Предпосылки и перспективы применения гормона роста в
advertisement
Перспективы медицины антистарения Предпосылки и перспективы применения гормона роста в медицине антистарения Основная роль гормона роста (ГР), или соматотропного гормона (СТГ), отражена в его названии. Он является главным стимулятором и регулятором линейного роста млекопитающих вплоть до достижения ими конечного роста [1]. Этот гормон представляет собой белок, содержащий 191 аминокислоту и имеющий два дисульфидных мостика. Он стимулирует рост хряща и других тканей посредством увеличения как количества клеток, так и их размеров. Эта роль ГР практически заканчивается, когда человек окончательно взрослеет. Зато начинают проявляться другие, не менее важные его свойства. Исследования последних десятилетий убедительно показали, что ГР оказывает прямое или опосредованное через инсулиноподобные факторы роста (ИРФ) влияние на белковый, липидный и углеводный обмены, минеральный и водно-электролитный балансы, метаболизм костной ткани. Гормон роста также обладает некоторыми иммунотропными и нейромедиаторными свойствами. Расширение наших представлений о влиянии ГР на метаболические процессы организма и изучение феномена снижения выработки ГР с возрастом (так называемая соматопауза) открывают весьма заманчивые перспективы использования этого гормона в качестве мощного «омолаживающего» средства. Призывы к широкому и активному использованию ГР в пожилом возрасте то и дело появляются на страницах профессиональных медицинских и популярных журналов. Однако стоит признать, что подобное лечение – дело завтрашнего дня. Несмотря на множество исследований, подтверждающих положительный эффект ГР на состояние различных органов и систем, на сегодняшний момент нет достаточной доказательной базы ни эффективности, ни безопасности введения ГР в пожилом возрасте, не разработаны надежные критерии диагностики и отбора пациентов, подлежащих лечению ГР, нет стандартов мониторинга их состояния на фоне проводимой терапии. в данной публикации предпринята попытка хотя бы кратко А.А. Шарова, Н.Н. Волеводз. Предпосылки и перспективы применения гормона роста в медицине антистарения. || Пластическая хирургия и косметология. 2010(1) А.А. Шарова, Н.Н. Волеводз. Предпосылки и перспективы применения гормона роста в медицине антистарения. || Пластическая хирургия и косметология. 2010(1) Рассматриваются влияние гормона роста на метаболические процессы во взрослом организме, особенности диагностики его дефицита у пожилых людей, дан анализ публикаций, посвященных клиническому применению гормона роста в качестве антивозрастного средства в гормональной заместительной терапии, обсуждаются представленные в них результаты, побочные эффекты и онкологические риски. Рассматриваются влияние гормона роста на метаболические процессы во взрослом организме, особенности диагностики его дефицита у пожилых людей, дан анализ публикаций, посвященных клиническому применению гормона роста в качестве антивозрастного средства в гормональной заместительной терапии, обсуждаются представленные в них результаты, побочные эффекты и онкологические риски. Ключевые слова: гормон роста, инсулиноподобный фактор 1, дефицит гормона роста, метаболические эффекты гормона роста, старение кожи, медицина антистарения, онкологические риски Ключевые слова: гормон роста, инсулиноподобный фактор 1, дефицит гормона роста, метаболические эффекты гормона роста, старение кожи, медицина антистарения, онкологические риски 1 ВВЕДЕНИЕ Статья получена 20 октября 2009 года 1 Р Е Ф Е Р А Т А.А. Шарова, кандидат медицинских наук, врач-дерматокосметолог, трихолог Клиника «Био Ми Вита» Н.Н. Волеводз, доктор медицинских наук, эндокринолог, главный научный сотрудник, ФГУ ЭНЦ Москва, Россия Предпосылки и перспективы применения гормона роста в медицине антистарения осветить преимущества, недостатки и спорные вопросы применения ГР в медицине антистарения. Секреция ГР регулируется сложной системой нейроэндокринного контроля, которая включает центральную нервную систему, гипоталамус, аденогипофиз и периферические ткани [3]. Известно, что секреция ГР неравномерна в течение суток. Максимальное его выделение (более 70%) происходит во время ночного сна. Выброс ГР происходит импульсами, различными по своей частоте и амплитуде. У человека такие секреторные выбросы ГР возникают 4 8 раз в сутки. Определяющим фактором ритма секреции ГР является чередование освобождения ГР-релизинг фактора и соматостатина гипоталамусом [4, 5]. Характер секреции ГР имеет половой диморфизм, который у людей выражен меньше, чем у животных, и максимально проявляется в пубертатный период, когда происходит увеличение секреции ГР [6]. Исследования, проведенные среди молодых мужчин и женщин, показали более высокий суммарный уровень ГР у женщин по срав- нению с мужчинами [7]. Гипоталамо-соматотропный ритм секреции ГР остается функционально активным в течение всей жизни. Однако различные нейропептиды, нейромедиаторы, некоторые гормоны и метаболические вещества могут изменять секрецию ГР, действуя на гипоталамус или на гипофиз. Важную роль в нейроэндокринной регуляции секреции ГР играют нейромедиаторы, которые подавляют или стимулируют его освобождение. К ним относятся адренергическая, дофаминергическая, серотонинергическая системы, гистамин и др. Секреция ГР усиливается под действием 2-агонистов, к которым относится клонидин, но понижается с помощью 1- и -агонистов [8, 9]. Гипогликемические состояния, независимо от вызвавшей их причины, также сопровождаются увеличением концентрации ГР. Большая часть эффектов (но не абсолютно все) осуществляется опосредованно, через систему соматомединов, важнейшими из которых являются ИРФ-1 и -2 [10]. в ответ на стимуляцию ГР происходит синтез ИРФ-1 в печени – главном источнике этого соматомедина (устаревшее название инсулиноподобных факторов роста) [11]. Однако небольшие его количества секретируются и в других органах: сердце, легких, мышцах, почках, адипоцитах и фибробластах кожи [12, 13], где он может оказывать пара- и/или аутокринное действие на эти ткани. Чтобы отличить ауто-/ паракринный механизм действия ИРФ, продуцируемого местно, от эндокринного действия печеночного ИРФ-1 в кровотоке используются экспериментальные модели, в которых отсутствует секреция ГР – гипофизэктомированные животные, или трансгенные мыши с дефицитом ГР. Такие модели отчетливо показали, что местная экспрессия ИРФ-I может оказывать выраженные ауто-/паракринные эффекты [14]. ИРФ-1 обладает разнообразными биологическими свойствами: он обеспечивает рост трубчатых костей и образование хряща у детей, а также стимулирует пролиферацию, дифференциацию костных, хрящевых и других клеток, стимулирует синтез белка в скелетных мышцах и фракционных белков в печени, обладает инсулиноподобным действием. Инсулиноподобные факторы роста по механизму отрицательной обратной связи дозозависимо тормозят секрецию ГР [15, 16]. Помимо ГР в регуляции концентрации и биологической активности ИРФ-1 большую роль играет система ИРФ-связывающих белков (ИРФСБ), важнейший из них ИРФСБ-3 [17]. Уровни ИРФ-1, ИРФ-2 и ИРФСБ-3 в настоящее время являются общепринятыми критериями оценки интегрированной секреции ГР, отражающими не только абсолютный уровень ГР в крови, но и его биологическую активность [18, 19]. Как уже было отмечено выше, инсулиноподобные факторы роста (главным образом ИРФ-1) определяют тканевые эффекты ГР [20]. У здоровых людей 2 2010 (1) 177-??? 2 СИСТЕМА «ГОРМОН РОСТА – ИНСУЛИНОПОДОБНЫЕ ФАКТОРЫ РОСТА» (ГР – ИРФ) Гормон роста секретируется гипофизом в течение всей жизни человека, достигая пика в период полового созревания, после чего с возрастом его секреция неуклонно снижается: каждую декаду жизни, начиная с 20 лет, количество секретируемого СТГ уменьшается на 14% (см. рис.) [2]. Помимо самого гормона, система ГР включает также его рецептор (ГРР) и белок, связывающий ГР. Рисунок. Секреция гормона роста в течение жизни человека 12 Концентрация ГР в сыворотке крови, нг/мл 10 8 6 4 2 0 10 20 30 40 50 60 70 Возраст, лет Суточная секреция ГР у здоровых мужчин и женщин в различных возрастных группах (n=173) цит. по [2] ПЛАСТИЧЕСКАЯ ХИРУРГИЯ И КОСМЕТОЛОГИЯ в свободном состоянии находится менее 5% ИРФ-I, а остальной ИРФ-I обратимо связан с семейством из шести высокоаффинных связывающих белков (ИРФСБ 1 6), которые влияют на период полувыведения (T1/2) и доступность рецепторов, тормозя или усиливая эффекты ИРФ-I [21]. Первоначально полагали, что роль связывающих белков ограничивается формированием комплекса, который препятствует контакту ИРФ-1 с его рецепторами и, таким образом, его биологической инактивации. Однако в последующем было установлено, что связывающие белки имеют существенные различия, позволяющие им выполнять различные физиологические функции [22]. Точная роль каждого из ИРФСБ и их взаимосвязи еще не уточнены, хотя существует достаточно данных, указывающих, что они образуют чрезвычайно сложную систему регуляции транспорта ИРФ, их локализации и/или активности в тканях [23]. Из всех ИРФСБ в наибольших количествах в плазме крови людей присутствует ИРФСБ-3. Связывая ИРФ-1, он формирует крупный резервуар гормонально неактивного ИРФ. Возможно, это объясняет отсутствие