На правах рукописи - Волгоградский государственный

На правах рукописи
САЛАСЮК
Алла Сергеевна
ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ
ТЕРАПИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
У МУЖЧИН
14.01.04 Внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Волгоград 2013
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном
учреждении высшего профессионального образования
«Волгоградский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научный руководитель:
Официальные оппоненты:
Ведущая организация:
доктор медицинских наук, профессор
Недогода Сергей Владимирович
Чесникова Анна Ивановна,
доктор медицинских наук, профессор,
ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России,
профессор кафедры внутренних болезней с основами физиотерапии №1, профессор кафедры
Лопатин Юрий Михайлович,
доктор медицинских наук, профессор,
ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный
медицинский университет» Минздрава России,
кафедра кардиологии с функциональной и лабораторной диагностикой ФУВ, зав. кафедрой
Государственное бюджетное образовательное
учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов
Защита состоится «___» декабря 2013 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.08 при ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России по адресу: 400131, г. Волгоград, площадь Павших борцов, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России.
Автореферат разослан «____»__________2013 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
Магницкая Ольга Валерьевна
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы и степень ее разработанности
Вопросы профилактики, диагностики и лечения метаболического синдрома
(МС) у мужчин представляют собой актуальную медико-социальную проблему
(И. И. Дедов, 2011; М.Н.Мамедов,2012). Распространенность МС среди мужчин
старше 40 лет в РФ - примерно 20% (Ю.П. Никитин, 2012; С. А. Шальнова, 2012).
Особый интерес клиницистов к изучению особенностей течения и терапии МС у
мужчин связан с появлением сведений о значимых гендерных различиях в патогенезе, клинических проявлениях и подходах к лечению данного заболевания (G.
Hu, et al, 2013).
Ключевым моментом гендерных различий в патогенезе МС является тот
факт, что у мужчин вне зависимости от возраста его развитие связано с низким
уровнем андрогенов и наличием эректильной дисфункции (ЭД). (М.А. Когай,
2011). Результаты последних исследований позволяют считать заместительную
гормональную терапию (ЗГТ) одним из важнейших компонентов комплексной
терапии этого заболевания у мужчин (И.И. Дедов, С.Ю. Калинченко, и др., 2010;
А. Л. Верткин, 2013). Однако на сегодняшний день отсутствует единое мнение о
времени инициации и продолжительности ЗГТ, ее совместимости с традиционными методами лечения МС. Во многих исследованиях по этой проблеме была
продемонстрирована отчетливая связь между МС, факторами риска сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), андрогенным дефицитом и ЭД. (R. Stellato, et al.,
2000; G.Hu et al., 2013; V. Kupelian et al., 2013; С.Ю. Калинченко, 2011; А.Л. Верткин, 2013; С.И.Гамидов, 2011). Одновременно с этим доказано, что функция эндотелия и уровень андрогенов у мужчин критически взаимосвязаны (Skogastierna C.,
2013; Liao C. H. et al., 2013).
Однако роль андрогенного дефицита и эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании МС остаются малоизученными и нуждаются в исследовании. Стремительное увеличение распространённости МС, проблема полипрагмазии в его терапии (S. Grundy, 2012; Traish A. M. et al., 2013) обусловливают
3
необходимость поиска эффективных современных подходов к лечению данного
заболевания.
Цель исследования
Разработать оптимальный путь фармакологической коррекции компонентов
метаболического синдрома у мужчин при ЗГТ и гипотензивной терапии.
Задачи исследования
1. Изучить особенности течения МС у мужчин, оценив состояние андрогенного статуса, упруго-эластических свойств сосудистой стенки, эндотелиальной
функции, эректильной функции (ЭФ) и психо-эмоционального состояния.
2. Оценить эффективность и безопасность различных комбинаций тестостерона ундеканоата, вилдаглиптина и метформина на компоненты МС, включая артериальное давление, антропометрические, биохимические и гормональные показатели, ЭФ, жесткость сосудов и эндотелий, качество жизни.
3. Оценить влияние различных режимов гипотензивной терапии на компоненты МС, андрогенный статус, упруго-эластические свойства сосудов, эндотелиальную функцию, ЭФ и психо-эмоциональное состояние пациентов.
4. Разработать алгоритм оптимальной медикаментозной терапии метаболического синдрома у мужчин.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная сравнительная оценка особенностей течения МС у мужчин, частоты ассоциации МС и андрогенного дефицита, степени
корреляции данных состояний с артериальной гипертензией (АГ), жесткостью сосудистой стенки, состоянием эндотелия, метаболическими и гормональными нарушениями, частотой выявления ЭД и психо-эмоциональных нарушений у пациентов.
