of pancreatitis, 64 of which are made operational intervention.
Thus it is revealed that the severity of cases, due to
эндотоксическим shock in the first phase of development of destructive pancreatitis, dictates the
performance of operational manuals used for minimum invasive plan, namely the лапароскопическом
drainage of the abdominal cavity, stuffing bags, retroperitoneal space. Treatment of purulent complications should be timely, based on broad operational
approaches to purulent-necrotic localizations - as to
the prostate and забрюшинному space. These measures allowed to reduce the mortality in the period
эндотоксического shock to 20 % and overall mortality to 42 %.
Key words: destructive pancreatitis, endotoxic shock,
septic complications, treatment.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
37
дифференцировать отечную форму панкреатита от деструктивной, очаговое поражение от
диффузного. Деструкция железы проявлялась
неоднородностью ее структуры с преобладанием зон пониженной плотности. В 67% наблюдений отмечено значительное увеличение
переднезаднего размера головки и части тела
железы, у 50% больных этой группы визуализировалось единое гипоэхогенное образование
соответственно телу железы и сальниковой сумки (пальпаторно определялся инфильтрат). Свободная жидкость в сальниковой сумке визуализирована у 96% больных, у 27% определялась
свободная жидкость в брюшной полости. Отсутствие перитонеальных симптомов, наличие указаний на преимущественно очаговодиффузный
и асептический характер поражения железы,
позволили начать лечение с консервативной
терапии. Оценивая общее состояние больных
в 1-ой группе, необходимо отметить, что у 17%
имела место полиорганная недостаточность с
проявлениями почечной, печеночной, церебральной и сосудистой недостаточности, которые у 10% расценены нами как панкреатогенный шок (снижение давления до 60/20 мм
рт.ст., тахикардия до 140 в 1 мин., олигурия,
спутанность сознания, наличие выраженных
кожных смптомов (Холстеда, Грея -Тернера, Кулена). Консервативная терапия проводилась
с учетом имевших место нарушений функций
и систем в палате интенсивной терапии. Особое внимание уделялось блокаде зкскреторной функции ПЖ, начиная с наиболее простых
физических методов: локальная гипотермия,
зондовое промывание желудка щелочными
растворами и медикаментозных препаратов Н2- блокаторов, сандостатина (октреотид). Интенсивная терапия была направлена на восстановление гемодинамики, водно-электролитных
нарушений, восстановление КЩС, поддержание оптимального уровня доставки кислорода
(внутривенное введение озонированных растворов, по показаниям – гипербарическая оксигенация). Из экстракорпоральных методов
детоксикации применяли плазмаферез, ультрафиолетовое облучение крови, лазерное
облучение. Наибольший эффект детоксикации
был получен от метода «плазмаферез с инкубацией антибиотиками лейкоцитов» у 4 больных. К сожалению, метод не получил широкого
распространения из-за его дороговизны. При
клинических проявлениях сепсиса применялись антибактериальные препараты широкого
спектра действия: антибиотики групп фторхинолонов, цефалоспоринов 3 – 4 поколений в
сочетании с метронидазолом, карбопинемами.
38
Важную роль отводили иммунокоррекции препаратами: полиоксидоний, ронколейкин. Из 94
больных с деструктивной формой панкреатита
у 36% из них под действием консервативной
терапии произошло улучшение состояния, не
потребовавшее операций. В дальнейшем у 83%
больных этой группы инфильтрат подвергся обратному развитию, у 17% (6 больных) сформировалась ложная киста ПЖ, и 5 больных этой
группы были оперированы (в период от 5 до 12
месяцев со дня выявления кисты) – произведено внутреннее дренирование.
Как указывалось ранее, пациенты, которым проводилось оперативное лечение, были
разделены на 2 подгруппы. В первой подгруппе
(20 больных) - ранние операции от нескольких
часов до 6 суток от поступления. Это, как правило, стадия асептического некроза с его проявлениями в виде ферментативного перитонита,
забрюшинных ферментативных флегмон. Все
больные оперированы в стадии панкреатогенной токсемии, сопровождающейся выраженными нарушениями центральной и периферической гемодинамики. У 8 больных состояние
было расценено как панкреатогенный эндотоксический шок. Этим больным после интенсивной терапии в течение 12 – 24 часов, учитывая
тяжесть состояния, выполнялось миниинвазивное вмешательство – лапароскопия. Основной
задачей оперативного вмешательства было –
уменьшение токсемии за счет эвакуации выпота с высокой ферментативной активностью
(от 30000 до 56 000 МЕ/л ) из брюшной полости, из забрюшинной клетчатки и из сальниковой сумки. Лапароскопическое дренирование
сальниковой сумки в этот период нам удалось
лишь у 3 больных, у остальных это было невозможно в силу выраженной инфильтрации тканей этой области, невозможности визуальной
дифференцировки полых органов. Заканчивалось вмешательство санацией и дренированием силиконированными трубками брюшной полости, забрюшинного пространства. Считаем,
что расширение объема операции в этот период до лапаротомии со вскрытием и ревизией
сальниковой сумки было бы неоправданным
риском из-за тяжести состояния больного. После выполнения подобной щадящей операции
в полном объеме проводилась интенсивная
терапия. Через сутки, иногда на вторые сутки,
после выведения больного из практически терминального состояния, выполняли повторную
лапароскопию, целью которой было дренирование сальниковой сумки под контролем лапароскопа через дополнительный доступ в проекции ПЖ с пересечением левой прямой мышцы.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
В отличие от некоторых авторов, мы не выполняем в этот период операции некрэктомии, так
как это увеличивает выброс активных ферментов в кровь, тем самым увеличивая проявления
панкреатогенного шока и повышая показатели
летальности до 90 – 95%. Применяя методику
поэтапного дренирования вначале брюшной
полости, затем сальниковой сумки, мы снизили
летальность в период токсемии до 20% (умерло
2 больных из 8).
12 больных острым деструктивным панкреатитом в тяжелом состоянии, при отсутствии положительной динамики с явлениями перитонита (7) и развившейся забрюшинной флегмоны
(5), оперированы на 4 – 5 сутки традиционными
методами: выполнялась срединная лапаротомия, ревизия ПЖ через широкий доступ в сальниковой сумке (у 8 больных выявлена тотальная форма панкреонекроза, у 5 – субтотальная;
геморрагический ПН имелся у 10 больных, у 2
– жировой). У 5 пациентов имело место распространение геморрагического выпота с очагами жировых некрозов по забрюшинному пространству. Оперативные пособия заключались
в широкой оментостомии, при этом у 4 больных
выполнена абдоминизация ПЖ, у 8 больных для
профилактики толстокишечных свищей проведена ометоколонопексия путем заведения
свободного фартука сальника в полость сумки
и фиксации его редкими швами. Широким доступом раскрыто забрюшинное пространство у
больных забрюшинной флегмоной с выведением дренажей через поясничные доступы. При
сочетании панкреонекроза и хронического
калькулезного холецистита у 8 больных была
выполнена холецистэктомия с дренированием
желчного дерева через пузырный проток. При
наличии желчной гипертензии (желтуха, широкий гепатохоледох) – 4 больных, выполнялась
холангиография, при этом у всех больных нарушение проходимости было связано со сдавлением дистальной части холедоха увеличенной
головкой ПЖ. В одном случае выполнена разгрузочная холецистостома, у 3 больных дренирован холедох по Холстеду-Пиковскому.
2-ая подгруппа – 39 больных с гнойными
осложнениями деструктивного панкреатита
возникшими на 8 – 12 сутки от поступления.
Оперативное лечение заключалось в верхнесрединной лапаротомии, бурсооментотомии,
некрсеквестрэктомии при наличии секвестров, дренировании сальниковой сумки через оментостому и в 80% дополнительно через
Винслово отверстие. При наличии забрюшинной флегмоны операцию дополняли широким
дренированием забрюшинного пространства
с выведением дренажей через контрапертуры
в поясничных областях. У 5 больных с жировым некрозом была применена проточно-промывная методика с активной аспирацией
содержимого. Применение изолированно проточно-промывного метода оказалось мало эффективным, так как при секвестрации железы
приходилось выполнять дополнительно ометобурсостомию с пересечением левой прямой
мышцы. Открытый метод ведения больных тотальными формами панкреонекроза с пересечением левой прямой мышцы (35 больных),
а также правой и левой прямых мышц (4 больных) оказался более эффективным. Он позволил выполнять систематический контроль за
состоянием некротических изменений в железе, своевременно удалять отторгнувшиеся
секвестры. Хороший эффект был отмечен от
перманентного промывания полости сальниковой сумки озонированными растворами (6 – 9
мг/л). По нашему наблюдению у 19 больных это
способствовало более быстрому отторжению
секвестров, появлению сочных грануляций.
Основным моментом в уходе за бурсостомой
считаем постоянную дозированную аспирацию
содержимого. У 8 больных процесс панкреонекроза осложнился профузными кровотечениями. Остановка кровотечений заключалась
в тугой тампонаде сальниковой сумки, гемостатической и заместительной терапии. Особо
следует отметить выраженный гемостатический
эффект от применения тампонов, смоченных
озонированным раствором в концентрации 15
мг/л. В одном случае при профузном кровотечении из аррозированных сосудов бассейна
селезеночной артерии выполнена спленэктомия в комплексе с резекцией хвоста железы,
представленного некротической тканью. Других оперативных вмешательств, связанных с
резекцией анатомических отделов ПЖ на фоне
диффузного ее поражения мы не выполняли.
После выполненных хирургических операций умерло 27 больных, что составило 42% послеоперационной летальности. Следует отметить, что у всех умерших имел место тотальный
панкреонекроз, что было подтверждено паталогоанатомическим вскрытием. Причинами
летальных исходов стали: у 20 больных (74%)
панкреатогенный сепсис на фоне прогрессирования гнойных осложнений, у 2 больных
– эндотоксический шок в период токсемии, 3
боль-ных погибли от профузного кровотечения из аррозированных сосудов ПЖ, у 1 пациента – нарушения водно-солевого и белкового
обмена в результате функционирования высокого тонкокишечного свища, открывавшегося
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
39
1. Костюченко А.Л., Филин В.И. Неотложная панкреатология. //
СПб.: «Деан», 2000.
2. Острый панкреатит: дифференциальная, лечебно-диагностическая тактика. / М.В. Лысенко, А.С. Девятов, С.В. Урсов, В.Г. Пасько и др.
М.: Литтерра, 2010.
3. Острый панкреатит. / А.Н. Щербак М.: «Русский врач», 2007.
4. Руководство по неотложной хирургии органов брюшной полости. В.С. Савельев 2004. Триада – Х.
5. Савельев В.С. Панкреонекрозы. М.: ООО «МИА», 2008.
6. Филин М.И., Ерюхин И.А., Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З. Осложненные формы панкреатита: хирургическая инфекция. Руководство.
СПб.: Питер, 2003. С. 643 – 669.
7. Bradley E.L. Surgical treatment of sewere acute pancreatitis.
Symposium. October 6. USA, 188/ Colifornia, 1996. P. 2 – 3.
Координаты для связи
Сысолятин Арнольд Антонович, канд. мед.
наук, доцент, зав. кафедрой факультетской хирургии ГБОУ ВПО «Амурская ГМА» Минздрава
России, г. Благовещенск, ул.Горького, 95, e-mail:
arnold40@mail. ru
40
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Хирургия
в сальниковую сумку, у 1 больного – инфаркт
миокарда.
Заключение
Таким образом, тяжесть состояния больных, обусловленная эндотоксическим шоком в
первую фазу развития деструктивного панкреатита, диктует после проведения необходимой
консервативной интенсивной терапии выполнение оперативных пособий миниинвазивного
плана, заключающихся в лапароскопическом
дренировании брюшной полости, сальниковой
сумки, забрюшинного пространства.
Лечение гнойных осложнений должно быть
своевременным, основанным на широких оперативных доступах к гнойно-некротическим
локализациям как к самой железе, так и к забрюшинному пространству, с последующей
возможностью доступной ревизии этих областей, выполнении некрэктомий. Консервативная терапия должна быть обеспечена применением Н2-блокаторов, сандостатина или его
аналогов, широким спектром антибактериальных препаратов 4-го поколения, современных
методов детоксикации.
Литература
УДК 616.24-002.592:578.3
О.А. Холодок1, М.И. Черёмкин2
ГБУЗ АО «Амурский областной
противотуберкулезный диспансер»1
г. Благовещенск
ГБОУ ВПО «Амурская ГМА»2
Минздрава России
г. Благовещенск
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
АКТИВНОСТИ ТУБЕРКУЛОМ
ЛЕГКОГО
Туберкулома – это клиническая форма туберкулеза легких, характеризующаяся наличием в легком округлого образования, представляющего собой казеозно-некротические
массы, продуктивное воспаление и фиброз,
диаметром более 12 мм, которое отграничено
от прилежащей легочной ткани капсулой. Туберкулома – это, как правило, исход инфильтративного туберкулеза [3]. Формирование
туберкулом связано с возобновлением роста
бактериальной популяции и значительным
усилением клеточной гиперчувствительности к
активным микобактериям. Усиление воспалительной реакции вокруг расположенных рядом
очагов казеоза нередко завершается возникновением легочного инфильтрата с выраженными казеозными изменениями в центре. Последующая инкапсуляция такого инфильтрата
приводит к появлению туберкуломы. Инкапсуляция казеоза при формировании туберкуломы отражает защитную реакцию организма.
Туберкулома легкого – это латентная форма течения туберкулезного процесса.
Несмотря на то, что основные вопросы патогенеза, патологической анатомии, клиники и
диагностики туберкулом изучены довольно подробно, продолжают появляться новые публикации [4]. Это объясняется значительным удельным весом (до 10%) туберкулом среди других
форм туберкулеза, их возрастающей частотой и
потенциальной опасностью прогрессирования,
особенно среди социально дезадаптированных
групп населения. Определение активности процесса при туберкуломе является трудной задачей. Отсутствие зачастую таких клинико-рентгенологических и бактериологических признаков
активности, как симптомы интоксикации, бактериовыделение, перифокальные инфильтративные изменения и распад, не исключает возможности морфологического выявления признаков
высокой активности воспалительной реакции в
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
казеозном очаге, его капсуле и в окружающих
туберкулому тканях [5]. Морфологически частота активных туберкулом наблюдается в 75-80%
случаях [6,7]. Анализ частоты достоверной активности туберкулом является критерием выбора тактики лечения данной формы туберкулезного процесса.
Цель настоящего исследования состояла
в выявлении особенностей морфологических
реакций в резектатах легких, удаленных по
поводу туберкулом, и в проведении анализа
активности казеозно-некротических очагов на
примере состояния казеозных масс, строения
капсулы туберкуломы, окружающей легочной
ткани.
Материалы и методы исследования
Объектом исследования явились резектаты
легких 100 больных, прооперированных в торакальном отделении ГБУЗ АО «Амурский областной противотуберкулезный диспансер» в 20082009 годах. Больные оперированы в плановом
порядке по поводу туберкулом легкого.
Преобладающее число пациентов приходилось на мужчин в возрастном диапазоне от 20
до 30 лет (67 %) (таблица 1). До оперативного
лечения все пациенты прошли стандартные курсы химиотерапии согласно регламентирующим
приказам. Давность заболевания у всех оперируемых составила от 6 месяцев до 2,5 лет. 8
человек были взяты из 3 группы диспансерного наблюдения. У всех обследованных клинико-рентгенологические данные были в пользу
стабильности процесса, однако рентгенологически распад определялся у 36 пациентов, 24
пациента являлись бактериовыделителями.
Исследуемый материал фиксировался в
10 % нейтральном формалине с последующей
обработкой и заливкой в парафин по стандартным методикам. Полученные парафиновые
срезы толщиной 5 мкм окрашивались гематоксилином и эозином.
Результаты и обсуждение
При проведении сравнительного макроскопического анализа установлено преобладание
туберкулом диаметром 2-3 см (таблица 2). В
зависимости от типа морфологического строения в основном обнаруживались гомогенные
туберкуломы: как солитарные, так и конгломератные. Туберкуломы инфильтративно-пневмонического типа присутствовали в небольшом
количестве и составили не более 12 % от общего числа, слоистые туберкуломы отсутствовали.
При макроскопическом исследовании биоптатов в 64 % случаев отмечался распад.
Резюме
Morphological aspects of the activity of
tuberculoma’s lung
O.A. Kholodok, M.I. Cheryomkin
Оценка активности специфического воспаления при туберкуломе легкого является одним из
сложных и недостаточно разработанных вопросов фтизиатрии. В настоящее время возросла
частота обнаружения туберкулом – латентной
формы течения туберкулезного процесса, отмечается тенденция к прогрессированию данной
патологии преимущественно среди социально
дезадаптированных групп населения. Данное
исследование посвящено морфологической
оценке активности туберкулом на основе структурного анализа капсулы, казеоза туберкулом и
окружающей легочной ткани. Также проводился сравнительный анализ клинико-рентгенологических, бактериологических и гистологических данных, полученных от исследованных
пациентов. В результате проведенной работы
было установлено, что динамика формирования капсулы, ее строение и клеточный состав
являются одним из точных критериев морфологической оценки активности специфического воспаления и репаративных процессов в туберкуломе, что позволяет выбирать наиболее
эффективную тактику лечения данной формы
туберкулеза.
Ключевые слова: морфология, туберкулома,
активность туберкуломы, капсула туберкуломы.
Summary
The assessment of activity of inflammation in the
lung’s tuberkuloma is one of the complex and unresolved issues of phthisiology. The frequency of detection of tuberculoma – latent form of tuberculosis
process duration, was increased at present. There is
a tendency to progression of this disease, especially
among socially maladjusted groups. This study focuses on the morphological assessment of tuberculomas activity on the basis of the structural analysis
of capsule and caseous necrosis of tuberculoma, and
lung tissue surrounding the tuberculoma. Also
the comparative analysis of clinical, radiological,
bacteriological and histological data were
obtained from the studied patients. During the
study it was found that the dynamics of forming
of capsule structure and its cellular structure is
a precise evaluation of the morphological criteria
of specific activity of inflammation and reparative
processes in tuberkuloma that will allow to select
the most effective treatment strategy of current
tuberculosis.
Key words: morphology, tuberculoma, activity of
tuberculoma, tuberculoma capsule.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
41
Таблица 1. Распределение больных по полу и возрасту
и на окружающую ткань [9,
10]. Среди коллагеновых волокон в капсуле туберкулом
лет лет лет лет лет выявляются группы макрофагов и даже эпителиоидМужчины 61,5% 62,1% 72,4% 83,3% 66,7% 67% ные клетки, что указывает
на активность процесса в
Женщины 38,5% 37,8% 27,6% 16,7% 33,3% 33% таких очагах. Капсула туберкуломы может иметь
ВСЕГО 13% 37% 29% 12% 9% различную толщину в зависимости от состояния активФормирование капсулы при туберкуломе ности последней. Если в очаге не определяется
отражает защитную реакцию организма. Капсу- обострения, капсула может быть очень тонкой,
ла туберкуломы состоит из двух слоев. Внутрен- немногослойной, неспецифической по харакний слой является зоной специфических гра- теру содержащихся в ней клеток. В стабильных
нуляций, в котором часто можно обнаружить туберкуломах казеоз выглядит уплотненным, в
большое скопление гигантских клеток. Значи- нем можно обнаружить отложение солей изветельная инфильтрация грануляционного слоя сти, фиброзный слой капсулы выражен четко,
сегментоядерными лимфоцитами свидетель- волокна в нем расположены плотно, среди них
ствует об определенной активности и остроте нет клеточных элементов [1, 2, 11].
туберкулезного процесса [10]. При преобладаПроводя изучение морфологического стронии процессов заживления грануляционный ения капсулы и окружающей туберкулому леслой отмечается обилием плазматических кле- гочной ткани, было обнаружено, что всего в
ток, появлением большого количества крупных 10 случаях капсула была представлена хорошо
гигантских клеток типа инородных тел, обла- сформированными пучками коллагеновых водающих высокой активностью в ответ на анти- локон, расположенными компактно, представгенную стимуляцию, что указывает на высокую ляющими собой зрелую соединительную ткань.
фагоцитарную активность грануляционного Среди волокон коллагена отсутствовала лимслоя. Наряду с увеличением количества ма- фоцитарная инфильтрация, эпителиоидно-клекрофагальных элементов среди клеток специ- точные бугорки, а также полностью отсутствофического грануляционного слоя наблюдается вал грануляционный слой. Волокна коллагена
появление волокнистых структур за счет транс- плотно прилежали к участку казеозных масс.
формации эпителиоидных клеток в фиброб- Последние не имели деструкции, в них было
ласты, что свидетельствует о превалировании отмечено много солей кальциям (рис. 1 на цв.
процессов репарации и ликвидации инород- вкладке).
ного агента [8]. Активность фибробластов, при
Макроскопически данные туберкуломы
которой последовательно осуществляются ста- были размерами от 1,5 до 2 см в диаметре, отдии фибриогенеза, формирование и созрева- носились к солитарным гомогенным туберкулоние коллагеновых волокон, обусловливает об- мам. Туберкуломы, имеющие такие морфолоразование плотной фиброзной капсулы вокруг гические признаки, следует отнести к разряду
казеозных масс. В капсуле казеом длительное неактивных.
время могут сохраняться элементы грануляциОднако преобладающее количество туберонной ткани, свидетельствующие о незакончен- кулом (до 90 случаев) находилось в состоянии
ности процессов заживления, а, следователь- повышенной активности, степень выраженноно, и об определенной активности этих очагов. сти ее была различна в зависимости от струкПри обострении туберкулом в них наблюдается турного состояния капсулы и окружающей лерасплавление казеоза с инфильтрацией капсу- гочной ткани. Встречались казеозные очаги
лы и казеозных масс сегментоядерными лейко- более 3 см в диаметре, макроскопически отноцитами. Инфильтративные изменения обычно сящиеся к конгломератным гомогенным тубернаблюдаются во всех слоях капсулы, переходя куломам. Капсулы таких туберкулом не имели
четко сформированных волокон коллагена, а
Таблица 2. Диаметр туберкулом в резектатах
если последние и имелись, то они были очень
исследованных пациентов
грубые, не компактные, сильно разрыхленные,
Размер (см) до 2 см 2-3 см 3-4 см 4-5 см более 5 см а также инфильтрированы гистиоцитами, маКол-­‐во 13% 24% 6% 9% крофагами, с примесью сегментоядерных лей48% коцитов и присутствием большого количества
ВОЗРАСТ 42
16-­‐20 20-­‐30 30-­‐40 40-­‐50 Старше 50 ВСЕГО Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
эпителиоидных клеток Пирогова-Лангганса в
грануляционном слое. В казеозных массах таких туберкулом определялась деструкция, отсутствовали соли кальция или они были представлены единичными вкраплениями. Часто за
капсулами таких туберкулом имелись очаги-отсевы. В 28 случаях активных казеом капсула
вообще была представлена грануляционной
тканью без коллагеновых волокон, что свидетельствует о высокой активности специфического процесса (рис. 2 на цв. вкладке).
Данный вид туберкулом встречался у пациентов независимо от пола, возраста, срока
выявления специфического процесса, сроков
лечения и наблюдения, со стабильной клинико-рентгенологической картиной.
Выводы
1. Отсутствие клинико-рентгенологических
и лабораторных признаков активности процесса при туберкуломе легкого не исключает возможность морфологического выявления интенсивной воспалительной реакции в казеозном
очаге, его капсуле и в окружающих туберкулому тканях. Таким образом, морфологическое
исследование туберкуломы позволяет наиболее достоверно произвести оценку активности
туберкулезного процесса.
2. Патоморфологическое исследование резецированных туберкулом свидетельствует о
высокой их активности (до 90 % исследованных
случаев). Однако встречаются и стабильные туберкуломы гомогенного типа, чаще всего их диаметр не превышает 2 см.
3. Туберкулома легких у большинства исследованных пациентов представляет собой
активный патологический процесс, в котором
разворачивается каскад ответных реакций,
направленных на отграничение специфического воспаления, но при дальнейшем угнетении
защитных механизмов данная форма туберкулеза является источником прогрессирования
инфекционного заболевания. Характер протекающих в туберкуломе процессов зависит от
индивидуальных особенностей макроорганизма, патогенности микробного агента и незначительно связан с полом, возрастом, давностью
заболевания, сроками химиотерапии. Преобладание в туберкуломе пролиферативных
процессов свидетельствует о завершенности
саногенеза.
ЛИТЕРАТУРА
отдела легких. М.: Медицина, 1987. 270 с.
4. Ерохин В.В. О некоторых механизмах патогенеза туберкулеза //
Туберкулез и болезни легких. 2009. № 11. С. 3 – 8.
5. Жингель И.П. О критериях активности процесса при туберкуломе
легкого // Проблемы туберкулеза. 1977. № 6 С. 61 – 64.
6. Казак Т.И., Шелутко М.Л. Патоморфоз туберкулом по данным
резекций легкого // Материалы VII Российского съезда фтизиатров. М.,
2003. С. 96 – 98.
7. Казак Т.И., Трегубов Е.С. Морфологическая характеристика резектатов легких, удаленных по поводу туберкулеза // Проблемы туберкулеза. 2005. № 5. С. 32 – 34.
8. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань (функциональная
морфология и общая патология). М.: Медицина, 1981. 296 с.
9. Маянский А.Н. Туберкулез (Микробиологические и иммунологические аспекты) // Иммунология. 2001. № 2. С. 53 – 63.
10. Черкасов В.Л., Степанов С.Л. Туберкуломы легких (Лекция) //
Проблемы туберкулеза. 1996. № 4 С. 54 – 56.
11. Чумакова Л.П., Жуков В.П. Об определении активности процесса при туберкуломе легкого // Проблемы туберкулеза. 1975. № 5. С. 33
– 37.
Координаты для связи
Холодок Олег Александрович, врач - торакальный хирург отделения легочной хирургии
ГБУЗ АО «Амурский областной противотуберкулезный диспансер», 675000, г. Благовещенск,
ул. Литейная, 5, e-mail: aoptd@mail.ru.
1. Авербах М.М. Туберкуломы легкого. М.: Медицина 1969. 334 с.
2. Винокуров И.И. Особенности морфогенеза туберкулом легких у
больных пришлого населения крайнего севера // Якутский медицинский
журнал. 2011. № 1. С. 66 – 68.
3. Ерохин В.В. Функциональная морфология респираторного
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
43
ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 616.155.392.8-0.36.12:616.23/.24
Е.А. Филатова , А.А. Григоренко
1
2
ГБУЗ АО «Амурская областная
клиническая больница»1
г. Благовещенск
ГБОУ ВПО «Амурская ГМА»
Минздрава России2
г. Благовещенск
НАРУШЕНИЕ ЭНДОБРОНХИАЛЬНОЙ
МИКРОГЕМОЦИРКУЛЯЦИИ
У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ
МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – это
опухоль, которая возникает из ранних клеток-предшественников миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм, клеточный
субстрат лейкоза представляют преимущественно гранулоциты, в основном нейтрофилы [7]. Современная терапия ингибиторами
тирозинкиназ позволяется добиться не только
Резюме
Изучены особенности эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных хроническим
миелолейкозом (ХМЛ). Установлено, что важными причинами нарушения микрогемоциркуляторного кровотока при ХМЛ являются
гиперлейкоцитоз и гипертромбоцитоз в периферической крови, способствующие образованию лейкоцитарных и тромбоцитарных стазов.
Через 3 месяца от начала терапии иматинибом,
при условии достижения полного клинико-гематологического ответа и отсутствии лейкоцитоза и тромбоцитоза, нормализуются приток
крови в микроциркуляторное русло и ее отток
в венулы, но все показатели эндобронхиальной
микрогемоциркуляции не возвращаются к норме вследствие многофакторности нарушений
микроциркуляторного русла. Полная нормализация всех параметров эндобронхиальной
микрогемоциркуляции при ХМЛ происходит
только после достижения полного цитогенетического и большого молекулярного ответов.
Патология микрогемоциркуляции приводит к
нарушениям трофики тканей и местного обмена веществ, развитию тканевой гипоксии, что
в свою очередь способствует нарушению дренажной функции бронхов и развитию воспалительного процесса.
Ключевые слова: хронический миелолейкоз,
эндобронхиальная микрогемоциркуляция.
44
клинико-гематологического, но и полного цитогенетического и большого молекулярного
ответов у больных ХМЛ [2, 14, 15]. Однако наряду с синдромом опухолевой прогрессии одной
из ведущих причин летальности онкогематологических больных являются инфекционные
осложнения в первую очередь со стороны
бронхолегочной системы [1, 3, 4]. Легочные
осложнения очень часто сопровождают заболевания системы крови и могут быть как проявлением болезни, так и осложнением терапии
[1, 3, 4]. Развитию инфекционных осложнений
при ХМЛ способствуют выраженный вторичный иммунодефицит [1, 3, 12] и бронхолегочные проявления гемобластоза – лейкоцитарные и тромбоцитарные стазы в сосудах легких
и бронхов, лейкемическая инфильтрация легких, бронхов и плевры [8, 9, 12]. Однако в современной литературе мы не встретили данных об
особенностях эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ХМЛ несмотря на то, что
нарушениями микрогемоциркуляции обусловлены многие особенности возникновения, тяжёлого и затяжного течения болезней органов
дыхания [5, 6, 13]. В связи с вышеизложенным,
VIOLATION ENDOBRONCHIAL MICROHEMOCIRCULATION IN PATIENTS WITH CHRONIC MYELOID LEUKEMIA
E.A. Filatova, A.A. Grigorenko
Summary
The features of endobronchial microcirculation in patients with chronic myeloid leukemia (CML ) . Found
that important reasons for violations microhemocirculatory blood in CML are hyperskeocytosis hyperthrombocytosis and in peripher-al blood in the formation of
platelet-leukocyte and stasis . After 3 months of therapy with imatinib, subject to the achievement of full
clinical and hematologic response , and the absence
of leukocytosis and hyperthrombocytosis, normalized
blood flow in the microcirculatory bed and its outflow
in venules, but totally all indicators endobronchial microhemocirculation not return to normal because of
multifactorial disorders microvasculature. Normalization of all parameters endobronchial microcirculation
in CML occurs only after achieving complete cytogenetic and major molecular responses. Microcirculation
pathology leads to violations of local tissue nutrition
and metabolism, the development of tissue hypoxia,
which in turn contributes to a violation of the drainage
function of bronchi and inflammatory processes.
Key words: chronic myeloid leukemia, endobronchial
мicrogemotsirkulyatsiya.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
целью данной работы явилось изучение особенностей эндобронхиальной микрогемоциркуляции при этом гемобластозе.
Материалы и методы исследования
Обследованы 25 больных ХМЛ без сопутствующей бронхолегочной патологии, не злоупотреблявших курением. Из них 17 пациентов
включены в исследование в хронической фазе
заболевания (I группа), 5 – в фазе акселерации (II группа) и 3 – в стадии бластного криза
(III группа). Всем была назначена терапия иматинибом (гливек): в хронической фазе – 400
мг, в фазе акселерации – 600 мг, при бластном
кризе – 800 мг. Пациенты в стадии бластного
криза (во всех случаях – по миелобластному
варианту) получали также лечение по протоколу «7+3» с рубомицином. После назначения терапии иматинибом ожидали результаты в соответствии с международными рекомендациями:
через 3 месяца от начала терапии должен быть
достигнут полный клинико-гематологический
ответ (ПКГО), через 6 месяцев – большой цитогенетический ответ (БЦО), через 12 месяцев
– полный цитогенетический ответ (ПЦО), через
18 месяцев – большой молекулярный ответ
(БМО).
Контрольная группа состояла из 20 человек: без гематологической, бронхолегочной и
кардиологической патологий, по полу и возрасту соответствующих больным ХМЛ и обследованных аналогично им.
Диагностическая
фибробронхоскопия
выполнялась под местной анестезией 2-х %
раствором лидокаина гидрохлорида, вводимого по стандартной методике с использованием моделей бронхофиброскопов (BF – РE,
BF – Р40, BF – Р60) фирмы Olympus (Япония).
При интерпретации эндоскопической картины руководствовались классификацией J. M.
Lemoine (1971) в модификации Г. И. Лукомского, Г. М. Орлова, С. И. Ткачевой.
Функциональное состояние микрогемоциркуляторного русла слизистой оболочки
бронхов оценивали по результатам эндобронхиальной лазерной допплеровской флоуметрии, проводимой на лазерном анализаторе
капиллярного кровотока ЛАКК-02 («ЛАЗМА»,
г. Москва; регистрационное удостове-рение
Минздрава России № 29/03020703/5555-03 от
11.09.2003). После визуального осмотра бронхиального дерева световодный зонд прибора
с длиной волны лазерного излучения 0,63 мкм
проводили через биопсийный канал бронхофиброскопа и под контролем зрения устанавливали в проксимальных отделах на 1,5 см
дистальнее шпоры правого верхнедолевого
бронха на слизистой оболочке. Выбор вышеуказанной локализации объясняется тем, что в
правых отделах бронхиального дерева отсутствует пульсация аорты, которая способна вносить помехи при записи допплерограмм, кроме того, правый главный бронх анатомически
короче и шире левого, что упрощает установку
световода на слизистой. Смещение на 1,5 см
в дистальном направлении от шпоры верхнедолевого бронха является оптимальным, так
как в этом случае запись производится на некотором удалении от магистральных сосудов
межбронхиальных шпор и высокой активности
туссогенных зон, таким образом сводятся к минимуму погрешности при исследовании. При
данной локализации облегчается фиксация
зонда, так как установка на шпоре затруднена
ввиду высокой вероятности его смещения во
время выполнения манипуляции. У пациентов,
находящихся в положении сидя, производили
запись допплерограмм в течение 3 минут в каждой из указанных областей при помощи прикладной компьютерной программы (LDF версия 2.2.509 511WL) с выводом количественных
показателей на экран монитора в режиме реального времени с последующим сохранением
в электронной базе данных [11].
При анализе допплерограмм оценивали
следующие показатели: ПМ – параметр микрогемоциркуляции; σ – среднее квадратичное
отклонение ПМ; Кv – коэффициент вариации;
Аэ – амплитуда колебаний в эндотелиальном
диапазоне; Ан – амплитуда колебаний в нейрогенном диапазоне; Ам – амплитуда колебаний в миогенном диапазоне; Ад – амплитуда
колебаний в дыхательном диапазоне; Ас – амплитуда колебаний в кардиальном диапазоне,
рассчитываемых с помощью непрерывного
Вейвлет-преобразования.
Статистическая обработка результатов
осуществлялась при помощи программы
Statisticav. 6.1. (StatSoftInc., 1984–2001). Анализ вида распределения количественных признаков проводился по критерию Шапиро-Уилка. Меры центральной тенденции и рассеяния
описаны в случае нормально распределенных
признаков средним их значением и средним
квадратичным отклонением, а параметры, не
имеющие нормального распределения, – медианой, нижним и верхним квартилем. Определение значимых различий между двумя
независимыми выборками проводилось по
U-критерию Манна-Уитни. Сравнение трех независимых выборок по количественному признаку выполнялось методом однофакторного
дисперсионного анализа с использованием
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
45
Таблица 1. Сравнительная характеристика показателей ЛДФ у больных ХМЛ в зависимости от фазы заболевания
Показа-­‐
тели контроль (n=20) ПМ, ПЕ 82,3±5,3 σ, ПЕ 10,7±0,5 Кv,% 13,8±1,2 Аэ, ПЕ 3,9±0,4 Ан, ПЕ 3,2±0,7 Ам, ПЕ 3,6±0,8 Ад, ПЕ 3,7±0,5 Ас, ПЕ 3,4±0,4 Клинические группы ХМЛ хроническая фаза (n=16) ХМЛ фаза акселерации (n=6) впервые через 3 впервые через 3 месяца ч/з 1,5 года ч/з 1,5 года выявленный месяца выявленный 61,9±2,5 62±2,4 Р1<0,01 48,1± 2,27 73,88±2,07; Р1>0,05; 48,7±3,15 72,6±1,67 Р1>0,05; Р1<0,01 Р2<0,001 Р1<0,001 Р3<0,001; Р4<0,01 Р1<0,001 Р3<0,001; Р4<0,05 Р2<0,001 12,6±0,51 15,3±0,7 12,1±0,35 Р1>0,05; 15,8±0,18 9,52±0,1; Р1>0,05; 15,2±0,76 Р1<0,001 Р1>0,05; Р2<0,001 Р1<0,001 Р3<0,001; Р4<0,001 Р3<0,001; Р4>0,05 Р1<0,001 Р2>0,05 24,3±1,2 28,5± 1,24 21,65±0,19; Р1<0,001; 24,2± 3,15 22.3±2,2 21,1± 0,37; Р1<0,05; Р1<0,05 Р1<0,001 Р3>0,05; Р4>0,05 Р1<0,01 Р1<0,05; Р2>0,05 Р3>0,05; Р4>0,05 Р2<0,001 5,5±0,35 7,13±0,32 5,5±0,2 4,82±0,41; Р1>0,05; 3,56±0,31; Р1>0,05; 7,06±0,37 Р1<0,01 Р1<0,001 Р1<0,01; Р2<0,01 Р3<0,001; Р4<0,01 Р3<0,001; Р4>0,05 Р1<0,001 Р2<0,01 5,1±0,2 3,09±0,31; Р1>0,05; 6,89±0,35 6,59±0,18 5,0±0,2 3,65±0,17; Р1>0,05; Р1<0,05 Р3<0,001; Р4<0,001 Р1<0,001 Р1<0,001 Р1<0,05; Р2<0,001 Р3<0,001; Р4 <0,001 Р2<0,001 5,4±0,2 2,5±0,6; Р1>0,05; 5,13±0,42 Р1>0,05; 5,5±0,3 6,22± 0,28 6,28± 0,31 Р1<0,05 Р3<0,001; Р4<0,001 Р3<0,05; Р4>0,05 Р1<0,05; Р2<0,05 Р1<0,01 Р1<0,01 Р2<0,01 3,9±0,4 3,8±0,5 2,6± 0,1 4,15±0,3; Р1>0,05; 2,06±0,5 3,43±0,35 Р1>0,05; Р1>0,05; Р1>0,05; Р1<0,05 Р3<0,001; Р4>0,05; Р1<0,05 Р3<0,01; Р4>0,05 Р2<0,01 Р2<0,05 3,7±0,5 3,1±0,2 2,3± 0,23 2,43±0,2 3,9±0,7; Р1>0,05; 3,34±0,24 Р1>0,05; Р1>0,05; Р1>0,05; Р1<0,05 Р1<0,05 Р3<0,05; Р4>0,05 Р3<0,01; Р4>0,05 Р2<0,05 Р2<0,05 ХМЛ, бластный криз (n=3) 42,9±3,79Р1<0,001 15,7±0,03 Р1<0,001 23,9±0,61 Р1<0,001 6,85±0,11 Р1<0,001 7,27±0,11 Р1<0,001 6,46± 0,08 Р1<0,01 1,9± 0,18 Р1<0,01 1,8± 0,23, Р1<0,01 Примечание: Р1 – достоверность различий между показателями больных ХМЛ и контрольной группы; Р2 – достоверность
различий между показателями больных ХМЛ до лечения и через 3 месяца после начала терапии иматинибом; Р3 – достоверность
различий между показателями больных ХМЛ до лечения и через 1,5 года после начала терапии иматинибом; Р4 – достоверность
различий между показателями больных ХМЛ через 3 месяца и через 1,5 года после начала терапии иматинибом.
критерия Краскела-Уоллиса с последующим
проведением множественных сравнений критерием Данна. Для сравнения двух зависимых
выборок применяли тест согласованных пар
Уилкоксона. Наличие связей между явлениями устанавливалось с помощью коэффициента
ранговой корреляции Спирмена (Rs). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы об отсутствии различий групп
был принят равным 0,05.
Результаты исследования
Диагностическая
фибробронхоскопия
(ФБС) проведена всем 25 больным ХМЛ при
первичной диагностике заболевания. У 13 из
них диагностирована картина нормального
трахеобронхиального дерева. У 9 человек диагностирован двусторонний диффузный атрофический эндобронхит (слизистая оболочка
бронхов была бледной, истонченной, сосудистый рисунок её был не изменен). В этой группе
зарегистрированы 5 пациентов в хронической
фазе и 4 в фазе акселерации, все с уровнем
лейкоцитоза более 100 × 109/л. У 3 больных в
фазе бластного криза был диагностирован двусторонний диффузный эндобронхит, ИВ I – II
степеней (слизистая гиперемирована, отёчная
с полнокровными, широкими сосудами), клинических проявлений бронхита у этих пациентов не было.
Через 1,5 года после начала терапии иматинибом были достигнуты следующие результаты:
ПКГО достигнут у всех пациентов, однако у двух
пациентов бластный криз повторно развился
46
через 12 и 15 месяцев (они были исключены из
дальнейшего исследования), БМО достигнут у
17 пациентов, ПЦО – у 3, БЦО – у 2, у одного
пациента с бластным кризом ПКГО сохраняется по настоящее время, но цитогенетический
ответ не достигнут. БМО не удалось достичь у 5
больных в фазе акселерации.
Через 1,5 года после начала терапии иматинибом всем больным повторно проводили
ФБС, у пациентов с ПКГО, БЦО, ПЦО и БМО имела место картина нормального трахеобронхиального дерева. У 2 пациентов с рецидивом
бластного криза диагностирована контактная
кровоточивость слизистой бронхов, вследствие тромбоцитопении и нарушений плазменного звена гемостаза.
Десяти больным в хронической фазе ХМЛ
с лейкоцитозом в дебюте за-болевания от 50
до 450×109/л выполнена эндобронхиальная
биопсия слизистой оболочки бронхов. У 6 из
этих пациентов отмечалось повышение тромбоцитов более 400 × 109/л. Топика взятия биоптатов – на 1,5 см дистальнее шпоры правого верхнедолевого бронха. При этом учитывалось, что
при лейкоцитозе более 50×109/л значительно
возрастает риск развития лейкостазов в сосудах легких, при лейкоцитозе более 200×109/л
лейкостазы развиваются почти всегда [12]. У
всех в сосудах микроциркуляторного русла
были диагностированы скопления лейкоцитов
(преимущественно нейтрофилов V и VI классов) с формированием лейкостазов. У четырех пациентов в микрососудах были выявлены
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
агрегаты, состоящие из тромбоцитов. Через 3
месяца от начала терапии иматинибом у всех
этих пациентов был достигнут ПКГО, через 1,5
года – БМО. Эндобронхиальную биопсию выполняли повторно – через 3 месяца и через 1,5
года – лейкостазов в сосудах микроциркуляторного русла слизистой бронхов выявлено не
было.
С целью изучения микрогемоциркуляции в
проксимальных отделах бронхиального дерева 25 больным ХМЛ была проведена эндобронхиальная лазерная доплеровская флоуметрия
(ЛДФ) при первичной диагностике заболевания и через 3 месяца после начала терапии
иматинибом при достижении ПКГО. Двое больных с рецидивом бластного криза были исключены из исследования. 23 пациентам, у которых были достигнуты ПКГО, БЦО, ПЦО и БМО
через 1,5 года от начала терапии иматинибом,
эндобронхиальную ЛДФ повторяли еще раз.
Результаты сопоставлялись с данными 20 человек из контрольной группы, которым были
проведены ФБС и ЛДФ. Снижение показателей
микрогемоциркуляции может быть обусловлено изменением количества форменных элементов крови и скорости их движения в микрососу-дах зондируемой области [10]. При ХМЛ
нарушениям микрогемоциркуляции в легких
и бронхах, несомненно, способствуют скопления лейкоцитов и тромбоцитов в сосудах мелкого калибра и анемический синдром. Чтобы
максимально снизить влияние анемии на показатели параметра микроциркуля-ции (ПМ), у
больных в фазе акселерации и бластного криза
анемический синдром был купирован до проведения исследования. Уровень гемоглобина
при проведении ЛДФ был не ниже 100 г/л, содержание эритроцитов не менее 3×1012/л. Таким образом попытались установить снижение
скорости движения эритроцитов в микрососудах, что при ХМЛ в первую очередь может быть
обусловлено наличием сосудистых скоплений
гранулоцитов и тромбоцитов.