значимого внутриклеточного депо ИРФ. Необходимость «готового к употреблению» запаса ИРФ, скорее всего, обусловлена его метаболическими функциями, ролью в репарации тканей и заживлении ран, а также поддержанием функций дифференцировки тканей [24]. Если уровни ИРФСБ-3 определяют уровни циркулирующего ИРФ, то уровни других ИРФСБ могут влиять на доставку, транспорт и активность ИРФ. А. Диагностика дефицита ГР и ИРФ-1 Основными параметрами, отражающими состояние системы «ГР инсулиноподобные факторы роста», служат уровни ГР, ИРФ-1 и ИРФСБ-3. в норме колебания концентрации ГР в сыворотке крови в течение суток находятся в пределах от 0 до 10 мг/мл и выше, поэтому однократное определение СТГ имеет крайне низкую диагностическую значимость. До настоящего времени основным методом оценки соматотропной функции гипофиза остается определение концентрации СТГ в сыворотке крови при проведении стимуляционных фармакологических проб. Наиболее часто в качестве стимулятора секреции ГР используются клонидин (клофелин) и инсулин, из них более информативным стимулирующим агентом считается инсулин. в любом случае стимуляционные пробы проводятся в специализированных эндокринологических отделениях, под строгим контролем врача, так как это достаточно серьезная манипуляция. Введение инсулина приводит к развитию гипогликемии, а клофелина – к падению артериального давления. И в том, и в другом случае необходим строжайший контроль указанных показателей в ходе проведения пробы и, при необходимости, своевременная врачебная поПерспективы медицины антистарения мощь. За рубежом в качестве стимулирующих агентов иногда используют также L-ДОПА, аргинин, глюкагон, ГР-релизинг фактор. В детском возрасте уровень ГР менее 7 нг/мл в стимуляционной пробе считается признаком дефицита выработки этого гормона. У взрослых, после завершения процессов роста, экскреция ГР гипофизом снижается, поэтому для них критерием дефицита ГР считается уровень ниже 3 нг/мл [25]. Сравнительной оценке диагностической значимости стимуляционных проб в выявлении недостаточности ГР посвящено много работ. К сожалению, ни одна из них не является достаточно информативной и безопасной. Так как используемые тесты нередко дают ошибочные результаты, рекомендовано подтверждать недостаточность ГР результатами двух проб со стимуляцией различными фармакологическими агентами. Большим недостатком всех стимулирующих проб является то, что они не могут в полной мере отражать естественную секрецию аденогипофиза, а лишь демонстрируют его способность в достаточной мере отвечать выбросом ГР на искусственные стимулы. Поэтому в ряд случаев проводится изучение спонтанной секреции ГР в течение суток или во время сна (определение содержания ГР в пробах крови каждые 30 мин). Однако ввиду сложности такой методики проводится она преимущественно в научно-исследовательских целях. Еще одним методом, позволяющим оценить естественную секрецию ГР, является определение суточной экскреции ГР с мочой. К недостаткaм этого метода можно отнести не очень высокую точность и отсутствие лабораторной базы для проведения подобного анализа в большинстве гормональных лабораторий. Уровни ИРФ-1, ИРФ-2 и ИРФСП-3 являются на сегодняшний день общепринятыми критериями оценки интегрированной секреции ГР, отражающими не только абсолютный уровень ГР в крови, но и его биологическую активность. Однако следует учесть, что содержание ИРФ-1 в плазме крови у взрослых людей ниже, чем в пубертатном периоде, и сравнимо с допубертатными показателями [26]. Еще одним немаловажным фактом является то, что в отличие от детей у взрослых уровни ИРФСБ-3 и ИРФ-1 гораздо в меньшей степени отражают уровень секреции ГР и могут не различаться у здоровых и больных с дефицитом ГР [25]. Б. Роль гормона роста и ИРФ в физиологии кожи Роль «ГР ИРФ» системы в гомеостазе кожи изучалась во множестве различных исследований, начиная от клинических наблюдений и заканчивая анализом животных моделей и исследованиями на молекулярном уровне. Исследования фокусируются в основном на том, каким образом система «ГР – ИРФ» может 3 Предпосылки и перспективы применения гормона роста в медицине антистарения влиять на процессы роста и дифференцировки клеток кожи как в нормальных, так и в патологических условиях (например, при заживлении ран). Имеется ряд клинических наблюдений, доказывающих, что избыток либо отсутствие системного ГР коррелирует с фенотипическими изменениями кожи [27]. Иммуногистохимический анализ кожи животных и людей (взрослых и новорожденных) показал, что положительное окрашивание рецепторов и связывающего белка ГР наблюдается во всех слоях эпидермиса (базальном, шиповатом и зернистом), эпидермальных слоях придатков кожи, включая потовые железы, секреторные протоки и волосяные фолликулы [28, 29], и в различных дермальных структурах, включая фибробласты, дермальные сосочки волосяных фолликулов, Шванновские клетки периферических нервных волокон, клетки скелетной мускулатуры, адипоциты, гладкомышечные волокна и эндотелий сосудов [30]. Это свидетельствует о том, что кожа является прямой мишенью для ГР. Хотя нет данных о том, что ГР и ГР-подобные пептиды синтезируются в коже, ИРФ-1 синтезируется дермальными фибробластами, меланоцитами и, возможно, кератиноцитами зернистого слоя эпидермиса [31; 32]. Кроме того, фибробласты являются также источником ИРФ-2 и ИРФСБ-3 [33; 34]. Культуры фетальных и постнатальных человеческих дермальных фибробластов продуцируют ИРФ-1 и ИРФ-2 под влиянием множества факторов, включая ГР [33; 35], а также экспрессируют гены их рецепторов [36 38]. Роль ГР в процессах роста и развития кожи подтверждается многочисленными клиническими наблюдениями за пациентами с избыточной секрецией ГР (акромегалией), кожа которых становится утолщенной, шероховатой и жирной. Кроме того, для этого заболевания характерно появление большого количества папилломатозных разрастаний и черного акантоза acanthosis nigricans [39]. Нормализация уровня ГР у больных акромегалией приводит к уменьшению толщины кожи, что свидетельствует об обратимости эффектов ГР на кожу [40]. Напротив, кожа пациентов с синдромом Ларона (отсутствие или нарушение активности рецепторов к ГР) характеризуется уменьшенной толщиной, сниженной эластичностью кожи [41 44]. Крысы линии Mini, у которых экспрессия генов ГР отсутствует, отличаются от нормальных особей сниженным содержанием коллагена в дерме, уменьшенными размерами сальных желез и недоразвитием подкожно-жировой клетчатки [45]. ИРФ-1 участвует в регуляции синтеза липидов в себоцитах. Поэтому следствием снижения его уровня при старении и при выраженном дефиците ГР является уменьшение продукции поверхностных липидов кожи [46]. По-видимому, воздействие ГР и/или ИРФ-1 на работу сальных желез обладает стимулирующим эффектом. Например, лечение рекомбинантным ГР 16 женщин с тяжелым дефицитом ГР вследствие синдрома Шихана в течение 6 месяцев привело к достоверному увеличению салоотделения на лбу, но не вызвало значимых изменений этого параметра на предплечье [47]. Клинические проявления действия ГР на кожу были установлены после появления фармакологических препаратов ГР. Известно, что гипопитуитаризм характеризуется бледной, тонкой, сухой кожей и пониженным салоотделением [47, 48]. На фоне лечения такими препаратами у пациентов с дефицитом ГР или низким сывороточным уровнем ИРФ-1 отмечалось увеличение толщины и плотности кожи (за счет дермального компонента) [44, 49, 50]. Наблюдаемое влияние ГР на толщину кожи и в некоторых случаях на ее механическую прочность связано в первую очередь с увеличением содержания коллагена в дерме, а не с воздействием на эпидермис [51 53]. Синтез фибробластами компонентов внеклеточного матрикса регулируется ИРФ-1, который стимулирует синтез коллагена и угнетает синтез коллагеназы [54 56]. Однако в одном недавнем исследовании было установлено, что у пациентов с дефицитом ГР эпидермис тонкий, а лечение препаратами ГР не может его полностью восстановить [41]. Влияние рецепторов ГР в эпидермисе на активность клеток, включая специфическую метаболическую активность, еще не изучено. Не исключено, что оно проявляется лишь в стрессовых условиях (например, при инфекции). Механизмы действия ГР на эпидермис не изучены, при этом нельзя исключить и возможность ИРФ-опосредованного действия. в экспериментах на мышах с подсаженным лоскутом человеческой кожи лечение ГР приводило к повышению толщины эпидермиса и усилению его пролиферативной активности [57]. Внутрикожное введение анти-ИРФ-1 сыворотки блокировало пролиферативный ответ, что подтверждает возможную роль ИРФ-1 как медиатора действия ГР на эпидермис. Многие исследователи считают, что экспрессия рецепторов ИРФ-1 в эпидермисе в целом коррелирует с пролиферацией кератиноцитов и обнаруживается во всех слоях эпидермиса [32]. Данные о клеточных источниках ИРФ противоречивы. Вероятнее всего, основным источником ИРФ-1 являются клетки дермы. Такой вывод согласуется с общим наблюдением, что ИРФ обычно синтезируются в клетках мезенхимального происхождения [58]. Паракринное действие на эпидермис может также происходить от меланоцитов, которые синтезируют ИРФ-1 [31]. Однако клетки линии HaCaT способны продуцировать мРНК и белок ИРФ-2 [59], а человеческие кератиноциты в первичной культуре – ИРФ-1 [60]. Есть основания полагать, что кератиноциты продуцируют ИРФ в специфических условиях, включая рост плода и заживление ран [61, 62]. 