Выявлено, что снижение уровня андрогенов в большей мере зависит от степени абдоминального ожирения (АО), чем от возраста. Выявлена взаимосвязь
уровня тестостерона (Т) с уровнем С-пептида, степенью дислипидемии, степенью
повышения АД и состоянием сосудистой стенки. Показано, что низкие уровни
липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сочетании с андрогенным дефици4
том сопровождаются повышением частоты встречаемости депрессии. Комплексная терапия тестостерона ундеканоатом, вилдаглиптином и метформином показала высокую эффективность и безопасность при лечении пациентов с МС, ЭД и
андрогенным дефицитом. Применение небиволола приводит к эффективному
снижению АД и положительно влияет на уровень андрогенов, ЭФ, качество жизни у данной категории пациентов.
Теоретическая и практическая значимость работы
1. В результате исследования получены данные об особенностях течения МС у
мужчин, включающие нарушения липидного, углеводного и пуринового обмена,
гипоандрогению
и
ЭД,
увеличение
жесткости
сосудов,
эндотелиальную
дисфункцию, психо-эмоциональные нарушения. Выявлены патогенетически
обоснованные медикаментозные пути коррекции компонентов МС.
2. Показано, что назначение ЗГТ при андрогенном дефиците приводит к увеличению эффективности гипотензивной терапии у пациентов.
3. Пациентам с МС и андрогенным дефицитом при АО и выраженных нарушениях углеводного обмена (УО) рекомендовано назначение комбинированной терапии препаратами тестостерона, вилдаглиптином и метформином.
4. Пациентам с МС, ЭД и андрогенным дефицитом при отсутствии достижения
целевого АД по данным суточного мониторирования АД (СМАД), в качестве гипотензивной терапии рекомендовано назначение небиволола.
5.
Всем пациентам с МС в качестве базовой терапии рекомендовано назначение
метформина в стандартной дозировке.
Методология исследования
Выполнение научной работы состояло из 2 этапов – теоретического и экспериментального. Теоретический этап исследования посвящен сбору и анализу литературных данных об особенностях течения МС у мужчин, а также о целях и результатах использования ЗГТ для лечения андрогенного дефицита у мужчин с МС. Эмпирический этап выполнен с применением двух базовых гносеологических методов –
научного наблюдения и эксперимента. Задачей научного наблюдения стало изучение особенностей течения МС у мужчин. В ходе экспериментального этапа проведе5
на оценка антропометрических и метаболических параметров у пациентов с МС, а
также сравнение эффективности различных вариантов медикаментозной терапии в
изучаемых условиях. Планирование и проведение экспериментальной части было
основано на принципах биоэтики и Качественной Клинической Практики. Выводы
сделаны на основании результатов, полученных в ходе наблюдений и экспериментов
и обработанных методами статистики.
Положения, выносимые на защиту
1. МС у мужчин характеризуется выраженными нарушениями липидного, углеводного и пуринового обмена, гипоандрогенией, значимым снижением эластичности сосудистой стенки и эндотелиальной функции, ухудшением
психо-
эмоционального статуса.
2. Комбинированная терапия препаратами тестостерона, инкретинами и метформином высокоэффективна и безопасна при лечении пациентов с МС, препараты
обладают взаимопотенцирующим действием. Метформин является базисным
препаратом в терапии МС. Назначение вилдаглиптина при МС рекомендовано
при выявленных нарушениях пищевого поведения.
3. Коррекция андрогенного дефицита играет существенную роль в увеличении
эффективности гипотензивной терапии у пациентов.
4. У мужчин с МС и ЭД для лечения АГ рекомендовано применение небиволола
ввиду положительного влияния на уровень андрогенов, упруго-эластичные свойства сосудов, эндотелиальную функцию и психоэмоциональное состояние пациентов.
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность полученных результатов обеспечена использованием достаточного
числа
наблюдений,
формированием
однородных
по
клинико-
демографическим характеристикам групп наблюдения, сравнения и контроля, использованием современных методов лабораторных и инструментальных исследований, а также методов статистической обработки данных. Полученные данные
полностью согласуются с опубликованными ранее результатами исследований со
сходными целями и задачами. Материалы диссертации были представлены в виде
6
докладов и обсуждены на II областной научно-практической конференции врачейэндокринологов в рамках XXIV специализированной выставки «Медицина и
здравоохранение» (Волгоград, 2013), Дне эндокринолога «Мужское и женское
бесплодие» (Волгоград, 2013).
По теме диссертации опубликовано 8 статей, отражающие основное содержание работы, в том числе 7 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных материалов диссертационных исследований.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Объем материала и методы исследования
В основу работы положены клинические наблюдения и исследования, выполненные на базе кафедры терапии и эндокринологии ФУВ (зав. кафедрой, профессор С.В. Недогода) с 2010 по 2012 год. Общее число обследованных пациентов – 130 человек, подписавших одобренное РНЭК информированное согласие.