Показатель ПМ, характеризующий состояние перфузии тканей, у всех больных при первичной диагностике ХМЛ был достоверно снижен по сравнению с контролем. Через 3 месяца
от начала терапии иматинибом показатель ПМ
повышался, но все же был ниже аналогичного в
контрольной группе. Через полтора года после
начала лечения иматинибом, при достижении
БЦО, ПЦО и БМО, показатель ПМ у всех этих пациентов достоверно не отличался от аналогичного в контроле. Коэффициент вариации (Кv),
характеризующий зависимость перфузии ткани от модуляции кровотока, достоверно был
повышен как до лечения, так и на 3-м месяце
и после 1,5 лет терапии. Показатель среднего
квадратичного отклонения ПМ (σ), отражающего сохранность механизмов регуляции кровотока в микроциркуляторном русле, до начала
патогенетической терапии и при достижении
ПКГО был повышен, через 1,5 года от начала
терапии снижался при достижении ПЦО и БМО
(табл. 1).
Показатели активных факторов контроля микроциркуляции непосредственно воздействующих на систему микроциркуляции
– амплитуды колебаний в эндотелиальном (обусловленном выработкой оксида азота), нейрогенном (обусловленном симпатическими
влияниями на гладкомышечные клетки артериол и артериоловенулярных анастомозов) и
миогенном (характеризующем состояние мышечного тонуса прекапилляров) диапазонах,
модулирующих поток крови со стороны сосудистой стенки и реализующиеся через ее мышечный компонент, до назначения иматиниба
во всех группах были значительно повышены.
Через 3 месяца от начала терапии снижались,
но все же были выше, чем аналогичные показатели в контрольной группе. Через 1,5 го-да
после начала лечения у 20 больных при достижении ПЦО и БМО Аэ, Ан и Ам возвращались к
норме. У 3-х пациентов в тех случаях, где удалось до-биться только ПКГО и БЦО, Аэ, Ан и Ам
снизились, но полностью не нормализовались.
В этой группе двое больных в фазе акселерации и один в фазе бластного криза на момент
диагностики заболевания, однако, в целом по
II группе (фаза акселерации) показатели Аэ, Ан
и Ам через 1,5 года от начала терапии иматинибом уже достоверно не отличались от аналогичных в кон-троле.
Пассивные факторы ЛДФ-граммы (вызывающие колебания кровотока вне системы
микрогемоциркуляции) – амплитуды колебаний в сердечном и дыхательном диапазонах
(пульсовая волна со стороны артерий и присасывающее действие «дыхательного насоса» со
стороны вен) были снижены у всех больных с
впервые диагностированным ХМЛ, нормализовались при достижении ПКГО (через 3 месяца
от начала патогенетического лечения) независимо от фазы при начальной диагностике лейкоза и через 1,5 года не отличались от аналогичных показателей в контроле.
Данные эндобронхиальной ЛДФ больных
ХМЛ в зависимости от фазы заболевания представлены в таблице 1.
Установлена достоверная корреляционная связь между снижением ПМ и повышением
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
47
уровня лейкоцитов в периферической крови
(r = – 0,79, Р<0,01), между площадью селезенки
и снижением ПМ (r = – 0,87, Р<0,01). При корреляционном анализе также выявлена связь
между повышением амплитуд колебаний в Э-,
М- диапазонах и снижением кардиальных амплитуд при уровне лейкоцитов периферической крови >100×109/л (соответственно r=0,82,
Р<0,001, r=0,89, Р<0,001 и r= – 0,73, Р<0,01).
При уровне лейкоцитов периферической крови от 50 до 100×109/л отмечена корреляционная взаимо-связь с увеличением эндотелиальных и нейрогенных амплитуд (соответственно
r=0,80, Р<0,01, r=0,84, Р<0,01).
Обсуждение полученных результатов
Можно сделать заключение о том, что кроме вторичного иммунодефи-цита в патогенезе заболеваний бронхолегочной системы у
пациентов с ХМЛ в хронической фазе важная
роль принадлежит гиперлейкоцитозу в перифе-рической крови. Гиперлейкоцитоз способствует развитию лейкостазов в сосудах микроциркуляторного русла. У пациентов с впервые
выявленным ХМЛ в хронической фазе в большинстве случаев лейкостазы не имеют клиниче-ских проявлений, но они играют важную
роль в нарушении микроциркуляции. Так, при
проведении эндобронхиальной ЛДФ установлено, что нарушение микрогемоциркуляциипри ХМЛ обусловлено снижением притока
крови в микроциркуляторное русло и ее оттока в венулы, о чем можно судить по снижению
кардиальной и дыхательной амплитуд. Этот
факт в первую очередь может быть объяснен
наличием лейкостазов в сосудах микроциркуля-торного русла. Отмечено значительное
повышение амплитуд колебаний в эндотелиальном диапазоне по мере нарастания тяжести
течения ХМЛ, что свидетельствовало о наличии эндотелиальной дисфункции у этих пациентов. Увеличение амплитуд колебаний в нейрогенном диапазоне указывало на снижение
периферического сопротивления артериол и
развитие артериолярной вазодилатации, возможно, в качестве компенсаторной реакции
на нарушение тока крови при наличии лейкостазов. Увеличение амплитуд миогенных колебаний свидетельствовало об усилении тонуса
прекапилляров, также препятствующего адекватному кровотоку. Тромбоцитоз более 400 ×
109/л имел место у 14 обследованных больных
ХМЛ, у всех – в хронической фазе заболевания. У больных в стадии бластного криза, наоборот, диагностирована тромбоцитопения.
Однако поскольку у 40% больных при биопсии
в сосудах микроциркуляторного русла были
48
выявлены агрегаты из тромбоцитов, сделано заключение о том, что гипертромбоцитоз
также оказывает влияние на нарушение эндобронхиальной микрогемоциркуляции, но в гораздо меньшей степени, чем гиперлейкоцитоз.
Патология микрогемоциркуляции приводит к
нарушениям трофики тканей и местного обмена веществ, развитию тканевой гипоксии. В
результате у больных ХМЛ с наиболее высоким
лейко-цитозом имели место атрофические изменения в слизистой оболочке бронхов. Наибольшие изменения показателей эндобронхиальной микрогемоциркуляции отмечаются у
больных с большой опухолевой массой, о чем
говорят корреляционные связи не только с высоким лейкоцитозом, но и со значительными
размерами селезенки.
Через 3 месяца от начала терапии иматинибом и достижения ПКГО сердечные и дыхательные амплитуды нормализовались у всех
больных независимо от фазы ХМЛ на момент
диагностики гемобластоза. Это подтверждает
наше предположение о важной роли гиперлейкоцитоза в развитии нарушений эндобронхиальной микрогемоциркуляции при ХМЛ, т.к.
при нормализации количества лейкоцитов
и тромбоцитов и отсутствии лейкоцитарных
и тромбоцитарных стазов нормализовался
приток крови в микроциркуляторное русло
и ее отток в венулы. Но показатели активных
факторов контроля микроциркуляции, непосредственно воздействующих на систему
микроциркуляции, – амплитуды колебаний в
эндотелиальном, нейрогенном и миогенном
диапазонах, модулирующих поток крови со
стороны сосудистой стенки и реализующиеся
через ее мышечный компонент, несмотря на
их достоверное снижение, были выше аналогичных в контроле. Через 3 месяца терапии не
нормализовался полностью и ПМ. Это говорит
о многофакторности нарушения эндобронхиального микроциркуляторного кровотока при
ХМЛ. По-мимо лейкоцитарных и тромбоцитарных стазов на его нарушение оказывают влияние дисфункция эндотелия, гормональный
фон, рН и многие другие факторы. Этот вопрос
требует дальнейшего изучения. При достижении ПЦО и БМО все показатели эндобронхиальной микрогемоциркуляции возвращались
к нормальным значениям, и патологии бронхиального дерева у этих больных не диагностировано (табл.1).
Нарушение показателей эндобронхиальной микрогемоциркуляции регистрируется ранее, чем появляются клинические проявления
поражения бронхолегочной системы. Таким
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
6. Войцеховский В.В. Нарушение эндобронхиальной микрогемоцир-
образом изучение эндобронхиальной микро- куляции у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский,
гемоциркуляции может способствовать про- А.А. Григоренко, С.И. Ткачева и др. // Бюллетень физиологии и патологнозированию возникновения воспалительных гии дыхания. Благовещенск, 2012. № 46. С. 52 – 57.
заболеваний бронхолегочной системы у боль- 7. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. 3-е изд., в 3-х т. М.: Ньюных ХМЛ.
диамед, 2002. Т. 1. 280 с.
Выводы
8. Даштаянц Г.А. Клиническая гематология. Киев: Здоровье, 1978. 288 с.
1. Важной причиной нарушения эндоброн- 9. Дульцин М.С. Лейкозы, этиология, патогенез, клиника, лечение. /
хиальной микрогемоциркуля-ции при ХМЛ М.С. Дульцин, И.А. Кассирский, М.Ю. Раушенбах. 965. 430 с.
является высокий лейкоцитоз в перифериче- 10. Крупаткин А.И. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляской крови с формированием лейкостазов и ции крови. / А.И. Крупаткин, В.В. Сидоров. М.: Медицина, 2005. 254с.
тромбоцитоз с формированием тромбоцитар- 11. Пат. 2281684 Российская Федерация. Способ диагностики микроных агрегатов, способствующих нарушению циркуляторных расстройств в слизистой оболочке бронхов у больных
притока крови в микроциркуляторное русло и бронхиальной астмой / Ю.С. Ландышев, Н.П. Красавина, Е.С. Кравец,
его оттока в венулы. Нарушению эндобронхи- С.И. Ткачева, Л.И. Каленбет, Ким Гын Ен; заявитель и патентообладатель
альной микрогемоциркуляции способствуют Амурская государственная медицинская академия. № 2005117772/14;
также эндотелиальная дисфункция и усиление заявл. 08. 06. 2005.; опубл. 20. 08. 2006, Бюл. № 23 (II ч). С. 4.
тонуса прекапилляров. Компенсаторной реак- 12. Соколов А.Н. Гематологические заболевания / А.Н. Соколов, Г.М.
цией, способствующей улучшению кровотока, Галстян, В.Г. Савченко // Респираторная медицина: рук. для врачей. /
является снижение периферического сопро- Под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.Т. 2. С. 605–619.
тивления артериол и развитие артериолярной 12. Филатова Е.А. Особенности эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных истинной полицитемией / Е.А. Филатова, В.В. Войцеховвазодилатации.
2. В процессе лечения ингибиторами тиро- ский, А.А. Григоренко / Бюллетень физиологии и патологии дыхания.
зинкиназ после достижения ПКГО нормализу- Благовещенск, 2013. № 47. С. 53–58.
ются амплитуды кардиальных и дыхательных 13. Hochhaus A., Krei S., Corbin A.S. et al. Molecular and chromosomal
колебаний. Остальные показатели эндоброн- mechanisms of resistance to imatinib (STI571) therapy // Leukemia. 2002.
хиальной микрогемоциркуляции полностью Vol. 16. P. 2190–2196.
нормализуются только после достижения ПЦО 14. O’Brien S.G., Guilhot F., Goldman J.M. et. al. International randomized study of interferon versus STI571 (IRIS) 7-year follow-up: sustained
и БМО.
3. Изменение микрогемоциркуляции у sur-vival, low rate of transformation and increased rate of major molecular
больных ХМЛ способствует нарушению трофи- response (MMR) in patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid
ки тканей, развитию тканевой гипоксии, мест- leukemia in chronic phase (CMLCP) treated with imatinib (IM). Blood 2008;
ному нарушению обмена веществ, следствием 112(11): 186.
чего являются атрофические изменения слизиКоординаты для связи
Филатова Екатерина Александровна, врач
стой бронхов, а при прогрессировании заболевания – возникновение, тяжелое и затяжное гематологического отделения ГБУЗ АО «Амуртечение воспалительного процесса в легких и ская областная клиническая больница», аспибронхах.
рант кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО
«Амурская ГМА» Минздрава России, 675000,
Амурская область, г. Благовещенск, ул. ВоронЛитература
1. Абдулкадыров К.М. Патогенетические механизмы возникновения
кова, 26, e-mail: Ekaterina.gladun.86@mail.ru
ин-фекционных осложнений при хроническом миелолейкозе. Гематология и трансфузиология. 1993. №. 8. С. 11–15.
2. Виноградова О.Ю. Организация терапии хронического миелолейкоза. Первый общероссийский регистр больных хроническим миелолейкозом: анализ и перспективы. / О.Ю. Виноградова, А.Г. Туркина, Н.Д.
Хорошко // Гематология и трансфузиология. 2008. №5. С. 54–58.
3. Волкова М.А. Клиническая онкогематология. 2-е изд., перераб. и доп.
М.: «Медицина», 2007. 1119 с.
4. Войцеховский В.В. Бронхолегочные осложнения хронического
лимфолейкоза и множественной миеломы. / В.В. Войцеховский, Ю.С.
Ландышев, А.А. Григоренко. // Благовещенск: ОАО «ПКИ «Зея», 2010.
260 с.
5. Войцеховский В.В. Нарушение эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных множественной миеломой / В.В. Войцеховский, Ю.С.
Ландышев, А.А. Григоренко, и др. // Дальневосточный медицинский
журнал. Хабаровск, 2010. № 2. С. 30 – 33.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
49
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Внутренние болезни
УДК 616-006.448:616.3+611.3
А.В. Груздова, А.А. Григоренко
ГБОУ ВПО «Амурская ГМА»
Минздрава России
г. Благовещенск
ПАТОЛОГИЯ ЖЕЛУДКА И
ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ
ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ
Множественная миелома (ММ) – злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией
костного мозга плазматическими клетками,
наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или моче и остеолитическими поражениями костей [6]. Количество больных ММ постоянно увеличивается,
что лишь частично связано с увеличением
продолжительности их жизни [1, 3, 4].
Специфическое поражение желудка и кишечника при ММ наблюдается очень редко.
Средний возраст больных, у которых находили поражение желудочно-кишечного тракта
миеломными клетками, составил 46,3 года,
соотношение мужчин и женщин 1:1 [2]. Описаны случаи диагностики солитарной плазмоцитомы толстой кишки [10, 12]. Клинические
проявления зависят от месторасположения
миеломной опухоли в желудочно-кишечном
тракте. Дифференциальный диагноз следует
Резюме
Изучено клиническое и морфо-функциональное состояние желудка у больных множественной миеломой (ММ). У больных ММ состояние
слизистой оболочки желудка меняется в процессе опухолевой прогрессии. Преобладают
атрофические изменения, значительно снижена кислотообразующая функция желудка,
преобладает декомпенсация ощелачивающей
функции антрального отдела. Установлены причины, способствующие этому. Специфическая
опухолевая плазмоклеточная инфильтрация
при ММ встречается очень редко, на поздних
этапах опухолевой прогрессии.
Ключевые слова: множественная миелома, желудок и 12-перстная кишка.
50
проводить с другими злокачественными
новообразованиями и воспалительными
псевдоопухолями. Необходимо проведение
рентгенологического, радиографического и
гистологического исследований. Единственным методом лечения солитарной плазмоцитомы желудочно-кишечного тракта является
ее хирургическое удаление.
У больных гемобластозами часто обнаруживаются эрозивные и язвенные поражения
слизистой оболочки полости рта, некротические изменения, что может быть связано
как с присоединением инфекции, так и с
прогрессированием лейкозного процесса.
Частота поражений слизистой оболочки полости рта у онкогематологических больных
широко варьирует и составляет по данным
разных авторов 19-99 % [2, 8, 9].
Большое количество публикаций посвящено такому серьезному осложнению цитостатической терапии как некротическая
энтеропатия [5, 7]. В подавляющем большинстве случаев некротическая энтеропатия
развивается при агранулоцитозе.
В то же время очень мало выполнено
работ, посвященных патологии желудка и
12-перстной кишки при ММ. В связи с вышеизложенным целью данной работы явилось
изучение особенностей клинического и морфофункционального состояния желудка и
двенадцатиперстной кишки у больных ММ.
Материалы и методы
Обследованы 50 больных множественной миеломой, находившиеся на учете у
гематолога в Амурской областной поликлинике в 2009 – 2012 гг. Больные ММ были
разделены на три группы в соответствии с
The state of stomach and duodenum with multiple
mueloma
A.V. Gruzdova, A.A. Grigorenko
Summary
The clinical and morpho-functional state of the
stomach in patients with multiple myeloma (MM)
was studied. In patients with MM the state of
gastric mucus changes during tumor progression.
Atrophic changes of hypo-and anacidous state
prevail; acidic function of the stomach is redmed
decompensation of alkaline function of antrae
section prevaies. Reasons responsible for it are
determined. Specific tumoral plasma cellular
infiltration in MM occurs very seldom, at the late
stages of the tumoral progression.
Key words: multiple myeloma, stomach and
duodenal intestine
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
классификацией B. Durie и S. Salmon (1975):
в I группу включено 8 больных ММ в стадиях
IА и IIА (из них 5 с солитарной плазмоцитомой) в возрасте 56±4,6 лет, II группу составили 32 пациента в стадии IIIА (средний возраст
58±6,5 лет) и III группу 10 больных в стадии
IIIБ (с наличием хронической почечной недостаточности – ХПН) в возрасте 57±6,6 лет.
Эндоскопическое исследование желудка
и двенадцатиперстной кишки проводили с
использованием гастроскопа Olimpus (Япония). Для оценки морфологического состояния слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки выполнялась прицельная биопсия
из фундального, антрального отделов желудка и мест наиболее выраженных изменений
с проведением гистологического исследования биопсийного материала. У всех больных была исследована кислотообразующая
функция желудка и ощелачивающая способность антрального отдела желудка методом
внутрижелудочной рН-метрии с использованием ацидогастрометра «Гастроскан – 5 М»
(«Исток-система», Россия). Измерения рН
производились с использованием рН-метрического зонда в трех стандартных точках –
нижняя треть пищевода, тело и антральный
отдел желудка. Для диагностики хеликобактерной инфекции использовали биопсию,
производимую во время эндоскопического
исследования желудка и 12-перстной кишки
с последующим тестированием на наличие
уреазы, гистологическим исследованием и
выделением хеликобактера на питательных
средах, а также определение титра антител
в крови к антигенам H. Pylori методом ИФА.
Контрольную группу составили 20 человек, аналогичных по полу и возрасту, без
лимфопролиферативных заболеваний и заболеваний желудка и двенадцатиперстной
кишки.
Результаты и обсуждение
Наличие отягощенного анамнеза по гастродуоденальной патологии выявлено у 12
больных, в том числе по язвенной болезни
12-перстной кишки у 7. Диагноз язвенной
болезни всем пациентам был выставлен до
верификации ММ. Диагноз хронического
гастрита до верификации миеломы был выставлен 5 больным (различные варианты в
соответствии с Сиднейской классификацией 1990 г., модифицированной в Хьюстоне
в 1994 г.). Клинические проявления поражения желудка были выявлены у 5 человек с
обострением язвенной болезни 12-перстной
кишки (у 2 пациентов язвенная болезнь была
в стадии ремиссии). Болевой абдоминальный синдром был ведущим в клинике только
у 5 пациентов с обострением язвенной болезни желудка.
Гораздо чаще у этих пациентов отмечался диспептический синдром. Во II группе он
диагностирован у 24 больных: тошнота у 20,
рвота у 12, метеоризм у 8, изжога у 15 больных. Диспептические расстройства у пациентов этой группы следует объяснять приемом
высоких доз глюкокортикоидов и токсическим действием цитостатиков. Тошнота во
всех случаях отмечалась после проведения
курсов химиотерапии (VMP, PAD, velk+dexa).
В III группе желудочная диспепсия объясняется еще и проявлениями ХПН. В этой группе анорексия отмечалась у всех 10 больных,
тошнота и рвота у 8, изжога у 6, метеоризм
у 6 больных. Тошнота и рвота у больных III
группы отмечались на фоне нарастающей
азотемии. У больных I группы, не получавших
химиотерапию, диспептических расстройств
не отмечено.
При проведении эндоскопического исследования в I группе у двух пациентов была
диагностирована умеренная атрофия слизистой желудка. При гистологическом исследовании биоптатов из очагов поражения железы лишь слегка были укорочены, обрамлены
тонкими фиброзными прослойками, в фундальных железах отмечалась умеренная
гиперплазия добавочных гландулоцитов,
главные париетальные гландулоциты большей частью были сохранны, лишь некоторые из них заменены мукоидными. При исследовании секреторной функции желудка,
по данным внутрижелудочной рН-метрии, у
больных I преобладало нормальное кислотообразование тела желудка с субкомпенсацией ощелачивания (табл. 1).
Во II группе при проведении эндоскопического исследования желудка и 12-перстной
кишки патология выявлена у гораздо большего количества пациентов – 24 человек. У
большинства больных (15 человек) отмечались диффузные атрофические изменения
слизистой желудка и 12-перстной кишки. При
гистологическом исследовании биоптатов у
этих пациентов диагностированы тяжелые
атрофические изменения и кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка. Были
видны массивные поля склероза и полиморфно-клеточный инфильтрат на месте бывших
желез. Сохранившиеся железы короткие,
париетальные и главные клетки целиком
вытеснены слизеобразующими. У больных
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
51
Таблица 1. Оценка кислотопродуцирующей функции тела и нейтрализующей функции антрального отдела желудка
у больных множественной миеломой.
Группы Кислотопродуцирующая функция тела желудка Нейтрализующая функция антрального отдела желудка Заключение Оценка кислотопродуцирующей Заключение рН макс (антрум) функции желудка (единицы рН) – рН мин (тело) Базальные После стимуляции (ед) условия гистамином Контроль (n=20) нормоацидность 1,8±0,1 1,6±0,1 компенсация 5,1±0,38 I группа (n=8) нормоацидность 1,82±0,09; Р1>0,05 1,61±0,05; Р2>0,05 субкомпенсация 2,7±0,38; Р3<0,01 II группа (n=32) нормоацидность 1,8±0,2; Р1>0,05 1,7±0,2; Р2>0,05 компенсация 5,5±0,2; Р3>0,05 (n=8) нормоацидность 1,78±0,15; Р1>0,05 1,67±0,1; Р2>0,05 субкомпенсация 2,7±0,38; Р3<0,01 (n=9) (n=9) гипоацидность 3,5±0,3; Р1<0,001 2,7±0,3; Р2<0,01 декомпенсация 1,84±0,36; (n=10) (n=10) Р3<0,001 анацидность (n=5) 6,5±0,4; Р1<0,001 6,1±0,5; Р2<0,001 компенсация (n=5) 6,2±0,25; Р3<0,05 III группа (n=10) нормоацидность 1,76±0,14; Р1>0,05 1,7±0,2; Р2>0,05 субкомпенсация 3,0±0,4; Р3<0,05 (n=2) (n=2) гипоацидность 3,6±0,5; Р1<0,001 2,8±0,1; Р2<0,001 декомпенсация 1,83±0,3; (n=4) (n=4) Р3<0,001 анацидность (n=4) 6,7±1,2; Р1<0,001 6,2±0,8; Р2<0,001 компенсация (n=4) 6,1±0,5; Р3<0,05 Примечание: Р1 – достоверность различий по сравнению с контролем показателей базальной секреции; Р2 - достоверность
различий по сравнению с контролем показателей кислотопродуцирующей функции желудка после стимуляции гистамином;
Р3 - достоверность различий по сравнению с контролем показателей нейтрализующей функции антрального отдела желудка.
с высоким содержанием сывороточного парапротеина в сосудах микроциркуляторного русла слизистой оболочки желудка были
диагностированы белковые стазы разной
степени выраженности, вызывающие нарушение микрогемоциркуляции. При исследовании секреторной функции желудка, по
данным внутрижелудочной рН-метрии, у этих
больных получены следующие результаты. У
большинства выявлена гипоацидность тела
желудка - 10 человек (табл. 1) в сочетании
с декомпенсацией ощелачивающей способности антрального отдела желудка (табл. 1).
Анацидность тела желудка в сочетании с
компенсацией ощелачивания зарегистрирована у 5 пациентов (табл. 1). У 9 пациентов с
атрофическими изменениями слизистой желудка выявлено инфицирование H. Pylori: в
двух случаях выраженная, в шести – умеренная, в одном – слабая степень обсемененности; у 6 пациентов инфицирования H. Pylori
не выявлено.
У 9 больных II группы при проведении
ФГДС диагностирован поверхностный гастрит. При гистологическом исследовании
биоптатов у этих больных слизистая оболочка желудка имела нормальную толщину,
иногда была слегка утолщена, покровноямочный эпителий с умеренно выраженными
дистрофическими изменениями, в собственной пластинке слизистой оболочки на уровне валиков отмечалась выраженная лимфоцитарная и плазмоцитарная инфильтрация,
52
железы тела и антрального отдела желудка
были интактны. При исследовании секреторной функции желудка отмечено нормальное
кислотообразование тела желудка с субкомпенсацией ощелачивания (табл. 1). Инфицирования H. Pylori у этих больных не выявлено.
Эрозии в различных отделах желудка
были диагностированы у 10 больных, у большинства они локализовались в антральном
отделе желудка.
У больных III группы (с наличием ХПН) в
желудке и 12-перстной кишке отмечались
следующие изменения. У 8 больных при эндоскопическом исследовании были диагностированы эрозии слизистой оболочки, из
них у 4 человек тотально на всем протяжении желудка имели место множественные
эрозии до 0,2-0,8 мм в диаметре, осложнившиеся кровотечениями. Возникновению
кровотечений способствовало нарушение
тромбоцитарного звена гемостаза. При исследовании секреторной функции желудка,
по данным внутрижелудочной рН-метрии, у 4
больных III группы выявлена гипоацидность
тела желудка в сочетании с декомпенсацией
ощелачивающей способности антрального
отдела желудка (табл. 1). Анацидность тела
желудка в сочетании с компенсацией ощелачивания зарегистрированы у 4 пациентов
(табл. 1). У 2 больных отмечено нормальное
кислотообразование с субкомпенсацией
ощелачивания (табл. 1). Биопсия слизистой
желудка этим больным не выполнялась из-за
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
опасности кровотечения. Только у 2 пациентов диагностирована умеренная степень инфицированности H. Pylori методом ИФА.
Летальный исход констатирован у всех
больных III группы (непосредственная причина смерти – ХПН и ее осложнения) и у 10
больных II группы (непосредственная причина смерти – присоединение инфекционных
осложнений). При гистологическом исследовании желудка после аутопсии больных ММ,
умерших при явлениях ХПН, диагностировали тяжелую атрофию слизистой оболочки
желудка, большие поля склероза, полиморфно-клеточный инфильтрат на месте бывших
желез, очаги кишечной метаплазии. У больных с высоким содержанием сывороточного парапротеина в сосудах микроциркуляторного русла слизистой оболочки желудка
были диагностированы белковые стазы, вызывающие нарушение микрогемоциркуляции. Очаговая инфильтрация желудка опухолевыми плазматическими клетками была
диагностирована у 5 больных III группы и у 3
больных II группы.
Заключение
У больных ММ состояние слизистой оболочки желудка меняется в процессе опухолевой прогрессии. Преобладают атрофические
изменения, значительно снижена кислотообразующая функция желудка, преобладает
субкомпенсация ощелачивающей функции
антрального отдела желудка. Причинами
выявленных изменений могут служить следующие факторы: белковые стазы в сосудах у
больных с высоким содержанием парапротеина крови, способствующие нарушению микрогемоциркуляции в слизистой оболочке и
развитию атрофических изменений; инфицированность H. Pylori; проводимая химиотерапия, оказывающая действие не только
на опухолевые, но и на здоровые ткани организма с повышенной пролиферативной
активностью - в первую очередь страдают
слизистые оболочки гастроинтестинального
тракта; пожилой возраст большинства больных; при наличии ХПН уремическое поражение слизистой оболочки. Специфическая
опухолевая плазмоклеточная инфильтрация
при ММ встречается очень редко на поздних
этапах опухолевой прогрессии.
Литература
1. Андреева Н.Е., Балакирева Т.В. Парапротеинемические гемобластозы // Руководство по гематологии /под редакцией А.И. Воробьева,
изд-е 3-е. Т. 2. М, 2003. С. 151 – 184.
2. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома. С-Пб., 2004. 446 с.
3.
Анализ заболеваемости множественной миеломой в Амур-
ской области / В.В. Войцеховский, Ю.С Ландышев., А.А. Григоренко и др.
// Дальневосточный медицинский журнал. 2004. № 2. С. 34 – 37.
4.
Анализ результатов лечения больных множественной миело-
мой / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, В.В. Есенин и др. // Дальневосточный медицинский журнал. 2007. № 1. С. 47 – 50.
5. Воробьев А.И. Цитостатическая болезнь // Руководство по гематологии, 3-е. изд., перераб. и доп. М.: Ньюдиамед, 2003. Т.2. С. 206
– 209.
6. Вотякова О.М., Демина Е.А. Множественная миелома // Клиническая онкогематология /под редакцией М.А. Волковой, издание 2-е
перераб. и доп. М, 2007. С. 847 – 871.
7.
Птушкин В.В. Инфекционные осложнения у больных с онко-
гематологическими заболеваниями // Клиническая онкогематология /
под ред. М. А. Волковой. М., 2007. С. 1001–1024.
8. Рукавицин О.А., Сидорович Г.И. Множественная миелома и
родственные заболевания. М.: БИНОМ, 2006. 212 с.
9.
Рукавицин О.А., Сидорович Г.И. Парапротеинемические ге-
мобластозы. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 304 с.
10. Янченко Д.Е., Шишкин А.Н., Максимов Г.А. Случай солитарной
миеломы толстой кишки // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2007. № 4. С. 100 – 102.
11. Durie B.G.M., Salmon S.E. A clinical staging system for multiple
myeloma: Correlation of measured myeloma cell mass with presenting
clinical features, response to treatment, and survival.// Cancer. 1975. Vol.
36. № 3. P. 842 – 854.
12. Wendum D., Vissuzaine C., Bellanger J. et al. A case of polypoid
solitary colonic plasmocytoma // Ann. Patol. 1994. Vol. 14. P. 248 – 250.
Координаты для связи
Анна Владимировна Груздова, аспирант
кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО
«Амурская ГМА» Минздрава России, 675000,
Амурская область, г. Благовещенск, ул. Горького, 95, e-mail: gruzdovablg@mail.ru.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
53
УДК 616.006.448:612.463.4
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Внутренние болезни
нефропатия (МН). При ММ почки вовлекаются
в процесс у 50 % больных, но характер почечного поражения может быть различным. Он
Н.В. Макарова
может протекать в виде бессимптомной протеинурии, цилиндровой нефропатии, вторичного
амилоидоза почек, острой и хронической поГБУЗ АО «Амурская областная
чечной недостаточности [4; 6]. Диагноз ММ часто несвоевременный и к моменту обращения
клиническая больница»
за медицинской помощью поражение почек отг. Благовещенск
мечается у половины больных ММ [10]. Изменения в почках при парапротеинемиях с позиции
морфологии и патофизиологии довольно разОСОБЕННОСТИ ПОЧЕЧНОЙ
нообразны и включают следующие варианты:
ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ
миеломная тубулярная нефропатия (миеломМНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ
ная почка), AL-амилоидоз почек, болезнь отложения легких/тяжелых цепей с поражением
Множественная миелома (ММ) – злока- почек, нефропатия при криоглобулинемии 1 и
чественное лимфопролиферативное заболе- 2 типов, синдром Фанкони взрослых, плазмование, характеризующееся инфильтрацией клеточная инфильтрация почек и др. При ММ
костного мозга плазматическими клетками, патологические изменения могут затрагивать
наличием моноклонального иммуноглобули- практически все отделы нефрона. Наиболее
на в сыворотке крови и/или моче и остеоли- характерным вариантом поражения почек при
тическими поражениями костей [1]. Одним из ММ является цилиндровая нефропатия, развигрозных осложнений ММ является миеломная вающаяся в результате поражения канальцев
Резюме
Проведено исследование почечного кровотока
допплерографическим методом у 76 больных ММ
на различных стадиях заболевания в период обострения и стойкой гематологической ремиссии
(плато). Изучены особенности почечной гемодинамики при миеломной нефропатии в стадии ХПН.
Исследование почечного кровотока проведено
на уровне основной почечной, сегментарных,
междолевых, дуговых и междольковых почечных
артерий. Полученные показатели кровотока сопоставлены с лабораторными данными (креатинин, мочевина, протеинурия, СКФ). Изменения
почечной гемодинамики характеризуются постепенным снижением индекса резистивности (RI) и
пульсиционного индекса (PI) в сосудах паренхиматозного уровня и повышении данных показателей
в сосудах более крупного калибра (сегментарных
и главной ПА) в соответствии с прогрессированием заболевания. Отмечена сильная корреляционная связь у пациентов 2Б группы: между пиковой
систолической скоростью кровотока, индексом
периферического сосудистого сопротивления
(IR) и СКФ (0,69 – 0,71) на уровне междольковых
почечных артерий. Достоверно значимые изменения показателей почечной гемодинамики были
зарегистрированы только у больных с лабораторными признаками хронической почечной недостаточности.
Ключевые слова: множественная миелома, почечная гемодинамика.
54
Features renal hemodinamycs patients multiple
myeloma
N.V. Makarova
Summary
A study of renal blood flow dopplerographic method
in 76 MM patients at different stages of the disease,
in acute and persistent remission (plateau). Peculiarities of renal hemodynamics in myeloma nephropathy
in CKD stage. Investigation of renal blood flow tion
held at the main renal, segmental, interstitial left, arc
and interlobular renal arteries. Getting indices blood
flow compared with laboratory data (creatinine, urea,
Proteus Nuria, GFR). Changes in renal hemodynamics
are characterized by gradual ‘decrease in RI and PI
parenchymal vessels and increase the level of data
indicators tion in vessels larger hummingbirds (segmental and main PA) in accordance with the progression of the disease. Was a strong correlation length
relationship in patients group 2B: between peak systolic velocity of blood flow in peripheral vascular resistance index (IR) and GFR (0,69 – 0,71) at the level
of interlobular renal arteries. Significantly knowledge
chimye changes in indicators of renal hemodynamics
were recorded only in patients with laboratory evidence of chronic renal failure.
Key words: multiple myeloma, renal hemodinamycs .
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
Таблица 1. Изменение скоростных показателей на паренхиматозном уровне (M±m) у больных множественной
миеломой на различных стадиях заболевания.
Показатели Дуговые артерии Междольковые артерии n Контроль 1 группа 20 20 Vs
17,33±0,77 17,87±0,66 Vave
9,95±0,49 12,02±0,59 Vd 6,62±0,32 Vs
23,16±1,44 20,51±2,36 Vave
14,20±1,48 13,00±1,53 Vd 10,20±0,64 P>0,05 P<0,05 7,65±0,41 P>0,05 P<0,01 P>0,05 8,65±1,2 P>0,05 2 группа 3 группа А Б 22 28 21,06±1,47 19,79±1,43 20 7,85±0,96 P<0,001; P1<0,001; P2>0,05 P<0,01; P1<0,01; P3<0,001 P<0,001; P1<0,001; P4<0,001 P<0,001; P1>0,005; P2>0,05 P<0,01; P1>0,05; P3<0,001 P<0,001; P1<0,001; P4<0,001 P<0,001; P1<0,01; P2<0,05 P<0,01; P1>0,05; P3<0,001 P<0,001; P1<0,001; P4<0,001
12,43±0,69 9,45±0,65 22,39±0,68 11,89±0,49 8,15±0,61 23,66±2,55 3,89±0,51 1,94±0,31 16,38±2,11 P>0,05; P1>0,05; P2>0,05 P>0,05; P1<0,001; P3<0,001 P<0,001; P1<0,001; P4<0,001 P>0,05; P1<0,05; P2>0,05 P>0,05; P1>0,05; P3<0,01 P<0,001; P1<0,001; P4<0,001 P>0,05; P1>0,05; P2>0,05 P>0,05; P1>0,05; P3<0,001 P<0,001; P1<0,001; P4<0,001
14,50±0,39 9,45±0,65 14,20±2,48 9,67±1,36 11,33±1,27 6,30±0,70 Примечания: n – число членов выборки, P – достоверность к контролю, P1 – достоверность к 1 группе, P2 – между
группами 2А и 2В, P3 – между группами 2 В и 3, P4 – между группами 2А и 3.
свободными легкими цепями иммуноглобулинов, которая является причиной почечной недостаточности при ММ в 63-87 % случаев [8; 9].
Тубулярная нефропатия у больных ММ выявляется в 60 % случаев при аутопсии и биопсии
почек [11]. Важно отметить, что у одного и того
же пациента могут наблюдаться одновременно
или последовательно различные типы поражения почек [3].
Сохранность и адекватность функции почек
определяется прежде всего состоянием их сосудистой системы, которая имеет сложное строение. Хотя изолированное вовлечение сосудов
почек является не типичным для поражения почек при ММ, в клубочках и других сосудах может
обнаруживаться амилоид или гранулярное отложение депозитов легких цепей (ЛЦ). Депозиты ЛЦ обычно локализуются в стенке артериол
и артериях малого и среднего калибра. Могут
возникать как пролиферативные, так и непролиферативные васкулопатии, способствующие
у некоторых больных тубулоинтерстициальной
деструкции и прогрессирующему нарушению
функции почек [7]. Помимо непосредственного
влияния на почки патологического субстрата
опухоли, неблагоприятное воздействие оказывает дегидратация, гиперкальциемия, гиперурикемия, инфекционные осложнения и воздействие нефротоксичных препаратов.
В настоящее время при ММ с признаками миеломной нефропатии, осложненной
ХПН, либо без нее, специфического лечения,
позволяющего восстановить почечную функцию или предупредить ее нарушение, не разработано. Базисным является лечение основного
заболевания. Терапия направлена прежде всего на снижение «опухолевой нагрузки», снижение секреции нефротоксичных легких цепей,
что возможно при применении полихимиотерапии (ПХТ). Из цитостатических препаратов
широко используется бортезомиб (Велкейд), с
применением которого увеличилось качество и
продолжительность жизни больных ММ, уменьшилось количество осложнений и лечение стало менее токсичным [5].
До недавнего времени оценка функционального состояния почек основывалась на
клинико–лабораторных данных, очень редко
– биопсии почек, имеющей ряд противопоказаний при данной патологии. В последние годы
широкое применение получило допплерографическое исследование – как неинвазивная,
высокоинформативная методика изучения состояния почечного кровотока. Основная часть
работ по изучению почечной гемодинамики
касается хронических заболеваний почек, а
также системной патологии, при которой ведущим звеном является повреждение сосудистой
стенки. Достаточно работ по изучению почечного кровотока при сахарном диабете 1-го и
2-го типов, гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности, болезнях
почек. Большинство исследований ограничиваются уровнем крупных сосудов почечного
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
55
Таблица 2. Изменение скоростных показателей в основной почечной артерии (M±m) у больных множественной
миеломой на различных стадиях заболевания.
Показатели Основная почечная артерия n Контроль 1 группа 20 20 Vs
65,15±2,57 62,90±3,16 Vave
28,42±1,49 28,01±2,47 Vd 13,26±2,65 P>0,05 P>0,05 15,88±2,61 P<0,01 2 группа 3 группа А Б 22 28 62,47±3,09 70,06±3,80 20 56,55±4,5 P>0,05; P1>0,05; P2<0,05 P>0,05; P1>0,05; P3<0,001 P<0,001; P1<0,05; P4<0,05 P<0,01; P1<0,01; P2>0,05 P<0,001; P1<0,001; P3<0,001 P>0,05; P1>0,05; P4<0,001 P<0,001; P1<0,01; P2>0,05 P<0,001; P1<0,001; P3<0,001 P>0,05; P1>0,05; P4<0,001
35,48±2,56 20,10±2,97 38,76±2,57 22,45±2,11 30,19±2,89 14,86±1,76 Примечания: n – число членов выборки, P – достоверность к контролю, P1 – достоверность к 1 группе, P2 – между
группами 2А и 2В, P3 –между группами 2 В и 3, P4 – между группами 2А и 3.
дерева – сегментарными и главной почечными
артериями. Из показателей наиболее широкое
применение получили индексы периферического сосудистого сопротивления – индекс резистентности (ИР), пульсационный индекс (ПИ),
как легко воспроизводимые и уголнезависимые показатели почечного кровотока. Изучению гемодинамики в самых мелких, терминальных сосудах почек, и определению скоростных
показателей в них посвящены единичные работы отечественных ученых. Глазун Л.О. и соавт.
[2] изучали состояние почечного кровотока у
больных ХГН на разных стадиях ХПН с оценкой
скоростных показателей на паренхиматозном
уровне и сопоставление допплерометрических
параметров с уровнем плазменного креатинина и СКФ.
В связи с выше изложенным целью нашего исследования явилось изучение почечного
кровотока, сопоставление показателей допплерометрии с лабораторными показателями, отражающими функциональное состояние почек,
оценка состояния кровотока у больных, находящихся в фазе ремиссии, и в период обострения на фоне проводимого патогенетического
лечения.
Материалы и методы исследования
Больные были распределены на группы в
зависимости от стадии ММ по классификации
B. M. G. Dure and S. E. Salmon (1975). Пациенты
с IA и IIA стадиями ММ составили 1 группу – 20
человек. Больные ММ в IIIА стадии были включены во 2 группу (50 человек). 2 группа была
разделена на две подгруппы: А (22 чел.) – пациенты с впервые установленным диагнозом ММ
или с рецидивом заболевания, и Б – 28 человек
в стадии полной или частичной ремиссии или в
фазе «плато». Больные ММ IIIБ стадии (с миеломной нефропатией, осложнившейся ХПН) составили 3 группу (20 человек).
Функциональное состояние оценивали по
следующим лабораторным показателям: скорость клубочковой фильтрации (СКФ), уровень сывороточного креатинина и мочевины,
Таблица 3. Динамика изменений RI (M±m) у больных множественной миеломой на паренхиматозном уровне и в
основном стволе почечной артерии в зависимости от стадии заболевания.
Показатели Контроль 1 группа n Междольковая артерия 20 0,61±0,03 20 0,59±0,02 Дуговая артерия 0,59±0,01 0,58±0,02 Междолевая артерия 0,60±0,02 0,62±0,02 Основная артерия 0,62±0,01 0,75±0,02 P<0,001 P>0,05
P>0,05 P>0,05 2 группа 3 группа А Б 22 0,55±0,01 28 0,54±0,02 20 0,78±0,04 P<0,05; P1>0,05; P2>0,05
P<0,05; P1<0,05; P3<0,001
P<0,01; P1<0,001; P4<0,001
P>0,05; P1>0,05; P2>0,05
P>0,05; P1>0,05; P3<0,001
P<0,001; P1<0,001; P4<0,001
P>0,05; P1>0,05; P2>0,05
P>0,05; P1>0,05; P3<0,001
P<0,001; P1<0,001; P4<0,001
P<0,01; P1<0,01; P2>0,05 P<0,001; P1<0,01; P3>0,05 P<0,001; P1<0,001; P4>0,05 0,58±0,01 0,58±0,02 0,68±0,02 0,56±0,02 0,62±0,03 0,69±0,02 0,73±0,03 0,71±0,02 0,68±0,02 Примечания: n – число членов выборки, P – достоверность к контролю, P1 – достоверность к 1 группе, P2 – между
группами 2А и 2В, P3 – между группами 2 В и 3, P4 – между группами 2А и 3.
56
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
Таблица 4. Динамика изменений PI (M±m) у больных множественной миеломой на паренхиматозном уровне и в
основном стволе почечной артерии в зависимости от стадии заболевания.
Показатели
Контроль
1 группа
n
20
20
Междольковая
артерия
1,03±0,04
Дуговая
артерия
1,05±0,04
Междолевая
артерия
Основная
артерия
1,05±0,05
1,14±0,05
2 группа
0,85±0,09
P>0,05
0,93±0,07
P>0,05
1,00±0,04
P>0,05
А
Б
22
28
0,93±0,06
P>0,05; P1>0,05;
P2>0,05
0,94±0,14
P>0,05; P1>0,05;
P2>0,05
0,95±0,11
P>0,05; P1<0,01;
P2<0,05
1,76±0,07
P<0,001
1,19±0,14
P>0,05; P1<0,01;
P2>0,05
0,98±0,06
P>0,05; P1>0,05;
P3<0,001
0,95±0,11
P>0,05; P1>0,05;
P3<0,001
1,09±0,16
P>0,05; P1>0,05;
P3<0,001
1,32±0,16
P<0,05; P1<0,001;
P3>0,05
3 группа
20
1,56±0,12
P<0,001; P1<0,001;
P4<0,001
1,40±0,19
P<0,001; P1<0,001;
P4<0,001
1,64±0,02
P<0,01; P1<0,001;
P4<0,001
1,42±0,20
P<0,01; P1<0,001;
P4<0,001
Примечания: n – число членов выборки, P – достоверность к контролю, P1 – достоверность к 1 группе, P2 – между
группами 2А и 2В, P3 – между группами 2 В и 3, P4 – между группами 2А и 3.