4 2010 (1) 177-??? ПЛАСТИЧЕСКАЯ ХИРУРГИЯ И КОСМЕТОЛОГИЯ Роль системы ГР в росте и функционировании меланоцитов не до конца ясна, отчасти вследствие относительной малочисленности меланоцитов в нормальном эпидермисе (отношение меланоцитов к кератиноцитам составляет 1:36). Тем не менее, в культуре человеческих меланоцитов экспрессируется мРНК рецепторов ГР, ИРФ-1, рецепторов ИРФ1, ИРФСБ-4 [31, 63, 64], а значит, эти клетки должны быть чувствительны к сигналам ГР и ИРФ. Большинство публикаций содержат косвенные данные о роли ГР в биологии меланоцитов, в частности при их повреждении. Имеются также данные, что ГР может стимулировать пролиферацию человеческих меланоцитов только в присутствии основного фактора роста фибробластов или ИРФ-1 [63]. 3 ПРИМЕНЕНИЕ ГОРМОНА РОСТА КАК СРЕДСТВА АНТИВОЗРАСТНОЙ ТЕРАПИИ Схожесть клинических проявлений дефицита ГР у взрослых и в период физиологического старения, открытие снижения активности системы «ГР – ИРФ1» с возрастом, а также очевидные успехи коррекции метаболических нарушений на фоне заместительной терапии рекомбинантным ГР (р-ГР) у больных с дефицитом ГР побуждают к попыткам применения ГР в качестве средства антивозрастной терапии. Пионерами подобного подхода были Rudman и соавт. (1990), которые представили первые результаты лечения р-ГР (30 мкг/кг трижды в неделю, в течение 6 месяцев) у пожилых пациентов. Они показали, что ГР способен повернуть вспять некоторые показатели, характерные для старения организма, например, улучшить состав тела: уменьшить массу тела (при ожирении) либо увеличить ее (при недостаточном весе), увеличить минеральную плотность кости [49]. С этого периода в различных специализированных периодических изданиях время от времени появляются все новые и новые публикации, посвященные вопросам использования ГР у пожилых людей [65, 66]. Имеются сообщения о положительном влиянии такого лечения на другие важные системы организма: мышечную, центральную нервную и сердечнососудистую. Результаты этих исследований неоднозначны и требуют тщательного анализа и дальнейших исследований. А. Влияние ГР на минеральную плотность костной ткани пожилых больных После 60 лет начинается постепенное снижение минеральной массы кости. в возрасте около 70 лет костная масса обычно на треть ниже, чем в молодости (18 25 лет). Снижение минеральной массы кости сопровождается заметным увеличением частоты перелоПерспективы медицины антистарения мов и потому имеет большое клиническое значение. Предполагают, что снижение минеральной массы кости с возрастом частично является результатом возрастного снижения секреции ГР. Более того, показано, что у пожилых женщин уровни ИФР-1 в циркуляции [67] и интегрированная дневная секреция ГР коррелируют с минеральной плотностью костной ткани. Наиболее доступными средствами для лечения остеопороза являются средства, обладающие антирезорбтивным эффектом, но они обычно не восстанавливают костную массу до нормы. Получение биосинтетического ГР поставило вопрос о возможности его применения при остеопорозе как анаболического средства. В эксперименте было показано, что ИРФ-1 повышает костную плотность у овариоэктомированных крыс [68], является медиатором некоторых анаболических эффектов паратиреоидного гормона [69]. Лечение с помощью ИРФ-1 пациентов, страдающих остеопорозом, приводило к повышению показателей остеосинтеза и ускорению метаболизма в костной ткани [70, 71]. Несколько исследований были направлены на определение практической значимости терапии ГР у пожилых пациентов с сенильным остеопорозом. в результате получены интересные данные о влиянии ГР на перестройку костной ткани у пожилых больных, однако четкого обоснования для клинического применения ГР у пожилых больных еще не сделано. В ряде работ было показано, что терапия р-ГР повышает уровни маркеров формирования кости в крови и маркеров резорбции кости в моче у пожилых людей. Эти результаты говорят об ускорении обменных процессов в костной ткани при терапии р-ГР [72, 73]. Первый обнадеживающий результат был получен Rudman и соавт. (1990), которые вводили р-ГР 12 мужчинам в возрасте 61 81 года в течение 6 месяцев трижды в неделю в дозе 0,09 Ед/кг/день (0,03 мг/ кг/день) и обнаружили, что минеральная плотность поясничного отдела позвоночника увеличилась при этом на 1,6% [49]. Упомянутое выше исследование Holloway и соавт. (1994) показало также, что р-ГР оказывает положительный эффект на минеральную плотность костной ткани у пожилых женщин [73]. Б. Влияние гормона роста на мышечную систему и состав тела пожилых людей В норме старение сопровождается заметными изменениями состава тела, диаметра и функции скелетных мышц, энергетического обмена. Эти изменения включают увеличение общей и висцеральной массы жира, снижение тощей массы тела (в основном из-за снижения массы скелетных мышц), мышечной силы и мощности, а также скорости метаболизма в состоянии покоя [74, 75]. в настоящее время причина уменьшения массы и силы скелетных мышц в процес- 5 Предпосылки и перспективы применения гормона роста в медицине антистарения се нормального старения изучена не в полной мере. Один из механизмов, который, возможно, усугубляет эти изменения, возрастное снижение активности системы «ГР – ИФР-I» [76]. На сегодняшний день хорошо известно, что органический дефицит ГР сопровождается снижением синтеза белка и безжировой массы тела при увеличении содержания жира [77, 78]. Существует также достоверная, зависимая от возраста обратная корреляция между содержанием жира и базовым уровнем секреции ГР [79]. Несмотря на отсутствие бесспорных свидетельств в пользу причинноследственной связи между возрастным дефицитом ГР и ИФР-I и изменениями физических характеристик, данные о патологических изменениях в составе тела при органическом дефиците ГР поразительно схожи с теми, которые характерны для нормального старения, и могут исчезать у больных с дефицитом ГР благодаря заместительной терапии ГР [80, 81]. На базе этих фактов появилось обоснование для назначения пожилым здоровым людям для увеличения мышечной массы и силы рекомбинантного человеческого ГР. Первое исследование заместительной терапии гормоном роста, проведенное на грызунах, показало, что ГР повышает скорость синтеза тканевых белков у пожилых животных до уровня, характерного для молодых особей. Начиная с результатов работы Rudman [49], целый ряд авторов, применявших ГР у пожилых пациентов, отмечали увеличение уровня ИФР-I, повышение тощей массы тела, мышечной массы и силы, уменьшение жировой массы [73, 82 84]. У женщин в постменопаузальном периоде с абдоминальным типом ожирения 12-месячное лечение ГР привело к значимому уменьшению массы висцерального жира [85]. Подобный эффект у мужчин потенцируется одновременным c ГР назначением тестостерона [86]. Результаты проведенного в 2009 году метаанализа эффектов использования ГР в лечении ожирения, показали, что применение ГР приводило к достоверному снижению массы висцерального )жира и увеличению тощей массы тела, но без индукции потери веса [87]. Однако другие исследования человека продемонстрировали, что физическая нагрузка и полноценный сон могут улучшать функцию мышц человека в той же степени, что и лечение р-ГР при гораздо меньших финансовых затратах [88]. Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что у здоровых пожилых людей с низким уровнем гормона роста, атрофией и слабостью мышц лечение р-ГР приводит к увеличению безжировой массы тела, мышечной силы и ускоряет синтез белка только вместе с физической нагрузкой [89, 90, 91], причем этот эффект не был сильнее, чем среди пожилых лиц, систематически получающих физическую нагрузку и плацебо [92]. Это дает основание предполагать, что терапия ГР у здоровых пожилых людей не способна компенсировать возрастное снижение мышечной силы. В. Действие ГР-терапии на состояние сердечно-сосудистой системы у пожилых пациентов 6 2010 (1) 177-??? ПЛАСТИЧЕСКАЯ ХИРУРГИЯ И КОСМЕТОЛОГИЯ Через 100 лет после того, как Huchard в 1895 году впервые описал поражение сердца при акромегалии, накопились убедительные клинические данные в пользу важнейшей роли системы ГР-ИФР-1 в физиологии сердца и сосудов, регуляции липидного состава крови. Недавнее исследование на крысах с экспериментальным инфарктом миокарда выявило, что непрерывное воздействие ГР в течение 2 недель увеличивает сократительный резерв сердца [93]. К настоящему времени можно считать уже практически доказанным, что активация системы ГР-ИФР-I связана с положительным инотропным эффектом (то есть увеличением сократимости миокарда). Основополагающее исследование Timsit и соавт. впервые дало основание предполагать, что ГР позволяет мышце улучшить свою сократительную способность и одновременно сэкономить энергию уникальное проявление адаптации миокарда [94]. Схожий способ улучшения функции без возрастания энергетических затрат также наблюдался при добавлении ИФР-I к изолированному сердцу [95]. Один из самых неизменных и существенных биологических эффектов ГР расширение периферических сосудов. Как полагали, это явление опосредовано ИФР-I, для которого