Из них 120 пациентов с МС согласно критериям IDF (2005 год), АГ 1-2 ст., уровнем общего тестостерона < 12нмоль/л, в возрасте 44,5±4,9 лет. Восемьдесят пациентов этой группы в возрасте 45,2±4,8 лет достигли целевых уровней АД, сорок
пациентов в возрасте 43,7±4,9 лет не достигли целевых уровней АД на стабильной
монотерапии любым классом антигипертензивных препаратов. Десять пациентов
без выявленных метаболических нарушений в возрасте 42,4+6,8 лет рассматривались в качестве группы контроля.
Всем пациентам проводился клинический осмотр, импедансометрия,
(OMRON
BF400) анкетирование с помощью стандартизированных опросников
(AMS, МИЭФ-5, шкала тревоги Teylor, шкала депрессии Бэка, SCL-90-R, субтесты Векслера 5 и 7). Пищевое поведение оценивалось с помощью анализа пищевых
дневников. Оценивался общий, биохимический (общий холестерин (ОХ), триглицериды (ТГ), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), ЛПВП, глюкоза, С-пептид,
мочевая кислота (МК), простат-специфический антиген (ПСА)) и гормональный
(лютеинизирующий гормон (ЛГ), тиреотропный гормон (ТТҐ), пролактин) анализ
крови. Уровни общего тестостерона и секс-стероидсвязывающего глобулина (СССГ)
исследовались на автоматическом анализаторе “IMMULITE 1000”. Забор крови про7
изводился трижды с интервалом 20 мин, фиксировался самый низкий показатель.
Фракции Т определялись расчетным методом на http://issam.ch/freetesto.htm. Оценка
состояния сосудистой стенки (скорость пульсовой волны на каротидно-феморальном
участке (СПВкф), центральное систолическое АД (цСАД), индекс аугментации (Alx))
осуществлялась на аппарате SphygmoCor (AtCor Medical, Австралия), толщину комплекса интима-медиа сонной артерии (ТИМ СА) и поток-зависимую вазодилатацию
(ПЗВД) на плечевой артерии определяли на аппарате ProSound a7 (Aloka, США). При
назначении гипотензивной терапии проводили СМАД с помощью BR-102 plus
(Sсhiller AG, Германия).
Для изучения влияния различных режимов терапии было проведено открытое
проспективное сравнительное исследование в параллельных группах общей продолжительностью 30 недель. Рандомизация пациентов проводилась методом конвертов. Было включено 120 пациентов, составивших 6 групп.
Пациенты с МС, уровнем общего тестостерона < 12 нмоль/л, АГ 1-2 ст., достигших целевых уровней АД (80 человек) были распределены на 4 группы:
Пациенты группы Небидо+Галвусмет в возрасте 44,8±5,2 лет получали тестостерона ундеканоат (Небидо, Bayer Pharma) в/м 1000 мг исходно, через 6 и 18 недель
и вилдаглиптин/метформин (Галвусмет, Novartis Pharma Stein) 50/1000мг 2 раза в сутки. Пациенты группы Небидо+Метформин в возрасте 45,1±6,4 лет - тестостерона
ундеканоат (Небидо, Bayer Pharma) 1000 мг по той же схеме и метформин (Глюкофаж, MerckSante) 1000мг 2 раза в сутки. Пациенты группы Галвусмет в возрасте
43,4±6,8 лет получали вилдаглиптин/метформин (Галвусмет, Novartis Pharma Stein)
50/1000мг 2 раза в сутки. Пациенты группы Метформин (Глюкофаж, Merck Sante)
в возрасте 45,5±2,4 лет - метформин 1000 мг 2 раза в сутки.
Пациенты с диагнозом МС, уровнем общего тестостерона < 12 нмоль/л, АГ 12 ст, не достигшие целевых уровней АД (40 человек) были поделены на две группы:
Пациенты группы Небиволол в возрасте 43,4±5,8 лет получали небиволол
(Бинелол, BELUPO) 5 мг 1 раз в сутки, при недостижении целевого АД на 4 неделе 7,5мг. Пациенты группы
Валсартан в возрасте 43,5±5,3 лет – валсартан (Валз,
Actavis) 80 мг 1 раз в сутки, доза могла быть увеличена до 120 мг.
8
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета программ STATISTICA 10.0,«Stat Soft, Inc» и Microsoft Excel 2010.
Проверка
нормальности
распределения
проводилась
методом
Колмогорова-
Смирнова с поправкой Лиллиефорса. Непрерывные количественные данные выражались в виде M±SD, где М – среднее арифметическое, а SD – среднеквадратическое
отклонение. Для сравнения двух независимых групп использовали t-критерий
Cтьюдента. Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента
линейной корреляции Пирсона. Статистически значимыми считали различия при
p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Клинико-демографическая характеристика сравниваемых групп представлена в таблице 1.