содержание белка в моче (протеинурии). СКФ
рассчитывали по формуле Кокрофта – Голта,
индивидуально для мужчин и женщин.
Почечную гемодинамику оценивали методом комплексного ультразвукового исследования на ультразвуковых сканерах Xario (Toshiba,
Япония), Aloka–5000 (Япония) в режиме дуплексного сканирования с использованием
конвексного датчика, работающего в частотном диапазоне от 2,5 до 5 Мгц, с использованием импульсноволнового допплера, режимов цветового допплеровского картирования.
Показатели кровотока регистрировались на
уровне основных, сегментарных, междолевых,
дуговых, междольковых (кортикальных радиальных) почечных артерий. Количественный
анализ включал определение уголзависимых
показателей – пиковой систолической скорости (vs), конечной диастолической (vd), а также средней скорости кровотока на протяжении
всего сердечного цикла (vave). Выполнялась
коррекция угла между направлением ультразвукового луча и потоком крови в исследуемом
сосуде. Были определены индексы, связанные
с периферическим сосудистым сопротивлением: индекс резистивности (Ri) и пульсационный
индекс (Pi). Анализ показателей кровотока проводился в зависимости от стадии заболевания
и проведенной патогенетической терапии. Полученные данные были статистически обработаны с использованием программы Statistica
6.0 (StatSoft, USA).
Результаты исследования и обсуждение
При проведении сравнительного анализа
скоростных показателей было выявлено следующее: у пациентов 1 группы по сравнению
с контролем отмечались разнонаправленные
изменения почечной гемодинамики, выражавшиеся в достоверном повышении средней
скорости кровотока (Vave) на уровне междольковых артерий – 17,9 см/с (p<0,05), снижение
пиковой систолической скорости (Vs) до 20,5
см/с на дуговых артериях (p<0,01) (таблица
1). Повышение скорости кровотока, особенно в терминальных ветвях ПА, является компенсаторным механизмом, способствующим
поддержанию адекватного внутрипочечного
кровотока, а также сдерживанию увеличения
внутриклубочковой гипертензии, что имеет
место на ранних стадиях заболевания множественной миеломы. В артериях среднего калибра (междолевых) регистрируется достоверное
снижение всех скоростных показателей: Vs,
Vd (p<0,001), Vave (p<0,05). На уровне крупных
артерий (сегментарных, главная ПА) отмечаются аналогичные изменения, выражающиеся
в достоверном снижении всех скоростных показателей Vs, Vd, Vave (p<0,001) по сравнению
контрольной группой (таблица 2). Нами были
проанализированы изменения периферического сосудистого сопротивления. У пациентов
1 группы не было выявлено достоверных различий (p≥0,05) IR, IP по сравнению с контрольной
группой на паренхиматозном уровне, но имелась тенденция к их снижению. Достоверные
(p<0,001) различия показателей сосудистого
сопротивления отмечались в сосудах крупного
калибра: уровень сегментарных артерий – резкое возрастание RI до 0,68 (p<0,001), PI до 1,48
(p<0,01); уровень главной ПА – резкое повышение RI до 0,75 (p<0,001), PI до 1,76 (p<0,001)
(таблица 3). У пациентов 2А и 2В групп по мере
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
57
Таблица 5 Изменение лабораторных показателей (M±m) у больных множественной миеломой на различных
стадиях заболевания.
Показатели
Контроль
n
20
Креатинин
67,90±2,60
Мочевина
3,83±0,32
СКФ
77,45±3,62
Белок в моче
-
1 группа
2 группа
20
85,06±4,33
P<0,01
4,03±0,39
P>0,05
82,25±2,42
P>0,05
0,16±0,07
P>0,05
3 группа
А
Б
22
28
134,08±3,35
P<0,001; P1>0,05;
P2>0,05
8,12±0,48
P<0,01; P1<0,01;
P2>0,05
77,77±4,63
P>0,05; P1>0,05;
P2<0,05
1,38±0,10
P<0,05; P1>0,05;
P2<0,01
96,43±5,84
P<0,001; P1>0,05;
P3<0,001
5,27±0,90
P<0,001; P1<0,001;
P3<0,001
89,04±3,33
P>0,05; P1>0,05;
P3<0,001
0,47±0,32
P<0,001; P1<0,001;
P3>0,05
20
259,97±13,66
P<0,001; P1<0,001;
P4<0,001
29,83±3,79
P<0,001; P1<0,001;
P4<0,001
37,87±3,18
P<0,001; P1<0,001;
P4<0,001
1,42±0,47
P<0,01; P1<0,05;
P4<0,05
Примечания: n – число членов выборки, P – достоверность к контролю, P1 – достоверность к 1 группе, P2 – между
группами 2А и 2В, P3 – между группами 2В и 3, P4 – между группами 2А и 3.
прогрессирования патологического процесса
отмечались аналогичные изменения почечной
гемодинамики в сравнении с показателями 1
группы: в терминальных ветвях ПА достоверное
повышение Vd на междольковых, дуговых, междолевых артериях почечного дерева (таблица
1). По мере прогрессирования заболевания у
больных 2А и 2Б групп регистрируется дальнейшее снижение RI и PI на междольковых и
дуговых артериях (IR = 0,54 – 0,58) наряду с повышением в сосудах более крупного калибра
(0,68 – 0,69) (таблица 2).
Учитывая разнообразие патогенетических
вариантов поражения почек при множественной миеломе, основными являются комплексные
тубулоинтерстициальные
изменения.
Повреждающее действие патологических субстанций (цилиндры, легкие цепи, криоглобулины, амилоид) на канальцевый, клубочковый
аппарат, интерстиций оказывает прямое (сосудистая стенка), либо опосредованное действие
(архитектоника почечного дерева), нарушая
тем самым нормальную гемодинамику почек.
Как показали результаты нашего исследования, нарушения почечной гемодинамики
отмечены у больных начиная с ранних стадий
заболевания с тенденцией к ухудшению по
мере прогрессирования процесса. На уровне
междольковых, дуговых, междолевых артерий
изменения были наиболее выраженными, что
проявлялось в снижении индексов периферического сосудистого сопротивления. На уровне
крупных артерий напротив данные показатели
имели тенденцию к повышению.
На ранних стадиях заболевания у больных 1 группы, выявленные нами изменения
58
на паренхиматозном уровне в терминальных
ветвях ПА, носят предположительно компенсаторный характер, направленный на сдерживание внутриклубочковой гипертензии. Данные
параметры кровотока прослеживаются до терминальной стадии заболевания. Характеристики кровотока по крупным сосудам почки могут
быть связаны с повышением экстравазального давления отечной паренхимы на сосуды, в
результате чего повышается резистентность
сосудистой стенки. Причем на начальных стадиях заболевания изменения сопровождаются
резким возрастанием RI, PI, а по мере прогрессирования заболевания идет стабилизация
(хронизация) острого процесса, и данные показатели имеют тенденцию к относительному
снижению.
Наиболее выраженные, значительные изменения претерпевает почечный кровоток у
пациентов 3 группы в терминальной стадии заболевания. Имеются достоверные различия показателей сосудистого сопротивления по сравнению с группой контроля и исследованными
группами (p<0,001), выражающееся в резком
повышение RI и PI на уровне междольковых
(0,72 и 1,51) и дуговых артерий (0,70 и 1,48),
на главной ПА – 0,74 и 1,76 соответственно. В
3 группе определялось значимое достоверное
снижение всех скоростных показателей, наиболее выраженное на уровне терминальных
ветвей ПА по отношению ко всем изучаемым
группам (таблицы 3, 4). Данные допплерометрические показатели имеют количественные
характеристики, свойственные гемодинамическим изменениям при ХПН [11].
При сравнительном анализе показателей
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
допплерометрии у пациентов 2А и 2Б групп
количественные значения достоверно не различались за исключением снижения диастолической скорости кровотока на междольковых
артериях (p<0,05) у пациентов, получавших
комбинированное лечение цитостатическими
препаратами (2Б группа) (таблица 1). Зачастую
во время курса цитостатической терапии гемобластозов развивается острая мочекислая
нефропатия, что является следствием гиперурикемии, вызываемой лизисом клеток. Непосредственная причина усугубления функции
почек в подобных случаях – осаждение кристаллов мочевой кислоты в просвете канальцев, что
опосредованно через тубулоинтерстициальный
аппарат может оказывать влияние на снижение
кровотока во время диастолы в сосудах коркового слоя почки.
При проведении корреляционного анализа
показателей допплерометрии с лабораторными (таблица 5) в первой группе выявлены исключительно слабые связи. В крупных ветвях
ПА они носят прямой характер между уровнем
креатинина, мочевины и скоростными показателями (r = 0,46). На паренхиматозном уровне
отмечена обратная связь допплерометрических скоростных показателей и СКФ (r = 0,48
– 0,51). Во 2А группе корреляционная зависимость между показателями допплерометрии
и функциональным состоянием почек также
слабо достоверна. Слабые связи выявлены на
уровне мелких, крупных ветвей ПА с показателями креатинина, мочевины и уровнем белка
в моче (r = 0,43 – 0,53). 2Б группа отличается
наибольшим количеством корреляционных
связей разной интенсивности. Преобладают
корреляционные связи слабой и средней интенсивности допплерометрических показателей на всех уровнях почечного дерева со СКФ и
сывороточным креатинином (0,33 – 0,58). Наиболее выраженные связи отмечены на уровне
междольковых (терминальных) артерий между
пиковой систолической скоростью кровотока,
индексом периферического сосудистого сопротивления (IR) и СКФ (0,69 – 0,71). Процессы, происходящие в корковом слое на данной
стадии, возможно, свидетельствуют о предстоящем срыве компенсаторных механизмов, когда
скорости кровотока увеличиваются, повышаются индексы сосудистого сопротивления при
одновременном увеличении СКФ. На уровне
дуговых артерий выявлены аналогичные связи, но средней интенсивности между скоростными показателями (V max, V min) и СКФ (0,58
– 0,65). Таким образом, во 2Б группе наиболее
сильные корреляционные связи отмечены на
уровне паренхимы между скоростными показателями и СКФ, с переходом на крупные сосуды
эти связи ослабевают. У пациентов 3 группы,
имеющих клинико–лабораторные проявления
миеломной нефропатии с переходом в ХПН,
корреляционные связи средней силы касаются
крупных и паренхиматозных ветвей ПА и соотносятся в прямой зависимости с креатинином
на междольковых артериях и IR (0,56), мочевиной, СКФ и IR на уровне сегментарных (0,56),
протеинурией и Vave на главной ПА (0,61). Наибольший индекс корреляции зарегистрирован
на сегментарной ПА между уровнем протеинурии и IR (0,69).
Выводы
1.Изменения почечной гемодинамики у
больных ММ отмечаются с начальных стадий
заболевания и имеют тенденцию к прогрессированию по мере усугубления патологического
процесса.
2.Наиболее выраженные изменения касаются сосудов паренхиматозного уровня и
крупных ветвей ПА (сегментарных и главных
артерий).
3.Изменения почечного кровотока выражались в повышении скоростных показателей
на уровне самых мелких, терминальных ветвей
ПА (Vave), снижении скорости кровотока (Vs,
Vd, Vave) в артериях более крупного калибра,
снижении индексов периферического сосудистого сопротивления (RI и PI) на уровне междольковых, дуговых, междолевых артерий, на
уровне крупных артерий, напротив, данные показатели имели тенденцию к повышению.
4.
Отмечены сильные корреляционные
связи между показателями допплерометрии
и лабораторными у пациентов 2Б группы: на
уровне междольковых (терминальных) артерий – между пиковой систолической скоростью
кровотока, индексом периферического сосудистого сопротивления (IR) и СКФ (0,69 – 0,71).
5. Выраженные нарушения почечной гемодинамики наблюдаются у пациентов 3 группы и
характеризуются допплерометрическими параметрами, соответствующими ХПН.
6. Параметры кровотока у пациентов 2А и
2Б групп не имеют достоверных различий, что
может говорить о необратимых изменениях со
стороны тубуло – интерстициального компонента почек на 3А стадии заболевания и отсутствии
положительного влияния патогенетической терапии при ММ на почечную гемодинамику.
Литература
1. Вотякова О.М., Демина Е.А. Множественная миелома //Клиническая онкогематология / под редакцией М.А. Волковой, издание второе,
переработанное и дополненное. М., 2007. С. 847 – 871.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
59
УДК 616.155.392.2 – 08
оценка прогрессирования хронической почечной недостаточности у
больных с хроническим гломерулонефритом. // Ультразв. и функц. диагн. 2002. № 3. С. 10 – 19.
3. Гордовская Н.Б. Поражение почек при множественной миеломе.
//Клиническая медицина. 1995. № 3. С. 71 – 77.
4. Матлан В.Л. Миеломная болезнь // Министерство образования.
2006. №1(27). С. 5 – 8; Внутренние болезни: в 2 т./ под ред. Н.А. Мухина.
М.: Литтерра, 2009. Т.2: Клинические разборы. 448 с.
5. Руковицин О.А., Сидорович Г.И. Множественная миелома и родственные заболевания. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. Гл. 6. С.
93.
6. Child J.A. High – dose chemotherapy withhematopoietic stem - cell
rescue for multiple myeloma / J.A. Child, G.J. Morgan, F.E. Davies[et al. ] // N.
Engl. J. Med. 2003. № 348. P.1875 – 1883.
7. Ganeval D., Cathomen M., Noel L.H. et al. Kidney involvement in
multiple myeloma and related disorders. Contrib. Nephol. 1982; 33: 210
– 222.
8. Herrera G.A., Joseph L., Gu X et al. Renal pathologic spectrum in
an autopsy series of patients with plasma cell discrasia. Arch. Pathol. Lab.
Med. 2004; 128: 875 – 879.
9. Knudsen L.M., Hippe E., Hjorth M. et al., Renal function in newly
diagnosed multiple myeloma- a demographic study of 1353 patients. Eur. J.
Hemathol. 1994; 53: 207-12.
10. Knudsen L.M. Renal failure in multiple myeloma: reversibility and
impact on the prognosis. Nordic Myeloma Study Group / Knudsen L.M, M.
Hjorth, E. Hippe // Evropean Journal of Hematology. 2000. № 65.
11. Montseny J.K., Meyrier A. Long-term outcome according to renal
patological lesions in 118 patients with monoclonal gammopathies.
Nephrol. Transplant. 1998. 13: 1438 – 45.
Координаты для связи
Макарова Наталья Владимировна, заведующая отделением ультразвуковой диагностики
ГБУЗ АО «Амурская областная клиническая больница». 675028, г. Благовещенск, ул. Воронкова,
26, е-mail: makarovoynv@yandex.ru
60
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Онкология
2. Глазун Л.О., Полухина Е.В. и др. Комплексная ультразвуковая
Т.В. Есенина1, Е.А. Филатова1,
Е.А. Малиновская1, Н.С. Скрипкина1,
В.В. Войцеховский2, Е.А. Осипова 2
ГБУЗ АО «Амурская областная
клиническая больница»1
г. Благовещенск
ГБОУ ВПО «Амурская ГМА»
Минздрава России2
г. Благовещенск
РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ
РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ
ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ
В АМУРСКОЙ ОБЛАСТИ
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) представляет собой доброкачественную опухоль,
её субстрат составляют преимущественно
зрелые лимфоциты [2, 3]. В подавляющем
большинстве случаев эти лимфоциты имеют
В-фенотип (CD 5+, CD 19+, CD 20+, CD22+, CD
23+, CD 43+, CD 79a+) [2, 3]. Средний возраст
на момент диагностики заболевания составляет 55 лет [2]. Темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов,
размеров лимфатических узлов и селезенки
при ХЛЛ колеблются в широких пределах.
У некоторых пациентов болезнь неуклонно
прогрессирует несмотря на проводимое лечение; у других признаки заболевания на
протяжении многих лет (10–20 и более) остаются стабильными и минимально выраженными даже без лечения. Между двумя крайними формами – быстропрогрессирующей
и «застывшей» имеются многочисленные
варианты, при которых прогрессирование
успешно сдерживается проводимой терапией [1, 8].
Важным вопросом терапии ХЛЛ является
вопрос о времени начала лечения. У больных
с доброкачественной и медленно прогрессирующей формами ХЛЛ преобладает выжидательная тактика. Большинство гематологов
показаниями к началу цитостатической терапии ХЛЛ считают наличие цитопений, обусловленных угнетением кроветворения за
счет инфильтрации костного мозга опухолевыми лимфоцитами, выраженных симптомов
интоксикации (потеря более 10 % массы тела
за 6 мес., ночные поты), значительное увеличение лимфатических узлов и селезенки,
лейкоцитоз более 100–150 × 10 9/л [3, 7]. Если
этих признаков нет, то вопрос о назначении
терапии решается индивидуально [3, 7]. В
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
прошлом столетии существовало два основных препарата для лечения ХЛЛ. При быстром
росте числа лейкоцитов на фоне умеренной
лимфаденопатии назначался хлорамбуцил.
При выраженной лимфаденопатии на фоне
умеренного лейкоцитоза назначался циклофосфамид. При быстром увеличении лимфатических узлов и отсутствии эффекта от
монотерапии циклофосфамидом проводили
курсы полихимиотерапии по протоколам СР,
СОР, СНОР, САР. В настоящее время наиболее эффективным методом лечения ХЛЛ считаются протоколы, содержащие флударабин
и ритуксимаб. Монотерапия флударабином у
первичных больных ХЛЛ позволяет получить
общий эффект в 75–78 %, полную ремиссию
(ПР) в 20–30 % случаев [10, 14]. Применение протокола RFC (ритуксимаб, флударабин
циклофосфан) в качестве первой линии терапии ХЛЛ позволяет добиться ПР у 79% пациентов и частичной ремиссии у 21 %; при
применении этого протокола в качестве второй линии терапии ПР удается достигнуть у
57 % и частичной ремиссии (ЧР) у 33 % больных [6, 10, 14]. При использовании программы FCM (флударабин, циклофосфан, митоксантрон) в качестве первой линии терапии у
всех больных отмечается общий эффект, ПР
достигнута у 71 % и ЧР у 29 %; при использовании этой программы в качестве второй
линии терапии общий эффект достигается у
88 % больных, ПР у 38 % и ЧР у 50 % [5]. В
связи с высокой эффективностью и меньшей
токсичностью по сравнению с протоколами,
включающими митоксантрон, программой
первой линии терапии в настоящее время
является RFC.
Однако, выбирая программу терапии,
необходимо учитывать, что многие больные ХЛЛ, это люди пожилого возраста, часто
Резюме
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – один из
наиболее распространенных гемобластозов. Ранее в терапии ХЛЛ применялись традиционные препараты: хлорамбуцил и циклофосфан. На сегодняшний день наиболее
эффективными являются протоколы, содержащие флударабин и риткусимаб. В данной
статье представлен опыт лечения больных
ХЛЛ в гематологическом отделении Амурской областной клинической больницы за
последние 18 лет.
Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, флударабин, риткусимаб, лечение.
имеющие тяжелую сопутствующую патологию. Поэтому, для прогнозирования быстропрогрессирующего течения ХЛЛ разрабатываются различные критерии, основными из
которых являются: большой процент опухолевых клеток, экспрессирующих маркер
CD38 на момент диагностики заболевания,
диффузный тип роста опухоли в костном мозге и время удвоения количества лимфоцитов
(ВУЛ) менее 12 месяцев [7]. Хромосомные
мутации обнаруживаются более чем в 80 %
случаев ХЛЛ и часто являются индикатором
прогноза заболевания: del13q14 выявляется
в 60 % случаев, прогноз благоприятный; трисомия по хромосоме 12 выявляется в 15 %
случаев, прогноз благоприятный; del11q выявляется в 10 % случаев и может ассоциироваться с резистентностью к алкилирующим
химиопрепаратам; del17p13 выявляется в
7% случаев, прогноз неблагоприятный, клоны часто бывают устойчивы к стандартным
схемам химиотерапии с использованием алкилирующих препаратов и/или аналогов пурина; del6q21 характеризуется неблагоприятным прогнозом [2, 3, 4]. Ранее для лечения
больных ХЛЛ с неблагоприятными хромосомными мутациями использовали протоколы,
включающие алемтузумаб (кэмпас) [12, 15].
Однако в настоящее время этот препарат не
включен в стандарты лечения больных ХЛЛ в
России.
Последнее время очень эффективной
считается комбинация ритуксимаба с бендамустином [13]. Преимуществом бендамустина является меньшая токсичность по сравнению с флударабином [13]. В настоящее
время в России протокол RB применяется
в качестве второй линии терапии ХЛЛ, но
проводится многоцентровое исследование
по вопросу применения этого протокола в
Retrospective analysis of treatment results chronic
lymphocytic leukemia in the Amur region
T.V. Esenina, E.A. Filatova, E.A. Malinowskay, N.S. Skrypkina, V.V. Voitcehovskij
Summary
Chronic lymphocytic leukemia (CLL ) - one of the most
distribution Leukemia . Earlier in CLL used conventional
drugs : chlorambucil and cyclophosphamide . Today, the
most effective are the protocols containing fludarabine
and ritkusimab . This article presents the experience of
treatment of patients with CLL in the hematology department of the Amur Regional Hospital for the last 17 years.
Key words: chronic lymphocytic leukemia, fludarabine,
rituximab, treatment
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
61
Таблица 1. Структура гемобластозов в Амурской области (1995 – 2012)
Нозологическая единица Острые лейкозы Хронический лимфолейкоз Лимфогранулематоз Множественная миелома Неходжкинские лимфомы Истинная полицитемия Хронический миелолейкоз Сублейкемический миелоз Волосатоклеточный лейкоз Эссенциальная тромбоцитемия Болезнь Вальденстрема Всего Процент от общего числа 27,7 16,7 12,5 11,5 10,8 7,7 7,1 4,8 0,35 0,7 Среднегодовой показатель заболеваемости на 100000 населения 3,2 2,0 1,6 1,4 1,5 1,1 0,7 0,5 0,03 0,06 2 1679 0,15 100 0,01 12,1 качестве первой линии терапии.
В данной работе представлен опыт лечения больных ХЛЛ в гематологическом отделении Амурской областной клинической
больницы за последние 18 лет.
Материалы и методы исследования
Обследовано 278 больных ХЛЛ, находившихся на учете в гематологическом кабинете
Амурской областной консультативной поликлиники в 1995 – 2012 гг. При диагностике
В–ХЛЛ использовали данные клинического
осмотра, гемограммы, миелограммы, трепанобиоптата подвздошной кости, стандартный иммунофенотип (CD 5+, CD 19+, CD 20+,
CD22+, CD 23+, CD 43+, CD 79a+). Продолжительность жизни больных оценивалась по
методу Kaplan – Meier. Эффективность терапии оценивали согласно критериям Национального института рака США (1996) [11].
Результаты и обсуждение
По распространённости ХЛЛ в Амурской
области находится на втором месте среди гемобластозов (16,7 %), уступая только
острым лейкозам. Заболеваемость ХЛЛ на
ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ
20
18
18
18
16
14
14
18
15
16
17
16
17
15
15
12
10
10
8
12
11
12
11
10
8
9
8
6
4
2
ЧИСЛО ЧЕЛОВЕК
1993г.
1994г.
1995г.
1996г.
1997г.
1998г.
1999г.
2000г.
2001г.
2002г.
2003г.
2004г.
2005г.
2006г.
2007г.
2008г.
2009г.
2010г.
2011г.
2012г.
0
Рис. 1.
62
протяжении 18 лет имеет тенденцию к уменьшению (рис. 1), что
лишь частично связано с улучшением диагностики хронических
лимфопролиферативных опухолей
и отнесением части таких больных
к различным вариантам лимфом с
поражением костного мозга. Среднегодовая заболеваемость этим
лейкозом в Амурской области составляет 2 на 100000 населения
(табл. 1).
Но если рассматривать структуру гемобластозов среди взрослого
населения области, то ХЛЛ находится на первом месте – 22 % от
всех гемобластозов, превышая распространенность всех других острых и хронических
лейкозов. В структуре лимфопролиферативных опухолей ХЛЛ также находится на первом месте. Заболеваемость ХЛЛ выявляется
преимущественно в возрастной группе 50 –
70 лет. Средний возраст больных на момент
выявления заболевания составил 58,5±5,2
года. Анализ больных ХЛЛ в зависимости
от пола выявил незначительное преобладание мужчин над женщинами (54 и 46 %
соответственно).
В России преимущественно пользуются
классификацией опухолей лимфатической
системы, предложенной А. И. Воробьёвым и
соавт. в 1985 – 2000 г. [3]. В классификации
2000 г. ХЛЛ подразделяется на 7 форм, что
позволяет проводить дифференцированную
терапию гемобластоза. Распределение больных ХЛЛ, проживающих в Амурской области,
по формам заболевания (по классификации
А.И. Воробьева и соавт., 2000) приведено в
таблице 2.
Доброкачественная форма ХЛЛ была
диагностирована у 22 % больных. Доброкачественную форму ХЛЛ диагностировали
при наличии невысокого лейкоцитоза (не
более 50×109/л), не имевшего тенденции к
увеличению, как минимум, в течение 3 лет
от первого анализа крови с лейкоцитозом,
отсутствии анемии, тромбоцитопении. Допускалось наличие лимфоузлов мягкоэластической консистенции не более 2 см в диаметре,
не увеличивающихся в размерах в течение 3
лет. Курсовая цитостатическая терапия этим
больным на момент постановки диагноза
не назначалась. За ними велось динамическое наблюдение, в отдельных случаях назначалась первично-сдерживающая терапия
хлорамбуцилом. Продолжительность жизни
Количество в абсолютных величинах 465 278 209 194 185 129 119 80 7 14 Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
Таблица 2.Распределение больных ХЛЛ по формам заболевания (1995 – 2012)
Формы ХЛЛ Прогрессирующая Опухолевая Доброкачественная Селезеночная Абдоминальная Костномозговая Пролимфоцитарная Количество больных в абсолютных числах 106 64 60 27 12 3 6 циклофосфамидом. В дальнейшем, если отмечался
положительный эффект, пе38 реходили на поддерживаю23 щую терапию этим препара22 том. Если эффекта не было,
10 переходили на программы
4 полихимиотерапии – СР,
1 СОР, СНОР, САР. Проведе2 ние этих программ (обычно
6–8 курсов) позволяло в большинстве случаев добиться значительного сокращения увеличенных лимфоузлов. При стабилизации
процесса переходили на поддерживающую
терапию циклофосфамидом. Медиана выживаемости пациентов с опухолевой формой
ХЛЛ составила 59 месяцев. Часто отмечалась
трансформация в лимфосаркому.
Селезеночную форму ХЛЛ констатировали, если в динамике наблюдался преимущественный рост селезенки при отсутствии
существенного увеличения лимфоузлов,
и различном лейкоцитозе. Важную роль
в терапии селезеночной формы отводили
спленэктомии и лучевому лечению. Медиана
выживаемости больных с селезеночной формой составила 61 месяц.
Абдоминальную форму ХЛЛ диагностировали при преимущественном значительном
увеличении абдоминальных лимфоузлов,
которые пальпировались через переднюю
брюшную стенку в виде конгломератов. Периферические лимфоузлы и селезенка были
увеличены незначительно. Лечение абдоминальной формы проводилось аналогично лечению опухолевой формы.
Костномозговая и пролимфоцитарная
формы ХЛЛ встречались очень редко. Заболевание в этих случаях протекало злокачественно, сопровождалось глубокой анемией
и тромбоцитопенией, быстро наступал летальный исход.
С 2005 г. больным с опухолевой, прогрессирующей, абдоминальной формами
ХЛЛ (в ряде случаев и при селезеночной
форме) проводится лечение флударабином
как в виде монотерапии, так и в комбинации
с другими препаратами (циклофосфамид,
ритуксимаб, митоксантрон). Для лечения
больных с опухолевой и прогрессирующей
формами ХЛЛ в качестве первой линии терапии в большинстве случаев использовали
флударабин для внутривенного введения
или в таблетках в виде монотерапии или в
сочетании с циклофосфаном (FC) и ритуксимабом (RFC). Комбинацию флударабина с
% больных с доброкачественной формой ХЛЛ
составляла 1,5–2 десятилетия и более. У этих
больных длительно удавалось воздерживаться от назначения курсовой цитостатической
терапии. Однако у 70 % пациентов к 10 году
наблюдения отмечалась прогрессия заболевания и в связи с этим назначалась специфическая терапия.
Решение вопроса о назначении цитостатической терапии в каждом случае принималось индивидуально. Лечение цитостатиками, как правило, начинали при лейкоцитозе
более 100–150×109/л, значительном увеличении лимфатических узлов и селезенки,
выраженных симптомах интоксикации, тяжелой цитопении, обусловленной инфильтрацией костного мозга лимфоцитами.
Прогрессирующая (классическая) форма
ХЛЛ диагностирована у 38 % больных. У них
отмечался прогрессирующий рост лейкоцитоза менее чем за год. Прогрессирующий
рост количества лейкоцитов у этих больных
являлся основным признаком заболевания.
Лимфоузлы были увеличены незначительно, мягкоэластической, тестоватой консистенции. Селезенка в большинстве случаев
в начале заболевания пальпаторно не определялась, в дальнейшем её размеры увеличивались. В прошлом столетии при прогрессирующей форме ХЛЛ назначалась курсовая
терапия хлорамбуцилом в дозе от 4 до 10 мг
в сутки. При снижении лейкоцитоза до 50–
30×109/л переходили на поддерживающую
терапию хлорамбуцилом. Медиана выживаемости больных прогрессирующей формой
ХЛЛ составила 94 месяца.
Опухолевая форма ХЛЛ отмечена у 23%
больных. Характерны очень большие, образующие плотные конгломераты лимфоузлы.
Лимфаденопатия генерализованная, увеличены как периферические, так и медиастинальные, внутрибрюшинные, забрюшинные
группы лимфоузлов. Часто были значительно увеличены печень и селезенка. В прошлом столетии лечение больных опухолевой формой ХЛЛ начиналось с монотерапии
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
63
Таблица 3. Распределение больных по стадиям на момент диагностики
ХЛЛ (1995 - 2012)
Стадия на момент выявления заболевания Класси-­‐
фикация J. Binet А В С Количество Количество больных в больных в абсолютных числах % 58 21 132 49 88 30 митоксантроном (FCM, R-FCM) чаще применяли в качестве второй линии терапии при
неэффективности других протоколов или
при рецидиве заболевания.
У большинства пациентов, пролеченных
по данным протоколам, удалось добиться
полной или частичной ремиссии заболевания. Применение флударабина в таблетированной форме и для внутривенного введения
приводит к достижению ремиссий у одинакового количества больных. Преимуществами
таблетированной формы препарата является
отсутствие венозного доступа и возможность
применения в амбулаторных условиях. Необходимо отметить, что результаты лечения
лучше у больных, которые ранее не получали
терапию по поводу основного заболевания,
по сравнению с теми, у кого развилась рефрактерность к ранее проводимой цитостатической терапии.
Монотерапия флударабином привела к
достижению ПР у 25 % больных и ЧР у 45%
больных. Гораздо более эффективна комбинация флударабина с другими цитостатиками. Применение комбинации флударабина
с циклофосфаном позволило добиться ПР у
56% больных и ЧР у 23% больных. При использовании протокола RFC в качестве второй линии терапии полную ремиссию удалось достигнуть у 56% и частичную ремиссию
у 34% пациентов; при использовании этого
протокола в качестве первой линии терапии
ПР достигнута у 75%, ЧР у 20%.
Учитывая высокую эффективность протокола RFC, меньшую токсичность по сравнению с протоколами FCM, R-FCM, всем
больным ХЛЛ, нуждающимся в лечении, при
отсутствии тяжелой сопутствующей патологии в настоящее время мы проводим его в
качестве первой линии терапии.
Терапию с применением бендамустина
мы проводим с 2013 года. Отмечается высокая эффективность и невысокая токсичность
протокола RB.
Однако статистические исследования по
данному протоколу в Амурской области еще
не проведены.
На продолжительность жизни в первую
64
очередь влияла стадия заболевания, в которой диагностиМедиана рован гемобластоз (табл. 3).
выживаемости Больные, у которых ХЛЛ был
(месяцы) диагностирован в стадии А, по
240 97 классификации Binet, имели
43 значительно большую продолжительность жизни, чем больные с В и С стадиями на момент выявления
заболевания. Значительно более низкую выживаемость имели пациенты, у которых на
момент диагностики заболевания определялась высокая экспрессия маркера CD38.
Инфекционные осложнения наблюдались у 85% больных ХЛЛ. Наиболее часто
отмечались заболевания дыхательных путей
(пневмонии, трахеиты, бронхиты, плевриты и т. д.) – 67,4%, реже отмечались Herpes
zoster – 16,3 %, абсцессы, флегмоны, сепсис
– 5,3%, рожистое воспаление – 5,3%, микозы – 5,7%. У 17 человек (6,1% от общего
количества больных ХЛЛ) заболевание осложнилось аутоиммунной гемолитической
анемией.
Терминальная стадия ХЛЛ чаще проявлялась кахексией, трансформацией в лимфосаркому, «пролимфоцитарный криз» отмечен только у двух пациентов, «бластный криз»
ХЛЛ в нашем исследовании зарегистрирован
не был. В подавляющем большинстве случаев непосредственной причиной смерти этих
больных являются бронхолегочные осложнения гемобластоза – пневмонии, плевриты
(59,9%). В 23,8% случаев летальный исход
наступил вследствие сопутствующей сердечно–сосудистой патологии (ишемическая
болезнь сердца, инфаркт миокарда, гипертоническая болезнь). Другие непосредственные причины смерти больных ХЛЛ встречались редко.
Заключение
Хронический лимфолейкоз является
одним из самых распространенных гемобластозов в Амурской области. Он занимает
второе место в структуре гемобластозов среди всего населения области и первое место
среди взрослого населения. Среднегодовой
показатель заболеваемости этим лейкозом
составляет 2 на 100000 населения. Наиболее часто встречаются прогрессирующая,
доброкачественная, опухолевая, селезеночная формы ХЛЛ. Остальные формы гемобластоза встречаются редко.
Решение вопроса о необходимости назначения цитостатической терапии принимается в каждом случае индивидуально.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
Цитостатическую терапию пациентам с ХЛЛ
мы назначаем при лейкоцитозе более 100–
150×109/л, значительном увеличении лимфатических узлов и селезенки, наличии анемий
и тромбоцитопений, обусловленных лимфоидной инфильтрацией костного мозга, выраженной интоксикации, высокой экспрессии
маркера CD 38.
В качестве первой линии терапии ХЛЛ в
настоящее время мы используем протокол
RFC, что позволяет достичь большого количества полных и частичных ремиссий заболевания, токсичность при использовании данного протокола весьма умеренная.
Продолжительность жизни больных ХЛЛ
зависит в первую очередь от стадии на момент выявления заболевания. Пациенты, у
которых ХЛЛ выявлен в стадии А (по классификации J. Binet et al., 1981), имели значительно большую продолжительность жизни,
чем больные, диагноз которым был выставлен в стадиях В и С. Значительно меньшую
продолжительность жизни имели пациенты,
у которых на момент постановки диагноза
определялся большой процент опухолевых
клеток, экспрессирующих маркер CD 38.
Литература
1. Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С. Ретроспективный анализ
диагностики и лечения пациентов с хроническим лимфолейкозом // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2007. № 3. С. 60 – 64.
2. Волкова М.А. Хронический лимфолейкоз // Клиническая онкогематология. Издание 2-е, перераб. и доп. М.: Медицина, 2007. С. 771
– 807 .
3.
leukemia: results from Cancer and leukemia Group B 9712 (CALGB 9712).
Blood2003;101:6 – 14.
11. Cheson B.D., Bennet J.M., Grever M. et al. National Cancer
Institute – sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytik
leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment // Blood. 1996.
87(12): 4990 – 4997.
12. Karlsson C, Norin S, Kimby E et al. Alemtuzumab as first line
therapy for B-cell chronic lymphocytic leukemia: long-term follow-up of
clinical effects, infectious complications and risk Richter transformations.
Leukemia 2006; 20:2204-2207.
13. Knauf W, Lissitchkov T, Aldout A et al. Bendamustine versus
chlorambucil in treatment – nive patients with B-cell chronic lymphocytic
leukemia(BCLL): Results of international phase III study. Blood 2007;
110:609A(Abstract 2043).
14. Lepretre S, Aurran T, Mahe B et al. Immunochemotherapy with
fludarabine and cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR)versus
fludarabine (F), cyclophosphamide (C) and MabCampath (СAM)(FCCam)in
previously untreated patients (pts) with advanced B-chronic lymphocytic
leukemia (B-CLL): experience on safety and efficacy within a randomized
multicenter Phase III Trial of the french Cooperative Gtoup On CCL and WM
(FCGCLL\MW) and the Group Ouest-Est d’Etudes Des Leucemies Aigues
Et Autres Maladies Du sang’ (GOELAMS); CLL 2007FMP (for fit medically
patients). 2009 ASH
Annual Meeting Abstract. Blood2009; 114(22):
Abstract538.
15. Lozanski G, Heerema NA, Flinn IW et al. Alemtuzumab is an
effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53 mutations and
deletions. Blood 2004; 133:3278 – 3281.
Координаты для связи
Есенина Татьяна Владимировна, заведующая гематологическим отделением ГБУЗ
АО «Амурская областная клиническая больница», 675028, г. Благовещенск, ул. Воронкова, 26, e-mail: gematology@bk.ru
Воробьёв А. И. Руководство по гематологии. Издание третье в
3-х т. Т. 2. М.: Ньюдиамед, 2003. 277 с.
4. Гриншпун Л.Д., Пивник А.В. Гериатрическая гематология. Т. 2.
М.: Медиум, 2012. 719 с.
5. Загоскина Т.П., Докшина И.А., Шардаков В.И. и др. Эффективность применения флударабина, циклофосфана и митоксантрона в лечении хронического лимфолейкоза // Гематология и трансфузиология.
2005. № 1. С. 13 – 17.
6. Загоскина Т.П.
Эффективность комбинации ритуксимаба,
флударабина и циклофосфана при лечении хронического лимфолейкоза // Гематология и трансфузиология. 2006. № 6. С. 12 – 16.
7. Никитин Е.А. Протокол лечения хронического лимфолейкоза:
дифференцированная терапия в зависимости от возраста и коморбидности больных // Программное лечение заболеваний системы крови,
под. ред. В.Г. Савченко. 2012. С. 469 – 496.
8. Рукавицин О. А., Поп В. П. Хронические лейкозы. М.: БИНОМ,
2004. 240 с.
9.
Bennet J. M., Auqer A., Dighiero G. A new prognostic classification
of chronic lymphocytic leukemia derived from multivariant survival analysis
// Cancer. 1981. N 48. P. 198 – 206.
10. Byrd J.C., Peterson B, Morrison V.A., et al. Randomized phase
2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with
rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
65
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Онкология
УДК 616.155.392.2:616.9
А.А. Синюк
ГБУЗ АО «Амурская областная
клиническая больница»
г. Благовещенск
РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ
ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У
БОЛЬНЫХ ГЕМАБЛАСТОЗАМИ
Современная цитостатическая терапия позволяет добиваться длительных ремиссий и в
ряде случаев даже выздоровления у больных
многими заболеваниями системы крови [2, 8].
Однако такие результаты достигаются путем
интенсификации химиотерапии [8]. В процессе
программного лечения гемобластозов у большинства пациентов развиваются серьезные осложнения, связанные с гематологической и не
гематологической токсичностью химиопрепаратов. Присоединение инфекционных ослож-
нений может стать причиной гибели больных
даже при отсутствии прогрессирующего роста
опухоли. Основными факторами, определяющими развитие инфекции у больных гемобластозами, являются нейтропения (глубина,
длительность и быстрота развития), нарушения
клеточного и гуморального иммунитета, поражение слизистой желудочно-кишечного тракта,
наличие центрального венозного катетера [4,
6]. Наиболее опасными являются инфекции,
присоединившиеся на фоне нейтропении. При
снижении лейкоцитов менее 1×109/л и/или гранулоцитов менее 0,75×109/л (агранулоцитоз)
риск развития инфекционных осложнений значительно возрастает, они приобретают атипичное, тяжелое и затяжное течение [1, 2, 9]. Кроме бактериальных инфекций у таких больных
все чаще стали диагностировать инвазивные
микозы [3, 5]. В связи с этим, проблема диагностики и лечения инфекционных осложнений у
онкогематологических больных, получающих
программную химиотерапию, является очень
актуальной.
Целью исследования явилось изучение особенностей инфекционных осложнений у пациентов с гемобластозами, которым проводилась
программная химиотерапия.
Резюме
Retrospective analysis of infectious complications
Проведен анализ инфекционных осложнений of gemablastozis
у онкогематологических больных, получавших А.A. Sinuk
программную химиотерапию в гематологическом отделении Амурской областной клини- Summary
ческой больницы в 2002 – 2011 гг. У больных The analysis of infectious complications in cancer
острыми лимфобластными лейкозами инфек- patients receiving chemotherapy in soft hematology
ционные осложнения зарегистрированы в 88% department of the Amur Regional Hospital were conслучаев во время проведения индукции ремис- ducted in 2002 – 2011 years. In patients with acute
сии, при проведении реиндукции и консоли- lymphoblastic leukemia infectious complications
дации ремиссии – в 40%; у больных острыми reported in 88% of cases at the time of induction of
нелимфобластными лейкозами в 90% случаев remission, during the reinduction of remission and
во время проведения индукции ремиссии, при consolidation in 40%, in patients with acute leuпроведении консолидации ремиссии – в 80% и kemia non lymphoblastic 90% of cases at the time
на этапе поддерживающей терапии в 10% слу- of induction of remission, during the consolidation
чаев; у больных хроническим лимфолейкозом of remission in 80% and during maintenance thera– в 85%, множественной миеломой – в 40%, py in 10% of cases in patients with chronic lymphoпри НХЛ – в 50% случаев. Наиболее частыми cytic leukemia in 85% of multiple myeloma is 40%,
инфекционными осложнениями гемобластозов with 50% of NHL cases. The most frequent complicaявляются фебрильная нейтропения, мукозит и tion of Leukemia is febrile neutropenia, mucositis,
пневмония. Наиболее тяжелыми осложнения- and pneumonia. The most severe complications are
ми являются пневмония, некротическая энте- pneumonia, sepsis and necrotizing enteropathy. The
ропатия и сепсис. Проанализированы особен- features of the course and prognosis of these diseasности течения и прогноз этих инфекций.
es were analyzed.
Ключевые слова: гемобластозы, инфекцион- Key words: hematological malignancies, infectious
ные осложнения.
complications.
66
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
Материалы и методы исследования
Изучены истории болезни и амбулаторные
карты 284 пациентов с острыми лейкозами (ОЛ)
в возрасте старше 18 лет, 180 – с хроническим
лимфолейкозом (ХЛЛ) в стадиях В и С по классификации Binet, 125 – с неходжкинскими лимфомами (НХЛ), 123 – с множественной миеломой
(ММ), 10 больных хроническим миелолейкозом
(ХМЛ) и 14 – хроническим идиопатическим миело-фиброзом (ИМФ) в стадии бластного криза,
находившихся на лечении в гематологическом
отделении Амурской областной клинической
больницы (АОКБ) в 2002 – 2011 гг.
Результаты исследования
У больных острыми лимфобластными лейкозами в процессе проведения индукции ремиссии инфекционные осложнения встречались
в 88% случаев, при проведении реиндукции
и консолидации ремиссии – в 40%. Преобладали фебрильная нейтропения (35%), мукозит
(30%), пневмонии (13%), реже встречались герпетическая инфекция (6%), инфекции верхних
дыхательных путей (5%), поражение кишечника (5%), инфекции мочевыводящих путей
(2%), абсцессы и флегмоны (2%), сепсис (2%).
У больных острыми нелимфобластными (миелоидными) лейкозами в процессе проведения
индукции ремиссии инфекционные осложнения встречались в 90% случаев, при проведении консолидации ремиссии – в 80% и на этапе поддерживающей терапии у 10% больных.