существует множество мест связывания на эндотелиальных клетках. ИФР-I прямо стимулирует высвобождение окиси азота (NO) в эндотелиальных клетках человека в условиях культивирования [96]. в свою очередь NO является известным паракринным медиатором вазодилатации, ингибитором агрегации тромбоцитов, адгезии лейкоцитов и роста гладкомышечных клеток. Многолетний дефицит ГР у взрослых больных практически всегда сопровождается нарушением функции левого желудочка, что постепенно приводит к заболеваниям сердца и снижению продолжительности жизни [97, 98]. Это связано как с метаболическими изменениями (гиперлипидемией, увеличением количества жировой ткани в организме, преждевременным атеросклерозом), так и с первичным нарушением работы сердца. Как видно из описанного выше, все указанные изменения со стороны сердечнососудистой системы в условиях дефицита ГР имеют те же признаки, что и старение этой жизненно важной системы организма. Ряд исследователей предлагает рассматривать низкий уровень ИРФ-1 у пожилых лиц как независимый фактор риска развития сердечнососудистых заболеваний (инфаркта, атеросклероза, ишемической болезни сердца) [99] и предлагает использовать ГР как новую терапевтическую стратегию для борьбы с этими заболеваниями [100, 101]. Метаанализ результатов использования ГР в лечении ожирения продемонстрировал благоприятное влияние такой терапии на липидный профиль больных ожирением [87]. Однако, поскольку в большинстве исследований использовались сверхфизиологические дозы р-ГР, а сроки лечения были невелики, вопрос о долгосрочном влиянии, включая сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, остается открытым. Исследования влияния лечения ГР у пожилых пациентов показали его благотворное действие на уровень холестерина в крови и уровень диастолического артериального давления [102, 85]. С другой стороны, Rudman и соавт. (1990) в качестве побочного эффекта терапии ГР отмечали артериальную гипертензию [49]. Г. Действие ГР-терапии на центральную нервную систему (ЦНС) И ГР, и ИРФ-1 влияют на познавательные и биохимические процессы зрелого мозга. Часть эффектов ГР опосредована действием циркулирующего ИРФ-1, другие обусловлены влиянием локально продуцируемого ИРФ-1 внутри головного мозга. Функциональная роль ГР и ИРФ-1 в зрелом мозге должна рассматриваться с учетом их воздействия на нейротрансмиттеры, метаболизм глюкозы, церебральный кровоток, межсинаптические взаимодействия, дендритное ветвление, а также познавательную способность, переносимость физических и психических нагрузок, депрессию, память и процессы старения. ГР и ИРФ-1 оказывают значительное действие на функции ЦНС, а изменения в системе «ГР – ИРФ1» сопровождаются нарушениями сна и когнитивных процессов [103 108]. Поэтому можно предположить, что восстановление уровня ГР и/или ИРФ-1 у пожилых людей может благотворно воздействовать на работу ЦНС, часто страдающей при старении. Недавно было обнаружено, что экзогенный ГР повышает качество жизни и улучшает мозговые функции посредством воздействия на эндогенную опиоидную систему [109]. Известно, что после физической нагрузки отмечается повышение иммунореактивного -эндорфина в плазме крови, а результаты нескольких исследований подтвердили его роль в возникновении эмоционального подъема после таких нагрузок [110]. Так как на фоне лечения ГР происходит увеличение концентрации -эндорфинов в спинномозговой жидкости, возможно, именно это объясняет повышение толерантности к физическим нагрузкам. Имеется достаточно много свидетельств того, что заместительная терапия р-ГР оказывает благотворное влияние на психические функции у пациентов с дефицитом ГР. У них улучшается настроение, появляются положительные эмоции, повышается качество жизни и снижается социальная изоляция [111 113]. Перспективы медицины антистарения Отчасти это может объясняться нормализацией состава тела и повышением способности к физическим нагрузкам. Однако возможно, что ГР обладает прямым нейроэндокринным действием на ЦНС [114, 115]. Д. Влияние ГР-терапии на состояние кожи у пожилых пациентов Более противоречивые данные получены при попытках использовать ГР как антивозрастную терапию для омоложения кожи. Подобно состоянию дефицита ГР у взрослых, старение кожи также сопровождается ее истончением, потерей коллагена, пониженной салопродукцией. Логично предположить, что лечение ГР может не только приводить к «омоложению» сердечно-сосудистой, мышечной, костной и других систем, но и повернуть вспять биологические часы, отсчитывающие возраст кожи. Некоторые авторы – большие энтузиасты назначения ГР для продления молодости указывают следующие внешние клинические признаки дефицита ГР со стороны кожи и ее придатков: тонкие волосы, отвислые щеки и веки, истончение губ, атрофичная, обезвоженная, тонкая кожа [116]. Однако стоит заметить, что эти признаки крайне неспецифичны и в той или иной мере характерны для кожи любого пожилого человека. Изучение действия ГР на состояние эпидермиса старых крыс показало, что такое лечение приводило к видимому его «омоложению» за счет снижения оксидативного стресса и уменьшения апоптоза кератиноцитов [117]. Однако в этом случае неясно, действует ли ГР на эпидермис непосредственно или, что более вероятно, через систему ИРФ. в работе испанских исследователей было показано благоприятное воздействие лечения ГР и мелатонином на состояние кожи старых крыс, которое проявлялось в увеличении количества фибробластов в дерме и утолщении кожи [118]. Возрастное влияние на биологические функции фибробластов in vivo и in vitro могут отчасти быть связаны с изменениями их чувствительности к ИРФ. Хотя уровень экспрессии рецепторов ИРФ-1 практически одинаков, только молодые (но не старые) человеческие фибробласты проявляют пролиферативную активность в ответ на стимуляцию ИРФ-1 in vitro [119]. в старых дермальных фибробластах снижена экспрессия мРНК ИРФ-1, что косвенно свидетельствует о том, что их аутокринная регуляция с помощью ИРФ-1 нарушена [120]. Зрелые фибробласты, взятые у пациентов с синдромом Вернера (один из синдромов преждевременного старения), и старые фибробласты экспрессируют повышенные уровни ИРФСБ-3 по сравнению с фетальными и молодыми фибробластами [121 124]. Более того, повышенная экспрессия ИРФСБ-3 в старых фибробластах in vitro значимо угнетает ИРФ-1 стимулированный синтез ДНК, что может представлять собой иной механизм нарушения 7 Предпосылки и перспективы применения гормона роста в медицине антистарения парактринного действия ИРФ-1 in vivo [124]. Эти данные могут свидетельствовать о том, что использование ГР в качестве средства антивозрастной терапии может не дать ожидаемого омолаживающего эффекта на внешний вид и функциональные свойства кожи. 4 ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ РИСКИ ГР-ТЕРАПИИ У ПОЖИЛЫХ Несмотря на некоторые позитивные наблюдения, длительная заместительная терапия ГР у здоровых пожилых людей со сниженным уровнем ИРФ-I может приводить к задержке жидкости, синдрому запястного канала (карпальному туннельному синдрому), сниженной толерантности к глюкозе, гиперинсулинемии, гинекомастии и артериальной гипертензии (см. таблицу). Применение ГР у пожилых может быть чревато развитием остеоартрита [125]. Кроме того, известно, что пожилые люди более чувствительны к побочным эффектам ГР [126]. цНе только дефицит, но и избыток ГР приводит к различным патологическим изменениям со стороны сердечно-сосудистой системы. У больных с акромегалией отмечаются повышенная частота артериальной гипертонии, кардиомегалии и кардиомиопатии, а также острая сердечно-сосудистая патология и острые нарушения мозгового кровообращения [127]. Кроме того, выявлено митогенное действие ГР и ИРФ-I. У больных с акромегалией повышен риск злокачественных опухолей, из которых чаще всего встречаются колоректальный рак [128], рак щитовидной и молочной желез [129]. в публикациях последних лет активно обсуждаются роль избытка ГР в патогенезе рака предстательной железы у больных акромегалией и повышенная частота встречаемости данного заболевания у таких пациентов [130]. Более того, Chan и соавт. доказали, что в когорте здоровых мужчин в возрасте от 40 до 82 лет, уровень ИРФ-1 которых находился в верхних пределах нормы, относительный риск развития рака простаты в 4,3 раза выше, чем среди тех, у кого ИРФ-1 был на нижних пределах нормы, а у лиц старше 60 лет этот показатель еще выше – 7,9 [131]. Подобные результаты были получены при исследовании корреляции уровня ИРФ-1 и риска колоректального рака у мужчин 40 84 лет [132]. Частота возникновения побочных эффектов диктует необходимость в тщательном наблюдении и, вероятно, зависит от дозы гормона роста, динамики уровня ИРФ-I в процессе лечения и его длительности. Более того, следует изучить безопасность длительной заместительной терапии ГР у пожилых людей, не страдающих патологией гипофиза. Это особенно важно в отношении риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также развития и прогрессирования опухолей. Недавние исследования показали, что высокие, но в пределах нормальных показатели ИРФ-1 ассоциируются с увеличением риска различных неопластических процессов [133]. Таблица. Основные клинические исследования по использованию р-ГР у здоровых пожилых людей Исследование Суточная доза ГР (мг/кг) Длительность лечения (мес.) Положительные эффекты Побочные эффекты Rudman D, 1990 [49] 12,9 6 Увеличение ТМТ*. Повышение МПК** Артериальная гипертензия. Гипергликемия Holloway L, 1994 [73] 43 6 Снижение жировой массы. Увеличение ТМТ Отеки. Карпальный туннельный синдром Papadakis MA, 1996 [84] 12,9 6 Снижение жировой массы. Увеличение ТМТ Отеки. Артралгии Johannsson G, 1997 [102] 9,5 9 Снижение жировой массы. Повышение чувствительности к инсулину. Снижение уровня холестерина Отеки. Карпальный туннельный синдром Артралгии Lange KH, 2002 [83] 12,9 (±физическая нагрузка) 3 Снижение жировой массы. Увеличение ТМТ. Отеки. Карпальный туннельный синдром Franco C, 2005 [85] 7,8 12 Снижение жировой массы. Повышение чувствительности к инсулину. Снижение уровня холестерина Отеки. Гипергликемия ТМТ – тощая масса тела (то есть за вычетом жировой ткани, мышцы + кости); МПК – минеральная плотность кости (по данным денситометрии) 8 ПЛАСТИЧЕСКАЯ ХИРУРГИЯ И КОСМЕТОЛОГИЯ 2010 (1) 177-??? 