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика сравниваемых групп.
Показатель
Пациенты с МС, n=120
44,47+4,86
Возраст,лет
105,78+24,00*
Вес,кг
114,05+15,30*
ОТ,см
33,48+6,78*
ИМТ,кг/м2
34,17+6,19*
% ЖМ
1,03+0,07*
ОТ/ОБ
45,50+8,57*
AMS, баллы
15,43+2,78*
МИЭФ-5, баллы
9,34+2,24*
Общий Т,нмоль/л
28,14+12,66*
СССГ,нмоль/л
141,84+9,63*
САД офисное,мм рт ст
88,19+6,06
ДАД офисное,мм рт ст
71,87+8,28*
ЧСС, уд в мин
Примечание: * - p<0,05 в сравнении с группой контроля.
Группа контроля, n=10
42,38+6,80
86,69+15,46
90,25+9,02
26,52+1,98
26,56+5,27
0,93+0,08
21,25+5,16
23,12+2,12
15,70+1,76
24,16+10,29
127,5+12,00
83,38+5,53
62,88+6,36
При анализе антропометрических показателей выявлено, что у мужчин с
МС их средние значения превышали нормы для данной возрастной и половой
группы и были достоверно выше, чем в группе контроля. Показатель окружности
талии (ОТ) у лиц с МС составил 114,1+15,3см. (Рис.1.)
9
Рис.1. Сравнение антропометрических показателей мужчин с МС и группы контроля.
Примечание: * - p<0,05 в сравнении с группой контроля.
При исследовании андрогенного статуса у пациентов с МС выявлено достоверное снижение уровня всех фракций тестостерона по сравнению с группой контроля, обусловленное нормо- или гипогонадотропным вторичным гипогонадизмом, развившимся на фоне АО. Уровень общего тестостерона у пациентов с МС
на 48% ниже, чем в контрольной группе (9,34+2,2 против 17,70+1,76 нмоль/л).
Биодоступный и свободный Т у пациентов с МС также были снижены. (Рис.2.)
Рис.2. Различия гормональных показателей у мужчин с МС и в группе контроля, (%)
Примечание: * - p<0,05 в сравнении с группой контроля.
Уровень ПСА достоверно не отличался между группами, корреляция между
уровнем ПСА и андрогенным статусом отсутствовала. Уровень ПСА коррелировал с возрастом пациентов (r=0,4248, p=0,049).
Показатели офисного САД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) оказались достоверно выше у мужчин с МС по сравнению с контролем (САД – на 11%,
диастолическое АД (ДАД) – на 5,8%, ЧСС на 14%,(p<0,05)). (Рис.3.)
10
Группы достоверно различались по показателям, отражающим упругоэластичные свойства сосудистой стенки и эндотелиальную функцию. СПВкф у
пациентов с МС превышала контрольные значения на 14%(p<0,05), Alx на 85%
(p<0,05). Снижение эндотелиальной функции у пациентов с МС по сравнению с
контролем составило более 50% (p<0,05). Корреляционный анализ показал наличие сильной взаимосвязи между уровнем свободного Т и ПЗВД (r=0,6258,
p=0,004). Показатель ТИМ, хотя был достоверно выше в группе пациентов с МС,
у большинства пациентов (87%) не превышал референсных значений по полу и
возрасту. (Рис.3.)
Рис.3. Различия показателей АД, ЧСС и состояния сосудистой стенки в группах, (%).
Примечание: * - p<0,05 в сравнении с группой контроля.
Была выявлена сильная отрицательная взаимосвязь уровня биодоступного
Т и показателей САД (r= -0,8095,p=0,0001) и ДАД (r= -0,4027,p=0,006).
Все пациенты с МС характеризовались выраженными нарушениями липидного обмена. Уровень ЛПНП был в среднем на 41% (p<0,05), ТГ на 37% (p<0,05)
выше, чем у здоровых субъектов, ЛПВП снижен на 23,9% (p<0,05). В структуре
дислипидемий наиболее часто встречались: уровень ЛПНП выше 2,5 ммоль/л – у
91 (76%) пациентов, уровень ЛПВП ниже 1,0 ммоль/л - у 88 (73%), гипертриглицеридемия - у 68 (57%) пациентов. У подавляющего числа пациентов уровень
ОХ был выше 4,5 ммоль/л - 110 респондентов (92%) (Рис.4.)
Результаты изучения уровня МК показали, что у большинства пациентов с
МС выявлено значимое ее повышение по сравнению с группой контроля, в сред11
нем на 16% (p<0,05). Уровень глюкозы натощак был выше на 22,3% (p<0,05) у
больных с МС по сравнению с группой контроля, независимо от наличия или отсутствия у них АГ (Рис.4.)