Наиболее часто регистрировали фебрильную
нейтропению (30%), мукозит (30%), пневмонии
(15%), реже встречались герпетическая инфекция (6%), поражение кишечника (5%), инфекции верхних дыхательных путей (5%), сепсис
(3%), инфекции мочевыводящих путей (2%),
абсцессы и флегмоны (2%), инвазивные микозы (2 %) (табл.1).
Инфекционные осложнения зарегистрированы у 85% больных ХЛЛ, получавших химиотерапевтическое лечение, заболеваемость увеличивалась в процессе опухолевой прогрессии;
75% инфекционных осложнений зарегистрированы у пациентов в терминальной стадии ХЛЛ.
Преобладали заболевания бронхолегочной
системы (пневмонии и бронхиты – 38,8%) и патология ЛОР-органов (29,6%), реже отмечались
герпетическая инфекция (18,3%), абсцессы и
флегмоны (6,3%), рожистое воспаление (5,7%),
сепсис (1,3%) (табл.1).
У 40% пациентов с ММ зарегистрированы инфекционные осложнения. В основном
диагностировали пневмонии (35%) и мукозит
(25%). Отмечены также фебрильная нейтропения (15%), инфекции верхних дыхательных
путей (10%), герпетическая инфекция (5%), поражение кишечника (4%), инфекции мочевыделительной системы (3%), абсцессы и флегмоны (2%), сепсис (1%) (табл.1).
Инфекционные осложнения были диагностированы у 50% больных НХЛ: фебрильная
нейтропения (25%), мукозит (20%), инфекционные заболевания верхних дыхательных путей
(20%), пневмонии (15%), герпетическая инфекция (11%), поражение кишечника (4 %), инфекции мочевыводящих путей (3%), рожистое воспаление (2%) (табл.1).
У пациентов ХМЛ и ИМФ в стадии бластного
криза при проведении программной химиотерапии диагностированы пневмонии, носившие
затяжное и рецидивирующее течение, мукозит
и некротическая энтеропатия.
При этом у многих пациентов, особенно в
период нейтропении, было диагностировано
одновременно несколько инфекционных осложнений. Наиболее серьезными осложнениями являлись пневмонии, некротическая энтеропатия и сепсис.
Особенностями течения пневмоний в период агранулоцитоза являлось преобладание
их внелегочных проявлений. Во всех случаях
пневмония начиналась с повышения температуры тела от 38 до 40˚ С. У всех больных отмечалось тахипноэ: в среднем частота дыхания
составляла 31,8 ± 6,4 в 1 минуту. Кашель со
скудноотделяемой мокротой отмечали 20%
больных. Жалобы на одышку предъявляли все
пациенты. Лишь у 5% больных в период агранулоцитоза удалось выслушать мелкопузырчатые
хрипы над зоной поражения. В остальных случаях при аускультации легких в зоне поражения
выслушивалось только ослабленное дыхание. У
большинства пациентов определялось притупление легочного звука над очагом поражения.
Ни у одного из этих больных в период снижения
количества лейкоцитов менее 1,0 × 109/л при
традиционном рентгенологическом исследовании не удалось выявить инфильтративных или
очаговых изменений. В диагностике пневмоний, протекающих на фоне нейтропении, значительную помощь оказывала компьютерная
томография (КТ). При проведении КТ удавалось
диагностировать инфильтраты даже очень маленьких размеров. При отсутствии возможности
выполнить КТ диагноз «пневмония» вы-ставляли только по клиническим проявлениям. У 30%
больных воспалительный процесс в легких дебютировал развернутой клинической картиной
бактериально-токсического шока с развитием
полиорганной недостаточности. Возбудителями
пневмонии у больных с агранулоцитозом явля-
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
67
лись: S. pneumoniae, S. aureus, K. pneumoniae,
Escherichia coli, Enterobaсter spp., H. influenzae,
P. aeruginosa. Моноинфекция имела место в 12
случаях, ассоциации микроорганизмов были
выделены в 8 случаях. У 41% больных возбудителя выявить не удалось несмотря на использование современных методов лабораторной
диагностики.
В период до выявления возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам,
а также в тех ситуациях, когда установить этиологический диагноз пневмонии не представлялось возможным, использовали антибиотики
широкого спектра действия: 1. в качестве монотерапии – карбапенемы или цефоперазон/
сульбактам; 2. в качестве комбинированной
терапии – цефалоспорины III-IV поколений
(цефтазидим, цефоперазон, цефтриаксон, цефепим, цефоперазон/сульбактам) в комбинации с аминогликозидами (амикацин, тобрамицин, нетилмицин) при отсутствии почечной
недостаточности или респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин).
При подозрении на р. аeruginosa использовали
антипсевдомонадный β-лактам (цефтазидим,
цефепим, имипенем, меропенем, дорипенем)
в сочетании с ципрофлоксацином или аминогликозидом. При ухудшении состояния больного
или появлении новых очагов на рентгенограммах дополнительно назначались ванкомицин,
амфотерицин В или флуконазол. Проводили
противовоспалительную и дезинтоксика-ционную терапию. Применяли препараты гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
При повышении уровня лейкоцитов более
1,0 × 109/л состояние больных улучшалось: купировалась лихорадка, становились менее выраженными симптомы интоксикации, начинала
отделяться мокрота и т.д. В тоже время в данный период в легких начинала появляться классическая аускультативная картина пневмонии
(жесткое дыхание, влажные разнокалиберные
хрипы) и определялась полисегментарная инфильтрация на традиционных рентгенограммах. Кли-нические и рентгенологические особенности пневмоний при агранулоцитозе
объясняются значительным снижением количества нейтрофилов в этот период, в результате
чего в легких не формируется плотный воспалительный фокус, дающий четкую физикальную и
рентгенологическую картину. При увеличении
количества нейтрофилов в легких возникают
проявления воспалительной клеточной реакции, в результате чего появляется характерная
аускультативная и рентгенологическая картина
пневмонии. У всех больных с агранулоцитозом
68
пневмония носила тяжелое и затяжное течение.
При своевременной диагностике пневмонии и назначении адекватной антибактериальной терапии прогноз в большинстве случаев
(70%) был благоприятным. Исключение составляли больные с ХМЛ и ИМФ в стадии бластного
криза, во всех случаях это была поликлоновая
опухоль и смерть наступала вследствие прогрессирования гемобластоза при присоединении пневмонии.
Под термином «фебрильная нейтропения»
в настоящее время понимают повышение температуры тела выше 38° С не менее двух раз
в течение суток или однократное повышение
температуры тела выше 38,3° С у пациентов с
со-держанием нейтрофилов менее 0,5×109/л
либо менее 1,0×109/л с тенденцией к быстрому
снижению [7, 10]. У этих пациентов не удалось
выявить явного очага инфекции при тщательном физикальном, инструментальном и лабораторном исследованиях. Всем проводилось
исследование крови на стерильность – возбудителя инфекции выявить не удавалось. Во всех
случаях фебрильной нейтропении назначались
антибиотики широкого спектра действия, по показаниям –антимикотические, противовирусные препараты, препараты гранулоцитарного
колониестимулирующего фактора. Прогноз во
всех случаях был благоприятным.
Второе место в структуре инфекционных
осложнений лейкозов занимает мукозит – поражение слизистой оболочки полости рта. Для
лечения мукозита в большинстве случаев использовали антианаэробные препараты (клиндамицин или метронидазол), антимикотические препараты, местные дезинфицирующие
растворы.
Герпетическую инфекцию при ХЛЛ диагностировали значительно чаще, чем при других
гемобластозах – у 33 больных (18% от общего
количества больных ХЛЛ). Во всех случаях это
был herpes zoster. У 30 пациентов заболевание
началось остро, с болевого синдрома, впоследствии присоединились кожные элементы и лихорадка. У всех кожные элементы локализовались на туловище и конечностях. У 18 пациентов
размеры пузырей достигали значительных размеров. Высокая заболеваемость herpes zoster
пациентов с ХЛЛ объясняется значительным угнетением всех звеньев иммунной системы при
этом заболевании и лейкемическим поражением кожи [11].
Серьезным осложнением при проведении
программной химиотерапии являлась некротическая энтеропатия, которая у всех больных
развивалась на фоне агранулоцитоза, преиму-
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
Таблица 1. Структура инфекционных осложнений у
больных гемобластозами
Нозология Осложнение фебрильная нейтропения мукозит пневмония герпетическая инфекция инфекции верхних дыхательных путей ОЛЛ ОНЛЛ ХЛЛ ММ НХЛ n=145 n=139 n=180 n=123 n=125 абс. кол-­‐во % абс. кол-­‐во % абс. кол-­‐во % абс. кол-­‐во % абс. кол-­‐во % абс. поражение кол-­‐во кишечника % инфекции абс. мочевыводящих кол-­‐во путей % абс. абсцессы и кол-­‐во флегмоны % абс. кол-­‐во сепсис % ХМЛ и ИМФ в стадии бластного криза n= 24 51 42 – 18 31 35 30 – 15 25 – – 44 42 – 31 25 12 30 30 – 25 20 50 19 21 70 43 19 18 13 15 39 35 15 75 9 8 33 6 14 – 6 6 18 5 11 – 7 7 18 12 25 4 5 5 10 10 20 5 7 7 – 5 5 4 5 5 – 4 4 5 3 3 – 4 4 – 2 2 – 3 3 – 3 3 11 3 – – 2 2 6,3 2 – – 3 5 2 1 – – 2 3 1,3 1 – – щественно у пациентов, получавших высокодозную химиотерапию (острый лимфобластный
лейкоз (ОЛЛ), острый нелимфоидный лейкоз
(ОНЛЛ), злокачественные лимфомы). В 90%
развитию некротической энтеропатии предшествовал мукозит (поражение слизистой оболочки полости рта). Первым симптомом энтеропатии являлась гипертермия, затем появлялись
понос или кашицеобразный стул, впоследствии
присоединялись вздутие живота и сильная
схваткообразная боль, симптомы раздражения
брюшины. При лечении некротической энтеропатии назначалось полное голодание и антибактериальная терапия. Применялись те же
антибиотики, что и при лечении пневмонии. В
случае своевременной диагностики некротической энтеропатии и назначения полного голодания, прогноз во всех случаях был благоприятным (за исключением бластного криза ХМЛ и
ИМФ).
При наличии современных методов диагностики и лечения очаговых инфекций развитие
сепсиса отмечалось редко, как правило, при
несвоевременном и/или неадекватном лечении фебрильной нейтропении и пневмонии у
пациентов, получавших высокодозную химиотерапию (ОЛЛ, ОНЛЛ, злокачественные лимфомы), при наличии центрального венозного
катетера. Всего этот диагноз был выставлен 11
больным. Среди возбудителей сепсиса грамотрицательные микроорганизмы диагностиро-
ваны у 5 пациентов, у 5 – грамположительные и
в одном случае возбудителем явилась грибковая инфекция. У 5 пациентов с сепсисом, развившимся на фоне нейтропении, был констатирован летальный исход.
Обсуждение полученных данных
Проведение современной программной терапии позволяет добиваться ремиссий и в ряде
случаев даже выздоровления у больных многими заболеваниями системы крови. Однако этот
результат достигается путем интенсификации
химиотерапии. Среди большого количества побочных эффектов химиотерапии особое место
занимают инфекционные осложнения, которые
могут привести к смерти больных даже при отсутствии прогрессирующего роста опухоли. По
ли-тературным данным частота и тяжесть инфекционных осложнений напрямую зависит
от интенсивности проводимой химиотерапии
и выраженности нейтропении. Однако анализ
заболеваемости инфекциями бронхолегочной
системы онкогематологических больных, получавших лечение в гематологическом отделении
АОКБ за последние 10 лет, выявил несколько
иную тенденцию. У пациентов, получающих
агрессивную (часто высокодозную) химиотерапию (ОЛЛ, ОНЛЛ, злокачественные лимфомы)
такое серьезное осложнение как пневмония
встречается гораздо реже, чем у больных с ХЛЛ
и ММ, которым проводятся менее интенсивные
курсы химиотерапии (табл. 1). Это в первую
очередь объясняется тремя важными причинами. Во-первых, у больных острыми лейкозами
и злокачественными лимфомами в процессе
проведения агрессивной химиотерапии врачи
уже заранее прогнозируют развитие агранулоцитоза, такие курсы проводятся, как правило,
в изолированных палатах; антибиотики широкого спектра действия, а – по показаниям – и
противогрибковые препараты назначаются
превентивно при снижении количества лейкоцитов менее 1 × 109/л или на стадии фебрильной нейтропении. Пациенты ХЛЛ, ММ получают
лечение в большинстве случаев в общих палатах, где высок риск инфицирования и превентивная антибиотикотерапия им не проводится.
Во-вторых, ХЛЛ – это гемобластоз, при котором
имеет место выраженный вторичный иммунодефицит даже при отсутствии прогрессирования опухолевого процесса. В-третьих, при ХЛЛ
и ММ пневмонии в большинстве случаев развиваются в терминальной стадии заболевания
(75%), когда имеет место неконтролируемый
рост опухоли и тяжелый иммунодефицит; в первую очередь именно этим, а не проводимой химиотерапией объясняется высокая заболевае-
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
69
мость бронхолегочными инфекциями.
Наиболее высокая заболеваемость пневмониями отмечена у больных ХМЛ и ИМФ в стадии
бластного криза. Однако это уже поликлоновая стадия, когда имеет место прогрессирующий рост опухоли, и пневмония является лишь
одним из многих осложнений, приводящих к
смерти таких больных.
Особенности инфекционных осложнений
гемобластозов объясняются выраженным иммунодефицитом, в первую очередь развитием
агранулоцитоза. Вследствие снижения количества нейтрофилов в этот период в тканях не
формируется плотный воспалительный фокус,
дающий четкую клиническую картину инфекционного осложнения. Поэтому лихорадка на
фоне агранулоцитоза (фебрильная нейтропения) является основанием для назначения антибиотиков широкого спектра действия. При
наличии современных антибактериальных
препаратов, препаратов гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и другой вспомогательной терапии, прогноз инфекционных
осложнений гемобла-стозов на фоне нейтропении в большинстве случаев благоприятный.
Выводы
1. При проведении современных протоколов программного лечения гемобластозов,
риск развития инфекционных осложнений
очень высок: при ОЛЛ – 88% во время проведения индукции ремиссии, при проведении
реиндукции и консолидации ремиссии – 40%;
при ОНЛЛ – 90% случаев во время проведения
индукции ремиссии, при проведении консолидации ремиссии – 80% и на этапе поддерживающей терапии – 10%; при ХЛЛ у 85%, при ММ
– у 40%, при НХЛ – у 50% больных.
2. Наиболее частыми осложнениями гемобластозов являются фебрильная нейтропения,
мукозит и пневмония. Наиболее тяжелыми осложнениями являются пневмония, некротическая энтеропатия и сепсис.
3. Особенностями пневмоний, развившихся
на фоне агранулоцитоза, является их атипичное, тяжелое и затяжное течение, часто осложняющееся сепсисом и бактериально-токсическим шоком. В период агранулоцитоза в легких
вследствие дефицита нейтрофилов не формируется плотный воспалительный инфильтрат,
дающий четкую клиническую и рентгенологическую картину пневмонии. Поэтому у таких больных часто отсутствует характерная аускультативная картина пневмонии, при традиционном
рентгенологическом исследовании выявить инфильтрацию в легких также не представляется
возможным. У этих больных при наличии лихо-
70
радки следует выполнять компьютерную томографию легких независимо от аускультативной
картины и без предварительной рентгенографии.
4. При наличии соответствующего санитарно-гигиенического режима, современных антибактериальных препаратов, препаратов гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
и другой сопроводительной терапии, прогноз
инфекционных осложнений гемобластозов,
при отсутствии неконтролируемого роста опухоли, в большинстве случаев благоприятный.
Литература
1. Войцеховский В.В. Клинические и морфологические особенности течения пневмоний у больных хроническим лимфолейкозом.
/ В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.В. Леншин и др. // Бюллетень
физиологии и патологии дыхания. Благовещенск, 2004. Выпуск 18. С.
20–25.
2. Воробьёв А.И. Руководство по гематологии. Изд. 3-е, в 3-х т.
М. Ньюдиамед, 2002–2005.
3. Клясова Г.А. Инвазивный аспергиллез у иммуноскомпрометированных больных. / Г.А. Клясова, Н.А. Петрова, Г.М. Галстян. // Терапевтический архив. 2003. № 7. С. 58–63.
4. Клясова Г.А. Возбудители сепсиса у иммунокомпрометированных больных: структура и проблемы антибиотикорезистентности
(результаты многоцентрового исследования)./Г.А. Клясова, Л.Л. Сперанская, А.В. Миронова. // Гематология и трансфузиология. 2007. № 1.
С. 11–18.
5. Клясова Г.А. Алгоритмы лечения и профилактики кандидоза
и аспергиллеза у взрослых больных лимфомами, лейкозами и депрессиями кроветворения./Г.А. Клясова, Е.Н. Паровичникова, Г.М. Галстян.
// Гематология и трансфузиология. 2007. № 4. С. 3–8.
6. Клясова Г.А. Протокол антибиотической терапии у больных
гемобластозами. Программное лечение лейкозов./Под ред. В.Г. Савченко. М., 2008. Т. 1. С. 400–424.
7. Птушкин В.В. Инфекционные осложнения у больных гемобластозами. // Клиническая онкогематология. / Под ред. М. А. Волковой. М., 2007. С. 1001–1024.
8. Савченко В.Г. Программное лечение заболеваний системы
крови. М.: Практика, 2012. 1052 с.
9. Соколов А.Н. Гематологические заболевания./А.Н. Соколов,
Г.М. Галстян, В.Г. Савченко. / Респираторная медицина: рук. для врачей. / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. Т. 2. С. 605–619.
10. Bodey J.P., Bueltmann B., Duguid W. An international autopsy
survey // Eur. J. Microbiol. Infekt. Dis. 1992.Vol. 15. P. 99–109.
11. Montserrat E. Chronic limphoproliferative disorders // Curr.
Opin. Oncol. 1997. № 9. Р. 34–41.
Координаты для связи
Синюк Анастасия Андреевна, врач иммунолог-лаборант ГБУЗ АО «Амурская областная
клиническая больница», 675027, г. Благовещенск, ул. Воронкова, 26, е-mail:asya-amur@
mail.ru
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Теоретическая медицина
УДК 616-003.93:611- 018.7:611.231+
612.014.43+615.275.4
М.М. Горбунов, С.С. Целуйко,
В.С. Намаконова, Н.П. Красавина
ГБОУ ВПО «Амурская ГМА»
Минздрава России
г. Благовещенск
РОЛЬ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В
РЕГЕНЕРАЦИИ ЭПИТЕЛИЯ ТРАХЕИ
ПРИ ОБЩЕМ ОХЛАЖДЕНИИ
ОРГАНИЗМА И НА ФОНЕ
ПРИМЕНЕНИЯ ПРИРОДНЫХ
АНТИОКСИДАНТОВ
Каждая ткань нашего организма имеет запас
стволовых клеток [4, 10]. В эпителии слизистой
оболочки трахеи они представлены базальными
клетками, которые являются низкодифференцированными, и постоянно обновляются путем
деления исходной клетки в ходе жизнедеятельности организма [7, 8, 11]. Холодовое воздействие на организм ведет к нарушению реакции
перекисного окисления липидов, что является
одним из основных факторов, приводящим к
структурным перестройкам эпителия воздухоносных путей [5, 7]. Вопрос о том, как реагируют
базальные клетки на воздействия экстремальных факторов внешней среды, в частности, на
низкие температуры и особенно на фоне введения природных антиоксидантов, по-прежнему остается недостаточно изученным [1, 3, 6]. C
помощью ряда методов – электронно-микроскопического, электронно-гистохимического и морфометрического, были выявлены критерии, которые позволяют оценить характер изменений
в клетках эпителия слизистой оболочки трахеи
в эксперименте [5]. Особый интерес представляет изучение активности маркера стволовых
Резюме
С помощью маркера стволовых клеток –
щелочной фосфомоноэстеразы – было
выявлено участие в процессе регенерации базальных клеток эпителия трахеи.
Установлено, что комбинированное
применение природных антиоксидантов – дигидрокверцетина и арабиногалактана – усиливает регенерацию в
эпителии слизистой оболочки трахеи.
Ключевые слова: эпителий трахеи, базальная клетка, щелочная фосфомоноэстераза, дигидрокверцетин, арабиногалактан.
клеток - щелочной фосфомоноэстеразы [4, 9].
Реакция на данный фермент позволяет не только выявить локализацию стволовых клеток эпителия слизистой оболочки трахеи, но и оценить
уровень обменных процессов между эпителием
и подлежащей соединительной тканью.
Материалы и методы
Исследование проведено на 54 белых беспородных половозрелых крысах-самцах с массой тела 150-200г. При исследовании животные
были разделены на следующие группы (табл.1).
Объектом исследования были краниальные и
каудальные отделы слизистых оболочек трахеи
крыс. Полученные гистологические препараты
изучали с помощью световой и электронной микроскопии для установления морфологических
критериев в эпителии слизистой оболочки трахеи у интактных и экспериментальных животных.
С целью изучения локализации и активности
щелочной фосфомоноэстеразы применяли метод электронной гистохимии [2]. Исследование
ультратонких срезов проводили на электронном
микроскопе просвечивающего типа Technai G2
Spirit Twin (Голландия). На полутонких срезах
проведен подсчет базальных, промежуточных и
тучных клеток на 100 мкм длины эпителиального пласта трахеи. На ультратонких препаратах
измеряли площадь базальной клетки и ее ядра.
Фотографирование осуществлялось на микроскопе Microphot FXA (Nikon, Япония). Морфометрические исследования клеток трахеи выполнены в программе «Image Scope Color».
Статистическую обработку проводили при помощи статистического пакета STATISTICA v. 6.0 for
Windows (StatSoft Inc., 1984-2001). Полученные
цифровые данные обработаны статистически
стандартными параметрическими методами с
использованием t-критерия Стьюдента.
Результаты и обсуждение
Анализ состава эпителия трахеи у интактных животных показал, что в каудальном отделе
The role of stem cells in regeneration of the epithelium
of the trachea in the general cooling of the body and on
the background of natural antioxidants.
M.M. Gorbunov, S.S. Tseluyko, V.S. Namakonova,
N.P. Krasavina
Summary
With the help of stem cell marker alkaline phosphomonoesterase was found involved in the regeneration of the basal epithelial cells of the trachea. It has been established that the
combined application of natural antioxidants dihydroquercetin and arabinogalactan, enhances the regeneration in the epithelium of tracheal mucosa.
Key words: epithelium of the trachea, basal cell, alkaline phosphomonoesterase, dihydroquercetin, arabinogalactan.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
71
Таблица 1. Экспериментальные группы животных
мембраной (рис. 1). В
обоих отделах трахеи
Кол-­‐во № выявлено
уменьшеКраткая характеристика групп животных ние размера базальгруппы ной клетки и ее ядра.
15 Контрольная. Животные содержались в условиях Подсчет числа клеток
1 вивария в течение всего эксперимента, Т-­‐22ºС эпителия
указывает
20 Животные подвергались общему холодовому на значительное за2 воздействию в течение 28 дней по 3 часа ежедневно медление дифференпри Т-­‐15ºС цировки в каудальном
В т
ечение д
вух н
едель, п
редшествующих о
хлаждению, 19 отделе трахеи по срав3 животным перорально вводили дигидрокверцетин и нению с краниальным.
Действие низких темарабиногалактан из расчета по 5мг/100г. Затем ператур приводит к
животных подвергали общему холодовому увеличению миграции
воздействию в течение 28 дней по 3 часа ежедневно тучных клеток через
при T-­‐15ºC на фоне перорального введения препаратов эпителий, так, их число
в течение всего эксперимента в каудальном отделе
число малодифференцированных клеток нетрахеи повышается до
сколько больше по сравнению с краниальным. В 3,3±0,09 (интактные – 1,3±0,12, p<0,001). Мигризоне бифуркации количество базальных клеток рующие в эпителий тучные клетки являются важ13,3±0,26; в краниальном отделе этот показа- ным клеточным элементом ниши, влияющим на
тель равен 12,4±0,37 (табл. 2). Базальные клетки дифференцировку базальных клеток [6, 7]. Деимеют многоугольную или продолговатую фор- грануляция тучных клеток в эпителии приводит к
му, не достигают поверхности эпителия, с помо- освобождению биологически активных веществ,
щью полудесмоса плотно соединены с базаль- вызывающих повреждение эпителиального баной мембраной. В цитоплазме базальной клетки рьера, изменяя функциональную активность
выявляются канальцы эндоплазматического ре- стволовых клеток и снижая регенерационный
тикулума с большим количеством рибосом, ядро потенциал. Повышение миграции тучных клеток
занимает большую часть цитоплазмы и имеет связано с передачей информационного воздейокруглую форму. Продукты реакции на щелоч- ствия на «нишу» стволовых клеток через жидкую
ную фосфомоноэстеразу интенсивно маркируют среду, которая уменьшает количество митозов
боковые и апикальные поверхности базальных малодифференцированных клеток в эпителии
клеток эпителия трахеи. Чем выше активность [5, 7].
щелочной фосфомоноэстеразы, тем более инКомбинированное применение дигидротенсивно происходят обменные процессы между кверцетина и арабиногалактана на фоне общего
мембраной базальных клеток, базальной мем- охлаждения привело к увеличению количества
браной и соединительной тканью [4, 9]. В зоне малодифференцированных клеток эпителия в
базальной мембраны фермент выявляется в обоих отделах трахеи. В этом эксперименте пловиде мелких гранул, разбросанных между тонки- щадь базальной клетки, и особенно ядра, знами фибриллами. При длительном сроке охлажде- чительно возрастает как в краниальном, так и в
ния в области бифуркации трахеи уменьшается каудальном отделах трахеи (табл. 2). В зоне, причисло базальных клеток до 10,5±0,16 (интакт- легающей к базальной мембране, реакция на
ные – 13,3±0,26, p<0,001). Снижение количества щелочную фосфомоноэстеразу положительная.
малодифференцированных клеток является Базальные клетки маркируются в виде многоодним из важных моментов, иллюстрирующим численных мелких гранул, образуя интенсивно
замедления регенерационного потенциала воз- окрашенные полосы в апикальной и базальной
духоносных путей при действии низких темпера- частях клеток. В базальной мембране реакция
тур [7]. При общем охлаждении идет изменение положительная, здесь небольшое число мелких
распределения маркера базальных клеток – ще- гранул, расположенных широкой полосой (рис.
лочной фосфомоноэстеразы. Выраженная поте- 2). Полученные данные указывают на усиление
ря экспрессии фермента связана со снижением регенерационного потенциала в эпителии трамитотической активности и дифференцировки хеи за счет увеличения митотической активноклеток, при котором изменяются взаимосвязи с сти стволовых клеток и свидетельствует о повыклеточным окружением и уменьшается уровень шении обменных процессов между клетками
метаболизма между эпителием и базальной эпителия и базальной мембраной [6].
72
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
Рис. 1
Рис. 2
Электроннограммы базального отдела эпителия слизистой оболочки трахеи у крыс. 1-охлаждение 28 дней,
2-охлаждение 28 дней на фоне арабиногалактана и ДКВ. Б - базальная клетка, М - базальная мембрана. Заливка
аралдит, эпон. Окр. уранил ацетат, цитрат свинца. Реакция на щелочную фосфомоноэстеразу по Майяхара с соавт.
X 45000
Таблица 2. Динамика изменений состава эпителия слизистой оболочки в различных отделах трахеи у интактных и
экспериментальных крыс (M±m), n=54.
Эксперименты Группы Число базальных клеток Число промежуточных клеток Площадь базальной клетки (мкм²) Площадь ядра базальной клетки (мкм²) Число тучных клеток в эпителии трахеи Число базальных клеток Число промежуточных клеток Площадь базальной клетки (мкм²) Площадь ядра базальной клетки (мкм²) Число тучных клеток в эпителии трахеи Интактные Холод I II Холод+ДКВ+арабиногалактан III 12,4±0,37 Краниальный отдел 10,3±0,33** 16,4±0,34** 6,2±0,20 0,6±0,16** 7,0±0,14** 33,0±0,15 21,0±0,22** 30,5±0,23** 22,6±0,18 12,3±0,22** 25,3±0,29** 1,2±0,14 3,2±0,12** 1,3±0,14** Каудальный отдел 13,3±0,26 10,5±0,16** 15,4±0,26** 10,5±0,42 4,7±0,15** 5,9±0,23 31,0±0,24 23,1±0,24** 29,4±0,35** 23,1±0,07 14,1±0,21** 24,1±0,14** 1,3±0,12 3,3±0,09** 1,2±0,08** Примечание: **p<0,001 уровень доверительной вероятности при сравнении I и II групп; *p<0,05 и **p<0,001
уровень доверительной вероятности при сравнении II и Ш.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
73
1. Дигидрокверцетин (таксифолин) и другие флавоноиды как ингибиторы образования свободных радикалов на ключевых стадиях апоптоза / Ю.А. Владимиров, Е.В. Проскурнина, Е.М. Демин, Н.С. Матвеева и др.
// Биохимия. 2009. Т.74. Вып. 3. С. 372 – 379.
2. Гайер Г. Электронная гистохимия. М.: Мир, 1974. 488с.
3. В мире антиоксидантов: учебное пособие. / В.А. Доровских, С.С.
Целуйко, Н.В. Симонова, Р.А. Анохина. Благовещенск: АГМА, 2012. 106 с.
4. Репин В.С., Ржанинова А.А., Шаменков Д.А. Эмбриональные
стволовые клетки: фундаментальная биология и медицина: монография.
М.: Реметэкс, 2002. 176 с.
5. Целуйко С.С., Горбунов М.М., Семенов Д.А. Стволовые клетки
трахеи крыс при холодовых воздействиях // Всероссийская научная
конференция «Регенеративная биология и медицина»: сборник научных
трудов НИИМЧ РАМН. Москва, 2011. С. 161 – 162.
6. Гистофизиология легкого при экспериментальной гипергликемии на фоне введения дигидрокверцетина / С.С. Целуйко, Н.П. Красавина, Л.С. Корнеева, В.А. Доровских // Бюллетень физиологии и патологии
дыхания. Благовещенск, 2011. Вып. 40. С. 18 – 22.
7. Современные взгляды на вопросы пролиферации и дифференцировки стволовых клеток органов дыхания в норме и при холодовых
воздействиях / С.С. Целуйко, Н.П. Красавина, Д.А. Семенов, М.М. Горбунов, С.Д. Чжоу, Ц. Ли // Бюллетень физиологии и патологии дыхания.
Благовещенск, 2012. № 45. С. 98 – 103.
8. Hong K.U., Reynolds S.D., Watkins S., Fuchs E., Stripp R. Basal cells
are a multipotent progenitor capable of renewing the bronchial epithelium
// Am J. Pathol. 2004. Vol. 164. P. 577 – 588.
9. Martin U. Methods for studying stem cells: Adult stem cells for lung
repair // Methods. 2008. № 45. Р. 121 – 132.
10. Mcqualter J.L., Bertoncello I. Concise review: Deconstructing the
lung to reveal its regenerative potential // Stem Cells 2012. № 30. Р. 811
– 816.
11. Sen N., Weprin S., Peter Y. Discrimination between lung homeostatic
and injury-induced epithelial progenitor subsets by cell-density properties
// Stem Cells and Development. 2013. № 22. Р. 2036 – 2046.
Координаты для связи
Целуйко Сергей Семенович, профессор,
доктор мед. наук, заведующий кафедрой гистологии, цитологии, эмбриологии проректор
по научной работе ГБОУ ВПО «Амурская ГМА»
Минздрава России, 675000, Амурская область,
г. Благовещенск, ул. Горького, 95.
74
УДК 616.018
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Теоретическая медицина
Выводы
1. При воздействии низких температур в эпителии слизистой оболочки трахеи наблюдается
снижение митотической активности, о чем свидетельствует уменьшение продуктов реакции на
щелочную фосфомоноэстеразу, морфологического маркера стволовых клеток.
2. Комбинированное применение дигидрокверцетина и арабиногалактана при действии
низких температур приводит к значительному
увеличению площади базальной клетки и ее
ядра, к росту числа малодифференцированных
клеток и повышению активности реакции на щелочную фосфомоноэстеразу.
Литература
С.В. Зиновьев, Г.А. Черепенько,
Д.П. Решодько, М.М. Горбунов,
В.С. Козлова, А.В. Прокопенко
ГБОУ ВПО «Амурская ГМА»
Минздрава России
г. Благовещенск
ЦИТОЛОГИЧЕСКАЯ И
ГИСТОХИМИЧЕСКАЯ
ХАРАКТЕРИСТИКА ОРАЛЬНОГО
СЕКРЕТА У СТУДЕНТОВ,
ПРОЖИВАЮЩИХ В
АМУРСКОЙ ОБЛАСТИ ПРИ
ПРОФИЛАКТИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ
ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНОМ ОБЩЕГО
ОХЛАЖДЕНИЯ ОРГАНИЗМА
По данным исследований, в зимнее время у жителей Дальнего Востока существенно изменятся функция внешнего дыхания, которая говорит о нарушении
проводимости воздухоносных путей [5]. При этом нами
было обнаружено, что в зимнее время года изменяется
клеточный состав назального секрета, что подтверждается цитологическим исследованием [7]. В то же время
для зимнего периода времени года для обнаруженных
закономерностей адаптации характерно, что в назальном секрете отсутствует достоверное повышение парциального веса маркеров воспаления сегментоядерных лейкоцитов. При этом количество эозинофильных
лейкоцитов в назальном секрете достоверно снижается. В случае коррекции дигидрокверцетином общего
охлаждения организма реакция лейкоцитов в назальном секрете тоже отсутствует. При световой и растровой микроскопии секрета ротовой полости мы обнаружили, что положительный симптом кристаллизации
секрета ротовой полости является результатом агрегации в кристаллы древовидной формы (симптом листа
папоротника), неклеточных компонентов, лейкоцитов
и микроорганизмов [3,9]. Учитывая фундаментальное
значение современных представлений о нанокристаллах координационных соединений в медицине [8], возникает необходимость дальнейшего цитохимического
анализа воздействия дигидрокверцетина на организм.
Поэтому целью исследования является цитологическая
и гистохимическая характеристика орального секрета
при коррекции общего охлаждения организма дигидрокверцетином.
Материалы и методы
Объектом исследования служили юноши без признаков заболевания и протезирования зубов, а так же
практически здоровые лица – юноши в возрасте от 18
до 20 лет. Исследование одобрено этическим комитетом ГБОУ ВПО «Амурская ГМА» Минздрава России.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
Все исследования были проведены с учетом требований Хельсинской декларации Всемирной ассоциации
«Этические принципы проведения научных исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом МЗ РФ от 19.06.2003,
№266. Исследование назального секрета проводили у
трех групп здоровых лиц:
1-ю группу (контрольную) составили, 60 человек;
во 2-ю группу вошли юноши, которым проводилось закаливание холодной температурой окружающего воздуха, 30 человек;
в 3-ю группу включили юношей, которым проводилось закаливание с одновременным назначением дигидрокверцетина (лавиокард) – 26 человек.
1 группа людей (контрольная) обследовалась в
летний период года. 2 группа людей обследовалась в
конце декабря, во время уличной прогулки в течение
одного часа, при низкой температуре окружающей
среды (–300С). В целях коррекции холодового стресса,
третья группа здоровых лиц в течение 14 дней принимала антиоксидант дигидрокверцетин (ДКВ) в составе
питания, а именно – «Лавиокард» (пищевая добавка,
которая содержит дигидрокверцетин, аскорбиновую
кислоту производства ООО «Аметис», Россия), капсула 300 мг, два раза в день, в дозе 600 мг/сут. per os.
После, чего эта группа испытуемых в январе в течение
одного часа, во время уличной прогулки подвергалась
воздействию низкой температуры окружающей среды (–300С). Температурный градиент кожных покровов лица и шеи, оценивался с помощью тепловизора
ТВ-04-«Кст». У здоровых лиц изучался секрет ротовой
полости: утром натощак пациент поласкал рот 100 мл
дистиллированной воды в течение 2 минут для освобождения полости рта от остатков пищи. Через 15 минут
проводили повторное тщательное полоскание полости
рта дистиллированной водой (10 мл). Из промывной
жидкости делали мазки на предметном стекле. Предметные стекла предварительно прогревались в термостате при температуре + 370С. Мазки так же высушивались в термостате при температуре +370С, после чего
фиксировались в парах формалина. С целью изучения
клеточного состава мазки окрашивали по Романовскому-Гимза. Дополнительно нами проводилось гистохимическое исследование катионов трехвалентного
железа с помощью реакции Перлса [7]. С помощью
метода Стефани и Смита для выявления нейтральных
мукополисахаридов мазки орального секрета на покровных стеклах, фиксированные в парах формалина,
окрашивали 1% нитратом свинца [1]. На мазки напыляли тонкий слой золота, затем их исследовали с помощью растрового электронного микроскопа S-3400
Hitachi (Япония). Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью t-критерия
Стьюдента.
Результаты исследования
При исследовании орального секрета юношей,
проживающих в Амурской области, выявляются клетки
плоского эпителия, лимфоциты, сегментоядерные нейтрофильные лейкоциты, микроорганизмы. В зимний
период времени у юношей обнаруживается повышение процентного содержания сегментоядерных лейкоцитов до 13±3,24 % ото всех клеток орального секрета,
что достоверно выше, чем в случае летнего периода
Резюме
Cytological and histochemical characteristics of oral
secretions of students living in the Amur region in
the prophylactic treatment of dihydroquercetin body
cooling
Изучены цитологические и гистохимические
критерии дизадаптации в случае компенсированного общего охлаждения организма человека. Для достижения поставленной цели
проведен цитохимический анализ гипотонических смывов орального секрета у юношей,
проживающих в Амурской области, при профилактическом лечении дигидрокверцетином
общего охлаждения организма. Обнаружено,
что парциальный вес сегментоядерных нейтрофильных лейкоцитов в оральном секрете отражает позитивное воздействие дигидрокверцетина на компенсацию общего охлаждения
организма здоровых людей. При окрашивании
цитологических препаратов орального секрета
нитратом свинца, а так же антимонатом, обнаружено, что натрий хлорид участвует в фиксации формалином мукополисахаридов.
Ключевые слова: гипотонический смыв, оральный секрет, дигидрокверцетин, общее охлаждение организма.
S.V. Zinoviev, G.A. Cherepenko, D.P. Reshodko,
M.M. Gorbunov, V.S. Kozlova, A.V. Prokopenko
Summary
Studied cytological and histochemical criteria disadaptative in case of injury overall cooling of the human
body . To achieve this goal held cytochemical analysis
of hypotonic oral swabs secretion in young men living in the Amur region in the prophylactic treatment
of dihydroquercetin body cooling . It was found that
the partial weight of segmented neutrophils in the
oral secretions reflects the positive impact on compensation dihydroquercetin cooling the whole body
healthy. When cytological staining oral secretion
lead nitrate, as well as antimonate found that sodium chloride is involved in mukoplisaharidov formalin
fixation.
Key words: hypotonic washout, oral secret, dihydroquercetin, general cooling of the body.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
75
времени – 2±2 % (р < 0,05). На достоверность этих данных указывает наличие скоплений лейкоцитов в препаратах. В оральном секрете обследованных здоровых
лиц, подвергнутых общему охлаждению организма,
также присутствует большое количество ороговевших
клеток (в каждом поле зрения при увеличении 1250).
В то же время клетки многослойного ороговевшего
эпителия в ротовой полости существенно отличаются
по своей морфологии от клеток назального плоского
эпителия преддверия носа. Клетки многослойного плоского эпителия, содержащиеся в оральном секрете,
очень крупные, диаметром 50–150 мкм. При окрашивании препаратов гипотонических смывов орального
секрета раствором нитрата серебра в спирт-ацетате
отмечается неспецифическое осаждение нитрата серебра на поверхности клеток, которое неустойчиво к
гипосульфату натрия. Во время бактериоскопического исследования секрета ротовой полости мы обнаружили, что микробиоциноз представлен кокками и
палочками. В изучаемых препаратах микроорганизмы
изолированно или в виде скоплений располагались
между клеточными элементами в количестве 4,5±0,9 в
1 поле зрения при увеличении микроскопа x 500. Часть
сапрофитных микроорганизмов слюны образует крупные скопления или находится на поверхности клеток
плоского эпителия слюны. Скопления микроорганизмов имеют неправильную форму, средняя длина скоплений в контрольной группе 12,3±0,47 мкм. Причем
обнаруживается агрегация микроорганизмов в состав
древовидных кристаллов, содержащих натрий хлорид,
которая выявляется на поверхности клеток плоского
эпителия ротовой полости.
Ранее нами было обнаружено, что в случае окрашивания пирогексаантимонатом калия
(K2H2Sb2O7*4H2O) и тетраоксидом осмия по методу
Сиина, Мидзухира, Амакава и Футэсаку фиксированных мазков орального секрета отмечается отложение
катионов натрия в зоне колоний микроорганизмов,
которые подкрашивались азуром [2]. Таким образом,
можно сделать вывод о том, что отмечается участие
микроорганизмов и клеток в формировании продукта этой гистохимической реакции, направленной на
выявление ионов Na+, кальция, цинка и др. При выявлении мукополисахаридов с помощью нитрата свинца
мы обнаружили взаимосвязь симптома арборизации
слюны на цитологических препаратах, что доказывает
специфичность реакции антимоната с катионами натрия. Известно, что нитрат свинца, способен образовывать неаполитановый желтый с антимонатом в присутствии натрия хлорида [4], также способен связываться
гликозоаминогликанами [1]. Поэтому мы использовали
этот метод для исследования орального секрета. Были
изготовлены две серии мазков орального секрета.
Первая серия – гипотонические мазки: 100 мкл гипотонические смывы на предметном стекле смешивались
с 50 мкл дистиллированной водой. Вторая серия – ги-
76
пертонические мазки: 100 мкл гипотонического смыва
на предметном стекле смешивались с 50 мкл физиологического раствора. Затем мазки высушивались и
фиксировались в парах формалина. После фиксации
мазки помещались в 2% раствор антимоната на 15 минут, затем ополаскивались в дистиллированной воде и
потом окрашивались в течение 30 минут в 1% растворе
нитрата свинца, тщательно промывались в бидистиллированной воде, затем снова докрашивались азур 2.
В первой серии мазков орального секрета результат
был слабо выраженным, в части микроколоний микробов обнаруживались единичные очень мелкие (0,3–1
мкм) гранулы пигмента неополитанового желтого (рис.
1, 2 на 3-й стр. обложки). При растровой микроскопии
морфологическая картина была более наглядной. В
мазках обнаруживался фибриллярно-гранулярный
материал, который располагался в виде пучков рядом
с колониями микробов (рис. 4, 5 на 3-й стр. обложки).
При изучении мазков, в которые добавлялся физиологический раствор, реакция была сильно выраженной.
В мазках после фиксации в парах формалина присутствуют кристаллы натрия хлорида, которые прочно
фиксируются к неклеточной части орального секрета,
так как не отмываются в случае длительного ополаскивания водой. Во всех полях зрения между кристаллами
натрия хлорида наблюдается очень обильный преципитат (менее 0,2 мкм) неополитанового желтого, который имеет оранжевый или красный цвет (рис. 3 на 3-й
стр. обложки). При растровой микроскопии в гипертонических мазках обнаруживаются веретенообразные
кристаллы антимоната натрия и преципитат неополитанового желтого (рис. 6 на 3-й стр. обложки). Учитывая
критику специфичности выявления катионов натрия
антимонатом [1], результаты нашего исследования
подтверждают информативность этого метода. Из результатов данного исследования следует, что молекулы
натрия хлорида фиксируются формалином к амидным
группам мукополисахаридов. Следовательно, натрий
хлорид участвует в формировании метиленовых мостиков в цитологических препаратах. Поэтому результаты данной гистохимической реакции подтверждают
другие наши работы, в которых было обнаружено, что
формалин фиксирует кристаллы натрия хлорида в цитологических препаратах бронхоальвеолярного лаважа и назального секрета [3, 9].