5 ВОЗМОЖНАЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ РОЛЬ СИСТЕМЫ «ГР ИРФ» В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ ЭПИДЕРМАЛЬНЫХ КЛЕТОК И РАЗВИТИИ МЕЛАНОМЫ Предположение о том, что система ИРФ может играть некоторую роль в патофизиологии опухолевого клеточного роста, основывается на характеристике состояния этой системы при меланоцитарных нарушениях, особенно при меланоме. К настоящему моменту накоплено немало данных о том, что изменения экспрессии компонентов системы ИРФ могут быть вовлечены в эволюцию и/или развитие меланомы. Недавние исследования показали повышение уровня белка рецепторов ИРФ-1 при прогрессии от доброкачественного невуса до метастатической меланомы, которое коррелировало со скоростью клеточной пролиферации [134]. Свидетельством того, что ГР может напрямую влиять на развитие меланоцитарных нарушений, включая меланому, является иммуногистохимическая картина локализации рецепторов и связывающих белков к ГР [30]. в цитоплазме и ядре доброкачественных клеток меланоцитарных невусов обнаруживается низкий уровень содержания рецепторов и ГР-связывающих белков. Напротив, в клетках злокачественной меланомы – высокий, с повышенной концентрацией в цитоплазме по отношению к ядру. Fleming и соавт. [135] показали, что с прогрессией меланоцитарных нарушений (классификация по шкале Кларка) происходит увеличение экспрессии мРНК ИРФ-1. в частности, наиболее высокий уровень мРНК ИРФ-1 наблюдался при диспластическом невусе и первичной меланоме. С другой стороны, прогрессирующая метастизирующая меланома характеризовалась минимальными уровнями мРНК ИРФ-1, сравнимыми с наблюдаемыми при обычных невусах. Bourguignon и соавт. [136, 137] опубликовали результаты нескольких исследований, свидетельствовавших о том, что лечение ГР многочисленных пациентов (детей), включая пациентов с синдромом Шерешевского-Тернера и гипопитуитаризмом, сопровождалось повышением количества и скорости роста меланоцитарных невусов. Данные других исследовательских групп опровергают эти заключения. в ГУ ЭНЦ РАМН (Москва), в ходе изучения системных и метаболических эффектов гормона роста было обследовано и пролечено 539 детей с дефицитом ГР различной этиологии. Появление множественных мелких пигментных невусов на коже на фоне ежедневного введения препаратов ГР встречалось только у 5 больных [138]. Зарубежные авторы также сообщают, что лечение ГР детей не приводило к увеличению количества или размеров меланоцитарных невусов [139, 140]. в поддержку данного вывода свидетельствует и тот факт, что у больных акромегалией Перспективы медицины антистарения не наблюдается повышение частоты меланоцитарных нарушений. Однако в недавнем сообщении описывается наличие доброкачественного пигментного невуса и злокачественной меланомы глаз у двух пациентов с акромегалией [141]. Таким образом, сведения о связи системы ГР с ростом и развитием меланоцитарных заболеваний кожи пока отрывочны, а функциональная роль ГР в их этиологии и патогенезе требует дальнейшего изучения. Многочисленные публикации свидетельствуют о том, что дисплазия кератиноцитов (как доброкачественная, так и злокачественная) включает изменения в системе ИРФ. Мышиные модели, в которых экспрессия ИРФ была специфично усилена в кератиноцитах, подтвердили роль системы ИРФ в эпидермальной гиперплазии [142, 143, 144]. Прицельная избыточная экспрессия ИРФ-1 или ИРФ-2 в супрабазальных или в базальных слоях приводила к гиперплазии и гиперкератинизации эпидермиса. Каждая трансгенная животная модель характеризовалась утолщением дермы и гиподермы, что свидетельствует о наличии перекрестного взаимодействия между эпителиальными и мезенхимальными клетками. Изучение корреляции между сигналами от рецепторов ИРФ-1 и развитием эпидермальных опухолей проводят на мышиных моделях многостадийного канцерогенеза. У мышей с избыточной экспрессией ИРФ-1 в базальном (HK5/IGF-I) или надбазальном (HK1/IGF-I) слое наблюдается увеличение частоты индуцированных и спонтанных опухолей [142, 144, 145]. в эпидермальных опухолях (плоскоклеточный рак) обнаруживаются повышенные уровни мРНК ИРФ1, а при некоторых папилломах и плоскоклеточном раке кожи наблюдается активация мРНК рецепторов ИРФ-1. Эти начальные исследования свидетельствуют, что нарушения в системе ИРФ могут сопутствовать эпидермальным опухолям, но не обязательно быть причиной их возникновения [146]. 6 ВМЕСТО ЗАКЛЮЧЕНИЯ. ЛЕЧИТЬ ИЛИ НЕ ЛЕЧИТЬ? Данный обзор, несмотря на его краткость, тем не менее в полной мере отражает то огромное количество противоречий и неясностей, которые возникают при рассмотрении возможности применения препаратов р-ГР у пожилых пациентов без явного дефицита ГР. Очевидные факты о положительном воздействии такого лечения на состав тела, состояние сердечно-сосудистой и костной систем делают перспективы использования ГР в качестве антивозрастного средства (совместно с заместительной терапией другими гормонами) весьма привлекательными и уже сейчас имеют своих сторонников [147, 148]. 9 Предпосылки и перспективы применения гормона роста в медицине антистарения Однако высокая частота побочных эффектов, отсутствие данных по безопасности долгосрочного введения ГР пожилым людям, особенно в плане сердечно-сосудистого и онкологического рисков, заставляют большинство исследователей относиться к такому лечению крайне настороженно [66, 89, 149]. Кроме того, исследования на животных показали, что введение ГР, несмотря на все положительные эффекты, не увеличивает продолжительность жизни, а что касается людей, то таких данных вообще нет [150]. Наконец, есть и некий философский аспект: а будет ли «нормальным» для 80-летнего человека уровень ГР и ИРФ-1, характерный для 20-летнего? Нет ли в физиологичном снижении уровня ГР по мере старения некоего заложенного природой защитного механизма, например, от онкологических заболеваний? Пока ответа на эти вопросы у нас нет… Мы можем лишь констатировать, что клиническая эффективность применения ГР у пожилых людей невелика, а частота побочных эффектов и финансовые затраты, обусловленные длительным лечением р-ГР, высоки. Поэтому заместительную терапию у здоровых пожилых людей со снижающейся секрецией ГР на сегодняшний день оправданной считать нельзя. Не отработаны ни схемы такой терапии, ни длительность, ни протокол наблюдения за пациентами. Кроме того, известно, что пожилые люди более чувствительны к побочным эффектам ГР. Поэтому использование препаратов рекомбинантного ГР в антивозрастной терапии остается пока дискуссионным вопросом, требующим глубокого и разностороннего изучения с учетом всех ожидаемых рисков и пользы [149, 151]. Возможно, разумнее поощрять пожилых людей сохранять массу и силу мышц путем правильного питания и физической нагрузки. До тех пор, пока новые исследования не докажут эффективность и безопасность лечения ГР у пожилых людей, не страдающих патологией гипофиза, лучше ограничивать использование р-ГР и назначать их лишь больным с доказанным дефицитом этого гормона. ЛИТЕРАТУРА 1. 2. 3. 10 Daughaday WH, Salmon Jr WD. The origins and development of the somatomedin hypothesis. In: Rosenfeld RG, Roberts Jr CT, eds. The IGF system: molecular biology, physiology and clinical applications. 17th ed. Totowa, NJ: Humana Press. 1999;1 18. Zadik Z, Chalew SA, McCarter RJ Jr, Meistas M, et al. The influence of age on the 24-hour integrated concentration of growth hormone in normal individuals. J Clin Endocrinol Metab, 1985;60:513 516. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Петеркова В.