Рис.4. Различия биохимических показателей в группах, (%).
Примечание: * - p<0,05 в сравнении с группой контроля.
Не было выявлено достоверной связи между уровнем общего тестостерона
и возрастом (r=0,1683) у пациентов с МС, уровень Т коррелировал с индексом
массы тела (ИМТ) (r= -0,45, р=0,012) и ОТ (r= -0,55, р=0,023). В прямой связи с Спептидом находилось САД (г=0,6732, р=0,016), ДАД (г=0,6274, p=0,03) и СПВ
(r=0,7692, p=0,003). Выявлена отрицательная корреляция С-пептида с биодоступным Т (r= -0,6221, p=0,031). Обнаружена достоверная связь между общим тестостероном, ЛПВП и уровнем депрессии (Таблица 2).
Таблица 2. Взаимосвязь между общим Т, ЛПВП и уровнем депрессии у мужчин с МС.
Общий Т
Общий Т
ЛПВП
Шк.Бека
0,521690
-0,633083
ЛПВП
0,521690
-0,815319
Уровень депрессии
-0,633083
-0,815319
-
После курса терапии согласно дизайну исследования изучили влияние различных режимов лечения на компоненты МС. В группах ЗГТ наблюдалось сопоставимое достоверное снижение веса, эффект комбинаций был сопоставим – 15%
(p<0,05) в группе Небидо+Галвусмет, 13% (p<0,05) в группе Небидо+
Метформин. В обеих группах наблюдалось достоверное уменьшение ОТ. В группе Галвусмет снижение веса составило 8% (p<0,05), в группе метформина оно было недостоверным. На гипотензивной терапии изменения массы тела, ОТ и %
жировой ткани не отличались от такового у группы контроля (Рис.5.)
12
Рис. 5. Динамика антропометрических показателей на различных режимах терапии, (%).
Примечание: * - p<0,05 в сравнении с группой контроля.
Снижение С-пептида в группе Небидо+Галвусмет достигло 49,6% (p<0,05), в
остальных группах было менее выраженным. Комбинированная терапия препаратами Т и вилдаглиптина, по сравнению с монотерапией метформином и гипотензивной
терапией, приводила к более значимому снижению ТГ/ЛПВП-на 39,1% (p<0,05),
40,9% (p<0,05) и 39,7% (p<0,05) в группах Небидо+Галвусмет, Небидо+Метформин и
Галвусмет соответственно. Динамика соотношения ОТ/окружности бедер (ОБ) в
группе Небидо + Галвусмет составила 7,5% (p<0,05).У 22,5% пациентов, получающих ЗГТ, в конце наблюдения ОТ/ОБ достигло нормальных значений. (Рис.6.)
Рис.6. Влияние различных режимов терапии на С-пептид, ТГ/ЛПВП, ОТ/ОБ, (%).
Примечание: * - p<0,05 в сравнении с группой контроля.
13
Оценка влияния различных режимов терапии на биохимические показатели
выявила, что в группе Небидо+Галвусмет наблюдалось достоверное снижение ОХ на
12% (p<0,05), ТГ на 18% (p<0,05) и ЛПНП на 16% (p<0,05). В группе Небидо+Метформин снижение было сопоставимым. В группах Галвусмет и Метформин к
концу терапии отмечено клинически малозначимое изменение показателей липидного спектра без достоверных различий между группами. Гипотензивные препараты
вызвали достоверное, но клинически малозначимое снижение данных показателей.
Прирост уровня ЛПВП в группах ЗГТ был наибольшим (около 35% (p<0,05)), остальные группы значимо не различались между собой по влиянию на данный показатель (Рис.7.).
Снижение уровня МК в группе Небидо+Галвусмет и Небидо+метформин составило 20.7% (p<0,05) и 18,3% (p<0,05) соответственно. В группе валсартана 14,7% (p<0,05) против 6,7% (p<0,05) в группе небиволола. В остальных группах
значимых изменений не выявлено. При исследовании гликемии натощак во всех
группах отмечено достоверное, клинически маловыраженное снижение уровня глюкозы, в группах гипотензивной терапии эта тенденция сохранялась.
Рис.7. Влияние сравниваемых режимов терапии на липидный, углеводный и пуриновый
обмен у пациентов с МС, (%).
Примечание: * - p<0,05 в сравнении с группой контроля.
14
Анализ влияния терапии на показатели АД, ЧСС и состояние сосудистой
стенки проводился отдельно в группах, получавших исследуемые гипотензивные
препараты, и в группах с исходно достигнутым целевым АД.