В составе цитоплазмы многослойного плоского
эпителия, выстилающего поверхность сосочков языка
и слизистой оболочки ротовой полости, отмечается
наличие округлых крупных гранул (0,5–1 мкм) берлинской лазури. При выявлении ионов неорганического
двух- и трехвалентного железа с помощью реакции
Перлса цитоплазма эпителиальных клеток диффузно
окрашивается. В контроле 3,0±2 % клеток содержат
гранулы берлинской лазури, при воздействии холодом
этих клеток обнаруживается 3,0±3%, после воздействия дигидрокверцетином – 8±4 % р>0,05. Несмотря
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
на низкую достоверность гистохимического исследования катионов железа, подтверждается информативность результатов клеточного профиля при коррекции
дигидрокверцетином общего охлаждения организма,
в этой группе здоровых лиц обнаруживается достоверное снижение парциального веса нейтрофильных сегментоядерных лейкоцитов до 3,4±0,2 % ото всех клеток
орального секрета в сравнении с группой людей (2 гр.),
которая подвергалась общему охлаждению организма
с р<0,05. В случае коррекции дигидрокверцетином
общего охлаждения организма при окрашивании по
Романовскому-Гимза в гипотонических препаратах
орального секрета, фиксированных в парах формалина, отмечается наличие округлых базофильных образований в цитоплазме клеток многослойного плоского
эпителия. При этом в случае суправитального окрашивания ализариновым красным С, мы обнаруживаем
выраженное сродство с красителем клеток плоского
эпителия. Цитоплазма и ядро окрашиваются в красный
цвет, в цитоплазме обнаруживаются гранулы округлой
или овальной формы. Так же выявляется неспецифическое хлопьевидное прокрашивание поверхности
клеток [3]. Ранее с помощью тепловизионного исследования была обнаружена гиперемия поверхности
носа у молодых людей после пеших прогулок, которые
совершались в зимнее время года. Результаты тепловизионного исследования подтверждены при цитологическом исследовании носовой полости [11]. В то
же время остаются непонятными причины развития
изменений дизадаптационного характера в оральной
полости в случае компенсированного общего переохлаждения организма людей. С помощью теста Дебо
мы обнаружили, что только у 22% обследованных нормальный тип пищевого поведения. Из остальных 78%
опрошенных экстернальный тип пищевого поведения
был выявлен у 19%, ограничительный тип – у 18%, эмоциогенный тип – у 41%. После коррекции дигидрокверцетином и аскорбиновой кислотой пищевого стресса
нормальный тип пищевого поведения наличествовал
у 30% обследованных лиц. Опрошенные указывали на
повышение активности двигательного поведения, они
стали находиться на свежем воздухе более 30 минут в
день и проходить пешком по улице более 1 км в день. В
настоящее время считается, что серотонин регулирует
пищевое поведение млекопитающих. Поэтому обнаруженные нами изменения могут быть объяснены проявлением нарушения обмена триптофана, который с
помощью аскорбиновой кислоты и дигидрокверцетина превращается в серотонин [2]. Гистохимически
серотонин выявляется с помощью хромаффинной
реакции. При этом нельзя исключать, что биогенные
амины обнаруживаются при коррекции дигидрокверцетином при холодовом стрессе у крыс в случае выявления спиртовым раствором ализаринового красного
С, которое осуществляется в присутствии бихромата
[3]. Поэтому возникает идея о том, что это может по-
тенциально характеризовать процессы трофики тканей. Касаясь вопроса нутритивной функции ионных
каналов, следует сказать, что она признается в случае
энтероцитов. С нашей точки зрения комбинация окрашивания препаратов антимонатом и нитратом свинца
позволяет выявить натрий зависимые процессы, происходящие в экзоматриксе микробов. В настоящее
время уделяется большое внимание исследованию
биологической активности координационных соединений металлов [8], в частности висмута с сурьмой, которые взаимодействуют с мукополисахаридами, а так
же экзоматриксом микробов. Таким образом, цитологическое и гистохимическое исследование орального
секрета является одним из подходов к исследованию
адаптивного воздействия дигидрокверцетина и других
координационных соединений металлов на организм,
а так же цитологической оценки стресса.
Литература
1. Гайер Г. Электронная гистохимия. М., Мир, 1974. 488 с.
2. Расстройства пищевого поведения при ожирении и их коррекция/ Вознесенская Т.Г. Ожирение и метаболизм. 2004. №2. С. 1–4.
3. Растровая электронная микроскопия продуктов кристаллизации гипотонических смывов носовой и ротовой полостей человека /С.В. Зиновьев, и др. XVIII
российский симпозиум по растровой электронной микроскопии и аналитическим
методам исследования твердых тел (Тезисы докладов). Черноголовка. 2013. С.
462–464
4. Гистохимическая характеристика локализации ионов натрия в органах
дыхания экспериментальных животных при общем охлаждении организма на
фоне введения цитопротектора дигидрокверцетина./ С.В.Зиновьев и др. // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. Вып. 48. 2013. С. 70 –76
5. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2011. 204 с.
6. Реми Г.Н. Курс общей химии. Том 2. М. Химия,1966. 833 с.
7. Саркисов Д. С. , Перов Ю.Л. Микроскопическая техника (руководство для
врачей и лаборантов). М.: Медицина, 1996. 548 с.
8. Взаимодействие бис (аренсульфитов) трифенилвисмута с трифенилбестином /Шарутин В.В. и др. // Журнал общей химии, 2001. Вып.1. С. 87–90.
9. Цитоморфологическая характеристика секрета верхних дыхательных
путей при воздействии низкой температуры окружающей среды на организм человека на фоне приема дигидрокверцетина /Целуйко С. С. и др. //Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2011. Выпуск 42. С. 50–54.
10. An analysis of the histochemical procedure for sodium ion detection. /Shiina
S.I. [et al.] //J. Histochem. Cytochem. 1970. Vol. 18, № 9: 644–649.
11. Social and morphological features of physical activity of students of the
Amur region in the winter season 322-323 /Zinoviev S.V., et all. //The 9 th Sino-Russia
Biomedical Forum, Harbin China, 2012 . Р. 247–248
Координаты для связи
Сергей Викторович Зиновьев, старший научный
сотрудник, ЦНИЛ ГБОУ ВПО «Амурская ГМА» Минздрава России. 675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95,
е-mail: sinowev@mail.ru
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
77
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Профилактическая медицина
УДК 637.5.002.637
Л.А. Губа
ГБОУ ВПО «Амурская ГМА»
Минздрава России
г. Благовещенск
АНАЛИЗ НЕКОТОРЫХ ТОКСИЧНЫХ
ЭЛЕМЕНТОВ В МЯСНЫХ ПРОДУКТАХ
КОНСТАНТИНОВСКОГО РАЙОНА
АМУРСКОЙ ОБЛАСТИ
Проблема безопасности пищевых продуктов сопровождает человечество с момента его
возникновения. Современная цивилизация,
многократно увеличившая интенсивность сельского хозяйства и переживающая невиданный
взлет пищевой индустрии, породила новые вопросы, связанные с безопасностью пищевых
продуктов. Широкое применение удобрений и
пестицидов в растениеводстве, антибиотиков
и гормонов в животноводстве, разнообразных
веществ, ранее не использовавшихся в традиционных пищевых производствах (пищевых
добавок), делает необходимым тщательное изучение их вредного воздействия на организм
человека с учетом как ближайших, так и отдаленных последствий, а также жесткий контроль
за их содержанием в пищевых продуктах.
Мясо и мясопродукты представляют собой привычную и одновременно удивительную составную часть нашего рациона
питания. Уникальность мяса состоит в его высокой энергоемкости, сбалансированности
аминокислотного состава белков, наличии
биоактивных веществ и высокой усвояемости,
что в совокупности обеспечивает нормальную физическую и умственную деятельность
человека.
Говоря о мясе и мясопродуктах, мы часто
употребляем термин «качество». Под понятием качества подразумевают широкую совокупность свойств, характеризующих пищевую
и биологическую ценность, органолептические, структурно-механические, функционально-технологические, санитарно-гигиенические и прочие признаки продукта, а также
степень их выраженности.
В большинстве случаев изменение этих
показателей зависит, в первую очередь, от
состава сырья, содержания вредных веществ,
которые могут в определенных условиях стать
причиной пищевой интоксикации, представляющей опасность для здоровья человека.
Известно, что не только канцерогенные, но и
мутагенные эффекты, в том числе эмбиотоксические, могут быть вызваны вредными веществами, находящимися в пище. Значительная
часть микроэлементов (свинец, цинк, медь,
ртуть, кадмий) в определенных концентрациях проявляет токсичные свойства, поэтому
аналитический контроль за их содержанием
должен проводиться достаточно надежными
методами. Накапливаемые в почве токсичные элементы могут переходить в растения, а
последние загрязняются не только через почву, но и осаждающейся пылью. Способность
многих элементов аккумулироваться в мясе и
мясной продукции хорошо известна. В связи с
этим целью наших исследований являлось изучение содержания токсичных металлов в мясе
и внутренних органах крупного рогатого скота
Резюме
Analysis of some toxic elements in meat
В статье представлены результаты определения products of Konstantinovsky area, Amur Region.
ряда токсических веществ в мясе и субпродук- L.A. Guba
тах крупного рогатого скота в Константинов- Summary
ском районе Амурской области. В селе Но- In Novotroitskoye village of Konstantinovsky area,
вотроицкое Константиновского района кадмия Amur Region cadmium in meat was 0,41 mg/kg more,
в мясе больше на 0,41 мг/кг, свинца – на 0,79 lead 0,79 mg/kg more, in liver cuprum was found
мг/кг, меди в печени оказалось на 4,45 мг/кг 4,45 mg/kg more than permissible norms. In Zen,kovбольше допустимых норм. В селе Зеньковка ka village of Konstantinovsky area, Amur Region lead
Константиновского района Амурской области in meat was found 2,93 mg/kg more than permissible
свинца в мясе обнаружено больше на 2,93 мг/ norms, in liver 1,65 mg/kg more; mercury was found
кг, чем в норме, в печени – на 1,65 мг/кг, ртути to be 0,014 mg/kg more in heart, in kidneys 0,02 mg/
в сердце больше на 0,014 мг/кг, в почках – на kg more, in liver 0,12 mg/kg more and in lungs 0,32
0,02 мг/кг, в печени на 0,12 мг/кг и в легких на mg/kg more.
0,32 мг/кг.
Key words: meat products, toxic elements.
Ключевые слова: мясные продукты, токсичные
элементы.
78
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
Таблица 1. Содержание токсичных веществ в мясе и субпродуктах крупного рогатого скота
Номер пробы Район отбора и объект анализа 1 2 Константиновский район Содержание, мг/кг Cd Pb Cu Zn Hg 3 4 5 6 7 0,46 1,29 0,89 43,01 0,016 с. Новотроицкое 1 мясо 2 сердце 0,0094 0,34 2,14 8,63 0,023 3 почки 0,0013 0,10 1,63 9,70 0,011 4 печень 0,016 0,016 9,45 25,48 0,0121 5 легкое 0,019 0,91 0,27 8,97 0,019 Константиновский район с. Зеньковка 1 мясо 0,013 3,43 1,13 17,34 0,034 2 сердце 0,006 1,74 1,74 5,76 0,044 3 почки 0,0045 0,23 2,23 17,10 0,050 4 печень 0,013 2,15 1,03 9,36 0,15 5 легкое 0,045 0,25 0,67 6,15 0,35 в районах Амурской области.
Материалы и методы
Отбор и подготовку образцов осуществляли через ветеринарно-санитарную службу, проведение количественного анализа на
присутствие токсичных элементов – на атомно-абсорбционном спектрофотометре. Сравнительную оценку производили в соответствии
с СанПин 2.3.2.560-96.
Атомно-абсорбционный спектрофотометр
основан на поглощении света, т.е. уменьшении
интенсивности оптического излучения (света),
проходящего через материальную среду, за
счет процессов его взаимодействия со средой.
Световая энергия при поглощении света переходит в различные формы внутренней энергии
среды: она может быть полностью или частично переизлучена средой на частотах, отличных
от частоты поглощенного излучения. Основной закон, описывающий поглощение света,
установил на опыте в 1729 году П. Бугер. В
1760 году И. Ламберт вывел его теоретически
из очень простых предположений, сводящихся к тому, что при прохождении слоя вещества
интенсивность светового потока уменьшается
на долю, которая зависит только от показателя
поглощения и толщины слоя.
В терминах квантовой теории при поглощении света электроны в поглощающих атомах, ионах, молекулах или твердых телах переходят с более низких уровней энергии на
более высокие. Обратный переход в основное
состояние, или в «нижнее» возбужденное состояние, может совершаться с излучением
фотона или безызлучательно. В последнем
случае энергия возбужденной частицы может,
например, в столкновении с другой частицей
перейти в кинетическую энергию сталкивающихся частиц. Тип «обратного» перехода определяет, в какую форму энергии среды превращается энергия поглощенного света. Вид
спектра поглощенного света удается связать с
химической структурой вещества, установить
в молекулах наличие определенных связей,
исследовать характер движения электронов в
металлах, выяснить зонную структуру полупроводников и многое другое. Показатель поглощения можно определять и в проходящем, и в
отраженном свете, т.к. интенсивность и поляризация света при отражении света зависят от
Kλ (коэффициент поглощения). Методика проведения атомно-абсорбционного спектрального анализа по сравнению с другими методами значительно проще, для него характерна
высокая точность определения не только малых, но и больших концентраций элементов в
пробах.
Результаты и обсуждение
В таблице 1 представлены результаты
определения ряда токсичных веществ в мясе и
субпродуктах крупного рогатого скота в селах
Новотроицкое и Зеньковка Константиновского
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
79
УДК 614.876
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
района Амурской области.
Сравнивая приведенные данные по содержанию токсичных элементов в мясе и
в субпродуктах сельскохозяйственных животных с предельно допустимыми нормами,
можно сделать вывод, что в селе Новотроицкое Константиновского района цинка и
ртути гораздо меньше допустимых норм, но
кадмия в мясе больше на 0,41 мг/кг, свинца –
0,79 мг/кг и на 0,41 мг/кг в легком. Меди в печени оказалось на 4,45 мг/кг больше допустимых норм.
В селе Зеньковка Константиновского района Амурской области присутствие кадмия,
меди и цинка в мясе и субпродуктах сельскохозяйственных животных оказалось гораздо
меньше допустимых норм, зато свинца в мясе
обнаружено больше на 2,93 мг/кг, в печени –
на 1,65 мг/кг, ртути – в сердце больше на 0,014
мг/кг, в почках – на 0,02 мг/кг, в печени – на
0,12 мг/кг и в легких – на 0,32 мг/кг.
Заключение
Исследования показали, что содержание некоторых токсичных ионов в исходном
сырье не соответствует медико-биологическим требованиям и санитарным нормам качества пищевого сырья. Следовательно, за
показателями рассматриваемых продуктов
необходимо проводить постоянный контроль,
привлечь внимание экологов, медиков, биологов и ветеринаров.
Литература
Е.А. Ванина, С.С. Целуйко,
В.В. Войцеховский
ГБОУ ВПО «Амурская ГМА»
Минздрава России
г. Благовещенск
МЕХАНИЗМЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ
ИОНИЗИРУЮЩЕЙ РАДИАЦИИ НА
КЛЕТОЧНОМ УРОВНЕ
Ионизирующие излучения являются неотъемлемой частью окружающей человека
внешней среды, живые организмы на Земле
адаптированы к действию радиации и постоянно встречаются с облучением в малых дозах [3, 24]. Ионизирующие излучения – один
из основных экологических факторов, который постоянно действовал в процессе эволюции на окружающую среду, в том числе на
живые организмы на Земле и в околоземном
пространстве. Этот фактор необходимо изучать максимально всесторонне и тщательно
как в плане исследования неблагоприятного
воздействия на окружающую среду и человека, так и в отношении возможности полезного
использования его в промышленности и в медицине для сохранения здоровья человека.
Исследования по радиобиологии проводятся все годы с момента открытия рентгеновских лучей и явлений радиоактивности.
1. Гремячих В.А., Томилина И.И. Влияние наномикрочастиц Разнообразен набор объектов, являющихся
и ионов цинка на выживаемость и плодовитость Ceriodaphnia affinis
предметом радиобиологических исследоваLillijeborg при хроническом действии. // М.: Токсический вестник. 2013. ний. Это макромолекулы, фаги, вирусы, про№ 1. С. 45 – 49.
стейшие, клеточные, тканевые и органные
2. Еськов Е.К., Еськова М.Д., Кирьякулов В.М. Динамика нако- культуры, многоклеточные растительные и
пления и выведения свинца из организма птицы. // М.: Токсилогический
животные организмы, человек, популяции,
вестник. 2012. № 5. С. 46 – 48.
биоценозы. Радиобиологические исследова3. Землякова М.А., Тарантин А.В. Нарушения белкового профиля ния всегда проводились при строгой количечеловека в условиях воздействия тяжелых металлов. // М.: Экология че- ственной оценке поглощенных доз в клетках
ловека. 2012. № 7. С. 7 – 15.
и в различных тканях организма [17].
4. Малов А.М., Сибиряков В.К., Семенов Е.В. Влияние ртути на
Действие ионизирующих излучений предсодержание свободных SH–групп в плазме крови крыс и человека. // М.
ставляет собой сложный процесс. Эффект обТоксилогический вестник. 2012. №3. С. 20 – 24.
лучения зависит от величины поглощенной
Координаты для связи
дозы, ее мощности, вида излучения, объема
Губа Людмила Александровна, канд. био- облучения тканей и органов. Для его колилогических наук, доцент кафедры МПЗ и МК чественной оценки введены специальные
ГБОУ ВПО «Амурская ГМА» Минздрава России, единицы, которые делятся на внесистемные
675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95, тел. и единицы в системе СИ. Сейчас используют31-90-55.
ся преимущественно единицы системы СИ. В
таблице 1 дан перечень единиц измерения
радиологических величин и проведено сравнение единиц системы СИ и внесистемных
единиц [4].
Для описания влияния ионизирующих
80
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
излучений на вещество используются следующие понятия и единицы измерения.
Активность радионуклида в источнике (А).
Активность равна отношению числа самопроизвольных ядерных превращений в этом
источнике за малый интервал времени (dN) к
величине этого интервала (dt) :
A = dN/dt
Единица активности в системе СИ - Беккерель (Бк).Внесистемная единица - Кюри (Ки).
Число радиоактивных ядер N(t) данного
изотопа уменьшается со временем по закону:
N(t) = N0exp(-tln2/T1/2) = N0exp(-0.693t /
T1/2)
где N0 – число радиоактивных ядер в момент времени t = 0, Т1/2 –период полураспада - время, в течение которого распадается
половина радиоактивных ядер.
Массу m радионуклида активностью А
можно рассчитать по формуле:
m = 2.4·10-24 ×M ×T1/2 × A, где М – массовое число радионуклида, А – активность в
Беккерелях, T1/2 – период полураспада в секундах. Масса получается в граммах [4].
Экспозиционная доза (X). В качестве количественной меры рентгеновского излучения принято использовать во внесистемных
единицах экспозиционную дозу, определяемую зарядом вторичных частиц (dQ), образующихся в массе вещества (dm) при полном торможении всех заряженных частиц:
X = dQ/dm. Единица экспозиционной дозы
– Рентген (Р). Рентген – это экспозиционная доза рентгеновского излучения, создающая в 1 куб.см воздуха при температуре
О°С и давлении 760 мм рт.ст. суммарный
заряд ионов одного знака в одну электростатическую единицу количества электричества. Экспозиционной дозе 1Р соответствует
2.08·109 пар ионов (2.08·109=1/(4.8·10-10)).
Если принять среднюю энергию образования
1 пары ионов в воздухе равной 33.85 эВ, то
при экспозиционной дозе 1Р одному кубическому сантиметру воздуха передается энергия,
равная:(2.08·109)·33.85·(1.6·10-12)=
0.113эрг, а одному грамму воздуха:0.113/
возд= 0.113/0.001293=87.3 эрг. Поглощение
энергии ионизирующего излучения является
первичным процессом, дающим начало последовательности физико-химических преобразований в облученной ткани, приводящей к
наблюдаемому радиационному эффекту. Поэтому естественно сопоставить наблюдаемый
эффект с количеством поглощенной энергии
или поглощенной дозы.
Поглощенная доза (D) – основная дозиметрическая величина. Она равна отношению
средней энергии dE, переданной ионизирующим излучением веществу в элементарном
объеме, к массе dm вещества в этом объеме:D
= dE/dm. Единица поглощенной дозы - Грей
(Гр). Внесистемная единица Рад определялась как поглощенная доза любого ионизирующего излучения, равная 100 эрг на 1 грамм
Резюме
Mechanisms of influence of ionizing radiation on cellular level
E.A. Vanina, S.S. Tseluyko, V. V. Voitsehovskij
Приведен обзор литературы, посвященный
воздействию ионизирующей радиации на организм человека на клеточном уровне. Представлена информация об основных радиологических величинах и единицах, видах излучения и
диапазоне энергий. В основе патогенного действия излучений на человека лежит непосредственное лучевое поражение клеток. Наиболее
существенным является повреждение ядерного хроматина, которое часто приводит к гибели клетки, либо к возникновению в ней передающейся по наследству мутации, результатом
которой может явиться злокачественное перерождение клетки и развитие через несколько
лет злокачественного новообразования. В то
же время существуют механизмы удаления из
организма клеток с неправильным распределением генетического материала.
Ключевые слова: радиация, ионизирующие
излучения, клетка, поглощенная доза, ядерный
хроматин, апоптоз, интерфазная гибель.
Summary
The article is given review of the literature on the
effects of ionizing radiation-ing on the human
body at the cellular level. Basic radiological
quantities and units of radiation types and energy
range are presented. The basis of the pathogenic
action of radiation on man is direct radiation injury
of cells. The most significant is the damage the
nuclear chromatin. This often leads to cell death,
or to create it inherited mutations which result
can be a malignant degeneration of cells and the
development of a few years later of cancer. At the
same time, there are mechanisms for removing
cells from the body with an incorrect distribution
of the genetic material.
Key words: radiation, ionising radiation, cell,
absorbed dose, the nuclear chromatin, apoptosis,
интерфазная death.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
81
Основные радиологические величины и единицы Таблица
1. Основные
радиологические
величины
и единицы
Величина Активность Наименование и обозначение Соотношения между единицы измерения единицами Внесистемные Си Кюри (Ки, Ci) (Бк, 1 Ки = 3.7·∙1010Бк Беккерель нуклида, А Bq) Eэфф =
1 Бк = 1 расп/с 1 Бк=2.7·∙10-­‐11Ки Экспозицион-­‐ Рентген (Р, R) ная доза, X Поглощенная Рад (рад, rad) Кулон/кг 1 Р=2.58·∙10-­‐4 Кл/кг (Кл/кг, C/kg) 1 Кл/кг=3.88·∙103 Р Грей (Гр, Gy) 1 рад-­‐10-­‐2 Гр доза, D 1 Гр=1 Дж/кг Эквивалентная Бэр (бэр, rem) Зиверт (Зв, Sv) 1 бэр=10-­‐2 Зв доза, Н 1 Зв=100 бэр Интегральная Рад-­‐грамм Грей-­‐ кг (Гр·∙кг, 1 рад·∙г=10-­‐5Гр·∙кг доза (рад·∙г, rad·∙g) Gy·∙kg) 1 Гр·∙кг=105 рад·∙г излучения облученного вещества.
Эквивалентная доза (Н). Для оценки возможного ущерба здоровью человека в условиях хронического облучения в области радиационной безопасности введено понятие
эквивалентной дозы Н, равной произведению поглощенной дозы Dr, созданной облучением – r и усредненной по анализируемому
органу или по всему организму, на весовой
множитель wr (называемый еще – коэффициент качества излучения)(таблица 2) [4].
Η=
!
w ! D!
Единицей измерения эквивалентной дозы
является Джоуль на килограмм. Она имеет
специальное наименование Зиверт (Зв).
Влияние облучения носит неравномерный характер. Для оценки ущерба здоровью
человека за счет различного характера влияния облучения на разные органы (в условиях
равномерного облучения всего тела) введено
понятие эффективной эквивалентной дозы
Еэфф применяемое при оценке возможных
стохастических эффектов – злокачественных
новообразований.
Эффективная доза равна сумме взвешенных эквивалентных доз во всех органах и
82
тканях:
𝑆𝑆 =
!
w ! H!
где wt - тканевый
весовой
множитель
(таблица 3), а Ht -эквивалентная доза, поглощенная в ткани - t.
Единица эффективной
эквивалентной
дозы
- Зиверт.
Коллективная
эффективная эквивалентная доза. Для оценки
ущерба здоровью персонала и населения от
стохастических эффектов, вызванных действием ионизирующих
излучений, используют
коллективную эффективную эквивалентную
дозу S, определяемую
как:
!
𝐸𝐸
!
=
!"
!"
dE
где N(E) – число
лиц, получивших индивиду альную эффективную эквивалентную дозу
Е. Единицей S является человеко-Зиверт
(чел-Зв) [4].
Рассмотрим действие радиации на
клеточном уровне. Прямое действие ионизирующего облучения может вызвать непосредственно гибель или повреждение клеток организма. Из многих начальных молекулярных
повреждений наибольшее значение придают
повреждениям уникальных структур ядерной
ДНК, а также внутриклеточных мембран. Эти
процессы осуществляются в три последовательно протекающие стадии [1]:
1. физическую, в течение которой происходит поглощение энергии излучения облучаемой средой с возбуждением и ионизацией
ее молекул;
2. физико-химическую, заключающуюся в
возникновении активных в химическом отношении свободных радикалов, которые взаимодействуют между собой и с органическими
молекулами клетки;
3. химическую, на протяжении которой
появляются биохимические повреждения
биологически важных молекул.
Эти стадии протекают в течение
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
Весовые ножители злучения излучения
Таблицам2.
Весовые и
множители
чрезвычайно короткого проВесовой межутка времени (в преде- Вид излучения и диапазон энергий лах 1 миллисекунды) и являмножитель ются общими для действия Фотоны всех энергий 1 излучений, как на живую,
так и на неживую материи Электроны и мюоны всех энергий 1 [14, 15].
Нейтроны с энергией < 10 КэВ 5 Последующая биологическая стадия – вторичные (ра- Нейтроны от 10 до 100 КэВ 10 диобиологические) эффекты
Нейтроны от 100 КэВ до 2 МэВ 20 на всех уровнях организации живого, занимает значи- Нейтроны от 2 МэВ до 20 МэВ 10 тельно большее время, проНейтроны > 20 МэВ 5 должается иногда в течение
всей жизни. Формируются Протоны с энергий > 2 МэВ (кроме протонов отдачи) 5 повреждения на клеточном,
Альфа частицы, осколки деления и другие тяжелые ядра 20 тканевом, органном и организменном уровнях [14, 15].
Возможны три реакции клетки на облуче- популяции находится в прямой зависимости
ние: радиационный блок митозов, митотиче- от дозы облучения, блокирования процессов
ская гибель клетки, интерфазная гибель клет- физиологической регенерации, жизнестойки [8].
кости организма [19]. Изменения на клеточМолекулы ДНК, представляющие главную ном уровне приводят к нарушению наследсоставную часть наследственного вещества ственных структур, угнетению кроветворения,
высших организмов, имеют нитевидную фор- подавлению сперматогенеза, и, в конечном
му в виде двойных спиралей. При облучении счете, влияют на весь механизм жизнедеянити ДНК скручиваются, образуются водород- тельности организма. Повреждение внутриные мостики между различными нитями ДНК, клеточных структур приводит к изменению,
нарушается спиральное строение молекулы; извращению метаболических процессов в
особенно характерно разрушение двойных клетках, следствием чего является возникноспиралей ДНК, скручивание или внутримо- вение новых нарушений уже после окончания
лекулярная полимеризация (образование воздействия радиации [20]. Например, нарумолекулярных сеток), раскрытие двойных шения строения нуклеотидов и их последоспиралей, разветвление и т.п. [9]. Молекуляр- вательностей в ДНК и РНК ведут к дефициту
ный вес, так же как и радиус спиралей ДНК, необходимых для нормальной жизнедеятельизменяется в зависимости от величины дозы ности продуктов матричного синтеза, а также
облучения, а также в зависимости от мощно- к наработке несвойственных клетке, чужих
сти дозы излучения [9].
для нее продуктов [20]. Нарушение структуры
На клеточном уровне радиочувствитель- ферментов приводит к замедлению ферменность зависит от ряда факторов [18].
тативных реакций, накоплению аномальных
1. Организация генома.
метаболитов, часть которых имеют свойства
2. Состояние системы репарации ДНК.
радиотоксинов. Такой ход событий назван
3. Содержание в клетке антиоксидантов.
«биологическим усилением» [13]. В резуль4. Активность ферментов, утилизирующих тате совокупности этих процессов могут возпродукты радиолиза воды (каталазы, супе- никнуть серьезные нарушения жизнедеятельроксидисмутазы и др.).
ности, и даже гибель клетки. Чем выше доза
5. Интенсивность окислительно-восстано- облучения, тем больше возникает первичных
вительных процессов.
повреждений, и тем меньше возможность их
Клеточный уровень воздействия вклю- полного восстановления [20]. Повреждение и
чает в себя все нарушения и процессы, обу- гибель клеток лежат в основе развития порасловленные изменениями функциональных жения тканей, органов и организма в целом
свойств облученных клеточных структур. при всех видах радиационных воздействий.
Наиболее опасными повреждениями клетки
Функции обмена веществ в живом оргаявляются повреждения механизма митоза и низме являются результатом многих взаихромосомного аппарата [19]. Количество кле- мосвязанных реакций. Во многих случаях веток с такими повреждениями в облученной щества, участвующие в реакциях, настолько
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
83
Значения тканевых весовых множителей wt для азличных органов и тиканей. Таблица
3. Значения
тканевых
весовых
множителей
wtрдля
различных
органов
тканей
угнетение анаэробного гликолиза, становятся заметными
Половые железы 0.20 Печень 0.05 лишь после воздейКрасный костный мозг 0.12 Пищевод 0.05 ствия в дозах порядка 5000 – 20000 рад;
Толстый кишечник 0.12 Щитовидная железа 0.05 нарушение клеточного дыхания обычно
Легкие 0.12 Кожа 0.01 наблюдается в реЖелудок 0.12 Поверхность костей 0.01 зультате воздействия
еще больших доз – от
Мочевой пузырь 0.05 Остальные органы 0.05 20000 до 100000 рад
Молочные железы 0.05 [23].
В клеточных по изменяются, что можно говорить об образо- пуляциях с митотическим делением клеток
вании нового вещества, которое находится в после облучения сначала отмечается краторганизме в состоянии подвижного равнове- ковременное увеличение частоты митозов, а
сия. В результате прямого и косвенного воз- затем падение до определенной минимальдействия излучений не только изменяются ной величины. Это явление носит название
сами молекулы живого вещества, но в значи- «первичный эффект излучения» [16]. Вслед за
тельной степени меняется также скорость ре- этим число делящихся клеток снова увеличиакций, протекающих с участием ферментов, и вается при условии, что величина дозы излунаряду с этим нарушается и подвижное рав- чений была не очень велика и не все клетки
новесие. Указанные явления наблюдаются в потеряли способность к размножению. Миниживых клетках и тканях.
мальное число митозов и время их появления
Функции обмена веществ у клеток всей зависят от величины дозы излучений. В слупопуляции, которые полностью стали стериль- чае облучения раковых клеток, когда примеными, вначале могут быть в значительной сте- няются обычные для лучевой терапии дозы,
пени сохранены. Такие клетки во многих отно- минимальное число митозов большей частью
шениях еще не отличаются от необлученных. наблюдается через несколько часов. Затем
Лишь при очень высоких дозах облучения, следует медленное повышение их числа, что
порядка 105–106 рад, в результате внезап- носит название «вторичный эффект излучено наступающих тяжелых нарушений обмена ния» [16].
наступает быстрая гибель как одноклеточных
Для первичного и вторичного эффекта
организмов, так и клеток высших организмов излучений характерны определенные типы
[14,15].
хромосомных изменений. При первичном
Некоторые радиационно-биохимические эффекте в клетках, еще сохраняющих митоизменения появляются уже после воздей- тическую активность, обнаруживаются преиствия относительно малых доз, другие изме- мущественно следующие типы хромосомных
нения наступают лишь в результате воздей- изменений: пикноз ядра, псевдоамитозы и
ствия средних или высоких доз излучений. склеивание хромосом, а также агглютинаСреди нарушений обмена веществ, возни- ция хроматина. В противоположность этому
кающих при воздействии ионизирующих из- при вторичном эффекте наблюдаются струклучений, первое место занимает нарушение турные изменения хромосом. Хромосомные
самого радиочувствительного субстрата – ну- аберрации вторичного эффекта морфологиклеиновых кислот [21]. Лучевые поражения в чески проявляются в клетках преимущественвиде угнетения синтеза нуклеиновых кислот но в виде образования фрагментов и хромонельзя рассматривать как непосредственную сомных мостиков [2].
причину угнетения клеточного деления или
Механизм хромосомных изменений при
разрыва хромосом, которые могут привести первичном и вторичном эффекте различен.
к их грубым морфологическим нарушениям, Хромосомные изменения, типичные для перопределяемым при митозах после облучения. вичного эффекта, возникают главным обНарушения других видов обмена, например разом в тех клетках, которые во время обуглеводного, говорят об его очень низкой лучения имели митотическую активность и
радиочувствительности. Изменения углево- находились в стадии метафазы [12]. У опредного обмена после облучения, в частности деленного числа этих клеток наблюдаются
Ткань или орган 84
wt Ткань или орган Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
wt митозы, частота которых снижается в результате облучения. У других митотически делящихся клеток, достигших или прошедших стадию метафазы, митозы продолжаются, но в
более замедленном темпе [10].
Среди молекулярных повреждений особое место занимает радиационное поражение ДНК, которую часто называют основной
мишенью при действии радиации на клетки.
Структуры ДНК уникальны. Если повреждения
молекул других типов могут быть скомпенсированы за счет оставшихся неповрежденными молекул белков, полисахаридов и т.п., то
в случае ДНК такой путь исключен. Однако
если речь идет о ДНК в неделящихся клетках,
повреждение каких-то участков ее цепи может и не сказаться существенно на жизнедеятельности этих клеток. Для делящихся клеток
значение повреждения ДНК трудно переоценить. Если в результате облучения возникли
называвшиеся ранее повреждения ДНК, например, двойные разрывы или сшивки, нормальная репликация осуществиться не может
[23]. При формировании хромосом повреждения ДНК проявляются возникновением мостов, фрагментов и других типов хромосомных аберраций, многие из которых летальны,
поскольку при них невозможно равномерное
распределение генетического материала
между дочерними клетками [13]. Эта форма
гибели клеток в митозе получила наименование репродуктивной гибели.
Еще одним важным для организма результатом лучевого повреждения ДНК является
возникновение наследуемых повреждений
генетического материала – мутаций, следствием которых может быть злокачественное
перерождение соматических клеток или дефекты развития у потомства. Вызванная облучением дестабилизация ДНК, процесс репарации ее повреждений могут способствовать
внедрению в геном клетки или активации
онковирусов, ранее существовавших в геноме в репрессивном состоянии [12]. При воздействии малых доз облучения эти процессы
являются одним из наиболее существенных
результатов повреждающего действия радиации [22].
Другая мишень действия радиации на
клетки – внутриклеточные мембраны. Активация под влиянием облучения реакций свободно-радикального перекисного окисления
липидов может привести к деструктивным
изменениям мембран, к поражению мембраносвязанных ферментов, к нарушениям проницаемости мембран, нарушениям активного
транспорта веществ через мембраны, снижению ионных градиентов в клетке, нарушениям процесса синтеза АТФ, к выходу ферментов из мест их специфической локализации,
поступлению их в ядро, и как следствие этого,
к дезорганизации ядерных структур и гибели
клетки [13, 16]. Такой тип гибели клеток называется интерфазной гибелью. По этому типу
могут погибать как неделящиеся, так и делящиеся клетки. Другой причиной интерфазной
гибели клеток после облучения является активация процессов апоптоза, в ходе которого
наблюдается межнуклеосомная деградация
хроматина, проявляющаяся позднее фрагментацией ядра. Радиационно – индуцированный апоптоз часто рассматривается как
результат включения программы клеточной
гибели [13, 16]. Процессы апоптоза наблюдаются в большинстве погибающих после
облучения лимфоидных клеток. Продукты активирующегося под влиянием облучения перекисного окисления липидов являются «радиотоксинами», способными сами по себе
оказывать эффекты, сходные с облучением.
Их возникновение играет важную роль в механизмах развития лучевого поражения, с их
образованием связаны дистанционные эффекты облучения.
В результате облучения могут наблюдаться следующие основные виды клеточных реакций [25, 26]: угнетение деления, разные типы
хромосомных аберраций и различные летальные эффекты. Угнетение клеточного деления
относится к функциональным неспецифическим клеточным нарушениям, носит временный, обратимый характер и может наблюдаться как у одноклеточных организмов, так и у
клеток, составляющих ткани высших организмов. Как правило, угнетение клеточного деления является результатом воздействия малых доз излучения [21, 22]. При воздействии
больших доз клеточное деление полностью
прекращается и приводит к бесплодию. При
воздействии разных видов излучений длительность обратимого угнетения клеточного
деления и процент клеток, у которых деление
полностью прекратилось, возрастают по мере
увеличения дозы излучения [19]. С увеличением дозы излучений все большее число клеток
теряет способность к размножению или у них
временно прекращается процесс деления
[11]. Одним из показателей нарушения этой
способности клеток к размножению является
возникновение гигантских форм клеток. А.И.
Воробьев считает, что существует пороговый
эффект опухолевого действия ионизирующей
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
85
радиации не менее 20 бэр однократного облучения, растянутое во времени облучение
в той же дозе дает еще меньший онкологический эффект [5].
Количество повреждений ДНК, возникающих в результате облучения, достаточно велико. Так, например, при облучении в дозе
1Гр в каждой клетке человека возникает около тысячи одиночных и ста-двухсот двойных
разрывов [12]. Каждое из этих событий могло
бы иметь фатальные последствия, если бы не
существовало системы, способной ликвидировать большинство возникших повреждений
ДНК. Существование в клетках механизмов
и ферментных систем, обеспечивающих восстановление большинства начальных повреждений ДНК, обусловлено необходимостью
поддержания стабильности генома, восстановления от постоянно возникающих повреждений ДНК в результате воздействия радиационного фона, присутствия в среде химических
мутагенов, нарушений и сбоев, случайно возникающих в процессе жизнедеятельности клеток [6]. Без таких механизмов организм не достигнет взрослого состояния, не оказавшись
жертвой злокачественного образования или
каких-то других последствий повреждения
генетического материала. Непосредственной
причиной репродуктивной гибели клеток являются невосстанавливаемые повреждения
ДНК, прежде всего, двойные разрывы цепей
и повре-ждения ДНК-мембранного комплекса [12]. При небольших поломках в структуре генов существует специальный механизм,
штопающий дефект – фермент ДНК-редуктаза
(восстанавливающий ДНК). Существует своеобразный санитарный механизм в организме
и он «заботится» о том, чтобы клетки с лишними хромосомами жить не могли: если произошла ошибка с распределением генетического
материала между дочерними клетками в момент деления, то такие клетки во избежание
дальнейших ошибок из организма удаляются
[5].
На тканевом уровне выполняется правило Бергонье-Трибондо [7]: радиочувствительность ткани прямо пропорциональна
пролиферативной активности и обратно пропорциональна степени дифференцировки
составляющих ее клеток. Наиболее радиочувствительными будут являться ткани с активно дифференцирующимися клетками (кроветворная ткань, гонады, эпителий тонкого
кишечника). Наиболее радиорезистентными
являются высокодифференцированные малообновляющиеся ткани (мышечная, костная,
86
нервная). Исключением из этого правила являются лимфоциты, это высокодифференцированные клетки, обладающие высокой радиочувствительностью [20].
На органном уровне радиочувствительность зависит не только от радиочувствительности тканей, составляющих данный орган,
но и от его функций. На популяционном уровне радиочувствительность зависит от следующих факторов [2]:
1. особенности генотипа.
2. физиологического состояния (сон,
бодрствование, беременность) или патофизиологическое состояние организма (хронические заболевания, ожоги, травмы).
3. пола (наиболее радиочувствительны
мужчины).
4. возраста (наименее чувствительны
люди зрелого возраста).
Таким образом, в основе патогенного
действия излучений на многоклеточные организмы, включая человека, лежит непосредственное лучевое поражение клеток. Наиболее существенным является повреждение
ядерного хроматина, которое часто приводит
к гибели клетки (летальный эффект), либо к
возникновению в ней передающейся по наследству мутации. Результатом последней может явиться злокачественное перерождение
клетки и развитие через несколько лет новообразования (генетический эффект).
Литература
1.
Баранов В.С., Горбунова В.Н. Введение в молекулярную диа-
гностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПб.: Специальная литература. 1997. 182 с.
2. Булдаков Л.А. Радиоактивные вещества и человек. М.: Энергоатомиздат. 1990. 79 с.
3. Булдаков Л.А., Калистратова В.С. Радиационные воздействия
на организм – положительные эффекты. М.: Информ-Атом, 2005. 246 с.
4. Радиация / О.И. Василенко, Б.С. Ишханов, И.М. Капитонов,
Ж.М. Селиверстова и др. М., Изд-во Московского университета. 1996.
5. Воробьев А. И., Воробьев П. А. До и после Чернобыля (взгляд
врача). М.: «Ньюдиамед». 1996. 180 с.
6. Распределение радионуклидов на территории Алтайского
края / В.М. Гавшин, Ф.В. Сухоруков, И.Н. Маликова и др. / Ядерные испытания, окружающая среда и здоровье населения Алтайского края. Т. 1,
кн. 1: Оценка радиоактивного загрязнения территории Алтайского края
и доз облучения, сформировавшихся в период ядерных испытаний на
Семипалатинском полигоне. Барнаул, 1993. С. 34 – 72.
7. Гонсалес А. Радиационная безопасность: новые международные достижения. Медицинская радиобиология // Радиационная безопасность. 1995. Т. 40, 5. С. 26 – 42.
8. Ильин Л.А., Кириллов В.Ф., Коренков И.П. Радиационная гигиена. М.: Медицина. 384 с.
9. Колдобский А.Б. Ионизирующая радиация: воздействие,
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
УДК616.24-036.12-008.64:615:33
риски, общественное восприятие. М.: Издательство МИФИ. 2008. 208 с.
ния на биологические процессы (к проблеме биологического действия
малых доз). М.: Атомиздат, 1977. 135 с.
11. Кузин А.М. Природный радиоактивный фон и его значение для
биосферы земли. М.: Наука, 1991. 116 с.
12. Ланцов В.А. Репарация ДНК и канцерогенез: универсальные
механизмы репарации у про- и эукариот и последствия их повреждения
у человека // Молекулярная биология. 1998. Т. 32. С. 757 – 772.
13. Соколовская Б.Х. Молекулярная биология и генетика. М.: Мир,
1994. 150 с.
14. Стожаров А.Н. Радиационная медицина: учебное пособие.
Второе издание переработанное и дополненное. Минск: БГМУ. 2002.
143 с.
15. Стожаров А.Н. Экологическая медицина. Второе издание, переработанное и дополненное. Минск: БГМУ. 2002. 198 с.
16. Тарасов В.А. Молекулярные механизмы репарации и мутагенеза. М.: Наука, 1982. 227 с.
17. Шафиркин А.В., Бенгин В.В. Особенности действия космической радиации на биологические объекты и радиационный риск
длительных космических полетов http://nuclphys.sinp.msu.ru/cosm/
index-24.htm
18. Шевченко В.А., Померанцева М.Д. Генетические последствия
действия ионизирующих излучений. М.: Наука, 1985. 279 с.
19. Шевченко В.А., Печкуренков В.Л., Абрамов В.И. Радиационнная генетика природных популяций. М.: Наука, 1992. 219 с.
20. Шевченко В.А. Современные проблемы оценки генетического
риска облучения человека // Радиационная биология. Радиоэкология.
2000. Т. 40. Вып. 5. С. 630 – 639.
21. Эйдус Л.Х. О едином механизме инициации различных эффектов малых доз ионизирующих излучений. Радиационная биология // Радиоэкология. 1996. Т. 36. Вып. 6. С. 874 – 882.
22. Ярмоненко С.П. Малые дозы, большая беда // Медицинская
радиобиология. Радиационная безопасность. № 2. 1996. С. 32 – 39.
23. Ярмоненко С.П. Проблемы радиобиологии человека в конце
ХХ столетия // Медицинская радиобиология. Радиационная безопасность. № 1. 1998. C. 30 – 36.