А. Регуляция синтеза и секреции гормона роста ПЛАСТИЧЕСКАЯ ХИРУРГИЯ И КОСМЕТОЛОГИЯ 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. человека. В кн.: Соматотропная недостаточность, М.: ИндексПринт, 1998;312 с.:6 21. Plotsky PM., Vale W. Patterns of GRF and somatostatin secretion into the hypophysical-portal circulation of the rat. Science, 1985;230:461 463. Devesa J, Lima L, Lois N, et al. Reason for the variability in growth hormone (GH) responses to GHRH challenge: the endogenous hypotalamicsomatotroph rhythm (HRS). Cl. Endocrinol, 1989;30:367 377. Martha PM, Rogol AD, Veldhuis JD, Kerrigan JR, Goodman DW, Blizzard RM. Alterations in the pulsatile properties of circulating growth hormone concentrations during puberty in boys. J. Clin. Endocrinol. Metab, 1989;69:563 570. Ho KY, Weissberger AJ. Secretory patterns of growth hormone according tosex and age. Horm. Res, 1990;33:7 11. Bertherat J, Bluet-Pajot MT, Epelbaum J. Neuroendocrine regulation of growth hormone. Eur. J. Endocrinology, 1995;132:12 24. Dieques C, Page MD, Scanlon MF. Growth hormone neuroregulation and its alterations in disease states. Review. Cl. Endocrinol, 1988;28:109 143. Gluckman PD, Douglas RG, Ambler GR. The Endocrine Role of Insulin-Like Growth Factor-1. Acta Paediatr. Scand. [ Suppl.], 1991;372:97 105. Daughaday WH. Somatomedin: proposed designation for sulphation factor. Nature, 1972;235:107. D'Ercole AJ, Stiles AD, Underwood LE. Tissue concentration of somatomedin C: Further evidence for multiple sites of synthesis and paracrine or autocrine mechanism of action. Proc. Natl. Acad. Sci., 1984;81:935 939. Chatelain P, Navilla D, Avallet O. Paracrine and autocrine regulation of Insuline-Like Growth Factor-1. Acta Paediatr. Scand. (Suppl.), 1991;372:92 95. D'Ercole AJ. Expression of insulin-like growth factor-1 in transgenic mice. Ann NY Acad Sci, 1993;692:149 160. Berelowitz M, Szabo M, Frohman LA. Somatomedin C mediates GH negative feed back by effects on both the hypothalamus and pituitary. Science, 1981;212:1279 1281. Melmed S, Yamashita S. Insulin-like growth factor-1 action on hypothireoid rat pituitary cells: suppression of triiodothyronine-induced growth hormone secretion and messenger ribonucleic acid levels. J. Endoocrinol, 1986;118:1483 1490. Ho KY, Evans WS, Blizzard RM, et al. Effects of sex and age on the 24-hour profile of growth hormone secretion in man: importance of endogenous estradiol concentrations. J. Clin. Endocrinol. Metab, 1987;64:51 58. 2010 (1) 177-??? 18. Петеркова В.А. Новое в диагностике и лечении СТГ-дефицита. Актуальные вопросы детской и подростковой эндокринологии ( Материалы республиканского совещания-семинара главных детских эндокринологов субъектов Российской Федерации), Смоленск, 1999;109 111. 19. Clemmous DR, Van Wyk JJ. Somatomedin-C in blood. J. Clin. Endocrinol. Metab, 1984;13:113 143. 20. Phillips LS, Vassilopoulou-Sellin R. Somatomedins (first of two parts). N Engl J Med, 1980;302:371 380. 21. Baxter RC, Hizuka N, Takano K, Holman SR, Asakawa K. Responses of insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) and the IGFBP-3 complex to administration of insulin-like growth factor-I. Acta Endocrinol (Copenh). 1993;128:101 108. 22. Shimasaki S, Gao L, Shimonaka M, Ling N. Isolation and molecular cloning of insulin-like growth factorbinding protein-6. Mol Endocrinol, 1991;5:938 948 23. Bar RS, Boes M, Dake BL, Sandra A, Bayne M, Cascieri M, Booth BA. Tissue localization of perfused endothelial cell IGF binding protein is markedly altered by association with IGF-I. Endocrinology, 1990;127:3243 3245. 24. Holly JM, Wass JA. Insulin-like growth factors; autocrine, paracrine or endocrine? New perspectives of the somatomedin hypothesis in the light of recent developments. J Endocrinol, 1989;122:611 618. 25. Ghigo E, Aimaretti G, Corneli G. Diagnosis of adult GH deficiency. Growth Horm IGF Res, 2008;18:1 16. 26. Luna AM, Wilson DM, Wibbelsman CJ, et al. Somatomedins in adolescenceee: a cross-sectional study of the effect of puberty on plasma insulinlike growth factor I and II levels. J. Clin. Endocrinol. Metab, 1983;132:704 712. 27. Nabarro JD. Acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf), 1987;26:481 512. 28. Oakes SR, Haynes KM, Waters MJ, Herington AC, et al. Demonstration and localization of growth hormone receptor in human skin and skin fibroblasts. J Clin Endocrinol Metab, 1992;75:1368 1373. 29. Lobie PE, Breipohl W, Lincoln DT, Garcia-Aragon J, et al. Localization of the growth hormone receptor/ binding protein in skin. J Endocrinol, 1990;126:467 471. 30. Lincoln DT, Sinowatz F, Temmim-Baker L, Baker HI, et al. Growth hormone receptor expression in the nucleus and cytoplasm of normal and neoplastic cells. Histochem Cell Biol, 1998;109:141 159. 31. Tavakkol A, Elder JT, Griffiths CE, Cooper KD, et al. Expression of growth hormone receptor, insulinlike growth factor 1 (IGF-1) and IGF-1 receptor mRNA and proteins in human skin. J Invest Dermatol, 1992;99:343 349. 32. Rudman SM, Philpott MP, Thomas GA, Kealey T. The role of IGF-I in human skin and its appendages: Перспективы медицины антистарения 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. morphogen as well as mitogen? J Invest Dermatol, 1997;109:770 777. Barreca A, Larizza D, Damonte G, Arvigo M, et al. Insulin-like growth factors (IGF-I and IGF-II) and IGF-binding protein-3 production by fibroblasts of patients with Turner’s syndrome in culture. J Clin Endocrinol Metab, 1997;82:1041 1046. Lemmey AB, Glassford J, Flick-Smith HC, Holly JM, Pell JM. Differential regulation of tissue insulin-like growth factor-binding protein (IGFBP)-3, IGF-I and IGF type 1 receptor mRNA levels, and serum IGF-I and IGFBP concentrations by growth hormone and IGF-I. J Endocrinol, 1997;154:319 328. Tavakkol A, Varani J, Elder JT, Zouboulis CC. Maintenance of human skin in organ culture: role for insulin-like growth factor-1 receptor and epidermal growth factor receptor. Arch Dermatol Res, 1999;291:643 651. Nissley SP, Rechler MM. Somatomedin/insulinlike growth factor tissue receptors. Clin Endocrinol Metab, 1984;13:43 67. Thorsson AV, Hintz RL, Enberg G, Hall K. Characterization of insulin-like growth factor II binding to human fibroblast monolayer cultures. J Clin Endocrinol Metab, 1985;60:387 391. Conover CA, Hintz RL, Rosenfeld RG. Impaired synergism between somatomedin C/insulin-like growth factor I and dexamethasone in the growth of fibroblasts from a patient with insulin resistance. Pediatric Res, 1987;22:188 191. Ben-Shlomo A, Melmed S. Skin manifestations in acromegaly. Clin Dermatol, 2006;24:256 259. Thorner MO, Vance ML, Horvath E, Kovacs K. The anterior pituitary. In: Wilson JD, Fodter DW, eds. Textbook of endocrinology, Philadelphia: W. B. Saunders, 1992;234 р. Lange M, Thulesen J, Feldt-Rasmussen U, Skakkebaek NE, et al. Skin morphological changes in growth hormone deficiency and acromegaly. Eur J Endocrinol, 2001;145:147 153. Rosenfeld RG, Rosenbloom AL, Guevara-Aguirre J. Growth hormone (GH) insensitivity due to primary GH receptor deficiency. Endocr Rev, 1994;15:369 390. Carroll PV, Christ ER, Bengtsson BA, Carlsson L, et al. Growth hormone deficiency in adulthood and the effects of growth hormone replacement: a review. Growth Hormone Research Society Scientific Committee. J Clin Endocrinol Metab, 1998;83:382 395. Conte F, Diridollou S, Jouret B, Turlier V, Charveron M, Gall Y, Rochiccioli P, Bieth E, Tauber M. Evaluation of cutaneous modifications in seventyseven growth hormone-deficient children. Horm Res, 2000;54:92 97. 11 Предпосылки и перспективы применения гормона роста в медицине антистарения 45. Ikawa A, Ishii Y, Suzuki K, Yasoshima A, et al. Agerelated changes in the dorsal skin histology in Mini and Wistar rats. Histol Histopathol, 2002;17:419 26. 46. Makrantonaki E, Vogel K, Fimmel S, Oeff M, Seltmann H, Zouboulis CC. Interplay of IGF-I and 17beta-estradiol at age-specific levels in human sebocytes and fibroblasts in vitro. Exp Gerontol, 2008 [Epub ahead of print]. 47. Tanriverdi F, Borlu M, Atmaca H, Koc CA, et al. Investigation of the skin characteristics in patients with severe GH deficiency and the effects of 6 months of GH replacement therapy: a randomized placebo controlled study. Clin Endocrinol (Oxf), 2006;65:579 85. 48. Borlu M, Tanriverdi F, Koc CA, Unluhizarci K, Utas S, Kelestimur F. The effects of severe growth hormone deficiency on the skin of patients with Sheehan's syndrome. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2007;21:199 204. 49. Rudman D, Feller AG, Nagraj HS, Gergans GA, et al. Effects of human growth hormone in men over 60 years old. N Engl J Med, 1990;323:1 6. 50. Lonn L, Johansson G, Sjostrom L, Kvist H, Oden A, Bengtsson BA. Body composition and tissue distributions in growth hormone deficient adults before and after growth hormone treatment. Obes Res, 1996;4:45 54. 51. Wanke R, Milz S, Rieger N, Ogiolda L, et al. Overgrowth of skin in growth hormone transgenic mice depends on the presence of male gonads. J Invest Dermatol, 1999;113:967 971. 52. Jorgensen PH, Andreassen TT, Jorgensen KD. Growth hormone influences collagen deposition and mechanical strength of intact rat skin. A dose-response study. Acta Endocrinol (Copenh), 1989;120:767 772. 53. Prahalada S, Stabinski LG, Chen HY, Morrissey RE, et al. Pharmacological and toxicological effects of chronic porcine growth hormone administration in dogs. Toxicol Pathol, 1998;26:185 200. 54. Ghahary A, Shen YJ, Nedelec B, Scott PG, et al. Enhanced expression of mRNA for insulin-like growth factor-1 in post-burn hypertrophic scar tissue and its fibrogenic role by dermal fibroblasts. Mol Cell Biochem, 1995;148:25 32. 55. Telasky C, Tredget EE, Shen Q, Khorramizadeh MR, et al. IFN- 2b suppresses the fibrogenic effects of insulin-like growth factor-1 in dermal fibroblasts. J Interferon Cytokine Res, 1998;18:571 577. 