В группах с исходно достигнутым целевым АД достоверных различий по
влиянию на АД и ЧСС не обнаружено, однако в связи с клинической необходимостью трём пациентам проводилась коррекция доз и двум пациентам группы Небидо+Галвусмет - отмена антигипертензивных препаратов. В группах Небидо+Метформин и Галвусмет коррекция дозы потребовалась 1 пациенту в каждой
группе. Оценка влияния на эндотелиальную функцию показала, что все режимы
терапии способствовали ее улучшению. В группе Галвусмет увеличение ПЗВД
отмечалось с 3-го месяца лечения, к концу терапии - 31,2% (p<0,05). В группе Небидо+Галвусмет ПЗВД достоверно улучшалась через месяц терапии и к концу
исследования увеличилась на 54,2% (p<0,05). На терапии Небидо+Метформин наблюдали сходную динамику - 39,7% (p<0,05). На монотерапии метформином показано улучшение эндотелиальной функции на 7,4% (p<0,05). Анализ изменений
СПВкф показал, что терапия с применением препаратов Т в большей степени, чем
традиционная терапия, способствовала улучшению эластичности сосудов. Alx и
ТИМ достоверно улучшились только при ЗГТ. (Рис.8.)
Рис.8. Динамика АД, ЧСС и состояния сосудистой стенки у пациентов, исходно достигших
целевого АД, (%).
Примечание: * - p<0,05 в сравнении с группой контроля.
15
При оценке влияния на АД различных режимов гипотензивной терапии не выявлено достоверных различий между группами по снижению САД и ДАД, что подтверждено данными СМАД. Увеличение дозы на 4 неделе потребовалось 9 пациентам (45%) в группе небиволола и 13 пациентам (65%) в группе валсартана. На терапии небивололом ЧСС снизилась на 14,2% (p<0,05), в группе валсартана ЧСС значимо не изменилась. Анализ динамики показателей
цСАД и упруго-эластических
свойств артерий показал, что отмечалось снижение цСАД на 12% (p<0,05) в группе
небиволола, на 13,8% (p<0,05) в группе валсартана. Отмечено уменьшение СПВкф в
группе небиволола на 8% (p<0,05), в группе валсартана на 4,3% (p<0,05). Alx изменился на 11, 5% и 14,5% соответственно (p<0,05). Динамика ПЗВД в группе небиволола составила 5,2% (p<0,05), в группе валсартана не достигла статистической
значимости. В обеих группах отмечалось клинически маловыраженное уменьшение
ТИМ СА.
Рис.9. Динамика АД, ЧСС и состояния сосудистой стенки на различных режимах терапии
в группе пациентов, исходно не достигших целевого АД, (%).
Примечание: * - p<0,05 в сравнении с группой контроля.
Динамика гормональных показателей в группах ЗГТ показала, что у всех пациентов нормализовался уровень общего тестостерона (20,5нмоль/л в группе Небидо+Галвусмет и 18,8нмоль/л в группе Небидо+Метформин) и биодоступного тестостерона (11,1нмоль/л и 10,8нмоль/л соответственно), что указывает на адекватность
применяемой схемы. Терапия не оказала влияния на уровень ТТГ и пролактина
(Рис.10.). При оценке безопасности ЗГТ выявлено, что адекватные интервалы введе16
ния снижают риск пиковой гиперстимуляции эритропоэза. Динамика уровня общего
ПСА в группе терапии не отличалась от группы контроля.
Рис.10. Динамика гормональных показателей в группах ЗГТ, (%).
Примечание: * - p<0,05 в сравнении с группой контроля.
В группах, где ЗГТ не проводилась, зафиксировано увеличение уровня общего
на 16% (p<0,05) и биодоступного на 23% (p<0,05) тестостерона в группе Галвусмет,
в группе метформина отмечалась сходная, но не столь выраженная динамика. В
группе небиволола прирост уровня общего тестостерона составил 9,7% (p<0,05), свободного -18,7% (p<0,05), биодоступного - 6,9% (p<0,05). В группе валсартана на 6,5%
(p<0,05) повысился уровень общего тестостерона, динамика прироста была медленной. Изменения других показателей в группе валсартана отсутствовали (Рис.11.).
Рис.11. Динамика андрогенного статуса на различных режимах терапии, (%).
Примечание: * - p<0,05 в сравнении с группой контроля.
17
При оценке влияния режимов терапии на показатели качества жизни показано, что пациенты, получавшие ЗГТ, отметили значительное улучшение состояния по шкале AMS (29,5% (p<0,05) в группе Небидо+Галвусмет и 27,5% (p<0,05)
в группе Небидо+Метформин). Эффект проявлялся уже к концу 1 месяца лечения,
к 30 неделе терапии показатели анкеты у данных пациентов приблизились к нормальным значениям. Оценка выраженности нарушений половой функции показала выраженное увеличение суммы баллов шкалы МИЭФ-5 в обеих группах, процент увеличения был сопоставимым, в среднем 52,1% (p<0,05). Динамика показателей анкеты AMS и МИЭФ-5 в группах метформина не показала значимого изменения, в группе Галвусмет снижение баллов по шкале AMS составило 15%
(p<0,05), сходные данные получены по шкале МИЭФ-5. В группе небиволола наблюдалось увеличение баллов по шкале МИЭФ-5 на 11,8% (p<0,05), снижение по
шкале AMS -19,1% (p<0,05)
Динамика показателей эмоционального состояния пациентов показала выраженное снижение уровня тревоги и депрессии во всех группах терапии, наибольшее - в группах Небидо+Галвусмет и Небидо+Метформин (Рис.12.).