24. Abel J. Gonzalez. Biological effects of low doses of ionizing
radiation: A fuller picture. // IAEA BULLETIN, 4/1994 . P. 37– 45
25. Snigirova G., Braselmann H., Salassidis K., Shevchenko V.,
Bauchinger M.. Retrospective biodosimetry of Chernobyl clean-up workers
using chromosome painting and conventional chromosome analysis. // Int.
J. Radiat. Biol. 1997, vol. 71, no. 2, P. 119 –127.
26. Walles B. Genetic changes within populations after x-irradiation
// Genetics. 1951. Vol. 36. P. 612.
Координаты для связи
Ванина Елена Александровна, доктор
физ.-мат. наук, профессор, заведующая кафедрой мобилизационной подготовки здравоохранения и медицины катастроф ГБОУ
ВПО «Амурская ГМА» Минздрава России,
675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95,
e-mail: evanina@yandex.ru
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
10. Кузин А.М. Стимулирующее действие ионизирующего излуче-
В.И. Павленко, Е.Г. Рыбась,
С.В.Нарышкина
ГБОУ ВПО «Амурская ГМА»
Минздрава России
г. Благовещенск
ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ
БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ: ПЕРСПЕКТИВЫ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ
ТЕРАПИИ
В настоящее время хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной
из важнейших медико-социальных проблем
пульмонологии, что обусловлено не только чрезвычайно высокой распространенностью этого
заболевания, но и высоким риском серьезных
осложнений, приводящих к инвалидизации, высокой смертности, в том числе и трудоспособного населения [6,16,33].
По данным ряда выполненных исследований, распространенность ХОБЛ в мире у людей
старше 40 лет составляет 10,1%: 11,8% – у мужчин и 8,5% – у женщин [22,49]. В Российской Федерации, согласно эпидемиологическим исследованиям, ХОБЛ страдают около 16 млн. человек
[8,15]. В проведенных эпидемиологических исследованиях показано, что смертность в Европе
от ХОБЛ составляет от 18,6 от (в США) до 2,3 (в
Греции) и до 41,4 (в Венгрии) на 100 000 населения и занимает третье место среди причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических
заболеваний [28, 33]. По данным ВОЗ, смертность при ХОБЛ варьирует от 4,4/100000 в Японии до 130,5/100000 в Китае и составляет 16,2
на сто тысяч населения в Российской Федерации
[13]. Вместе с тем, согласно данным Минздрава
РФ, показатели смертности от ХОБЛ варьируют
от 13,1 в Дальневосточном Федеральном округе
до 86,6 на сто тысяч населения в Курской области [14].
К этому следует добавить, что по данным Всемирной организации здравоохранения, ХОБЛ к
2020 г. будет занимать 5 место по заболеваемости и 3 место в структуре смертности среди болезней, пропустив вперед только ишемическую
болезнь сердца (ИБС), цереброваскулярные
заболевания, несчастные случаи и депрессии
[29,34].
Основными причинами столь пессимистического прогноза являются: хроническое течение
заболевания с прогрессирующей бронхообструкцией, поздняя манифестация симптомов,
отсутствие эффективных методов лечения, способных остановить болезнь, и наличие, как
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
87
правило, множественной сочетанной патологии,
которая существенно влияет на течение и исход ХОБЛ [3,4,14,47]. Терапия ХОБЛ требует существенных экономических затрат со стороны
здравоохранения и общества в целом. В странах
Евросоюза только прямые расходы на лечение
респираторных заболеваний составляют около
65%, при этом, около 50% приходится на лечение больных ХОБЛ [29].
Основываясь на современных знаниях, рабочее определение ХОБЛ можно сформулировать следующим образом: ХОБЛ - заболевание,
которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся персистирующим ограничением
скорости воздушного потока, который носит прогрессирующий характер, и существенными внелегочными проявлениями, способными дополнительно отягощать течение болезни у отдельных
пациентов [29].
Известно, что внелегочные и легочные проявления ХОБЛ связаны с патологическим воспалительным процессом, который имеется уже на
доклинических стадиях, а его интенсивность и
клеточные характеристики изменяются по мере
прогрессирования заболевания [2,12]. Состав
клеточной кооперации, участвующей в процессе
воспаления, а также в легочной паренхиме, в целом примерно одинаков: нейтрофилы, Т-лимфоциты и макрофаги. Нейтрофилам принадлежит
ключевая роль. Клетки аккумулируются с высвобождением биологически активных веществ и
запускают ряд воспалительных реакций, приводящих к бронхиальной обструкции и деструкции
структурных элементов альвеол, удерживающих
просвет терминальных бронхов с последующим
формированием эмфиземы [17,32]. К воспалительным медиаторам относят фактор некроза
опухоли-альфа (ФНО-α), провоспалительные интерлейкины (ИЛ) 1,6,8. и др. Некоторые авторы
сообщают о взаимосвязи между количеством
различных клеток воспаления и тяжестью заболевания [38].
Обострение ХОБЛ является одной из лидирующих причин обращения больных за медицинской помощью [46]. Частое развитие обострений у больных ХОБЛ приводит к длительному
ухудшению (до нескольких недель) показателей
функции дыхания и газообмена, более быстрому прогрессированию заболевания, значимому
снижению качества жизни больных и сопряжено
с существенными экономическими расходами на
лечение (75,5%), а также является основной причиной смерти больных [1,35]. Список фармакологических групп препаратов, которые обычно
применяются при лечении ХОБЛ, относительно
небольшой: бронхолитики короткого и длительного действия, ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), комбинированные препараты
Резюме
Chronic obstructive pulmonary disease:
рrospects оf anti-inflammatory therapy
Раvlenko V.I., E.G. Rybas, S.V. Naryshkina
В статье представлены современные взгляды
на хроническую обструктивную болезнь легких
(ХОБЛ) и подходы к лечению этого медико-социально значимого заболевания. Учитывая,
что ключевым патогенетическим звеном ХОБЛ
является хроническое воспаление, которое
присутствует уже на доклинических стадиях, и
в период ремиссии, лечение должно включать
в себя мощную противовоспалительную терапию. Перспективными направлениями считается применение препаратов группы статинов с
учетом их плейотропных свойств и ингибиторов
фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4), представителем
которой является рофлумиласт. Клиническая
эффективность препаратов у больных ХОБЛ
среднетяжелого и тяжелого течения изучалась
в серии крупных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, результаты
которых подтверждают улучшение функции
внешнего дыхания, снижение риска развития
летального исхода ХОБЛ, уменьшение частоты
обострения и улучшения качества жизни.
Ключевые слова: ХОБЛ, противовоспалительная терапия, статины, ингибитор фосфодиэстеразы-4, рофлумиласт.
88
Summary
In the article the modern views on chronic obstructive
lung disease (COPD) and approaches to the treatment
of the medical-social significant diseases. Given that
the key pathogenetic link COPD is a chronic inflammation, which is already present on preclinical stage
and in the period of remission treatment should include powerful anti-inflammatory therapy. Promising
areas is the use of statins, taking into account their
pleiotropic properties, and inhibitors of phosphodiesterase-4 (PDE-4)- roflumilast. Clinical efficacy of
drugs in COPD patients moderate and severe course
was studied in a series of large randomized placebo-controlled studies, the results of which confirm
the improvement of respiratory function, reduced risk
of death COPD, reducing the frequency of exacerbation and improve the quality of life.
Key words: chronic obstructive pulmonary disease,
anti-inflammatory of therapy, statins, inhibitor of
phosphodiesterase - 4, roflumilast.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
(ИГКС/длительнодействующие β2-агонисты), антиоксиданты и вакцины, препараты, влияющие
на каскад арахидоновой кислоты. Однако, вопрос об эффективной и безопасной противовоспалительной терапии больных ХОБЛ по-прежнему остается неразрешенным.
Согласно современным данным, ИГКС могут
улучшать прогноз сердечно-сосудистых событий
у больных ХОБЛ [11,37,44]. Как выяснилось относительно недавно, ИГКС представляют определенный интерес как препараты, способные
уменьшать выраженность системного воспаления при ХОБЛ. Так, D.D. Sin et al. (2004) продемонстрировали снижение концентрации сывороточного С-реактивного белка (СРБ) и ИЛ-6 при
приеме флутиказона 1000 мкг/с и перорального
преднизона 30 мг/с в течение 2 недель по сравнению с группой плацебо [43]. В ретроспективном эпидемиологическом исследовании L.Huiart
et al. (2005) показано, что ИГКС у больных ХОБЛ
позволяют снизить риск развития инфаркта миокарда (ИМ), причем максимальный благоприятный эффект, а именно снижение риска ИМ на
32%, был отмечен в группе больных, принимавших более низкие дозы препарата [48]. В ходе
проведенного post-hoc анализа крупного исследования EUROSCOP C.G. Lofdahl et al. (2007) пришли к заключению о возможном протективном
эффекте глюкокортикостероидов против развития сердечно-сосудистых событий. Однако, до
сих пор продолжается дискуссия по поводу применения ИГКС. С одной стороны, это обусловлено специфичностью механизмов воспаления
при ХОБЛ и недостаточной их эффективностью
при данной патологии, с другой, тем, что ИГКС,
по рекомендациям GOLD (2010), назначаются
при III-IV стадии ХОБЛ с ежегодными обострениями [5]. Определенные противовоспалительные
эффекты отмечены у β2-агонистов длительного
действия. Так, установлено, что салметерол подавляет активность нейтрофилов и уменьшает
проницаемость сосудов [19]. Однако не установлена их долгосрочная эффективность, несмотря
на регулярную терапию [23]. Комбинация ИГКС
и длительнодействующих β2-агонистов обладает более эффективным противовоспалительным
действием, но при применении комбинации
сальметерол/флутиказон отмечается увеличение количества возникших пневмоний у больных
ХОБЛ.
Совсем неожиданно внимание пульмонологов привлекли «нереспираторные» препараты –
статины, благодаря своей способности влиять
на системное воспаление при ХОБЛ. Известно,
что наряду с гиполипидемическим действием, статины оказывают противоспалительный,
антиишемический эффекты путем подавления
маркеров воспаления (плейотропное свойство)
[9,25, 42]. Наличие у препаратов группы статинов противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов позволило ряду авторов
высказать предположение о положительном
влиянии данных лекарственных средств на исход инфекционных заболеваний, сопровождающихся неконтролируемым иммунным ответом, в том числе и ХОБЛ [24, 36]. В когортном
ретроспективном исследовании V. Soyseth et al.
продемонстрировано снижение летальности
больных ХОБЛ на фоне приема статинов [45]. В
исследование было включено 854 больных ХОБЛ
в течение 1,9 лет после развития обострения. Наблюдатели установили, что общая летальность в
группе больных, получавших статины, составила
на 1 тыс. человеко-лет 110 человек и 191 – среди пациентов их не получавших. При учете приема больными ИГКС – ОР составил 0,75 (95% ДИ
0,58-0,98), при приеме только ИГКС – 0,69 (95%
ДИ 0,36-1,3), при приеме только статинов – 0,39
(95% ДИ 0,22-0,67), при приеме ИГКС и статинов
(n-trend <0,001). Согласно результатам проведенного исследования, F.J. Frost et al. (2007), A.I.
Blamoun et al., (2008), приём статинов также сопровождался статически значимым снижением
риска развития летального исхода ХОБЛ [18,27].
Результаты экспериментальных исследований
и клинических наблюдений, проведенных О.А.
Цветковой и соавт. (2011), демонстрируют снижение прогрессирования ХОБЛ и смертности от
сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения статинов [10]. Согласно опубликованным данным другого крупного исследования, у
больных, принимавших статины, по сравнению
с группой контроля, темпы снижения форсированной жизненной емкости легких (ОФВ1) были
более медленными [18]. В некоторых исследованиях показано, что применение провастатина
приводило к снижению уровня СРБ у 79 % исследуемых больных ХОБЛ и увеличению толерантности к физической нагрузке и улучшению качества
жизни. Длительное применение ингибитора 3-гидрокси-3-метилглутарил
коэнзимА-редуктазы
четвертой генерации розувастатина (в течение
12 месяцев) в комплексной терапии пациентов
с коморбидным течением ХОБЛ и ИБС сопровождалось снижением уровня СРБ, ФНО-α, фибриногена и снижением частоты обострения ХОБЛ
[7]. Наиболее логичным объяснением эффектов
статинов, по мнению F.J. Frostа et al. (2007), О.А.
Цветковой и соавт. (2011), у больных ХОБЛ является их влияние на воспаление [10, 27].
Другим
перспективным
направлением
в противовоспалительной терапии является
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
89
применение нового класса препаратов – ингибиторов фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4). ФДЭ-4
является ключевым регулятором метаболизма
АМФ практически во всех структурных и провоспалительных клетках при ХОБЛ [51]. Ценным
свойством ингибиторов ФДЭ-4 является то, что
они замедляют разрушение цАМФ и удерживают
высокое содержание внутриклеточного цАМФ,
что сопровождается снижением выброса провоспалительными клетками биологически активных веществ, участвующих в основных этапах
воспаления [31,39].
Среди ингибиторов ФДЭ-4 особое внимание
клиницистов привлекает рофлумиласт. Являясь избирательным ингибитором изофермента
ФДЭ-4, он влияет на главные механизмы воспаления при ХОБЛ – клеточные элементы. Рофлумиласт – пероральный препарат, который после
приема внутрь быстро и практически полностью
всасывается. Хроническая почечная недостаточность и цирроз печени легкого и среднетяжелого течения не являются противопоказанием к
назначению препарата и не требуют коррекции
дозы. Курение также практически не влияет на
фармакокинетику рофлумиласта. Нежелательными реакциями при назначении рофлумиласта
считаются снижение массы тела, головная боль,
диарея у ряда больных [40]. Большинство из реакций были легкими и умеренно выраженными и
чаще всего возникали в первые недели лечения
и купировались в ходе дальнейшего приема препарата [20]. Одним из положительных эффектов
рофлумиласта, выявленных в ходе клинических
исследований, явилось его влияние на уровень
глюкозы натощак у больных ХОБЛ с сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа: препарат
вызывал отчетливое снижение уровня гликемии
и концентрации гликолизированного гемоглобина [50]. Данный препарат зарегистрирован для
применения в Европейском союзе в 2010 г., а в
России – в 2011 г.
Исследование противовоспалительной активности рофлумиласта показало, что включение его в терапию больных ХОБЛ сопровождалось улучшением функциональных показателей
легких и снижением числа воспалительных клеток в мокроте, таких как нейтрофилы, лимфоциты, эозинофилы. Кроме того, отмечено снижение
выброса воспалительных маркеров нейтрофильной эластазы, ИЛ-8, ФНО-α из клеток крови [30].
В серии крупных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований Record (М2-107),
Opus, Ratio (М-112), EOS (М2-107), HELIOS (М2128), AURA (М-124), HERMES (М-125) у больных
ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения проводилось изучение клинической эффективности
90
рофлумиласта [26, 21]. Доказано, что рофлумиласт не является прямым бронходилататором,
однако благодаря своим противовоспалительным эффектам способен улучшать показатели
функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ. Как
представлено в исследованиях М2-107, М-112 и
OPUS, показатель ОФВ1 после бронходилатационного теста на фоне терапии рофлумиластом
достоверно улучшился, по сравнению с плацебо,
причем результаты последних двух не зависели
от фенотипа ХОБЛ и параллельного приема ИГКС
[20, 41]. Авторы исследований EOS и HELIOS показали, что у больных ХОБЛ с продуктивным
кашлем рофлумиласт в сочетании с салметеролом или тиотропием влияет на улучшение постбронходилатационного ОФВ1 и форсированную
жизненную емкость легких независимо от стадии
заболевания и стажа курения [26]. Результаты
проведенных исследований AURA и HERMES показали, что ОФВ1 достоверно повысился и до (на
40 мл) и после бронходилатационного теста (на
55 мл) в сравнении с группой плацебо [21]. Улучшение клинической картины и качества жизни
больных установлено в исследовании М2-128
[26]. В ходе исследований RATIO и OPUS было
выявлено, что на фоне приема рофлумиласта
частота среднетяжелых и тяжелых обострений
ХОБЛ была достоверно ниже (на 14,3%) в сравнении с группой плацебо, а у пациентов, получавших одновременно ИГКС, частота обострений
ХОБЛ достоверно уменьшилась на 18,8% [20].
В объединенном анализе исследований М-124
и М-125 установлено достоверное снижение в
группе больных ХОБЛ, по сравнению с плацебо,
не только среднего числа тяжелых и среднетяжелых обострений ХОБЛ на 1 пациента в год, но и
значительное увеличение времени до начала 1, 2
и 3-го обострения [21].
В соответствии с современными рекомендациями, рофлумиласт рекомендовано назначать
пациентам с выраженными симптомами, тяжелой или очень тяжелой бронхиальной обструкцией и высоким риском обострений дополнительно к базисной терапии, а при среднетяжелой
обструкции рофлумиласт рекомендован как альтернативный препарат для стандартной терапии
первой линии [29].
Таким образом, несмотря на достигнутые
успехи в лечении ХОБЛ, вопрос рациональной противовоспалительной терапии остается
открытым.
Литература
1. Аверьянов А.В., Зыков К.А. Хроническая обструктивная болезнь легких с частыми обострениями: возможные пути решения проблемы. // Справочник поликлинического врача. 2009. №9. С. 1– 4.
2. Айсанов З.Р., Калманова Е.Н., Стулова О.Ю. Ингибитор
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
фосфодиэстеразы-4 рофлумиласт в лечении хронической обструктивной
20. Calverley P.M., Anderson J.A., Celli B., et al. Salmeterol and
болезни легких. //Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2011. №2.
fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary
С. 2 – 7.
disease // N. Engl. J. Med. 2007. V. 356. No 8. P. 775 – 89.
3. Арутюнов Г.П. Сердечно-сосудистые заболевания и хрони-
21. Calverley P.M., Rabe K.F., Goehring U.M., et al. Roflumilast in
ческая обструктивная болезнь легких – криминальные партнеры. //
symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised
Consilium Medicum. Экстравыпуск. 2011. С. 17 – 19.
clinical trials // Lancet. 2009. Vol. 374. No 9691. P. 685 – 94.
4. Квасникова Ю.В., Меньшикова И.Г., Лоскутова Н.В. Коморбид-
22. Camp P.G. et al. The sex factor: epidemiology and management of
ные психопатологические расстройства у больных хронической обструк-
chronic obstructive pulmonary disease in British Columbia // Can. Respir. J.
тивной болезнью легких. // Дальневосточный медицинский журнал. 2011.
2008. V. 15. –P. 417 – 422.
№ 4. С. 21 – 23.
5.
23.Cazzola M. Current opinion: Pharmacological approcheas in
Лещенко И.В., Баранова И.И. Выбор фиксированных комбина-
ций лекарственных средств в терапии хронической обструктивной болезни легких. // Consilium Medicum. 2010. Т. 12. № 3. С. 5 – 11.
asthma and COPD / Breathe. 2009. V. 6. No1. P. 25 – 35.
24. Claudia C.D., Keith R.W., Guy B.M. Associations between statins
and COPD: a systematic review // BMC Pulm. Med. 2009. V. 2466. № 9. P. 32.
6. Овчаренко С.И. Хроническая обструктивная болезнь легких:
25. Crouse J.R., Raichlen J. S, Riley W.A. Effect of Rosuvastatin on
ситуация в России и пути ее преодоления. // Пульмонология. 2011. № 6. С.
Progression of Carotid Intima-Media Thickness in Low-Risk Individuals With
69 – 72.
Subclinical Atherosclerosis // The METEOR Trial. JAMA. 2007. №. 297. Р. 1344
7.
Павленко В.И, Нарышкина С.В., Колосов В.П. Клинико-функци-
– 1353.
ональное течение ХОБЛ в сочетании с ИБС на фоне комплексной терапии
26. Fabbri L.M., Calverley P.M., Izquierdo-Alonso J.L., et al. Roflumilast
с применением крестора. // Бюллетень физиологии и патологии дыхания.
in moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease treated with
2012. Вып. 45. С. 30 – 34
longacting bronchodilators: two randomised clinical trials // Lancet. 2009.
8. Синопальников А.И., Воробьев А.В. Эпидемиология ХОБЛ: современное состояние актуальной проблемы. // Пульмонология. 2007. №
6. С. 76 – 86.
9.
V. 374. No 9691. P. 695 – 703.
27. Frost F.J. et al. Influencia and COPD mortality protection as
pleiotropic, dose dependent effects of statin // Chest. 2007. V. 131. № 4. P.
Татенкулова С.Н. и др. Влияние статинов на иммунные механиз-
мы воспалительных реакций при ХСН ишемической этиологии. // Сердечная недостаточность. 2010. Т. 10. № 2. С. 107 – 114.
1006 – 1012.
28. Gibson G.J., MacNee W. Chronic obstructive pulmonary disease:
investigations and assessment of severity. Management of Chronic
10. Цветкова О.А., Агапова О.Ю. Перспективы применения статинов в лечении больных с хронической обструктивной болезнью легких. //
Российские медицинские вести. 2011. Том XVI. № 3. С. 4.
Obstructive Pulmonary Disease. ERS Monograph 38. L.; Hanover; Cambrige.
2008.
29.Global Initiative for Chronic Strategy for the Diagnosis,
11. Цейхман И.Я. и др. Влияние терапии системными глюкортикостероидами на эндотелиальную функцию и гемостаз с инфекционным
обострением хронической обструктивной болезнью легких. // Пульмонология. 2012. № 9. С. 40 – 45.
Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.
Updated 2011. www.goldcopd.com
30. Grootendorst D.C., Gauw S.A., Verhoosel R.M., et al. Reduction in
sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast
12. Черняев А.Л., Самсонова М.В. Патологическая анатомия лег-
in patients with COPD // Thorax. 2007. V. 62. No 12. P. 1081.
ких / Атлас. 2-е изд., испр. и доп. серия монографий Российского респи-
31. Hatzelmann A., Morcillo E.J., Lungarella G., et al. The preclinical
раторного общества. Гл. ред. серии Чучалин А.Г. М.: Атмосфера. 2011.
pharmacology of roflumilast-a selective, oral phosphodiesterase 4 inhibitor
С.112, илл.
in development for chronic obstructive pulmonary disease // Pulm.
13. Чучалин А.Г. Белая книга. Пульмонология. Россия. 2003. С. 47.
Pharmacol. Ther. 2010. V. 23. No 4. P. 235.
14. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и со-
32.Hogg J.C. Pathophysiology of airflow limitation in chronic
путствующие заболевания. Часть I. ХОБЛ и поражения сердечно-сосуди-
obstructive pulmonary disease // Lancet. 2004. V. 364. No 9435. P. 709
стой системы. // Русский медицинский журнал. 2008. № 16. С. 58 – 64.
– 721.
15. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких: итоги
33. Laniado-Laborin R., Rendon A. Baurle O. Chronic obstructive
первой декады нового тысячелетия // Сonsilium Medicum. Экстра-выпуск.
pulmonary disease case finding in Mexico in an at-risk population // In J.
2009. С. 2 – 3.
Tuberc. Lung Dis. 2011. V.15. № 6. P. 818 – 823.
16.Чучалин А.Г. Эпидемиология хронической обструктивной
34. Mannino D.M., Buist A.S. Global burden of COPD: risk factors,
болезни легких в России: новые данные проекта GARD // Consilium
prevalence, and future trends // Lancet. 2007. Vol. 370. No 9589. P. 765
Medicum. Экстра-выпуск. 2011. С. 13 – 14.
– 773.
17. Шмелев Е., Шмелева Н. Современные возможности противовоспалительной терапии в пульмонологии // Врач. 2012. № 2 . С.1 – 8.
35. O’Donnell D.E., Parker C.M. COPD exacerbations: Pathophysiology
// Thorax. 2006. V. 61. Р. 354 – 361.
18. Blamoun A. et. al. Statines May Reduce Episodes of Exacerbation
36.Paraskevas K.I, Stathopoulos V., Mikhailidis D.P. Pleiotropic
and the Requirement for Intubation in Patients With COPD: Evidence From
effects of statins: implications for a wide range of diseases// Curr. Pharm.
a Retrospective Cohort Study // Int. J. Clin. Pract. 2008. № 62 (9). P. 1373
2007. V. 13 (35). P. 3622 – 3636.
– 1378.
37. Paul Man S.F., Sin D.D. Effects of Corticosteroids on Systemic
19. Bourbeau J., Christodoulopoulos P., Maltais F., et al. Effect of
salmeterol/fluticasone propionate on airway inflammation in COPD: a
randomised controlled trial // Thorax. 2007. V.62. No 11. P. 938.
Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // The Proceedings
of the American Thoracic Society. 2005. № 2. Р. 78 – 82.
38.Perera W.R., Hurst J.R., Wilkinson T.M., et al. Inflammatory
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
91
УДК 616.151.511: 615.225.4
changes, recovery and recurrence at COPD exacerbation // Eur. Respir. J.
В.В. Войцеховский
2007. V. 29. No 3. P. 527.
39. Rabe K.F. Roflumilast for the treatment of chronic obstructive
40. Rabe K.F. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor
for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. // Br. J.
Pharmacol. 2011. V. 163. No1. P. 53.
41. Rabe K.F., Bateman E.D., O’Donnell D., et al. Roflumilast- an oral
anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a
randomised controlled trial // Lancet. 2005. V. 366. No 9485. P. 563.
42. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A.H. et al. Reduction in
C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after
initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. // Lancet.
2009. № 373. Р. 1175 – 1182.
43. Sin D.D. et al. Effects of fluticasone on systemic markers of
inflammation in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit.
Care Med. 2004. V. 170 (7). P. 760 – 765.
44. Sin D.D. et al. Inhaled corticosteroids and mortality in chronic
obstructive pulmonary disease // Thorax. 2005. V. 60. P. 992 –997.
45. Soyseth V. et al. Statin use is associated with reduced mortality in
COPD // Eur. Respir. J. 2008. V. 29. P. 279 – 283.
46. Stanford R.H., Shen Y., McLaughlin T. Cost of chronic obstructive
pulmonary disease in the emergency department and hospital: an analysis
of administrative data from 218 US hospitals // Treat. Respir. Med. 2006. V.
5. P. 343 – 349.
47. Thakur N. et al. COPD and cognitive imprairment: role of hypoxemia
and oxygen therapy // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2010. № 5. Р. 263
– 269.
48. Theander K. et al. Effects of pulmonary rehabilitation on fatigue,
functional status and health perceptions in patients with chronic obstructive
pulmonary disease: a randomized controlled trial // Clin. Rehabil. 2009. V.
23. P. 125 –136.
49. Viegi G. et al. Definition, epidemiology and natural history of COLD
// Eur. Respir. J. 2008. V. 30. P. 993 – 1013.
50.Wouters E.F., Bredenbröker D., Teichmann P. Effect of the
phosphodiesterase 4 inhibitor roflumilast on glucose metabolism in patients
with treatment-naive,newly diagnosed type 2 diabetes mellitus // J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2012. V. 97. No 9. E. 1720 – 25.
51. Тenor H. Phosphodiesterases as Drug Targets // Ed. By S.H. Francis
et al. Handbook of Experimental Pharmacology. V.204. Berlin. Heidelberg.
2011.
Координаты для связи
Павленко Валентина Ивановна, доктор мед.
наук, доцент кафедры факультетской терапии
ГБОУ ВПО «Амурская ГМА» Минздрава России, 675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95,
e-mail:amurvip@front.ru
92
ОБМЕН ОПЫТОМ
pulmonary disease // Expert Rev. Resp. Med. 2010. V. 4. No 5. P. 543.
ГБОУ ВПО «Амурская ГМА»
Минздрава России
г. Благовещенск
ПРИМЕНЕНИЕ ДАБИГАТРАНА
ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ
ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ У
БОЛЬНЫХ ГЕМАТОГЕННЫМИ
ТРОМБОФИЛИЯМИ
Под термином гематогенная тромбофилия понимают все наследственные (генетически обусловленные) и приобретенные (вторичные, симптоматические) нарушения гемостаза, которым свойственна
предрасположенность к раннему появлению и рецидивированию тромбозов, тромбоэмболий, ишемий
и инфарктов органов [3, 17]. Таким образом, тромбофилия определяется как предрасположенность или
восприимчивость к тромбозу в более молодом, чем
в общей популяции, возрасте при ряде известных
дефектов гемостаза, заболеваний или патологических состояний [17]. Современная классификация
тромбофилий включает большое количество наследственных и приобретенных состояний, сопровождающихся тромботическими осложнениями [3,
17]. В то же время не следует путать понятие «тромбофилия», при которой всегда есть зарегистрированный эпизод тромбоза, тромбофлебита или
тромботических нарушений функций различных органов с термином «факторы тромбогенного риска»
[17], обозначающим всего лишь носительство генетических факторов повышенной свертываемости
крови без клинических проявлений и изменений в
коагулограмме, и терминами «состояние тромботической готовности» [17] или «гиперкоагуляционный
синдром» [10], при которых кроме генетической
предрасположенности имеет место выявляемая
лабораторными методами гиперкоагуляция или активация тромбоцитов, но без зарегистрированных
фактов тромботических осложнений.
В настоящее время интерес к повышенной свертываемости крови настолько высок, что постоянно
появляется множество исследований, посвященных
профилактической антикоагулянтной терапии при
этих состояниях.
Профилактика антикоагулянтами непрямого
действия (АНД) и терапия тромбозов стала широко
использоваться в клинике с начала 50-х годов прошлого столетия. В СССР инициаторами применения
АНД были Б.В. Кушелевский, П.Е. Лукомский и Е.И.
Чазов [2]. Однако впоследствии интерес к данной
группе препаратов существенно снизился. Объяснялось это с одной стороны широким внедрением
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
в практику антикоагулянтов прямого действия, а с
другой – недостаточно полноценным лабораторным контролем за действием АНД и неотработанностью оптимальных доз препаратов, что приводило к развитию большого числа геморрагических
осложнений [2]. В последнее десятилетие, в связи с
необходимостью проведения многолетней антикоагуляционной терапии и разработкой новой эффективной методологии мониторинга дозировок АНД
[2, 4, 16], интерес к лечебно-профилактическому
применению АНД снова вырос, особенно с появлением на российском фармацевтическом рынке
варфарина.
До недавнего времени в России преимущественно использовались антикоагулянты непрямого
действия, по химической структуре разделяющиеся
на три подгруппы [5]: производные монокумарина
(варфарин, аценокумарол), кумарина (этил бискумацетат), индандиона (фениндион).
За первое десятилетие нового века в нашей
стране варфарин практически вытеснил из применения в медицинской практике все другие антикоагулянты непрямого действия. Варфарин был синтезирован в 1948 году в США. Название «варфарин»
(англ. warfarin) происходит от аббревиатуры WARF
(англ. Wisconsin Alumni Research Foundation) + окончание -arin, указывающее на связь с кумарином.
Варфарин был зарегистрирован как яд для грызунов в США в 1948 году и сразу же получил широкое
распространение [37]. После того как в 1951 году
призывник армии США безуспешно пытался покончить жизнь самоубийством, приняв несколько доз
варфарина в составе яда для грызунов и полностью
выздоровел в госпитале, где ему вводили витамин
K (уже тогда известный как специфический антидот), были начаты исследования по применению
варфарина в качестве терапевтического антикоагулянта [37]. Обнаружено, что варфарин превосходит
по эффективности дикумарол (первый препарат антикоагулянтного действия из группы кумаринов), и в
1954 году он был одобрен для медицинского использования у людей.
Когда больной принимает варфарин, плазменные уровни протромбина и факторов VII, IX и X,
формируемых печенью, начинают падать, свидетельствуя, что варфарин имеет мощное действие,
подавляющее синтез этих соединений печенью.
При применении этого препарата блокируется так
же синтез двух физиологических антикоагулянтов
– белков С и S. Варфарин вызывает этот эффект,
конкурируя с витамином К за реактивные участки
в ферментативных процессах при формировании
протромбина и других трех факторов свертывания,
блокируя действие витамина К. При начале приема
варфарина процесс свертывания не блокируется
немедленно, поскольку прежде должен произойти
естественный расход уже присутствующих в плазме протромбина и других факторов свертывания,
на которые действует варфарин [5]. Максимальное
действие препарата проявляется на 3 – 5 день от начала применения и прекращается через 3 – 5 дней
после отмены.
Начальная доза варфарина, как правило, составляет 5 мг/сут. (2 таблетки). Дальнейший режим
дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от результатов определения протромбинового времени и/или международного нормализованного отношения (МНО). Протромбиновое время
при преме варфарина должно быть увеличено в 2-4
раза от исходного, а МНО в большинстве случаев
должно достигать 2 – 3 МЕ. У стариков, онкологических больных и в ряде других ситуаций, МНО в
Резюме
Dabigatran for prevention thrombosis in patients
with hematogenous thrombophilia
V.V. Voitsehovsckij
Приведен обзор литературы, посвященной применению дабигатрана – прямого ингибитора
тромбина для первичной и вторичной профилактики тромбообразования. Преимуществом дабигатрана перед варфарином является меньший
риск развития геморрагических осложнений, отсутствие необходимости постоянного лабораторного контроля, следовательно, при его использовании появляется возможность проведения
длительной профилактики тромбообразования
у пациентов, проживающих на территориях, отдаленных от крупных медицинских центров, что
очень важно для жителей России. Приведены два
случая успешного применения дабигатрана с целью длительной антикоагуляционной терапии у
больных наследственными тромбофилиями.
Ключевые слова: гематогенные тромбофилии,
дабигатран
Summary
A brief review of the literature devoted to the application of dabigatran - direct thrombin inhibitor for primary and secondary prevention of thrombosis. The
advantage of dabigatran before warfarin is less risk of
bleeding complications , no need for a permanent laboratory control, and therefore , when it is used there
is a possibility of long-term prevention of thrombotic
events in patients living in areas remote from major
medical centers , which is very important for the people of Russia . Are two cases of successful application
of dabigatran for the prevention of thrombotic events
in patients with hereditary thrombophilia .
Key words: hematogenous of thrombophilia, dabigatran
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
93
процессе лечения варфарином должно быть несколько меньшим (1,4 – 2,0) [2, 6].
Однако в процессе применения этого препарата определился и ряд его недостатков. В первую очередь это необходимость частого лабораторного контроля в связи с высоким риском кровотечений [7,
8, 12]. Ввиду особенностей Российской Федерации
– низкой плотности населения на больших территориях, значительной отдаленности ряда населенных
пунктов от медицинских центров и т.д., во многих
районах нет возможности не только контролировать
МНО, но и систематически наблюдать пациента [9,
14]. Другие, реже встречающиеся осложнения терапии варфарином, - диарея, повышение активности печеночных трансаминаз, остеопороз, экзема,
некроз кожи, васкулиты, алопеция [2, 6, 9]. У части
больных отмечается генетически обусловленная высокая резистентность к кумаринам, эту патологию
связывают с нарушением в печени сродства клеточных рецепторов к кумаринам [2]. Варфарин противопоказан в первой трети беременности, поскольку
высок риск развития врожденных дефектов плода,
при тяжелых поражениях печени (гепатиты и циррозы), в течение 6 месяцев после перенесенного
геморрагического инсульта, при различных кровотечениях. Не рекомендуется назначение варфарина
пациентам с гематогенными тромбофилиями, обусловленными дефицитом физиологических антикоагулянтов – протеинов С и S, поскольку у больных с
наследственным дефицитом этих антикоагулянтов
их дальнейшее угнетение на фоне приема варфарина приведет к гиперкоагуляции и тромбообразованию, т.н. «синдром рикошета» [3, 15].
Применение парентеральных антикоагулянтов
с целью профилактики тромбообразования довольно обременительно для больного и часто заканчивается низкой приверженностью к лечению.
В связи с вышеизложенным, в последнее время активно идет поиск альтернативных препаратов
для проведения профилактики тромбозов у пациентов, которым по каким-либо причинам противопоказан варфарин [11, 22, 23, 28, 30, 34]. Наиболее
эффективными и удобными в применении считаются оральные антикоагулянты – прямой ингибитор
тромбина дабигатран [29] и прямые ингибиторы
фактора Ха – ривароксабан [39, 46] и апиксабан [33,
40].
В первую очередь поиском альтернативных антикоагулянтов занимались кардиологи, т.к. в силу
вышеуказанных причин их не устраивал варфарин
как препарат первой линии антикоагулянтной терапии у пациентов с нарушением ритма [13, 21, 24, 49],
в частности, при проведении кардиоверсий [1, 18].
Дабигатран (дабигатрана этексилат) – антикоагулянт для приема внутрь, являющийся эффективным, конкурентным, обратимым, прямым
94
ингибитором тромбина. Он отличается быстрым наступлением эффекта с достижением максимальной
концентрации в плазме, в интервале от 30 мин. до
2 ч. после приема и временем полувыведения от 12
до 17 ч.
Дабигатран связывается с активным сайтом молекулы тромбина гидрофобными связями, благодаря чему становится невозможным превращение
фибриногена в фибрин, т.е. блокируется заключительный этап каскада коагуляции и образования
тромба. Теоретически это представляется очень
важным свойством, так как ингибирование тромбина, находящегося на поверхности тромба, способно
ограничивать его рост. Дабигатран подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином,
и дозозависимо ингибирует тромбинообразование,
стимулированное тканевым фактором в бестромбоцитарной плазме, а также снижает эндогенное
образование тромбина. У больных, получающих
дабигатран, удлиняется тромбиновое, экариновое,
активированное частичное тромбопластиновое и
протромбиновое время. Препарат не метаболизируется изоферментами CYP450 и слабо взаимодействует с другими лекарствами. Около 80 % препарата выводится из организма почками, а период
его полувыведения из крови составляет от 14 до 17
ч. Дабигатран начинает действовать быстро, после
перорального приема концентрация достигает максимума через 0,5 - 2,0 ч. Прием пищи не влияет на
биодоступность дабигатрана. Препарат дает прогнозируемый и стабильный антикоагулянтный эффект,
поэтому для лечения и профилактики тромбозов
и эмболий можно использовать фиксированные
дозы без необходимости лабораторного контроля.
Последнее создает условия для более широкого
применения антикоагулянта за счет присоединения
его к лечению больных, у которых изменение дозы
варфарина на основании регулярного определения
МНО не представляется возможным.
Важнейшим в истории изучения дабигатрана
явилось исследование RE-LY (Randomized Evaluation
of Longterm anticoagulant therapY. Рандомизированная оценка длительной антикоагулянтной терапии)
[25, 38], в котором для больных с фибрилляцией
предсердий (ФП) выявлена потенциальная замена
антагонистам витамина К и, прежде всего, варфарину. В этом исследовании, запланированном с использованием гипотезы демонстрации отсутствия
превосходства (non-inferiority), или равноценности
сравниваемых вмешательств, с декабря 2005 г.
включены 18113 пациентов с мерцательной аритмией (МА) и высоким или умеренным риском развития
инсульта. Эти пациенты были рандомизированы в 3
группы. В одной из них больным открыто (без «ослепления» и плацебо-контроля) подбиралась и поддерживалась доза варфарина с целевым значением
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
МНО от 2 до 3. В двух других группах больным «вслепую» назначалась одна из двух, отобранных на
основании более ранних исследований, доз дабигатрана: 110 мг 2 раза в день (группа Д110) или 150
мг 2 раза в день (группа Д150). Медиана продолжительности лечения и наблюдения составила 2 года.
Основными исходами, частоту которых сравнивали
в группах больных, были инсульт и системные (артериальные) эмболии. Кроме того, сопоставляли частоту кровотечений. Ежегодная частота развития инсульта и/или системных эмболий составила 1,69% в
группе варфарина, 1,53 % – в группе меньшей дозы
дабигатрана (Д110) и 1,11 % – в группе Д150. Абсолютное преимущество большей дозы дабигатрана
перед варфарином, составившее 0,5 %, оказалось
статистически значимым: относительный риск (ОР)
0,66 при 95 % доверительном интервале (ДИ) от 0,53
до 0,82 (p<0,001, исходя из гипотезы превосходства).
Меньшая доза дабигатрана не уступала варфарину:
ОР 0,91 при 95 % ДИ от 0,74 до 1,11 (р<0,001, исходя
из гипотезы отсутствия превосходства). Дабигатран,
используемый без какого-либо коагулологического
контроля, имел преимущество перед дозируемым
по результатам определения МНО варфарином
не только с позиций профилактики эмболических
осложнений. Ежегодная частота кровотечений составила 3,36 % в группе варфарина, 2,71 % в группе Д110 (p=0,003) и 3,11 % в группе Д150 (p=0,31).
Ежегодная частота геморрагических инсультов составила 0,38, 0,12 (р<0,001) и 0,1 % (p<0,001) соответственно. Таким образом, применение меньшей
дозы дабигатрана по сравнению с использованием
варфарина у больных МА сопровождалось сходной
с таковой в группе варфарина частотой развития инсультов и эмболий, но несло с собой меньшую угрозу геморрагических осложнений, включая меньший
риск кровоизлияний в мозг. Использование большей дозы дабигатрана (150 мг 2 раза в сутки) вело
к наименьшему риску развития инсульта и эмболий
(по сравнению с варфарином и дозой дабигатрана
в 110 мг 2 раза в сутки) и формально не имело преимуществ по частоте больших кровотечений перед
варфарином. При этом достоверно меньшей, чем в
группе варфарина, была частота угрожающих жизни кровоизлияний в мозг. Таким образом, в одном
исследовании был найден более эффективный и более безопасный подход к профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с МА (большая и
меньшая дозы дабиаграна, соответственно) [26, 27,
28]. Преимущество антикоагулянтной терапии и гораздо меньшее количество осложнений при использовании дабигатрана подтвердили другие исследования, проведенные впоследствии [35, 36, 42, 43].
Учитывая негативный опыт применения предшественника дабигатрана – ксимелагатрана [31],
в исследовании RE-LY особое внимание уделялось
контролю гепатотоксичности. При тщательном ежемесячном мониторинге не было выявлено повышенной гепатотоксичности дабигатрана по сравнению с варфарином [32].
Существуют определенные правила при переводе пациента на дабигатран после приема других антикоагулянтов и наоборот. При переводе пациента
с антагонистов витамина К (АВК) на дабигатран следует прекратить их прием, когда МНО станет < 2,0, и
начать прием дабигатрана [19].
Дабигатран может повышать МНО, поэтому при
переходе на антагонисты витамина К для оценки их
действия МНО рекомендуется измерять через 2 дня.
Начало лечения антагонистами витамина К зависит
от функции почек: если клиренс креатинина (КлКр)
≥ 50 мл/мин., следует назначить АВК за 3 дня до отмены дабигатрана, если КлКр ≥ 30, но < 50 мл/мин,
назначить АВК за 2 дня до отмены дабигатрана, если
КлКр15–30 мл/мин., назначить АВК за 1 день до отмены дабигатрана [19].
При переводе пациента с дабигатрана на парентеральные антикоагулянты необходимо их назначить через 12 часов после приема последней дозы
дабигатрана. При переводе с парентеральных антикоагулянтов на дабигатран следует принять дабигатран вместо очередной инъекции или за 2 часа до
нее, в случае внутривенного введения назначить дабигатран одновременно с прекращением инфузии
нефракционированных гепаринов. [19].
В настоящее время дабигатран активно используется с целью первичной и вторичной профилактики тромбообразования у больных с различными
сердечно-сосудистыми заболеваниями [44, 50],
хорошо зарекомендовал себя для профилактики
ишемического инсульта у больных с нарушением
сердечного ритма [49].
Осложнения при применении дабигатрана
встречаются очень редко. Из зарегистрированных
это – кровотечения, анемия, тромбоцитопения,
нарушения функции печени и почек, повышение
активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, сыпь и зуд, бронхоспазм, боль в
животе, диарея, диспепсия, тошнота, изъязвление
слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта,
гастроэзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная
болезнь, рвота, дисфагия.
Противопоказания для приема дабигатрана: известная гиперчувствительность к дабигатрана этексилату или к любому из вспомогательных веществ;
тяжелая степень почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин.); активное клинически значимое
кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза; поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
95
геморрагический инсульт в течение 6 месяцев до
начала терапии; одновременное назначение кетоконазола для системного применения; нарушения
функции печени. Не рекомендуется использовать
препарат дабигатрана у пациентов с механическими протезами клапанов сердца, у таких пациентов
наблюдалась повышенная частота тромбоэмболических осложнений, ранних послеоперационных
кровотечений и общего числа кровотечений по
сравнению с варфарином [45].