56. Gillery P, Leperre A, Maquart FX, Borel JP. Insulinlike growth factor-I (IGF-I) stimulates protein synthesis and collagen gene expression in monolayer and lattice cultures of fibroblasts. J Cell Physiol, 1992;152:389 396. 57. Gilhar A, Ish-Shalom S, Pillar T, Etzioni A, et al. Effect of antiinsulin-like growth factor 1 on epidermal 12 ПЛАСТИЧЕСКАЯ ХИРУРГИЯ И КОСМЕТОЛОГИЯ 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. proliferation of human skin transplanted onto nude mice treated with growth hormone. Endocrinology, 1994;134:229 232. Edmondson SR, Werther GA, Russell A, Le Roith D, et al. Localization of growth hormone receptor/ binding protein messenger ribonucleic acid (mRNA) during rat fetal development: relationship to insulin-like growth factor-I mRNA. Endocrinology, 1995;136:4602 4609. Marinaro JA, Hendrich EC, Leeding KS, Bach LA. HaCaT human keratinocytes express IGF-II, IGFBP-6, and an acid-activated protease with activity against IGFBP-6. Am J Physiol, 1999;276:E536 E542. Swope VB, Supp AP, Greenhalgh DG, Warden GD, et al. Expression of insulin-like growth factor I by cultured skin substitutes does not replace the physiologic requirement for insulin in vitro. J Invest Dermatol, 2001;116:650 657. Blakytny R, Jude EB, Martin Gibson J, Boulton AJ, et al. Lack of insulin-like growth factor 1 (IGF1) in the basal keratinocyte layer of diabetic skin and diabetic foot ulcers. J Pathol, 2000;190:589 594. Braulke T, Gotz W, Claussen M. Immunohistochemical localization of insulin-like growth factor binding protein-1, -3 and -4 in human fetal tissues and their analysis in media from fetal tissue explants. Growth Regul, 1996;6:55 65. Edmondson SR, Russo VC, McFarlane AC, Wraight CJ, et al. Interactions between growth hormone, insulin-like growth factor I, and basic fibroblast growth factor in melanocyte growth. J Clin Endocrinol Metab, 1999;84:1638 1644. Herlyn M, Mancianti ML, Jambrosic J, Bolen JB, et al. Regulatory factors that determine growth and phenotype of normal human melanocytes. Exp Cell Res, 1988;179:322 331. Giordano R, Bonelli L, Marinazzo E, Ghigo E, Arvat E. Growth hormone treatment in human ageing: benefits and risks. Hormones, 2008;7:133 139. Liu H, Bravata DM, Olkin I, et al. Systematic review: the safety and efficacy of growth hormone in the healthy elderly. Ann Intern Med, 2007;146:104 115. Boonen S, Nicholson PH, Lowet G, Cheng XG, et al. Determinants of age-associated changes in os calcis ultrasonic indices in elderly women: potential involvement of geriatric hyposomatotropism in bone fragility. Age Ageing, 1997;26:139 146. Bagi CM, Brommage R, Deleon L, Adams S. Benefit of systemically administered rhIGF-1 and rhIGF/ IGFBP-3 on cancellous bone in ovariectomized rats. J.Bone Miner.Res, 1994;9:1301 1312. Canalis E, Centrella M, Burch W, McCarthy TL. Insulin-like growth factor 1 mediates selective anabolic effects of parathyroid hormone in bone culture. J.Clin. Invest, 1989;83:60 65. 2010 (1) 177-??? 70. Ghiron LJ, Thompson JL, Holloway L, Hintz RL, et al. Effects of recombinant insulin-like growth factor-1 and growth hormone on bone turnover in elderly women. J.Bone Miner.Res, 1995;10:1844 1852. 71. Jara P, Diaz MC, Hierro L, de-la-Vega A, et al. Growth and height in children after liver transplantation. Transpl.Int, 1996;9 [Suppl.1]:160 163. 72. Marcus R, Butterfield G, Holloway L, Gilliland L, et al. Effects of short term administration of recombinant human growth hormone to elderly people. J Clin Endocrinol Metab, 1990;70:519 527. 73. Holloway L, Butterfield G, Hintz RL. et al. Effects of recombinant human growth hormone on metabolic indices, body composition, and bone turnover in healthy elderly women. J Clin Endocrinol Metab, 1994;79:470 479. 74. Bautmans I, Van Puyvelde K, Mets T. Sarcopenia and functional decline: pathophysiology, prevention and therapy. Acta Clin Belg, 2009;64:303 316. 75. Degens H. Age-related skeletal muscle dysfunction: causes and mechanisms. J Musculoskelet Neuronal Interact, 2007;7:246 252. 76. Adamo ML, Farrar RP. Resistance training, and IGF involvement in the maintenance of muscle mass during the aging process. Ageing Res Rev, 2006;5:310 331. 77. Salomon F, CuneoRC, Hesp R, Sonksen PH. The effects of treatment with recombinant human growth hormone on body composition and metabolism in adults with growth hormone deficiency. N Engl J Med, 1989;321:1797 1803. 78. Deepak D, Daousi C, Boyland E, Pinkney JH, et al. Growth hormone and changes in energy balance in growth hormone deficient adults. Eur J Clin Invest, 2008;38:622 627. 79. Elahi D, Muller DC, Tzankoff SP, Andres R, et al. Effect of age and obesity on fasting levels of glucose, insulin, glucagon, and growth hormone in men. J.Gerontol, 1982;37:385 391. 80. Clark W, Kendall MJ. Growth hormone treatment for growth hormone deficient adults. J Clin Pharm Ther, 1996;21:367 372. 81. Ahmad AM, Hopkins MT, Thomas J, Ibrahim H, et al. Body composition and quality of life in adults with growth hormone deficiency; effects of lowdose growth hormone replacement. Clin Endocrinol (Oxf), 2001;54:709 717. 82. Legros JJ, Geenen V, Delmotte P. Is it reasonable to prescribe growth hormones in the elderly? Rev Med Liege, 2001; 56:17 24. 83. Lange KH, Andersen JL, Beyer N, et al. GH administration changes myosin heavy chain isoforms in skeletal muscle but does not augment muscle strength or hypertrophy, either alone or combined with resistance exercise training Перспективы медицины антистарения 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. in healthy elderly men. J Clin Endocrinol Metab, 2002;87:513 523. Papadakis MA, Grady D, Black D. Growth hormone replacement in healthy older men improves body composition but not functional ability. Ann Intern Med, 1996;124:708 716. Franco C, Brandberg J, L nn L, Andersson B, et al. Growth hormone treatment reduces abdominal visceral fat in postmenopausal women with abdominal obesity: a 12-month placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:1466 1474. Giannoulis MG, Sonksen PH, Umpleby M, Breen L, et al. The effects of growth hormone and/or testosterone in healthy elderly men: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab, 2006 91:477 484. Mekala KC, Tritos NA. Effects of recombinant human growth hormone therapy in obesity in adults: a meta analysis. J Clin Endocrinol Metab, 2009;94:130 137. Fanciulli G, Delitala A, Delitala G. Growth hormone, menopause and ageing: no definite evidence for 'rejuvenation' with growth hormone. Hum Reprod Update, 2009; 15: 341-358 Lamberts SW. The somatopause: to treat or not to treat? Horm Res, 2000;53 [Suppl]:42 43. Hennessey JV, Chromiak JA, DellaVentura S, Reinert SE, et al. Growth hormone administration and exercise effects on muscle fiber type and diameter in moderately frail older people. J Am Geriatr Soc, 2001;49:852 858. Taaffe DR, Jin IH, Vu TH, Hoffman AR, et al. Lack of effect of recombinant human growth hormone (GH) on muscle morphology and GH-insulin-like growth factor expression in resistance-trained elderly men. J Clin Endocrinol Metab, 1996;81:421 425. Zachwieja JJ, Yarasheski KE. Does growth hormone therapy in conjunction with resistance exercise increase muscle force production and muscle mass in men and women aged 60 years or older? Phys Ther, 1999;79:76 82. Tajima M, Weinberg EO, Bartunek J, et al. Treatment with growth hormone enhances contractile reserve and intracellular calcium transients in myocytes from rats with postinfarction heart failure. Circulation 1999;99:127 134. Timsit J, Riou B, Bertherat J Wisnewsky C, et al. Effects of chronic growth hormone hypersecretion on intrinsic contractility, energetics, isomyosin pettern, and myosin adenosinetriphophatase activity of rat left vantricle. J Clin Invest. 1990;86:507 515. Cittadini A, Ishiguro Y, Stromer H et al. Insulin-like growth factor-I but not growth hormone augments mammalian myocardial contractility by sensitizing the myofilaments to Ca through a wortmannin- 13 Предпосылки и перспективы применения гормона роста в медицине антистарения sensitive pathway: studies in rat and ferret isolated muscles. Circ Res, 1998;83:50 59. 96. Tsukahara H, Gordienko DV, Tonhoff B, Gelato MG, et al. Direct demonstration of insulin-like growth factor-I insuced nitric oxide production by endothelial cells. Kidney Int, 1994;45:598 604. 97. Sacca L, Cittadini A, Fazio S. Growth hormone and the heart. Endocr Rev. 1994;15:555 573. 98. Lombardi G, Colao A, Cuocolo A et al. Cardiological aspects of growth hormone and insulin-like factor-1. J. Pediatr Endocrinol Metab. 1997;10:553 560. 99. Kaplan RC, Strickler HD, Rohan TE, Muzumdar R, et al. Insulin-like growth factors and coronary heart disease Cardiol Rev, 2005;13:35 39. 100. Thum T, Hoeber S, Froese S, Klink I, et al. Agedependent impairment of endothelial progenitor cells is corrected by growth-hormone-mediated increase of insulin-like growth-factor-1. Circ Res, 2007;100:434 443. 101. Devin JK, Young PP. The effects of growth hormone and insulin-like growth factor-1 on the aging cardiovascular system and its progenitor cells. Curr Opin Investig Drugs, 2008;9 983 992. 