Рис.12. Влияние различных режимов терапии на показатели качества жизни, (%).
Примечание: * - p<0,05 в сравнении с группой контроля.
18
Таким образом, выявлено, что МС у мужчин характеризуется выраженными
нарушениями углеводного, липидного и пуринового обмена, снижением уровня
андрогенов, ухудшением состояния сосудистой стенки, эндотелиальной функции
и психоэмоционального статуса. Применение комбинированной терапии метформином, вилдаглиптином и препаратом тестостерона, а также гипотензивная терапия небивололом позволяет существенно улучшить состояние пациентов.
На основании этих данных практическому врачу может быть предложен
следующий алгоритм действий при терапии МС у мужчин (Рис.13.):
Рис.13. Алгоритм действий врача при терапии МС у мужчин.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Выводы
1. Мужчины с МС имеют достоверные отклонения от нормальных значений
по антропометрическим показателям, нарушениям углеводного обмена, биохимическим и гормональным показателям, степени эндотелиальной дисфункции и состоянию сосудистой стенки.
19
2. Снижение уровня андрогенов у пациентов с МС обусловлено нормо - или
гипогонадотропным вторичным гипогонадизмом вследствие АО. Уровень общего тестостерона у пациентов с МС был на 48% ниже, чем в контрольной группе.
3. Дисфункция эндотелия со снижением ПЗВД более выражена и встречается
чаще у больных с АГ в сочетании с андрогенным дефицитом и МС. Снижение эндотелиальной функции у пациентов с МС по сравнению с контролем составило
более 50%. Выявлена сильная взаимосвязь между показателями, отражающими
степень ИР и состоянием сосудистой стенки при МС.
4. У пациентов с МС и андрогенным дефицитом наблюдаются выраженные
нарушения липидного обмена. Низкие уровни ЛПВП в сочетании с андрогенным
дефицитом сочетаются с повышенным уровнем депрессии.
5. Повышение уровня МК у мужчин с МС тесно коррелирует со степенью
дисфункции эндотелия.
6. Комбинированная терапия тестостероном, вилдаглиптином и метформином пациентов с МС высокоэфффективна и безопасна. Компенсация андрогенного дефицита сопровождается уменьшением выраженности ключевого компонента
МС — абдоминального ожирения (От снизился в среднем на 14% (p<0,05)). Выявлено достоверное снижение уровня МК при назначении ЗГТ (в группе Небидо+Галвусмет – на 20.7% (p<0,05), Небидо+метформин
на 18,3% (p<0,05)), что
может рассматриваться как один из способов коррекции гиперурикемии при МС.
7. Лечение АГ у больных с МС небивололом и валсартаном безопасно и
приводит к адекватному сопоставимому гипотензивному эффекту с улучшением
суточного профиля АД. Отмечено
положительное влияние небиволола на уро-
вень андрогенов (увеличение уровня общего Т на 9,7% (p<0,05)) и психоэмоциональное состояние мужчин с МС. Коррекция андрогенного дефицита улучшает
контроль АД у мужчин с МС.
Практические рекомендации
1. Обследование пациентов с МС должно включать в себя оценку антропометрических показателей, наследственности, пищевого поведения, биохимиче20
ских показателей крови, уровня андрогенов и ТТГ, эректильной функции, состояния сосудистой стенки и эндотелиальной функции.
2. Рекомендовано назначение комбинированной терапии тестостероном и
метформином при отсутствии достижения терапевтических целей у пациентов с
МС, так как препараты в составе данной комбинации потенцируют положительные эффекты друг друга. Добавление вилдаглиптина рекомендовано при выявленных нарушениях пищевого поведения и нарушениях УО в качестве профилактики риска развития СД 2 типа.
3. Рекомендовано применение небиволола в качестве гипотензивной терапии
у мужчин с МС, эректильной дисфункцией и АГ ввиду положительного влияния
небиволола на уровень андрогенов, сексуальную функцию и психоэмоциональное
состояние пациентов.