До недавнего времени противники замены
варфарина на дабигатран приводили в качестве
аргумента отсутствие антидота при развитии кровотечения на фоне приема дабигатрана. Однако риск
развития кровотечений в данном случае гораздо
ниже, чем при приеме варфарина. И в настоящее
время препарат, который может быть использован
при возникновении кровотечения на фоне дабигатрана, проходит клинические испытания [41, 47].
Высокая эффективность дабигатрана позволила
использовать его для профилактики тромбообразования у больных наследственными гематогенными
тромбофилиями. Однако публикаций, посвященных применению дабигатрана при гематогенных
тромбофилиях наследственного генеза, в настоящее время недостаточно. В гематологическом кабинете Амурской областной консультативной поликлиники и гематологическом отделении Амурской
областной клинической больницы (АОКБ) с 2011 г.
дабигатран активно используется для профилактики тромбообразования у таких больных. В связи с
вышеизложенным приводим два случая успешной
длительной профилактики дабигатраном тромботических осложнений у больных наследственными
тромбофилиями.
Больной Х., 1949 г.р., поступил в регионарный
сосудистый центр (РСЦ) АОКБ с жалобами на одышку при небольшой физической нагрузке, умеренную слабость; редкий кашель со скудным количеством слизистой мокроты. Болей в грудной клетке
не отмечал.
Из анамнеза известно, что с 20 летнего возраста
больному был выставлен диагноз – тромбофлебит
вен нижних конечностей. В 1977, 1982, 1999, 2001 гг
– тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), инфаркт пневмония. В 2003 г. больному была выполнена перевязка подвздошной вены слева. Страдает
гипертонической болезнью около 5 лет. Повышение
артериального давления (АД) максимально до 140 и
90 мм рт.ст. Диагноз ИБС выставлен в 2003 г., в этом
же году был диагностирован инфаркт миокарда.
Ухудшение состояния с февраля 2011 г., когда стала
нарастать одышка, боли в грудной клетке, в апреле
отмечал кровохарканье. Обращался самостоятельно к ангиохирургам, данных за ТЭЛА не выявлено,
даны рекомендации по амбулаторному лечению
96
– постоянно принимал аспирин 375 мг. 25.05.2011
доставлен в РСЦ бригадой скорой медицинской помощи с клиникой острого коронарного синдрома и
ТЭЛА.
Наследственность: брат погиб от ТЭЛА в возрасте 45 лет, у сына – флеботромбоз глубоких вен правой нижней конечности с 23 лет.
Состояние больного при поступлении в РСЦ
расценено как тяжелое. На коже – умеренно выраженый диффузный цианоз. Периферические
лимфоузлы не увеличены. Тахикардия до 120 ударов в минуту. Артериальное давление 110 и 60 мм
рт ст. При аускультации сердца отмечено усиление
и акцент II тона над лёгочной артерией и трёхстворчатым клапаном, систолический шум в этих точках,
расщепление II тона. В нижних отделах правого лёгкого выслушивали ослабление дыхания, влажные
хрипы, шум трения плевры. Патологии со стороны
органов брюшной полости и почек не выявлено. На
обеих голенях отеки.
Клинический анализ крови: гемоглобин 147 г/л;
эритроциты – 4,70 × 1012/л; лейкоциты – 8,9×109/л;
СОЭ – 22 мм/ч; сегментоядерные – 62%; моноциты
– 5%; лимфоциты – 33%; тромбоциты – 320×109/л.
Биохимический анализ крови общий белок – 76
г\л; глюкоза – 6,6 ммоль/л; мочевина – 7,6 ммоль/л;
креатинин – 135 мкмоль/л; билирубин – 15,2 – 3,2 –
12,0 мкмоль/л; холестерин – 3,61 ммоль/л; бетталипопротеиды высокой плотности – 1,17 ммоль/л; бетталипопротеиды низкой плотности – 2,33 ммоль/л;
коэффициент атерогенности 2,1%; АСАТ – 26 Ед/л;
АЛАТ – 25 Ед/л; фибриноген – 8 г/л; ПТИ – 76%;
АЧТВ – 40 ``; К – 4,88 ммоль/л; Na – 146,5 моль/л;
Cl – 104,2 ммоль/л, Д-димер – 0,5 (норма – N – до
0,3), тропонин I – 0,70 (N до 0,04).
Исследование системы гемостаза (10.06.11):
АПТВ – 42 с., протромбин – 109%, МНО – 1,12, тромбиновое время – 15 с., фибриноген – 8,16 г/л, РФМК
– 9,00 (N – до 4,0), Д-димеры – 0,4 (N – менее 0,3),
антитромбин III – 77,5%, скрининг нарушений в системе протеина С – 0,55 (N - 0,7-1,6), активность протеина С – 47% (N – 70 – 140%), резистентность фактора Vа к АПС – 1,24 (N -0,8 – 1,4), XIIa-зависимый
фибринолиз – 19 мин. плазминоген – 80%, активность фактора VIII – 174% (N – 70-150%), спонтанная
агрегация тромбоцитов – 1,23 отн. Ед. – 0,67%, АДФ
(радиус) – 8,8% (N – 5,7 – 9,5), АДФ (%) – 15,32 (N –
43 - 61), ристомицин (радиус) – 7,68 (N – 7,6 – 10,2),
ристомицин (%) – 46,64 (N – 59 - 84), адреналин (радиус) – 3,46 (N – 5,4 – 8,5), адреналин (%) – 35,69 (N
– 36 – 56), коллаген (радиус) – 8,06 (N – 6,6 – 12,8),
коллаген (%) – 61,39 (N – 57 – 72). Волчаночный
антикоагулянт не обнаружен. Заключение: в плазменном звене гемостаза хронометрическая нормокоагуляция на всех этапах свертывания. Резко повышено количество фибриногена (8,16). Повышено
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
количество Д-димера и РФМК (признак активации
внутрисосудистого свертывания). Количество антитромбина III в норме. Резко снижена активность
протеина С и выявлены значительные нарушения в
системе протеина С. Резерв плазминогена в норме.
Скорость фибринолиза немного замедлена. Повышена активность VIII фактора. Спонтанная агрегация тромбоцитов в пределах нормы. Агрегационная
способность тромбоцитов при индукции АДФ и ристомицином снижена, с коллагеном и адреналином
в норме.
Определение генетических полиморфизмов,
ассоциированных с риском развития тромбофилии
у пациента (14.06.2011). Заключение: обнаружены
полиморфизмы: F1-455 G>A; 807C>T(F224F); PAI -I-675
5G>4G в гетерозиготном состоянии.
Учитывая наследственность по тромботическому синдрому, проведено обследование сына пациента Х., (26 лет, с 23 лет - флеботромбоз глубоких
вен правой нижней конечности). Коагулограмма
сына пациента Х: в плазменном звене гемостаза
хронометрическая нормокоагуляция на всех этапах
свертывания; количество фибриногена в норме;
признаков активации внутрисосудистого свертывания нет (уровень РФМК и Д-димеров в норме);
волчаночный антикоагулянт отсутствует; количество
антитромбина III в норме; резко снижена активность
протеина С (44% при норме 70 – 140%) и выявлены
значительные нарушения в системе протеина С, что
может вызвать развитие тромбозов; резерв плазминогена в норме; немного ускорен фибринолиз;
агрегационная способность тромбоцитов умеренно снижена при индукции АДФ; спонтанная агрегация в пределах нормы. Определение генетических
полиморфизмов, ассоциированных с риском развития тромбофилии у сына пациента, заключение:
обнаружены полиморфизмы: 807C>T(F224F); 1565
Т>С (Leu33Pro) в гетерозиготном состоянии, PAI -I-675
5G>4G в гомозиготном состоянии.
ЭКГ больного Х от 25.05.2011: синусовая тахикардия, ЧСС 109 в минуту; гипертрофия всех отделов сердца, с учетом анамнеза исключить рубцовые изменения заднедиафрагмальной области,
дифференцировать с острой перегрузкой правого
желудочка; ишемия субэпикарда переднеперегородочной области. ЭКГ от 26.05.2011: синусовый ритм,
ЧСС 75в мин.; признаки подострой стадии заднедиафрагмального ИМ; глубокая ишемия субэпикарда
переднеперегородочной и верхушечной областей.
ЭКГ от 27.05.2011: ритм синусовый, ЧСС 66 в мин.,
дальнейшая динамика инфарктных признаков, подострая стадия. При проведении последующих ЭКГ
отмечалась дальнейшая динамика подострой стадии инфаркта миокарда.
ЭХОКГ (08.06.2011) Заключение: камеры сердца не расширены, повышена нагрузка на правые
отделы; гипертрофия миокарда правого (ПЖ) и
левого желудочков (ЛЖ); нарушение локальной
сократимости среднего переднеперегородочного,
среднего переднего сегментов по типу гипокинеза;
уплотнены стенки аорты; уплотнены створки аортального клапана (АК), митрального клапана (МК);
митральная регургитация I ст., аортальная I ст., трикуспидальная II ст., легочная гипертензия II ст., неоднородность миокарда ЛЖ; фальш-трабекула в полости ЛЖ; глобальная сократительная способность
миокарда ЛЖ сохранена (ФВ59%); диастолическая
дисфункция по I типу.
КТ органов грудной полости (25.05.11). КТ-признаки единичных участков звездчатого локального
пневмосклероза в парамедиастинальном отделе
S1-2 верхней доли левого легкого и в заднем субплевральном отделе S6 правого легкого. Признаки
легочной гипертензии. Субплевральное уплотнение
легочной ткани в области задней поверхности S6,
S10 правого легкого. Линейный незначительный
пневмосклероз в S10 левого легкого. КТ органов
грудной полости (12.06.11): КТ-признаки правосторонней нижнедолевой пневмонии, гидроторакса
справа, эмфиземы, пневмосклероза.
Пульмонолог (25.05.11): рецидивирующая тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии (ЛА).
Инфаркт легкого S6, 10 справа. ДН II.
Триплексное сканирование венозной системы
бассейна нижней полой вены (НПВ) (25.05.11): признаки посттромбофлебитической болезни (ПТФБ)
подвздошно-бедренного сегмента с двух сторон.
НПВ проходима. Подвздошные справа – проходимы, слева ОПВ – проходимы, наружная подвздошная вена (НарПВ) – кровоток не лоцируется, в просвете эхогенные массы. Справа: общая берцовая
вена (ОБВ) проходима. Поверхностная бедренная
вена (ПБВ) – пристеночно эхогенные массы (реканализация), подколенная вена (ПКВ), берцовые –
проходимы, ретроградный сброс. Слева: ОБВ, ПБВ
– пристеночные эхогенные массы (реканализация).
ПКВ, берцовые – ретроградный сброс, проходимы.
Поверхностные вены проходимы, сжимаемы при
компрессии.
Выставлен клинический диагноз. Основной.
Гематогенная тромбофилия, комбинированная
форма: дефицит физиологического антикоагулянта
протеина С, генетический тромбогенный полиморфизм генов F1 (фибриноген), PAI-I (ингибитор активатора плазминогена), гетерозиготные варианты,
угнетение фибринолиза, гиперфибриногенемия,
повышение активности фактора VIII. Осложнение:
Рецидивирующий тромбоэмболический синдром.
Рецидивирующая тромбоэмболия мелких ветвей
легочной артерии. Инфаркт-пневмония в S6-10
справа. ДН II. Подострое легочное сердце. Легочная
гипертензия II. Тромбофлебит глубоких вен нижних
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
97
конечностей (с 20 лет). ХСН IIА. ФКIII. ИБС. Инфаркт
миокарда переднеперегородочной, верхушечной
областей, без зубца Q от 25.05.11 г., подострая стадия. Постинфарктый кардиосклероз (ИМ в 2003 г.).
Желудочковая экстрасистолия 4а градации по Lown.
Артериальная гипертензия I степени, риск IV. Сопутствующий: Язвенная болезнь 12-перстной кишки, ст.
ремиссии.
Проводилось лечение: гепарин внутривенно дозатором под контролем АЧТВ 48 часов, затем фраксипарин 0,6×2 раза в сутки, моносан 10 мг в сутки,
аспирин 0,5 1/4т в сутки, клопидогрель 75 мг в сутки,
бидоп 5 мг в сутки, омепразол 20 мг в сутки, проведен курс антибактериальной терапии цефтриаксон
2 гр внутривенно с последующей заменой на леволет 0,5 два раза в сутки, ингаляции с лазолваном и
гепарином через небулайзер, препараты калия и
магния и т.д.
После того как острые проявления ТЭЛА были
купированы, отмечена стойкая положительная
динамика подострой стадии инфаркта миокарда,
встал вопрос о постоянной пролонгированной вторичной тромбопрофилактике. Варфарин больному
был противопоказан из-за наследственного дефицита протеина С. В качестве средства длительной
тромбопрофилактики был рекомендован дабигатран (препарат «Прадакса») в суточной дозе 220 мг,
ежедневно. В течение двух с половиной лет за больным ведется динамическое наблюдение. В течение
этого времени на фоне приема прадаксы рецидивов тромбоэмболического синдрома не отмечено.
Ведется мониторинг функции почек и печени, клиренса креатинина и мочевины. Каких либо побочных действий дабигатрана не было диагностировано. В случае оперативных вмешательств, угрозы или
повторных возникновениях тромботических осложнений пациенту будет показан перевод на клексан
в комбинации с заместительной терапией препаратом «Сепротин» (концентрат протеина С).
Сыну пациента, которому также был выставлен
диагноз наследственной гематогенной тромбофилии, тоже рекомендована тромбопрофилактика
препаратом дабигатрана.
Больной Ч., 1993 г.р., поступил в региональный
сосудистый центр 16.10.2012 с клиникой тромбоэмболии легочной артерии. Предъявлял жалобы на
слабость, кашель со слизистой мокротой, повышение температуры до 38,7°С, эпизод кровохарканья.
Из анамнеза выяснено, что отец и дед пациента
по отцовской линии погибли от тромбоэмболии легочной артерии в возрасте 30 и 37 лет.
При объективном осмотре на момент поступления отмечалась выраженная одышка, цианоз верхней половины туловища. Тахикардия до 120 ударов
в минуту. Артериальное давление 100 и 60 мм рт.
ст. При аускультации сердца отмечено усиление и
98
акцент II тона над лёгочной артерией и трёхстворчатым клапаном, систолический шум в этих точках,
расщепление II тона. В нижних отделах правого лёгкого выслушивали ослабление дыхания, влажные
хрипы. Патологии со стороны органов брюшной полости и почек не обнаружено. Отек правой голени.
Клинический анализ крови от 16.10.2012: эритроциты – 4,8 ×1012/л, гемоглобин 139 г/л, лейкоциты – 21×109/л, палочкоядерные – 7%; сегментоядерные – 63%, лимфоциты – 20%, моноциты – 10%,
тромбоциты – 180×109/л, СОЭ – 8 мм/ч.
В биохимическом анализе крови без патологии.
Анализы крови на гепатиты, ВИЧ, сифилис – отрицательные. Анализ мочи без патологии.
На ЭКГ определялись все признаки, характерные для ТЭЛА.
ЭХОКГ 25.10.2012. Камеры сердца не расширены; уплотнены створки МК, АК и ТК; клапанный
аппарат интактен; регургитация на ТК+; диастолическая, систолическая функции ЛЖ не нарушены;
диффузная неоднородность структуры миокарда.
УЗДГ вен нижних конечностей. 07.11.2012. Глубокие и поверхностные вены левой нижней конечности проходимы. Просвет свободный, вены полностью отвечают на компрессию. Кровоток фазный,
синхронизирован с дыханием. Глубокие вены правой нижней конечности ОБВ, ГБВ, берцовые вены
проходимы. Вены из медиальной и латеральной
суральной группы, начиная со средней трети голени тромбированы. ПКВ – тромбирована с элементами пристеночной реканализации, окклюзионный
тромбоз распространяется до средней трети бедра,
а выше тромбоза массы продолжаются только вдоль
передней стенки на 1/2 просвета сосуда до места
впадения ГБВ. Подкожные вены правой ноги: БПВ
– проходима на всем протяжении. МПВ: со средней
трети стенки утолщены, повышенной эхогенности, а
с верхней трети в просвете тромбомассы, впадают
в ПБВ 5 см выше верхнего края подколенной ямки.
Рентгенография органов грудной клетки:
16.10.12. Левостороння сегментарная пневмония
(S5).
Осмотр сосудистым хирургом 13.11.12. ПТФС правой нижней конечности в стадии реканализации.
Получал лечение: фраксипарин, пентоксифиллин внутривенно капельно, левофлоксацин,
цефтриаксон, дезинтоксикационная терапия, ацетилсалициловая кислота, отхаркивающие.
Впервые осмотрен гематологом в декабре
2012 г. С учетом наследственности, наличия тромботических осложнений в молодом возрасте, высказано предположение о наследственной гематогенной
тромбофилии.
Выполнена коагулограмма, где диагностировано низкое содержание антитромбина III – 71%, других изменений не было выявлено.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
Определение генетических полиморфизмов,
ассоциированных с риском развития тромбофилии:
FGB (β-фибриноген) -455 G>A, ITGA2 (GP 1a) (интегрин
альфа 2 – тромбоцитарный рецептор к коллагену):
807С>T (F224F), PAI -I-675 (ингибитор активатора
плазминогена) 5G>4G в гетерозиготном состоянии.
Выставлен диагноз: гематогенная тромбофилия, мультигенная форма, обусловленная снижением уровня физиологического антикоагулянта антитромбина III, тромбогенным полиморфизмом генов
FGB -455 G>A, ITGA2 (GP 1a): 807С>T (F224F), PAI -1-675
5G>4G (гетерозиготы). Осложнение: Тромбоэмболия
мелких ветвей легочной артерии. Инфаркт пневмония слева в нижней доле. ДНI. ПТФС правой нижней
конечности, стадия реканализации.
Назначен варфарин в первоначальной дозе
5 мг в сутки, коррекция дозы под контролем МНО.
При снижении антитромбина III до 56% проводились трансфузии свежезамороженной плазмы.
Учитывая, что менее 50% уровень антитромбина III
за время наблюдения не снижался, коммерческий
препарат антитромбина III не вводили.
Несмотря на повышение дозы варфарина до 7,5
мг уровень МНО 2 – 3 достичь не удавалось. Максимальное повышение МНО – 1,9, в основном колебания отмечались в пределах 1,2 – 1,6. В связи с этим
был выполнен анализ генетических полиморфизмов, связанных с нарушением метаболизма варфарина – заключение: риск развития нарушений
метаболизма варфарина минимальный = 0,25%.
Однако дальнейший прием варфарина не привел к
повышению МНО до желаемых цифр – 2-3. В марте
2013 года имел место повторный рецидив ТЭЛА на
фоне приема варфарина и терапии коррекции антитромбина III.
После разрешения ТЭЛА было принято решение
о пролонгированной тромбопрофилактике оральным антикоагулянтом дабигатрана этиксилатом
(прадаксой) 220 мг в сутки. На такой дозе дабигатрана состояние пациента остается удовлетворительным. Рецидивирования тромбоэмболического
синдрома не отмечается. Ведется мониторинг функции почек и печени, клиренса креатинина и мочевины. Каких-либо побочных действий дабигатрана не
было диагностировано.
В заключении необходимо сказать о том, что
прямой ингибитор тромбина – дабигатран (препарат прадакса) является эффективным средством
профилактики тромбообразования у больных гематогенными тромбофилиями. Его преимуществом
перед варфарином является меньший риск геморрагических осложнений, отсутствие необходимости
постоянного лабораторного контроля, в частности,
показателя МНО, а, следовательно, появляется возможность проведения длительной профилактики
тромбообразования у пациентов, проживающих на
территориях, отдаленных от крупных медицинских
центров, что очень важно для жителей Российской
Федерации. Довод о «большей стоимости» дабигатрана по сравнению с варфарином не может быть
принят, поскольку речь идет об эффективном и
удобном в применении препарате для профилактики тромбообразования у больных с патологией до
недавнего времени считавшейся «фатальной» – наследственной гематогенной тромбофилией, об увеличении продолжительности и улучшении качества
их жизни.
Литература
1.
Аверков О.В. Мерцательная аритмия: новые возможности антико-
агулянтной терапии у больных, подвергаемых кардиоверсии // Кардиология.
2011. №7. С. 53 – 57.
2. Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболий. / З.С. Баркаган, А.П. Момот, И.А. Тараненко, Я.Н. Шойхет. М.: Ньюдиамед.
2003. 40 с.
3. Баркаган З.С. Предтромботические состояния и тромбофилии //
Руководство по гематологии / под ред. А. И. Воробьева, издание третье в 3-х т.
Т. 3. М.: Ньюдиамед, 2005. С. 133 – 147.
4. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия
нарушений гемостаза. М., 2008. 296 с.
5. Клиническая фармакология. Национальное руководство. / Ю.Б.
Белоусов, В.Г. Кукес, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009.
965 с.
6. Бокарев И.Н., Попова Л.В., Козлова Т.В. Тромбозы и противотромботическая терапии в клинической практике. М.: МИА. 2009. 511 с.
7.
Васильев С.А., Виноградов В.Л., Гемджян Э.Г. Проблема геморраги-
ческого синдрома при лечении антагонистами витамина К // Терапевтический
архив. 2012. №7. С. 89 – 93.
8. Войцеховский В.В., Пивник А.В., Битюцкая Л.Г., Процко Т.Т. Приобретенная геморрагическая коагулопатия вследствие контакта с родентицидом
бродифакум «Щелкунчик» // Терапевтический архив. 2012. №7. С. 66 – 70.
9. Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Гоборов Н.Д. Случай диагностики варфаринового некроза кожи // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2012. № 2. С. 86 – 91.
10. Воробьев А.И. Практическая коагулология. М.: Практическая медицина. 2010. 192 с.
11. Продление терапии эноксапарином до одного месяца способствует
реканализации окклюзивно тромбированных глубоких вен / Н.М. Воробьева,
Е.П. Панченко, О.В. Ермолина и др. // Терапевтический архив. 2011. Т. 83. №.
С. 33 – 37.
12. Галстян Г.М. Нарушения гемостаза, обусловленные дефицитом витамин К-зависимых факторов свертывания крови – патогенез, способы коррекции и рекомендации по лечению // Гематология и трансфузиология. 2012.
№. С. 7 – 21.
13. Гиляров М.Ю., Сулимов В.А. Антитромботическая терапия при фибрилляции предсердий: старые проблемы и новые решения // Рациональная
фармакотерапия в кардиологии. 2009. № 6. С. 82 – 86.
14. К вопросу о вторичной профилактике рецидивов тромбоэмболии
легочной артерии / О.Н. Красюкова, И.В. Наумова, Е.В. Киндяйкина, Е.Д. Буякова // Тихоокеанский медицинский журнал. 2011. № 2. С. 48 – 50.
15. Мамаев Н.Н., Рябов С.И. Гематология. СПб.: СпецЛит, 2011. 615 с.
16. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. Спб.: ФормаТ, 2006. 207 с.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
99
17. Момот А.П. Современные методы распознавания состояния тром-
2012. №141. Suppl. Р. 419S – 494.
36. Ezekowitz M.D., Walentine L., Connolly S., et al. Dabigatran and
ботической готовности. Барнаул.: Издательство Алтайского государственного
университета, 2011. 138 с.
18. Моисеев С.В. Антитромботическая терапия в современных реко-
Warfarin in vitamin K antagonist- naïve and – experienced cohorts with atrial
fibrillation. Circulation, 2010, 122 (22). Р. 2246 – 53.
37. Link K.P. The discovery of dicumarol and its sequels. Circulation. 1959.
мендациях по лечению фибрилляции предсердий // Клиническая фармакология и терапия. 2011. 20 (3). С. 7 – 13.
19 (1): 97 – 107.
19. Миллер О.Н. Обновленные рекомендации по лечению пациентов с
фибрилляцией предсердий. Новосибирск. 2013. 75 с.
20. Панченко Е.П. Антикоагулянтная терапия в кардиологии: вчера, се-
38. Nagaracanti R., Ezekowitz M.D., Oldgren J. et al. Dabigatran versus
warfarin in patients with atrial fibrillation. An analysis of Patients Undergoing
Cardiversion. Circulation 2011; 123: 131 – 136.
39. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., et al. Rivaroxaban versus warfarin in
годня, завтра // Кардиология. 2010. С. 4 – 7.
21. Стойко Ю.М., Замятин М.Н. Современные возможности профилак-
nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:883 – 891.
тики тромбоэмболических осложнений у пациентов с высоким и очень высо-
40. Raskob G.E., Gallus A.S., Pineo G.F. et al. Apixaban versus enoxaparin
ким риском // Хирургия. Приложение к журналу Consilium medicum. 2007.
for thromboprophylaxis after hip or knee replacement: pooled analysis of major
№2. С. 40 – 43.
venous thromboembolism and bleeding in 8464 patients from the ADVANCE-2
22. Agnelli G., Buller H.R., Cohen A. et al. for the AMPLIFY-EXT Investigators.
and ADVANCE-3 trials // J. Bone Joint Surg. Br. 2012. №94. Р. 257 – 264.
41. Schiele F., Van Ryn J., Canada K. et al. A specific antidote fo dabigatran:
Apixaban for Extended Treatment of Venous Thromboembolism // N. Engl. J. Med.
2013. №368. Р. 699–708.
functional and structural characterization // Blood. 2012. 11 – 468207. Р. 1 – 22.
23. Brandjes D.P.M., Heijboer H., Buller H.R. et al. Acenocoumarol and
42. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K. et al. Dabigatran versus warfarin in
heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximal-
the treatment of acute venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2009. №361.
vein thrombosis // N. Engl. J. Med. 1992. №327. Р. 1485–1489.
Р. 2342 – 2352.
24. Camm A.J., Kirchhof P., Lip G.Y.H. et al. Guidelines for the management
43. Schulman S., Eriksson H., Goldhaber S.Z. et al. Dabigatran or warfarin
of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the
for extended maintenance therapy of venous thromboembolism // J. Thromb.
European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart. J. 2011; 31: 2369 – 429.
Haemost. 2011. №9: Р. Suppl. 2. Р. 731 – 732.
44. Schulman S., Baanstra D., Eriksson H. et al. Dabigatran vs. placebo
25. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. Dabigatran versus warfarin
in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361:1139 –151.
26. Connolly S. Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al. New Identified Events in the
for extended maintenance therapy of venous thromboembolism // J. Thromb.
Haemost. 2011. №9. Р. Suppl. 2. Р. 22.
45. Stephen H. McKellar, MD et al. Effectiveness of dabigatran etexilate
RE- LY Trial. NEJM 363; 19, pp. 1875–1876.
27. Diener H.C., Connolly S., Ezekowitz M.D., et al. Efficasy and Safety of
Dabigatran compared with Warfarin Dabigatran in patients with atrial fibrillation
for thromboprophylaxis of mechanical heart valves. The Journal of Thoracic and
Cardiovascular Surgery.Volume 141, Issue 6, June 2011, Pages 1410 –1416.
46. Turpie A.G., Lassen M.R., Eriksson B.I. et al. Rivaroxaban for the
and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RELY
trial. Lancet Neurol, 2010. 9 (12), pp. 1157–63. Epub 2010 Nov 6.
28. Eriksson B.I., Dahl O.E., Rosencher N. et al. Dabigatran etexilate
prevention of venous thromboembolism after hip or knee arthroplasty: pooled
analysis of four studies // Thromb. Haemost. 2011. №105. Р. 444 – 4 53.
versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip
47. Van Ryn. J. et al. In vitro Chacterization, Pharmacokinetics and Reversal
replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial // Lancet. 2007.
of supratherapeutic doses of dabigatran-induced bleeding in rats by a specific
№370. Р. 949 – 956.
antibody fragment antidote to dabigatran. Oral Presentation 9928. Presented on
29. Eriksson B.I., Dahl O.E., RosencherN. et al. Oral dabigatran etexilate vs.
5 November 2012 at the American Heart Association Scientific Sessions 2012.
subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after
48. Wallentin L., Yusuf S., Ezekowitz M.D., et al. Efficasy and Safety of
total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial // J. Thromb. Haemost.
Dabigatran compared with Warfarin at different levels of INR control for stroke
2007. №5. Р. 2178 – 2185.
prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RELY trial. Lancet, 2010. 376
30. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ et al. Rivaroxaban versus enoxaparin
(9745), Р. 975 – 83.
for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2765 – 75.
49. Wann L.S., Curtis A.B., Ellenbogen K.A. et al. 2011 ACCF/AHA/HRS
31. Fiessinger J.N., Huisman M.V., Davidson B.L. et al. Ximelagatran vs low-
Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Update on
molecular-weight heparin and warfarin for the treatment of deep vein thrombosis:
Dabigatran) A Report of the American College of Cardiology Foundation/American
a randomized trial // JAMA. 2005. №293. Р. 681 – 689.
Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011;123:1144
32. Ezenkovitz M.D., Connolly S., Parekh A. et al. Rationale and design
of RE-LY: Randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin,
compared with dabigatran. Am. Heart J. 2009. 157: 805 – 810.
33. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J. et al. Apixaban versus
warfarin in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 2011. №365. Р. 981
– 992.
34. Kaatz S, Kouides PA, Garcia DA, et al. Guidance on the emergent
reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors. Am J Hematol. 2012; 87 (Suppl.1):
S141 – 145.
35. Kearon C., Akl E.A., Comerota A.J. et al. Antithrombotic therapy for VTE
disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis. 9th ed.: American
– 150.
50. Zoll P.M., Paul M.H., Linenthal A.J. et al. The effects of external electric
currents on the heart: control of cardiac rhythm and induction and termination of
cardiac arrhythmias. Circulation 1956; 14: 745 – 56.
Координаты для связи
Войцеховский Валерий Владимирович, доктор мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Амурская ГМА» Минздрава России,
675000, г Благовещенск, ул. Горького, 95, e-mail:
voitsehovsckij@yandex.ru
College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest
100
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
УДК 617-089:378
ОБМЕН ОПЫТОМ
О.С. Олифирова, А.А. Стукалов,
Д.А. Оразлиев, С.В. Ходус.
ГБОУ ВПО «Амурская ГМА»
Минздрава России
г. Благовещенск
СИМУЛЯЦИОННОЕ ОБУЧЕНИЕ
НА КАФЕДРЕ ХИРУРГИЧЕСКИХ
БОЛЕЗНЕЙ ФПДО
Медицина критических состояний – это наука о
профилактике необоснованных смертей [3]. Судьба
пострадавшего очень часто зависит от лица, оказывающего первую врачебную помощь. Правильное
и своевременное проведение элементарных реанимационных мероприятий на ранних этапах заболевания или травмы может оказаться важнее, чем
всё последующее лечение в клинике.
Методики симуляционного обучения в медицине известны уже давно, в частности, в анестезиологии манекены применяются с 80-х годов XX века [1].
Использование симуляторов, манекенов, фантомов позволяет многократно отрабатывать определенные упражнения и действия при обеспечении
своевременных, подробных профессиональных
инструкций в ходе работы [2, 4].
С целью улучшения практической подготовки
интернов и ординаторов на базе ГБОУ ВПО «Амурская ГМА» Минздрава России создан научно-образовательный инновационный центр с набором
симуляторов, способствующих освоению практических навыков без риска нанести ятрогенное поражение больному. Занятия в симуляционном классе
проходят по типу мастер-класса под руководством
преподавателя кафедры хирургических болезней
ФПДО. При этом особое внимание было уделено
внедрению компьютерных технологий в образовательный процесс, применению симуляционных методов обучения. Интерны и ординаторы знакомятся с программами, воссоздающими критические
Резюме
Симуляционные технологии в обучении ординаторов и интернов всех специальностей являются составной частью клинической подготовки
и одним из механизмов, запускающим и формирующим клиническое мышление на высоком
и мотивированном уровне. Следовательно, эти
формы обучения нуждаются в методологической поддержке и контроле со стороны заведующих кафедрами и деканата ФПДО.
Ключевые слова: симуляционное обучение,
хирургия, реаниматология
ситуации и позволяющими отработать навыки диагностики и лечения неотложных состояний. Сценарии симуляционных деловых игр создаются преподавателем и предусматривают гибкое изменение
ситуаций в зависимости от действий интернов и
ординаторов, позволяя выявить ошибки, которых
впоследствии удастся избежать в реальной жизни.
Цель симуляционного обучения – прежде всего
безопасность будущего пациента в руках молодого
специалиста.
Учитывая то, что интерны и ординаторы могут
усвоить только 10 % от прочитанного курса, 20 % от услышанного, 30 % - от увиденного, 50 % - от услышанного и увиденного, 70 % - от того, что сказал,
90 % - от того, что сам сделал, очень важно проводить обучение в виде интерактивного тренинга на
манекенах и симуляторах критических состояний.
На кафедре хирургических болезней ФПДО
имеется набор «манекенов», на которых можно создать ситуации трудных дыхательных путей для интубации трахеи и сложных условий реанимационных мероприятий. На кафедре имеются манекены
для практического освоения приёмов реанимации
и манекен для принятия зачётных занятий по окончании цикла. Эти занятия помогают практическому
усвоению оказания помощи «пациентам» при различных клинических ситуациях без опасности ятрогенных поражений у постели больного.
А затем, имея теоретическую подготовку, владея практическими навыками и отработав виртуальный алгоритм лечения неотложных состояний,
ординаторы и интерны продолжают освоение
практических навыков в симуляционном центре
(имитация палаты), где в условиях, приближенных
к настоящим (реальная обстановка, реальное оборудование, манекен, самостоятельно реагирующий на вмешательства), они путем многократного
повторения и разбора ошибок добиваются совершенства своих психомоторных навыков, навыков
работы с оборудованием и пациентом, работы в
команде. Рисунки 1-5 на цветной вкладке.
Simulation training at the department of surgical
diseases, faculty of advanced medical
O.S. Olifirova, A.A. Stukalov , D.A. Orazliev, S.V. Khodus.
Summary
Simulation technology in teaching residents and interns in all specialties is an integral part of clinical
training and one of the mechanisms that trigger and
forming clinical judgment at a high level and motivated. Consequently, these forms of learning need
methodological support and supervision of the department chairs and the dean's office FPDO.
Key words: simulation training, surgery, resuscitation
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
101
УДК 616-006.447 (075.8)
СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ
С появлением симуляционного центра в академии в значительной степени расширились возможности практического освоения хирургических
манипуляций без участия пациентов. Имеющийся
набор хирургических симуляторов даёт возможность освоить простейшие хирургические операции и манипуляции. Темы медицины критических
состояний и реанимации наиболее востребованы
на всех циклах профессионального обучения и требуется наиболее квалифицированный их разбор
на манекенах и симуляторах. Таковыми темами
являются:
• обеспечение венозного доступа и расчет начального объема инфузии (на симуляторе);
• восстановление проходимости верхних дыхательных путей (на манекене);
•приёмы догоспитальной и госпитальной
реанимации – массажа сердца и искусственного
дыхания;
• проведение простейшего аппаратного дыхания мешком Амбу;
• проведение простейшего масочного наркоза длительностью до одного часа (на манекене);
•проведение простейшего внутривенного наркоза длительностью до одного часа (на
манекене);
• расчет инфузионной терапии во время проведения оперативного пособия при различных видах хирургической патологии у детей;
• правила работы с дефибриллятором: подготовка дефибриллятора к работе, расчет необходимой дозы разряда дефибрилляции;
• анализ нарушений сердечного ритма по
данным ЭКГ-мониторинга или снятия ЭКГ;
• проведение начального этапа интенсивной
терапии нарушений сердечного ритма;
• оценка показателей мониторинга СО2 в выдыхаемом воздухе.
Литература
Т.В. Есенина, Е.А. Филатова,
Е.А. Малиновская, Т.А. Асташева,
М.И. Соловьева, Н.С. Скрипкина
ГБУЗ АО «Амурская областная
клиническая больница»
г. Благовещенск
ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ
И ЛЕЧЕНИЯ СОЛИТАРНОЙ
ПЛАЗМОЦИТОМЫ
Солитарная плазмоцитома в настоящее
время рассматривается как начальная (ранняя) стадия множественной миеломы [1, 2].
При постановке диагноза солитарной плазмоцитомы необходимо исключить генерализацию процесса. С этой целью должны быть
выполнены следующие диагностические
методики:
– исследование скелета с использованием
традиционной рентгенографии, магнитно-резонансной или компьютерной томографии;
– морфологическое исследование пунктата грудины и трепанобиоптата подвздошной
кости;
– исследование сывороточных иммуноглобулинов;
– определение общего белка, мочевины,
креатинина, кальция в сыворотке крови, клинический анализ мочи.
Диагноз солитарной плазмоцитомы правомочен только при наличии единичного миеломного очага, без признаков генерализации, моноклональной секреции и почечной
недостаточности [3, 8, 9]. Солитарная плазмоцитома довольно редкая патология. Если
среднегодовая заболеваемость множествен1. Сафар П. Сердечно-лёгочная и церебральная реанимация. М.: Меной миеломой в странах Европы и в России содицина, 2004. 256 с.
ставляет 1,2 – 3,2 на 100000 населения, то со2. Интенсивная терапия. Реанимация, Первая помощь: Учебное политарная плазмоцитома составляет не более
собие слушателей системы последипломного образования / Под ред. В.Д.
7 % от общего количества случаев болезни РуМалышева. М.: Медицина, 2000. 234 с.
стицкого-Калера [3, 6, 7]. В Амурской области
3. Назаров И.П., Винник Ю.С. Интенсивная терапия критических сосреднегодовая заболеваемость множественстояний (лекционный курс). Т.1. Красноярск, 2002. 198 с.
ной миеломой составляет 1,4 на 100000 насе4. Сумин С. А. Анестезиология и реаниматология : учеб. пособие для ления; за 18 лет (с 1995 по 2012 г.) на учете
последипломного образования: в 2-х т. / С. А. Сумин, М. В. Руденко, И. М. Босостояло 194 пациента с этим заболеванием,
родинов. М.: МИА. Т. 1. 2010. 928 с.
из них только у 10 человек (5,2%) диагностиКоординаты для связи
рована солитарная миелома; в дальнейшем
Олифирова Ольга Степановна, доктор мед.
у 5-х человек была отмечена генерализация
наук, доцент, заведующая кафедрой хирур- процесса, в 5 случаях при динамическом нагических болезней ФПК ППС ГБОУ ВПО «Амурская блюдении генерализации не наблюдалось
ГМА» Минздрава России, 675000, г. Благовещенск, [4, 5]. Солитарная плазмоцитома может исул. Горького, 95, е-mail: оlif.ос@mail.ru
ходить либо из кости (костная форма), либо
из мягких тканей (внекостная). При лечении
102
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
солитарной плазмоцитомы химиотерапия,
как правило, не назначается, проводится радикальное хирургическое или/и лучевое лечение. В дальнейшем за больными ведется
динамическое наблюдение для исключения
генерализации процесса [7, 10, 11]. Учитывая
редкость заболевания, приводим два случая
данной патологии.
Больной Ш., 1942 г. р. В 1995 г. в области верхней трети грудины появилось «опухолевидное» образование, постепенно увеличивающееся в размерах. В марте 1996 г.
обратился в областной онкологический диспансер, где была выполнена пункция «опухоли» грудины, которая к тому времени достигла размеров 5×5 см. В пунктате обнаружено
большое количество плазматических клеток.
На рентгенограмме грудины в области верхней трети выявлена деструкция костной ткани
размерами 5×5 см. С подозрением на множественную миелому был переведен в гематологическое отделение Амурской областной
клинической больницы. В клиническом анализе крови изменений выявлено не было.
Показатели общего белка, кальция, фосфора, креатинина, мочевины в крови также в
пределах нормы. Клинический анализ мочи
без патологии. Ниже «опухолевого» образования была выполнена стернальная пункция.
В миелограмме 1 % плазматических клеток
(норма). Гистологическое исследование трепанобиоптата подвздошной кости также не
выявило признаков генерализации миеломного процесса. При выполнении рентгенологического исследования и компьютерной томографии деструкций других плоских костей
не обнаружено. Содержание сывороточных
иммуноглобулинов не изменено. Таким образом, у больного имелся один единственный
миеломный очаг, без моноклональной секреции – солитарная миелома (плазмоцитома)
верхней трети грудины. Больному был проведен курс лучевой терапии на область верхней трети грудины, после чего плазмоцитома
регрессировала. С 1996 г. за больным постоянно ведется динамическое наблюдение.
Ежегодно выполняются клинический анализ
крови и мочи, стернальная пункция, исследование содержания сывороточных иммуноглобулинов, рентгеновские снимки черепа,
ребер, тазовых костей, определяется содержание общего белка, мочевины, креатинина
в крови. Данных за генерализацию миеломы
до настоящего времени нет.
Больной К., 1932 г. р. В 1998 г. в области
правой половины шеи появилось опухолевое образование размерами 6×5 см, плотной консистенции. Обратился к терапевту
по участку, «опухоль» была расценена как
увеличение шейных лимфатических узлов и
с подозрением на лимфогранулематоз больной направлен на консультацию к гематологу
в областную консультативную поликлинику.
Гематолог, осмотрев пациента, высказал сомнение в том, что «опухоль» представляет собой конгломерат увеличенных шейных лимфоузлов. Было высказано предположение,
что имеет место киста шеи, или какая-либо
опухоль, не связанная с лимфатическими узлами. Рентгенологическое и ультразвуковое
исследования «опухоли» показали, что она не
связана с костями и находится в мягких тканях. В отделении челюстно-лицевой хирургии
выполнена операция по удалению данного
образования. Гистологическое исследование
позволило выставить диагноз плазмоцитомы.
Больной полностью обследован в плане возможной генерализации процесса. Проведены
стернальная пункция и трепанобиопсия подвздошной кости – данных за генерализованное поражение костного мозга не выявлено. В
клиническом анализе крови патологоческих
Резюме
Diagnosis and treatment of solitary plasmacytoma
В статье изложены современные принципы T.V. Esenina, E. A. Filatova, E.A. Malinowskay,
диагностики и лечения редкой онкогематологи- T.A. Astasheva, M.I. Soloviova, N.S. Skrypkina
ческой опухоли – солитарной плазмоцитомы.
Приведены два клинических случая из личной Summary
практики авторов. Клинические случаи демонThe article describes the modern principles
стрируют два варианта опухолевой прогрессии of diagnosis and treatment of rare tumors
при этом заболевании.
oncohematological - solitary plasmacytoma.
Ключевые слова: солитарная плазмоцитома, Describes two clinical cases from personal
диагностика, лечение.
experience of the authors. Clinical cases show
two variants of tumor progression in this disease.
Key words: solitary plasmacytoma, diagnostics,
treatment
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
103
изменений не обнаружено. Содержание сывороточных иммуноглобулинов в пределах
нормы. При выполнении рентгенологического исследования и компьютерной томографии деструкций плоских костей не обнаружено. Клинический анализ мочи без патологии.
Показатели общего белка, кальция, фосфора, креатинина, мочевины в крови также в
пределах нормы. Поскольку плазмоцитома
при оперативном вмешательстве была полностью удалена, в дальнейшем цитостатическое
и лучевое лечение не проводили. За больным
велось динамическое наблюдение. Ежегодно выполнялись клинический анализ крови
и мочи, стернальная пункция, исследование
содержания сывороточных иммуноглобулинов, рентгеновские снимки черепа, ребер,
тазовых костей, определялось содержание
общего белка, мочевины, креатинина в крови. С 2001 г. больной перестал появляться на
приеме у гематолога, и информации о нем не
было до 2005 года.
В июле 2005 г. больной поступил в стационар в тяжелом состоянии. В правой шейной
области обнаруживалось «опухолевидное»
образование величиной с голову ребенка
(рис.1), визуально определялась опухоль теменной кости справа размерами 8×8 см (рис.
2). Из разговора с больным выяснили, что
«опухоли» в области шеи и теменной кости
появились в 2004 г., но пока они не достигли столь значительных размеров, больной не
придавал этому значения. Клинический анализ крови: гемоглобин – 67 г/л, эритроциты
– 2,5 × 1012/л, тромбоциты – 90 × 109/л, лейкоциты – 3,0 × 109/л, палочкоядерные – 2%,
сегментоядерные – 75%, эозинофилы – 2%,
лимфоциты – 18%, моноциты – 3%, СОЭ – 75
мм/ч. Биохимический анализ крови: общий
белок – 65 г/л, креатинин – 350 мкмоль/л,
кальций – 3,2 ммоль/л. В анализе мочи – белок 6 г, при проведении стандартной пробы
выпал белок Бенс-Джонса. Повышения сывороточных иммуноглобулинов не выявлено.