102. Johannsson G, Marin P, Lonn L, et al. Growth hormone treatment of abdominally obese men reduces abdominal fat mass, improves glucose and lipoprotein metabolism, and reduces diastolic blood pressure. J Clin Endocrinol Metab, 1997;82:727 734. 103. Sartorio A, Conti A, Molinari E, et al. Growth, growth hormone and cognitive functions. Horm Res, 1996;45:23 29. 104. van Cauter E, Leproult R, Plat L. Age-related changes in slow wave sleep and REM sleep and relationship with growth hormone and cortisol levels in healthy men. JAMA, 2000;284:861 868. 105. Aleman A, de Vries WR, de Haan EH, et al. Agesensitive cognitive function, growth hormone and insulin-like growth factor 1 plasma levels in healthy older men. Neuropsychobiol, 2000;41:73 78. 106. Compton DM, Bachman LD, Brand D. Ageassociated changes in cognitive function in highly educated adults: emerging myths and realities. Int J Geriatr Psychiatry, 2000;15:75 85. 107. van Dam PS, Aleman A, de Vries WR, et al. Growth hormone, insulin-like growth factor I and cognitive function in adults. Growth Horm IGF Res, 2000;10:69 73. 108. Schneider HJ, Pagotto U, Stalla GK. Central effects of the somatotropic system. Eur J Endocrinol. 2003;149:377 392. 109. Persson AI, Thorlin T, Eriksson PS.Comparison of immunoblotted delta opioid receptor proteins expressed in the adult rat brain and their regulation by growth hormone. Neurosci Res, 2005;52:1 9. 110. Morgan WP. Affective beneficence of vigorous physical activity. Med Sci Sports Exerc, 1985;17:94 100. 111. Burman P, Broman JE, Hetta J, Wiklund I, et al. Quality of life in adults with growth hormone (GH) deficiency: response to treatment with recombinant human GH in a placebocontrolled 21 month trial. J. Clin. Endocrinol. Metab, 1995;80:3585 3590. 112. Bengtsson B-A, Eden S, Lonn L, Kvist H, Stokland A,Lindstedt G, Bosaeus I, Tolli J, Sjostrom L, Isaksson OGP. Treatment of adults with growth hormone (GH) deficiency with recombinant human GH. J. Clin. Endocrinol. Metab, 1993;76;309 317. 113. Mardh G, Lundin K, Borg G, Jonsson B, et al. Growth hormone replacement therapy in adult hypopituitary patients with growth hormone deficiency: combined data from 12 European placebo-controlled clinical trials. Endocrinol. Metab, 1994;1[Suppl. A]:43 49. 114. Lehman DM, Hale DE, Cody JT, Harrison JM, et al. Molecular, morphometric and functional analyses demonstrate that the growth hormone deficient little mouse is not hypomyelinated. Brian Res, 1999;116:191 199. 115. Chen L, Lund PK, Burgess SB, Rudisch BE, et al. Growth hormone, insulin-like growth factor 1, and motoneuron size. J Neurobiol, 1997;32:202 212. 116. Эртог Т, Набе Ж-Ж. Как продлить свою молодость. М.: Космопресс, 2003;202 с. 117. Tresguerres JA, Kireev R, Tresguerres AF, Borras C, et al. Molecular mechanisms involved in the hormonal prevention of aging in the rat. J Steroid Biochem Mol Biol, 2008;108:318 326. 118. Fern ndez-Tresguerres Hern ndez JA. Effects of hormones on aging of the CNS, the immune system and the skin in rats. An R Acad Nac Med (Madr), 2004;121:157 176. 119. Sell C, Ptasznik A, Chang CD, Swantek J, et al. IGF-1 receptor levels and the proliferation of young and senescent human fibroblasts. Biochem Biophys Res Commun, 1993;194:259 265. 120. Ferber A, Chang C, Sell C, Ptasznik A, et al. Failure of senescent human fibroblasts to express the insulin-like growth factor-1 gene. J Biol Chem, 1993;268:17883 17888. 121. Moerman EJ, Thweatt R, Moerman AM, Jones RA, et al. Insulin-like growth factor binding protein-3 is overexpressed in senescent and quiescent human fibroblasts. Exp Gerontol, 1993;28:361 370. 122. Goldstein S, Moerman EJ, Jones RA, Baxter RC. Insulin-like growth factor binding protein 3 accumulates to high levels in culture medium of senescent and quiescent human fibroblasts. Proc Natl Acad Sci USA, 1991;88:9680 9684. 123. Goldstein S, Moerman EJ, Baxter RC. Accumulation of insulin-like growth factor binding protein-3 in conditioned medium of human fibroblasts increases with chronologic age of donor and senescence in vitro. J Cell Physiol, 1993;156:294 302. 14 2010 (1) 177-??? ПЛАСТИЧЕСКАЯ ХИРУРГИЯ И КОСМЕТОЛОГИЯ 124. Grigoriev VG, Moerman EJ, Goldstein S. Overexpression of insulin-like growth factor binding protein-3 by senescent human fibroblasts: attenuation of the mitogenic response to IGF-I. Exp Cell Res, 1995;219:315 321. 125. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Петеркова В.А. Метаболические показания к терапии гормоном роста. В кн.: Соматотропная недостаточность, М.: ИндексПринт, 1998;312 с.:216 219. 126. Hersch EC, Merriam GR. Growth hormone (GH)releasing hormone and GH secretagogues in normal aging: Fountain of Youth or Pool of Tantalus? Clin Interv Aging, 2008;3:121 129. 127. Шарова А.А., Волеводз Н.Н., Грябина Н.А. Патология сердечно-сосудистой системы при акромегалии. Ожирение и метаболизм, 2006;2:11 16. 128. Rokkas T, Pistiolas D, Sechopoulos P, Margantinis G, et al. Risk of colorectal neoplasm in patients with acromegaly: a meta-analysis. World J Gastroenterol, 2008;14:3484 3489. 129. Kauppinen-M kelin R, Sane T, V lim ki MJ, Markkanen H, et al. Increased cancer incidence in acromegaly - a nationwide survey. Clin Endocrinol (Oxf), 2009 [Epub ahead of print]. 130. Colao A, Marzullo P, Spiezia S, Lombardi G. Acromegaly and prostate cancer. Growth Horm IGF Res, 2000; 10[Suppl. A]:S37 38. 131. Chan JM, Stampfer MJ, Giovannucci E, Gann PH, et al. Plasma insulin like growth factor-1 and prostate cancer risk: a prospective study. Science, 1998;279:563 566. 132. Ma J, Pollak MN, Giovannucci E, Chan JM, et al. Prospective study of colorectal cancer risk in men and plasma levels of insulin-like growth factor (IGF)-1 and IGF-binding protein-3. J Natl Cancer Inst, 1999;91:620 625. 133. Rosen CJ. Growth hormone and aging. Endocrine, 2000; 12: 197 201. 134. Kanter-Lewensohn L, Dricu A, Girnita L, Wejde J, et al. Expression of insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) and p27Kip1 in melanocytic tumors: a potential regulatory role of IGF-1 pathway in distribution of p27Kip1 between different cyclins. Growth Factors, 2000;17;193 202. 135. Fleming MG, Howe SF, Graf Jr LH. Expression of insulin-like growth factor I (IGF-I) in nevi and melanomas. Am J Dermatopathol, 1994;16:383 391. 136. Bourguignon JP, Pierard GE, Ernould C, Heinrichs C, et al. Effects of human growth hormone therapy on melanocytic naevi. Lancet, 1993;341:1505 1506. 137. Pierard GE, Pierard-Franchimont C, Nikkels A, Nikkels-Tassoudji N, et al. Naevocyte triggering by recombinant human growth hormone. J Pathol, 1996;180:74 79. Перспективы медицины антистарения 138. Волеводз Н.Н. Системные и метаболические эффекты гормона роста у детей с различными вариантами низкорослости. Автореф. дис. д.м.н., М.; 2005;43 с. 139. Wyatt D. Melanocytic nevi in children treated with growth hormone. Pediatrics, 1999;104:1045 1050. 140. Zvulunov A, Wyatt DT, Laud PW, Esterly NB. Lack of effect of growth hormone therapy on the count and density of melanocytic naevi in children. Br J Dermatol, 1997;137:545 548. 141. Corcuff JB, Ogor C, Kerlan V, Rougier MB, et al. Ocular naevus and melanoma in acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf), 1997;47:119 121. 142. DiGiovanni J, Bol DK, Wilker E, Beltran L, et al. Constitutive expression of insulin-like growth factor-1 in epidermal basal cells of transgenic mice leads to spontaneous tumor promotion. Cancer Res, 2000;60:1561 1570. 143. Ward A, Bates P, Fisher R, Richardson L, et al. Disproportionate growth in mice with IGF-2 transgenes. Proc Natl Acad Sci USA, 1994;91:10365 10369. 144. Bol DK, Kiguchi K, Gimenez-Conti I, Rupp T, et al. Overexpression of insulin-like growth factor-1 induces hyperplasia, dermal abnormalities, and spontaneous tumor formation in transgenic mice. Oncogene, 1997;14:1725 1734. 145. Wilker E, Bol D, Kiguchi K, Rupp T, et al. Enhancement of susceptibility to diverse skin tumor promoters by activation of the insulin-like growth factor-1 receptor in the epidermis of transgenic mice. Mol Carcinog, 1999;25:122 131. 146. Rho O, Bol DK, You J, Beltran L, et al. Altered expression of insulin-like growth factor I and its receptor during multistage carcinogenesis in mouse skin. Mol Carcinog, 1996;17:62 69. 147. Hertoghe T. The «multiple hormone deficiency» theory of aging: is human senescence caused mainly by multiple hormone deficiencies? Ann N Y Acad Sci, 2005;1057:448 465. 148. Fukai S, Akishita M. Hormone replacement therapy-growth hormone, melatonin, DHEA and sex hormones Nippon Rinsho, 2009;67:1396 1401. 149. Lombardi G, Di Somma C, Rota F, Colao A. Associated hormonal decline in aging: is there a role for GH therapy in aging men? J Endocrinol Invest, 2005;28[3 Suppl.]:99 108. 150. Lee KO, Liao L, Mukherjee JJ. Does growth hormone prevent aging in the healthy elderly with low serum insulin-like growth factor-I ? Mech Ageing Dev, 2004;125:291 295. 151. Cummings DE, Merriam GR. Age-related changes in growth hormone secretion: should the somatopause be treated? Semin Reprod Endocrinol, 1999;17:311 325. 15