Перспективы дальнейшей разработки темы
Одним из направлений следует считать изучение перспектив воздействия
заместительной терапии на риски развития ССЗ и СД2 у мужчин с МС, а также
поиск наиболее эффективных режимов комбинированной терапии, что позволит
оптимизировать тактику ведения в условиях реальной клинической практики.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Работы в изданиях, рекомендованных ВАК РФ
1. Сравнительный
анализ
эффективности
применения
селективного
b-
адреноблокатора небиволола и блокатора рецепторов ангиотензина II валсартана у мужчин с артериальной гипертонией, метаболическим синдромом и
эректильной дисфункцией. / С.В. Недогода, А.С. Саласюк, И.Н. Барыкина,
А.А. Ледяева, В.В. Цома, Е.В. Чумачек // Cardioсоматика (Кардиосоматика).
– 2013. – № 2. – С. 57–76.
2. Влияние антагонистов рецепторов ангиотензина II на гипертрофию миокарда левого желудочка, сосудистую эластичность, показатели липидного
и углеводного обмена при метаболическом синдроме / С.В. Недогода, А.С.
Саласюк, Т.А. Чаляби, И.Н. Барыкина, Д.А. Почепцов, А.А. Ледяева, В.В.
21
Цома, Е.В. Чумачек // Системные гипертензии. – 2013. –Т.10. - № 2. – С.
27–33.
3. Алгоритм выбора антигипертензивной терапии при метаболическом синдроме / С.В. Недогода, Т.А. Чаляби, А.С. Саласюк, И.Н. Барыкина, Д.А.
Почепцов, А.А. Ледяева, В.В. Цома, Е.В. Чумачек // Медицинский совет. –
2013. – № 9. – С. 56–64.
4. Сравнительная эффективность оригинального и генерического валсартана при артериальной гипертензии / С.В. Недогода, А. А. Ледяева, Г.Г. Мазина, Е. В. Чумачек, А. С. Саласюк, В. В. Цома // Кардиология. - 2011. № 9. - С. 22-28.
5. Сравнительная эффективность периндоприла А и лозартана у пациентов
с артериальной гипертензией и ожирением / С.В. Недогода, А.А. Ледяева,
Е.В. Чумачек, В.В. Цома, Г.Г. Мазина, А.С. Саласюк, И.Н. Барыкина //
Российский кардиологический журнал. – 2012. - № 1. – С.63-69.
6. Сравнительная эффективность периндоприла А и телмисартана у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением / С.В. Недогода, А.А. Ледяева, Е.В. Чумачек, В.В. Цома, А.С. Саласюк, И.Н. Барыкина // Системные гипертензии. – 2012. – №. 1. – С. 33 – 39.
7. Сосудистая жесткость и скорость распространения пульсовой волны как
плацдарм и мишень для фармакотерапии / С.В. Недогода, Т.А. Чаляби,
И.Н. Барыкина, А.А. Ледяева, Г.Г. Мазина, Е.В. Чумачек, В.В. Цома, А.С.
Саласюк, А.В. Сабанов, П.А. Бакумов // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2012. - №1. - С.113-116.
Другие работы по теме диссертации
8. Randomized Trial of Perindopril, Enalapril, Losartan and Telmisartan in
Overweight or Obese Patients with Hypertension / S.Nedogoda, A. Ledyaeva,
E. Chumachok, V. Tsoma, G. Mazina, A. Salasyuk, I. Barykina //Clinical drug
investigation. – 2013. – С. 1-9.
22
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
Alx – индекс аугментации
AMS - Aging Male Symptoms
IDF - International Diabetes Federation
АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
АО – абдоминальное ожирение
ДАД – диастолическое артериальное давление
ИМТ – индекс массы тела
ЛГ - лютеинизирующий гормон
ЛПВП – липопротеиды высокой плотности
ЛПНП – липопротеиды низкой плотности
МИЭФ - международный индекс эректильной функции
МС – метаболический синдром
ОБ - окружность бедер
ОТ – окружность талии
ОХ – общий холестерин
ПЗВД –поток-зависимая вазодилатация плечевой артерии
САД – систолическое артериальное давление
СД – сахарный диабет
СМАД – суточное мониторирование артериального давления
СПВкф – скорость распространение пульсовой волны на каротидно-феморальном
участке
ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания
СССГ – секс-стероид связывающий глобулин
Т - тестостерон
ТГ – триглицериды
ТИМ СА- толщина комплекса интима-медиа сонной артерии
ТТГ - тиреотропный гормон
УО – углеводный обмен
ЖМ – жировая масса
ЧСС – частота сердечных сокращений
ЭД – эректильная дисфункция
ЭФ – эректильная функция
23
Саласюк Алла Сергеевна
ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ
МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У МУЖЧИН
14.01.04 Внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Подписано в печать . .2013.
Формат 60х84/16. Тираж 100 экз.
Бумага офс. Уч.-печ. л. 1,0. Заказ № .
Волгоградский государственный медицинский университет.
400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1.
Издательство ВолгГМУ.
400006, Волгоград, ул. Дзержинского, 45.
24