На рентгенограммах черепа, ребер – множественные костные деструкции. Рентгенологическое и ультразвуковое исследование
«опухоли» в шейной области справа показало, что она не связана с костями и находится в мягких тканях. Проведена операционная
биопсия части данного образования. Его гистологическая структура оказалась аналогичной той, что была обнаружена 7 лет назад
(плазмоцитома) (рис. 3 на цв. вкладке). Но,
в стернальном пунктате и трепанобиоптате
подвздошной кости повышенного процента
104
плазматических клеток выявлено не было. В
данном случае имела место генерализация
плазмоцитомы. В соответствии с современной
классификацией больному был выставлен
диагноз: множественная миелома, множественно-очаговая форма, иммунохимический
вариант Бенс-Джонса, IIIВ стадия. Осложнение – миеломная нефропатия, хроническая
почечная недостаточность (ХПН). Поражение
почек является крайне неблагоприятным прогностическим фактором у больных миеломой.
Лечебная тактика в данной ситуации была
значительно ограничена. Больному проводилось лечение по протоколам, включающим
циклофосфан, и симптоматическая терапия.
Стойкого лечебного эффекта не отмечалось.
В 2006 г. констатирован летальный исход.
Непосредственной причиной смерти явилось
прогрессирование ХПН.
Данный случай интересен несколькими
моментами. Во-первых, имеет место крайне редкое заболевание – солитарная плазмоцитома, которая впоследствии генерализовалась. Во-вторых, при генерализации
произошла трансформация в множественно-очаговую форму миеломы, которая также встречается довольно редко (15 % от всех
морфологических вариантов ММ), в отличие от диффузно-очаговой формы (60 %). И,
в-третьих, трансформация произошла в миелому Бенс-Джонса – редкий иммунохимический вариант миеломы (12-20 % от всех иммунохимических вариантов). В данном случае
приведены статистические данные из работы
Н.Е. Андреевой и Т.В. Балакиревой (2003).
Представленнные в данной статье случаи
солитарной миеломы интересны для врачей
многих специальностей, поскольку плазмоцитома может локализоваться в любом анатомическом органе и при отсутствии генерализации процесса и моноклональной секреции
создавать значительные трудности в дифференциальной диагностике с другими опухолями. Важная роль в диагностике данной патологии принадлежит опытному морфологу,
который должен дать четкую характеристику опухоли по данным гистологического исследования материала после операционной
биопсии.
Литература
1.
Андреева Н.Е. Множественная миелома (прошлое, настоящее,
будущее) // Гематология и трансфузиология. 1998. № 3. С. 4 – 11.
2. Андреева Н.Е, Балакирева Т.В. Парапротеинемические гемобластозы // Руководство по гематологии / под ред. А. И. Воробьева. 3-е
изд., перераб. и доп. М., 2003. Т. 2. С. 151–184.
3. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
Множественная
УДК 618.1: 616.831.4 – 092-02
миелома. СПб.: Диалект, 2004. 446 с.
И.В. Жуковец
4. Анализ заболеваемости множественной миеломой в Амурской области / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.А. Григоренко и др.
// Дальневосточный медицинский журнал. 2004. № 2. С. 34 – 38.
мой // В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, В.В. Есенин и др. // Дальневосточный медицинский журнал. 2007. № 1. С. 47 – 49.
6. Вотякова О.М., Демина Е.А. Множественная миелома // Клиническая онкогематология /под редакцией М.А. Волковой, издание 2-е
перераб. и доп. М, 2007. С. 847 – 871.
7.
Менделеева Л.П., Покровская Л.П. Протокол диагностики и ле-
ДИСКУССИЯ
5. Анализ результатов лечения больных множественной миело-
ГБОУ ВПО «Амурская ГМА»
Минздрава России
г. Благовещенск
СПОРНЫЕ ВОПРОСЫ НОЗОЛОГИИ:
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ИЛИ
ДИСФУНКЦИЯ ГИПОТАЛАМУСА?
Необходимость увеличения объема и мер
профилактики репродуктивных нарушений яв8. Рукавицин О.А., Сидорович Г.И. Множественная миелома и ляется стратегической задачей обеспечения
родственные заболевания – М. : БИНОМ, 2006. – 212 с.
национальной безопасности в области повы9. Рукавицин О.А., Сидорович Г.И. Парапротеинемические ге- шения качества жизни российских граждан
мобластозы. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 304 с.
(«Стратегия национальной безопасности Рос10. Durie B. G. M., Salmon S.E. A clinical staging system for multiple
сийской Федерации до 2020 года»). Среди приmyeloma: Correlation of measured myeloma cell mass with presenting чин репродуктивных нарушений существенное
clinical features, response to treatment and survival // Cancer. 1975. Vol.
место занимает гипоталамический синдром
36, N 3. P. 842 – 854.
(дисфункция гипоталамуса (ДГ) Е 23.3), который
11. Ely S.A. Diagnosis and management of multiple myeloma // Br. J. формируется с препубертатного и пубертатноHaematol. – 2002. Vol. 118. P. 1194–1195.
го периодов, характеризуется быстрым прогрессирующим характером заболевания, многочисленными клиническими проявлениями,
Координаты для связи
Есенина Татьяна Владимировна, заведу- приводящими к нарушению репродуктивной
ющая гематологическим отделением ГБУЗ АО функции [1, 2, 5, 6, 11]. В структуре эндокринной
«Амурская областная клиническая больни- патологии в период полового созревания ДГ
ца». 675028, г. Благовещенск, ул. Воронкова, выявляется у 61,4 % девочек [6]. В пубертатном
периоде данный диагноз выставляется гине26, e-mail: gematology@bk.ru.
кологами совместно с эндокринологами. В репродуктивном возрасте диагностика и лечение
данного синдрома практически не проводится
в связи с трудностью диагностики и многообразием клинических проявлений данной нозологии. На фоне сформировавшихся нарушений
менструальной функции в пубертатном периоде
в репродуктивном периоде развивается ановуляция, бесплодие, пролиферативные изменения в эндометрии, миометрии, формируются
поликистозные яичники [13]. Метаболические
нарушения, ассоциированные с нарушениями
углеводного и липидного обменов, в репродуктивном периоде приводят к формированию метаболического синдрома (МС) [4], который редко диагностируется гинекологами, а коррекция
вышеперечисленных нозологий проводится без
учета основного патогенетического механизма
формирования дисфункции гипоталамуса. Несмотря на большое количество исследований в
данном направлении, авторы не могут прийти к
единому мнению не только в отношении диагностики и лечения, но и названия нозологии.
Впервые в 1970 году Серовым В.Н. был выделен нейрообменноэндокринный синдром как
особая форма «послеродового ожирения». В
чения множественной миеломы // Программное лечение заболеваний
системы крови / под ред. В.Г. Савченко. М. 2012. С. 515 – 578.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
105
дальнейших исследованиях показано, что патология развивается не только после родов и
абортов, но и при воздействии различных факторов: нейроинфекций, стрессов, операций и
травм [11]. Для определения гипоталамических
расстройств в настоящее время большинством
зарубежных и рядом отечественных ученых
чаще употребляется термин «гипоталамическая
дисфункция» [1, 2, 5, 6, 11]. В «Международной
статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра» данная патология рассматривается как
«дисфункция гипоталамуса, не классифицированная в других рубриках» под шифром Е 23.3.
В последние годы многие авторы пользуются термином МС [13]. По данным ВОЗ, симптомокомплекс МС включает: висцеральное ожирение, инсулинорезистентность (ИР), нарушение
толерантности к глюкозе или сахарный диабет
2 типа, артериальную гипертензию, дислипидемию [14]. Частота МС среди взрослых составляет
25,0 %, среди подростков колеблется от 4,0 до
7,6 % [3]. Ожирение, как основной обязательный признак, не всегда приемлем для подростков, так как накопление висцерального жира
длительный процесс [14]. По результатам клинических исследований, ДГ в препубертатном
и пубертатном периодах сопровождается висцеральным ожирением только у 46,7 % девочек
[2].
В настоящее время понятие МС расширяется, но в него не входят нарушения в гипоталамо-гипофизарной системе, менструальной
функции и бесплодие. МС выставляется при наличии трех и более критериев, однако в препубертатном или пубертатном периодах эти симптомы единичны, имеют начальные проявления.
Более приемлемо, на наш взгляд, пользоваться
термином ДГ и учитывать при этом метаболические нарушения. Современные исследования в
области патофизиологии, нейрофизиологии и
экспериментальной медицины как зарубежных,
так и отечественных ученых указывают на обоснованность наших предположений [1, 5, 6, 12,
15].
Патогенез нарушения при ДГ связан с изменениями основных функций гипоталамуса.
К ним относятся: регуляция энергетического
обмена, непосредственный контроль секреции
гормонов аденогипофизом и опосредованный
– активности желез внутренней секреции [4, 5].
Ключевая роль в регуляции энергетического обмена принадлежит дугообразному ядру
гипоталамуса [7]. В последнем располагаются
2 вида нейронов, одна популяция нейронов
экспрессирует проопиомеланокортин, регулирующий функцию надпочечников и подавляющий голод, другая – агути – связанный пептид
и нейропептид Y, увеличивающие аппетит. Так
же эти нейроны экспрессируют рецепторы к
периферическим гормонам, включая лептин и
инсулин. Одним из механизмов формирования
ожирения при ДГ является нарушение чувствительности к инсулину и лептину [2, 21]. Исследования последних лет показали, что снижение
резистентности к инсулину в вентромедиальных
ядрах гипоталамуса может быть определяющим
фактором в развитии ожирения [19].
В экспериментах на животных было доказано, что повреждение небольших участков в
вентро-медиальной области гипоталамуса (паравентрикулярных и дорсомедиальных ядер)
приводит к избыточному потреблению пищи и
тучности экспериментальных животных [7, 8].
Возможным механизмом формирования ожирения при повреждении гипоталамуса является
Резюме
Основным патогенетическим механизмом формирования ДГ являются нарушения в центре
энергетического обмена гипоталамуса и контроля над секрецией гормонов аденогипофиза. Следовательно, гиперфагия, ожирение и
нарушения репродуктивной функции являются результатом дисфункции гипоталамических
структур. При этом ДГ служит платформой для
развития МС в более позднем возрасте, а нарушения в центрах энергетического обмена гипоталамуса – инсулинорезистентность, играет
ключевую роль.
Ключевые слова: дисфункция гипоталамуса,
метаболический синдром, репродуктивные нарушения.
Issues nozoologii: metabolic syndrome or dysfunction of hypothalamus?
I.V. Zhukоvets
106
Summary
Major pathogenetic mechanism of formation of DG
are disorders of energy metabolism in the center
of the hypothalamus and control the secretion of
hormones of the adenohypophysis. Consequently,
hyperphagia, obesity and reproductive disorders
are the result of dysfunction of the hypothalamic
structures. While DG serves as a platform for
developing MS later in life, and disturbances in
the hypothalamic centers of energy metabolism insulin resistance plays a key role.
Key words: hypothalamic dysfunction, metabolic
syndrome, reproductive disorders.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
нарушение чувствительности к инсулину в аркуатных ядрах [11]. Согласно экспериментальным
данным, у грызунов с повреждением вентромедиальных ядер гипоталамуса до развития ожирения выявляется гиперинсулинемия (ГИ), даже
в отсутствии гиперфагии. Более того, ожирение
у крыс развивается при ограниченном поступлении пищи, что позволяет выделить нарушения в центрах энергетического обмена в гипоталамусе как основную причину развития ДГ [3].
ГИ сначала снижает чувствительность, а затем блокирует инсулиновые рецепторы, вследствие чего поступающие с пищей глюкоза и
жиры депонируются жировой тканью в абдоминальной области, что усиливает ИР [15]. С другой
стороны ГИ подавляет распад жиров, что способствует прогрессированию ожирения. Исследования, проводимые в лаборатории клеточной
сигнализации в государственном университете
Кампинаса, подтвердили, что в большинстве
случаев ожирение связано с устойчивостью в
гипоталамусе к лептину и инсулину, что ведет к
гиперфагии и ожирению [20].
Приведенные научные изыскания подтверждают исходные нарушения в гипоталамусе при
развитии ожирения. Дисфункция в центре энергетического обмена ведет к гиперфагии и увеличению массы тела [19].
Наряду с этим, в гипоталамусе нарушается
регуляция секреции гормонов аденогипофизом, что отражается на функционировании всей
репродуктивной оси [17]. Повышается секреция
лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, адренокортикотропного
гормона (АКТГ), пролактина, кортизола (К), тестостерона [6]. Гиперкортицизм является одним
из важных клинических признаков ДГ. Гиперкортизолемия может быть обусловлена дисрегуляцией метаболизма кортикостероидов. В
частности, в результате нарушения деятельности ферментативных систем происходит повышение инактивации и снижение реактивации
К и кортизона [16]. Эти нарушения приводят к
увеличению секреции АКТГ по механизму отрицательной обратной связи.
Данные изменения клинически проявляются нарушениями менструальной функции, недостаточностью лютеиновой фазы и в конечном
итоге приводят к ановуляции, поликистозным
яичникам и бесплодию [5]. Частота ДГ у женщин
с нарушением репродуктивной функции составила 30–35 % [6, 17].
ИР, как основное звено патогенеза, оказывает влияние как непосредственно на гипоталамо-гипофизарное звено, приводя к его дисфункции, так и на яичники, увеличивая в них
синтез андрогенов и метаболизм последних через печень, снижая продукцию глобулина, связывающего половые стероиды [6, 16, 17].
Причины формирования ДГ различны. Данные о наследственной предрасположенности
заболевания противоречивы. Исследователи
высказывают предположение, что несколько генов могут одновременно оказывать влияние на
критерии ДГ – ожирение, гормональные и метаболические нарушения [18, 22]. По отдельным
наблюдениям, влияние наследственной патологии у матери, в частности, эндокринопатия, связанная с расстройством углеводного обмена,
является одной из причин нарушений становления эндокринной системы плода и расстройства
специфических функций женского организма в
пубертатном периоде у 44,0 % девочек [18, 4].
ДГ может возникать первично или вторично. Экспериментально и клинически доказано,
что первичное повреждение гипоталамуса происходит в антенатальном периоде [6, 22]. Осложнения беременности, хроническая внутриутробная гипоксия плода, а также воздействие
неблагоприятных факторов во время беременности и родов могут повлиять на закладку структур гипоталамуса и формирование его связей
[6, 11, 16]. В лаборатории нейробиологии Рокфеллеровского университета в США доказали,
что ожирение у матери во время беременности
изменяет численность гипоталамических нейронов, содержащих нейропептиды у зародыша,
и приводит к увеличенной массе тела у потомства [18].
Не последняя роль отводится обострению
вирусной инфекции во время беременности.
Обострение вирусной инфекции ведет к снижению в плаценте ферментов, инактивирующих
кортикостероиды, и гиперактивности гипоталмо-гипофизарно-надпочечниковой системы у
плода [16].
Вторичное поражение гипоталамуса возможно при избыточном или недостаточном
питании в детском возрасте, а также в период
становления репродуктивной системы [6]. Экзогенные факторы, в первую очередь малоподвижный образ жизни и гиперкалорийная диета,
приводят к прогрессированию заболевания
[13]. Также причиной ДГ в пубертатном периоде могут быть чрезмерные умственные нагрузки и стрессовые ситуации, в основе которых
лежит снижение экспрессии генов ГнРг и, соответственно, ГнРг и гонадотропных гормонов
[15]. Под влиянием эндо- и экзогенных факторов процесс формирования репродуктивной
системы может быть нарушен на любом этапе
ее формирования, а клинические проявления
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
107
наблюдаются в период полового созревания в
виде метаболических нарушений, расстройств
менструации [11].
Таким образом, основным патогенетическим механизмом формирования ДГ является
нарушение в центре энергетического обмена
в гипоталамусе и контроля над секрецией гормонов аденогипофиза. В приведенных литературных данных представлены убедительные результаты, свидетельствующие о первичной роли
гипоталамуса в развитии гиперфагии, ожирения и нарушений репродуктивной функции у
женщин с ДГ. При этом общность симптомов МС
и ДГ не позволяет ставить знак равенства между этими заболеваниями, так как клинические
симптомы, характерные для МС, не всегда имеют место при ДГ, особенно во время становления репродуктивной системы – препубертатный
и пубертатный периоды. При этом ДГ является
платформой для развития МС в более позднем
возрасте, а нарушения в центрах энергетического обмена гипоталамуса играют ключевую
роль. Понимание роли гипоталамуса в развитии данного заболевания и патогенетическая
коррекция манифестных нарушений на этапах
становления в препубертатный и пубертатный
периоды, включая воздействие на основной патогенетический механизм – инсулинорезистентность, позволят сохранить репродуктивную
функцию у пациенток с ДГ, а одновременная
коррекция нарушений генеративной функции и
метаболических нарушений в репродуктивном
возрасте будет более эффективна.
Литература
1.
Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2008. Vol. 37, № 4. P. 811 – 823.
9. Bellver J. et al. Obesity and poor reproduc¬tive outcome: the
potential role of the endometrium // Fertil. Steril . 2007. Vol 88. Р. 446 –
452.
10. Ciechanowska M. et all. Effekt of stress on the expression of GnRH
and GnRH-receptor (GnRH-R) genes in the preoptic area – hypothalamus
and GnRH-R gene in the stalk/median eminence and anterior pituitary
gland in ewes during follicular phase of the estrous cycle// Acta Neurobiol
Exp. 2007. Vol. 67, № 1. P. 1 – 12.
11. Daousi C.et al. Endocrine and neuroanatomic features associated
with weight gain and obesity in adult patients with hypothalamic damage
// Am. J. Med. 2005. Vol .118. № 1. P. 45 – 50.
12. Gotoh K., Masaki T., Chiba S. Hypothalamic brain-derived
neurotrophic factor regulates glucagon secretion mediated by pancreatic
efferent nerves // J. Neuroendocrinol. 2013. Vol. 25. № 3. Р. 302 – 311.
13. Groop L., Orho-Melander M. The dysmetabolic syndrome // J.
Intern. Med. 2004. Vol. 250. P. 105 – 120.
14. International Association of Diabetes and Pregnancy Study
Groups Consensus Panel. International Association of Diabetes and
Pregnancy Study Groups recommendations on the diagnosis and
classification of hyperglycemia in pregnancy // Diabetes Care. 2010. Vol.
33. P. 676 – 682.
15. James C., Kapoor R.R., Ismail D., Hussain K. The genetic basis of
congenital hyperinsulinism / / J. Med. Genet. 2009. № 46. P. 289 – 299.
16. Kelberman D., Dattani M.T. Hypothalamic and pituitary
development: novel insighis into the aetiology // Eur. J. Endocrinol. 2007.
Vol. 157. № 1. P. 3 – 14.
17. Michalakis K., Mintziori G., Kaprara A., Tarlatzis B.C. The complex
interaction between obesity, metabolic syndrome and reproductive axis: a
narrative review // Metabolism. 2013 Vol. 62. № 4. Р. 457 – 478.
18. Poon K., Barson J.R., Fagan S.E., Leibowitz S.F. Developmental
changes in embryonic hypothalamic neurons during prenatal fat exposure
// Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2012 Vol. 303. Р. 432 – 441.
19. Sachin A., Paranjape I., Owen Chan I., Wanling Zhu I. Chronic
Артымук Н.В., Крапивина Н.А., Тачкова О.А. Пищевое поведе-
reduction of insulin receptors in the ventromedial hypothalamus produces
ние и репродуктивные проблемы женщин с ожирением // Акушерство и
glucose intolerance and islet dysfunction in the absence of weight gain //
гинекология. 2010. № 5. С. 34 – 37.
Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 301. Р. 978 – 984.
2. Жуковец И.В. Некоторые вопросы этиопатогенеза гиперпластических процессов эндометрия у женщин с дисфункцией гипоталамуса // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2011. Выпуск 39. С.
69 – 72.
20. Sande-Lee S., Velloso L.A. Hypothalamic dysfunction in obesity
// Endocrinol. Metabol. 2012. Vol. 56. Р. 341 – 350. 13
21. Sun B., Purcell R.H., Terrillion C.E., Yan J., Moran T.H. Maternal
high-fat diet during gestation or suckling differentially affects offspring
3. Ильина Е.Ю., Стребко Н.А. Патофизиологические механизмы,
клинические проявления и методы лечения метаболического синдрома
// Проблемы эндокринологии. 2010. № 2. С. 39 – 45.
4. Соснова Е.А. Метаболический синдром // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008. № 3. С. 66 – 73
5. Сутурина Л.В., Лабыгина А.В. Основные клинико-патогенетические варианты бесплодия, связанного с нарушениями овуляции //
Доктор.Ру. 2010. Т. 58. № 7. С. 9 – 12.
6. Уварова Е.В., Хащенко Е.П. Гипоталамическая дисфункция:
этиопатогенез и клиника (обзор литературы) // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2010. № 1. С. 65 – 76.
7. Хныченко Л.К., Сапронов Н.С. Ожирение как реакция на
стрессорное воздействие и энергетический баланс // Успехи физиоло-
leptin sensitivity and obesity // Diabetes. 2012 Vol. 61. Р. 2833 – 2841.
22. Yamada-Goto N., Katsuura G., Ochi Y., Nakao K. An approach
toward CNS dysfunction associated with metabolic syndrome; implication
of leptin, which is a key molecule of obesity, in depression associated with
obesity // Nihon. Shinkei. Seishin. Yakurigaku. Zasshi. 2012. Vol. 32. Р.
245 – 250
Координаты для связи.
Жуковец Ирина Валентиновна, кандидат
медицинских наук, доцент кафедры акушерства
и гинекологии ГБОУ ВПО «Амурская ГМА» Минздрава России. 675000, г. Благовещенск, ул.
Горького, 95, e-mail: zhukovec040875@mail.ru
гических наук. 2011. № 3. С. 64 – 71.
8. Ahima R.S., Antwi D.A. Brain regulation of appetite and satiety //
108
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
ИСТОРИЯ МЕДИЦИНЫ
УДК 947.(571.6)
А.И. Коваленко
ГБОУ ВПО «Амурская ГМА»
Минздрава России
г. Благовещенск
ОХРАНА ЗДОРОВЬЯ НАСЕЛЕНИЯ
В АМУРСКОМ КАЗАЧЬЕМ ВОЙСКЕ
ВО ВТОРОЙ ПОЛОВИНЕ
XIX – НАЧАЛЕ ХХ ВВ.
С середины XIX в. приграничные земли вдоль
Амура начали заселяться и осваиваться казаками. В колонизационном процессе казачество,
выполнявшее главную функцию пограничной
охраны, столкнулось со многими бытовыми проблемами, в том числе и с высокой заболеваемостью населения, обусловленной следующими
объективными факторами.
Природно-климатический. Часто источником заболеваний являлись воды Амура и Уссури.
Размещение жилья по берегам рек, загрязнение
воды в результате сброса в реки нечистот, трупов
умерших от болезней животных, использование
речной воды для питья приводило к созданию
очагов инфекции. Ни с чем несравнимые бедствия для казачьих семей приносили наводнения. Так, наводнение 1872 г. буквально снесло
казачьи поселения, места основания которых
были выбраны исходя из потребностей охраны границы, без учета безопасности для жизни
людей [2]. Эпидемиологическую обстановку на
территории войска обостряли приграничные
контакты с Маньчжурией, где не прекращались
вспышки чумы и холеры. Резкая континентальность климата при отсутствии теплых помещений
и достаточного количества одежды вызывала частые простудные заболевания.
Резюме
Выявлены основные причины заболеваемости
населения Амурского казачьего войска с момента поселения казаков до 1914 года, проанализирован процесс становления амбулаторной, стационарной и разъездной медицинской
помощи в войске.
Ключевые слова: Амурское казачье войско,
система здравоохранения, участковый принцип, больница, фельдшерский пункт, заболеваемость.
Миграционные процессы. Формирование
дальневосточных казачьих войск происходило в
основном за счет механического прироста населения. Открытость территории войска для непрекращающегося потока переселенцев служило
каналом для появления заболеваний, распространенных в местах прежнего места жительства
людей. К концу 1890-х гг. эпидемиологическая
обстановка в войске ухудшилась в связи с притоком новых людей на строительство проходящей
через территорию войск Транссибирской железной дороги.
Производственно-бытовые условия. Тяжелый сезонный характер труда, контакт с больными животными, отсутствие дорог, позволяющих
создать сеть медицинского обслуживания, холодное жилье, плохое и нерегулярное питание,
санитарное бескультурье являлись существенными предпосылками высокой степени заболеваемости казаков.
Наиболее распространенными заболеваниями среди казачьего населения были грипп,
ревматизм, малярия, пневмония, туберкулез.
Большой удельный вес в структуре заболеваемости занимали болезни органов пищеварения и мочеиспускательной системы, нервные
болезни. Интересно, что в отчетах казачьих
войск по медицинской части указывается диагноз такого малоизвестного тогда, но широко
распространенного в настоящее время заболевания, как новообразования и рак. Дети чаще
всего болели скарлатиной, дифтерией, корью и
коклюшем [12].
Для поддержания населения в здоровом,
трудоспособном состоянии в казачьих войсках
необходимо было создать собственную систему
здравоохранения. На основании «Положения об
Амурском казачьем войске» в 1860 г. было образовано четыре лазарета: бригадный – при штабе
Амурской конной бригады в Благовещенске, на
Health protection in the Amur Cossack army in late
19th- early 20th
A. I. Kovalenko
Summary
The article describes the modern principles
of diagnosis and treatment of rare tumors
oncohematological - solitary plasmacytoma.
Describes two clinical cases from personal
experience of the authors. Clinical cases show
two variants of tumor progression in this disease.
Key words: the Amur Cossack army, health care
system, a divisional principle, a hospital, a firstaid station of the medical assistant, morbidity.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
109
72 койки; батальонный – в Амурском пешем казачьем батальоне, на 36 коек; батальонный – в
Уссурийском пешем казачьем батальоне, на 36
коек; полковой – в округе Амурского конного
казачьего полка, на 18 коек. (До 1889 г. Уссурийский пеший казачий батальон входил в Амурское
казачье войско. А.К.) [4].
Войсковая система медицинского обслуживания по мере увеличения численности казачьего населения при большой территориальной
протяженности войск перестала удовлетворять
потребности по поддержанию здоровья казаков,
поэтому неоднократно предпринимались попытки ее реорганизации. В новых проектах устройства медицинского обслуживания казаков предполагалось ввести участковый принцип. Так, в
1898 г. был разработан проект медицинского
обслуживания населения в Амурском казачьем
войске, на основании которого предполагалось
создать шесть врачебных участков с двумя больницами и 10 фельдшерскими пунктами в станицах [3].
Однако эти предложения долгие годы оставались без внимания. Только в 1909 г. Государственная дума утвердила документы о преобразовании врачебной части в казачьих войсках
восточных окраин России. Территория Амурского казачьего войска была разделена на 6
врачебных участков с центрами в станицах Джалиндинской, Черняевской, Иннокентьевской,
Екатерино-Никольской, Михайло-Семеновской
и в г. Благовещенске. Утверждались штаты: 6
участковых врачей, 6 участковых акушерок, 8
старших и 11 младших фельдшеров. Предполагалось также открыть две больницы на 35 коек
каждая [5].
Штаты долгое время оставались вакантными,
и только в канун Первой мировой войны медицинская сеть была укомплектована. В войске
работали 6 врачей, 19 фельдшеров, 3 акушера и
3 повивальные бабки. С 1910 г. начала функционировать больница на 20 коек в станице Екатерино-Никольской, в конце 1912 г. открылась
больница на 10 коек в станице Черняевской,
работали 10 акушерских пунктов. Обе больницы
размещались в приспособленных помещениях:
первая в здании инженерного ведомства, вторая
– переселенческого пункта. Больницы неудовлетворительно обеспечивались лекарствами и
инструментами [6; 7].
В собственности Амурского казачьего войска
находился Игнашинский источник минеральных
вод, расположенный в 8 верстах от станицы Игнашинской. В 1877 – 1881 гг. на средства пайщиков Верхнеамурской золотопромышленной
компании и Амурской конной казачьей бригады
110
здесь были возведены здания, необходимые для
эксплуатации источника: лечебные палаты на
20 номеров, ванный корпус, казарма для рядового состава на два отделения (мужское и женское) и вспомогательные помещения. Источник
связывала со станицей благоустроенная дорога,
по которой можно было проехать на тарантасах
и других экипажах. Лечение на источнике было
платным, доходы поступали в войсковую казну.
Показаниями для лечения были желудочно-кишечные и почечные заболевания, ревматизм,
радикулит, цинга, экзема кожи [10].
Качество медицинского обслуживания во
многом зависело от наличия и квалификации
врачебных и фельдшерских кадров. Особенно
остро стоял вопрос об укомплектовании больниц
врачами со специальным образованием. Чаще
всего казачьи дети могли получить высшее образование своекоштно, т.е. за свой счет. Поэтому
среди врачей было крайне мало выходцев из казачьего сословия. Причиной тому были как экономические, так и чисто психологические факторы – или в семьях не было денег на обучение,
или прагматическому сознанию казачества достаточно было дать детям образование, обеспечивающее казачий быт и образ жизни. Тем не менее, с укреплением войска началась подготовка
собственных кадров. В 1913 году в войско были
назначены два врача, окончившие военно-медицинскую академию. Войсковым врачом с высшим
образованием работал Тимофей Филиппович
Коренев, выходец из Поярковского станичного
округа, после гражданской войны эмигрировавший в Харбин, где продолжал медицинскую
деятельность. 4 из 19 фельдшеров являлись выпускниками Иркутской военно-фельдшерской
школы, бывшими стипендиатами войска, остальные, в прошлом ротные фельдшера, не имели
образования. Акушерские должности замещали
повивальные бабки, получившие образование
при Благовещенском родильном приюте [8].
Фельдшерами, как правило, становились коренные казаки, выходцы из казачьих войск восточных окраин России. Например, 9 июля 1884 г.
приказом по окружному военно-медицинскому
управлению в Амурский пеший казачий полубатальон на должности младших фельдшеров были
назначены Афанасий Иванович Мариловский,
сын крестьянина Нерчинского горнозаводского ведомства, переселенного на Амур в 1858 г.,
и Василий Осипович Бакшеев, отец которого до
переселения служил старшим урядником в Забайкальском казачьем войске [11].
Выпускники Иркутской военно-фельдшерской школы были достаточно подготовленными специалистами. Кроме профессиональных
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
предметов (анатомия, физиология, хирургия,
фармакология, рецептура, гигиена и патология
болезней), изучались общеобразовательные
дисциплины (Закон Божий, история России, география, арифметика, геометрия, биология, физика, русский язык и чистописание). Обязательным было изучение дисциплинарного Устава и
латинского языка [11].
Система здравоохранения в войсках предполагала оказание стационарной, амбулаторной и
разъездной медицинской помощи. Медицинские
работники в тяжелых условиях бездорожья, при
отсутствии помещений и лечебно-профилактических средств стремились оказывать возможную в
тех условиях медицинскую помощь населению,
своевременно принимать меры к ликвидации
очагов эпидемий, налаживали медико-статистический учет казачьего населения. Большое
внимание уделялось такой профилактической
работе как прививки против оспы, что значительно сокращало заболеваемость и смертность,
особенно среди детей. Было положено начало
санитарно-гигиеническому обследованию станиц, введены ежегодные медицинские осмотры
школьников и взрослых казаков перед призывом на службу [9].
Вместе с тем система медицинского обслуживания войскового населения в силу низкого материального и экономического развития общества
была неспособна к эффективному функционированию. Штатное количество медицинских работников физически не могло удовлетворить
потребности казаков в медицинской помощи.
Один войсковой врач обслуживал в среднем
около 10 тысяч войскового населения, тогда как
на одного земского врача в Амурской области
приходилось 4,8 тысячи человек [1, 8]. При этом
протяженность каждого участка в войске составляла 250 – 300 верст, что при плохих дорогах,
которые в распутицу становились не проезжими,
делало разъездное медицинское обслуживание
населения невозможным. В результате длительных командировок врачей на участок казачье
население оставалось без квалифицированной
стационарной и амбулаторной помощи. Низкий
уровень лечебной работы, слабая санитарная
профилактика приводили к высокой заболеваемости и смертности людей. В 1911 году в Амурском казачьем войске умерло 14 % заболевших
казаков. Особенно высокой была детская смертность: в 1911 г. умерло 27 % заболевших детей,
в 1913-м – 34,4 %. В общей смертности детская
составила 72 % [8].
В годы сильных эпидемий эти показатели
ухудшались. В 1912 г. в казачьих станицах, расположенных в зоне строящейся железной дороги
(Черняевская, Иннокентьевская, Пашковская и
др.), свирепствовали эпидемии оспы и кори, которые вместе с другими заболеваниями унесли
из жизни почти каждого третьего ребенка.
Испытывая большой дефицит финансовых
средств, войсковое правление не могло самостоятельно изменить систему медицинского
обслуживания населения. Оно обоснованно
ставило вопрос об объединении медицинских
учреждений всех ведомств, существовавших на
Амуре: земских, министерства путей сообщения,
управления водных путей Амурского бассейна,
почтово-телеграфного и таможенного ведомств,
но этот вопрос не получил положительного
разрешения.
Несмотря на все вышеперечисленные трудности становления, следует отметить, что на рубеже ХIX – XX вв. амурское казачество смогло самоорганизовать патриархальный быт и создать
собственную систему здравоохранения, способную оказывать минимальную медицинскую помощь людям.
Литература
1. Азиатская Россия. СПб., 1912. С. 279.
2. Богданов Р.К. Воспоминания амурского казака о прошлом с 1849
по 1880 год. // Амурские казаки (2-й том). Материалы, документы, свидетельства, воспоминания / Серия «Приамурье. Из века в век.: ОАО «Амурская ярмарка». Благовещенск, 2008. С. 86 – 94.
3. Исаков А.В. Развитие здравоохранения Амурской области. Хабаровск. 1967. С. 8.
4. Положение об Амурском казачьем войске // ПСЗ. СПб., 1862. Т.
3, отд. 1. С. 673.
5. Отчет правления Амурского казачьего войска за 1909 г. С. 18.
6. Отчет правления Амурского казачьего войска за 1910 г. С. 19.
7. Отчет правления Амурского казачьего войска за 1012 г.
8. Отчет правления Амурского казачьего войска за 1913 г. С. 22.
9. Отчет правления Амурского казачьего войска за 1914 г. С. 26 – 43.
10. Амурская газета. 1898. № 14; то же – за 1897 г. № 29.
11. РГВИА (Российский государственный военно-исторический архив), ф. 1336, оп. 2, д. 1.
12. РГИА ДВ (Российский государственный исторический архив
Дальнего Востока),
ф. 149, оп. 1, д. 13, л. 22.
13. ГААО (Государственный архив Амурской области), ф. 10, оп. 1,
д. 35, л. 3.
Координаты для связи
Коваленко Анна Ивановна, профессор, доктор ист. наук, заведующая кафедрой гуманитарных наук ГБОУ ВПО «Амурская ГМА» Минздрава
России. 675000, г. Благовещенск, ул. Горького,
95, тел. 319-053
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
111
ПРАВИЛА ПУБЛИКАЦИИ В «АМУРСКОМ МЕДИЦИНСКОМ ЖУРНАЛЕ»
Редакционная коллегия «Амурского медицинского журнала» обращает внимание на необходимость соблюдения при
подготовке статей изложенных ниже правил.
Статья должна иметь визу руководителя учреждения, в котором выполнена работа, и сопроводительное письмо на бланке организации с круглой печатью. Следует указать фамилию,
имя, отчество, ученую степень, звание, место работы (с почтовым адресом), e-mail, телефон каждого из авторов статьи. Статья должна быть собственноручно подписана каждым автором.
Статья должна быть напечатана в двух экземплярах на одной стороне стандартного листа формата А4 (14 размер шрифта,
полуторный интервал, левое поле – 3см, верхнее и нижнее – 2
см, правое – 1,5 см). К статье прилагается компакт­диск с набором, выполненным в общеупотребительном текстовом редакторе.
Объем оригинальных статей не менее 4 и не более 8 стр.
(за исключением таблиц, иллюстраций, списка литературы и резюме), обзорных статей и лекций до 10 стр., описаний случаев из
практики до 6 стр., объем и структура передовых статей согласовывается с редакцией. В начале статьи указываются: индекс
УДК, инициалы и фамилии авторов, название статьи, учреждение, организация (без сокращения), в которой выполнена работа. Все цитаты, химические формулы, таблицы и дозировки
препаратов, приводимые в статьях, должны быть тщательно выверены и подписаны на полях автором. Сокращение слов, имен
и названий (кроме общепринятых) без расшифровки не допускается. Единицы измерения даются по системе СИ.
Оригинальная статья должна иметь следующие рубрики
(IMRAD format).
«Введение», в котором кратко излагается современное состояние вопроса и обосновывается актуальность исследования.
«Материалы и методы» с кратким описанием процедур получения результатов (в экспериментальных работах необходимо ссылаться на «Правила проведения работ с использованием
экспериментальных животных», указывать способы обезболивания и выведения животных из опыта). При статистической обработке данных необходимо указывать использованные методы
и приводить наименования показателей.
«Результаты исследования», где приводится сжатое и обоснованное изложение конкретных результатов работы без их
обсуждения.
«Обсуждение полученных данных» не должно повторять
«результаты исследования», но представлять итоги их анализа,
возможно с привлечением данных литературы. В конце статьи
следует суммировать основные положения - сформулировать
«выводы» или «заключение».
Иллюстраций (фотографии, рисунки, диаграммы, графики) - не более 6. Все иллюстрации предоставляются в электронном виде. Каждая иллюстрация должна иметь номер и подпись,
которую автор хочет увидеть в тексте статьи. К каждой диаграмме и графику предоставляются цифры для их построения. Фотографии должны быть оригинальными, они могут быть черно-белыми или цветными, прямоугольными и контрастными, рисунки
– четкими, диаграммы и графики выполнены на компьютере.
112
В подписях к микрофотографиям указывают метод окраски и
увеличение. Место в тексте, где должна быть иллюстрация, следует пометить квадратом на левом поле. В квадрате указывается номер иллюстрации.
Иллюстрации представляются в электронном виде, они
должны быть приложены в виде отдельных файлов в формате
TIFF (расширение для РС – *.tif) или JPEG с минимальной компрессией (расширение *.jpg) в натуральную величину с разрешением 600 ppi (точек на дюйм).
Таблицы должны приводиться на отдельных листах, быть
наглядными, озаглавленными и пронумерованными, заголовки
граф – соответствовать их содержанию. Цифры, приведенные
в таблицах, не должны повторяться в тексте. Внутри таблиц и в
примечаниях к ним использовать 10 размер шрифта. Место в
тексте, где должна быть таблица, следует пометить прямоугольником на левом поле. В прямоугольнике указывается «таблица
№….»
Библиографические ссылки в тексте приводятся в квадратных скобках, по номерам – в соответствии с пристатейным
списком литературы. Библиография должна содержать как отечественные, так и иностранные работы за последние 10–15
лет. Лишь в случае необходимости допустимы ссылки на более
ранние труды. В оригинальных статьях цитируются не более 15
источников, в передовых статьях и обзорах – не более 50. Авторы несут ответственность за правильность библиографических
данных.
Пристатейная литература оформляется в соответствии
с ГОСТ Р 7.0.5–2008. Источники нумеруются и указываются в
алфавитном порядке (сначала работы отечественных авторов,
затем – иностранных) в оригинальной транскрипции. Работы отечественных авторов, опубликованные на иностранных языках,
помещаются среди работ иностранных авторов, а работы иностранных авторов, опубликованные на русском языке, – среди
работ отечественных авторов. В конце статьи указываются координаты для связи с авторами: ф., и., о., ученая степень, звание, место работы (с почтовым адресом), e-mail.
К статье прилагается резюме на русском и английском языках объемом до 0,5 стр. с указанием ключевых слов (не более
четырех). В резюме на английском языке необходимо указать
ф.и.о. авторов, название статьи, название организации (учреждения).
Автор гарантирует, что статья оригинальная и ранее не публиковалась. Редакция оставляет за собой право редактирования рукописей. Корректура авторам не высылается. Авторский
гонорар не выплачивается. Поступление статьи в редакцию
подтверждает полное согласие автора с правилами журнала. Не
принятые к опубликованию работы авторам не возвращаются.
Работы направлять по адресу: 675000, г. Амурская область, г. Благовещенск, ул. Горького, 95. ГБОУ ВПО «Амурская
ГМА» Минздрава России, редакция «Амурского медицинского
журнала». E-mail: agma@mn.ru. Факс: 8 (4162) 319-007. Телефон: 8 (4162) 319-020.
Амурский медицинский журнал №1(5) 2014
О.С. Олифирова, А.А. Стукалов, Д.А. Оразлиев, С.В. Ходус. СИМУЛЯЦИОННОЕ ОБУЧЕНИЕ НА КАФЕДРЕ
ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ ФПДО
Рис. 1. Искусственное дыхание «Изо рта в рот»
Рис. 3. Интубация трахеи с помощью ларингоскопа.
Рис. 2. Портативное искусственное дыхание мешком
«Амбу»
Рис. 5. Электрическая дефибрилляция сердца.
Рис. 4. Закрытый массаж сердца.
О.А. Холодок, М.И. Черёмкин. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АКТИВНОСТИ ТУБЕРКУЛОМ ЛЕГКОГО
Рис.2. Выраженная продуктивная тканевая реакция
в капсуле туберкуломы, представленной полностью
грануляционным слоем с высокой степенью клеточной
инфильтрации. Коллагеновые волокна отсутствуют.
В казеозных массах распад. Окраска гематоксилин эозином.
Рис.1. Капсула туберкуломы гиалинизирована. В ней
отсутствует зона специфической инфильтрации. В
краевом отделе казеозных масс отложение извести.
Окраска гематоксилин - эозином.
Т.В. Есенина, Е.А. Малиновская, Т.А. Асташева,
М.И. Соловьева, Н.С. Скрипкина. ОСОБЕННОСТИ
ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СОЛИТАРНОЙ
ПЛАЗМОЦИТОМЫ
Рис. 2. Миеломная опухоль исходящая из теменной кости
Рис. 1. Миеломная опухоль мягких тканей шеи справа.
Рис. 3. Гистологическая картина миеломной опухоли мягких тканей больного (материал операционной
биопсии). Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение × 400.
С.В. Зиновьев, Г.А. Черепенько, Д.П. Решодько, М.М. Горбунов,
В.С. Козлова, А.В. Прокопенко. ЦИТОЛОГИЧЕСКАЯ И ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКИ ОРАЛЬНОГО СЕКРЕТА У
СТУДЕНТОВ, ПРОЖИВАЮЩИХ В АМУРСКОЙ ОБЛАСТИ, ПРИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ ОБЩЕГО ОХЛАЖДЕНИЯ
ОРГАНИЗМА ДИГИДРОКВЕРТИЦИНОМ
Рис. 1. Гипотонический мазок орального секрета
человека. Контроль. Окраска - антимонат и нитрат
свинца. Фиксация в парах формалина. Ув. 600.
Рис. 4. Скопление секрета. Мазок гипотонического
смыва орального секрета на покровном стекле.
Комбинированная окр. - антимонат и свинца нитрат.
Фиксация в парах формалина. Ув. 1400.
Рис. 2. Гипотонический мазок орального секрета
человека. На периферии скопления микроорганизмов,
отмечаются отложения неополитанового желтого
и катионов натрия. Окраска - антимонат и нитрат
свинца. Дополнительно окрашен азур 2. Фиксация в
парах формалина. Ув. 1250.
Рис. 5. Отложение мукополисахаридов и катионов
натрия в секрете. Мазок гипотонического
смыва орального секрета на покровном стекле.
Комбинированная окр. - антимонат и свинца нитрат.
Фиксация в парах формалина. Ув. 4000.
Рис. 3. Гипертонический мазок орального секрета
человека. Между кристаллами натрия хлорида
обнаруживается активное отложение кристаллов
неополитанового желтого. Окраска - антимонат и
нитрат свинца. Фиксация в парах формалина. Ув. 600.
Рис. 6. Отложение неополитанового желтого и
антимоната натрия на поверхности слизи секрета.
Мазок гипертонического смыва орального секрета на
покровном стекле. Комбинированная окр. - антимонат и
свинца нитрат. Фиксация в парах формалина. Ув. 4000.