ЛГ - CLDLT

Репродукция
Лютеинизирующий гормон
Информация об аналите
1
Лютеинизирующий гормон
Введение
Лютеинизирующий гормон (ЛГ, также известный как лютропин или гормон,
стимулирующий интерстициальные клетки) является гликопротеином с
молекулярной массой 29.4 кДа. Гормон высвобождается передней долей
гипофиза (аденогипофизом) в ответ на стимуляцию гонадолиберином (ГЛ),
который также известен как рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (РФЛГ).
Для ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) используется общее название
«гонадотропины», поскольку эти гормоны контролируют функции гонад.
Молекула ЛГ представляет собой нековалентно связанный гетеродимер. Каждый
мономер является гликопротеином; одна альфа- и одна бета-субъединица
образуют полнофункциональный белок. Альфа-субъединицы ЛГ, ФСГ,
тиреотропного гормона (ТТГ) и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ)
идентичны. Бета-субъединица каждого гормона специфична.1 Бета-субъединица
ЛГ состоит из 121 аминокислотного остатка (ЛГβ), она отвечает за
специфическое биологическое действие ЛГ и взаимодействие с рецептором ЛГ.
Бета-субъединица ЛГ содержит аминокислотную последовательность,
высокогомологичную аминокислотной последовательности бета-субъединицы
ХГЧ, обе субъединицы стимулируют один и тот же рецептор. Однако бетасубъединица ХГЧ содержит дополнительные 24 аминокислоты. Данные
гормоны отличаются по составу углеводного компонента.
Биосинтез
Продукция и секреция ЛГ и ФСГ стимулируется гонадолиберином (ГЛ) –
гормоном гипоталамуса. ГЛ высвобождается в импульсном режиме, что
приводит к периодической секреции ЛГ и ФСГ гипофизом.2
Продукция и секреция этих гормонов регулируется комплексными
взаимодействиями в системах эндокринной обратной связи. Гипоталамус
содержит два отдельных центра обратной связи: центр отрицательной
обратной связи (тонической секреции) в медиобазальном гипоталамусе и
центр положительной обратной связи (циклической секреции) в передней
области гипоталамуса.3
Низкая концентрация эстрадиола в фолликулярной фазе воздействует на
центр отрицательной обратной связи, а высокая концентрация эстрадиола
(перед достижением пиковой концентрации ЛГ в середине цикла)
воздействует на центр положительной обратной связи. Продукция ЛГ снова
подавляется в лютеиновой фазе за счет отрицательного воздействия
прогестерона и эстрадиола (рисунок 1).3
2
Риснуок 1: Петля регуляторной обратной
связи в системе гипоталамус-гипофиз-гонады3
Гипоталамус
ГЛ
Аденогипофиз
ФСГ
ЛГ
Яичники
Эстрадиол
Яички
Тестостерон
Прогестерон
Ингибин В
Метаболизм
ЛГ удаляется из организма и с помощью печени, и с помощью почек. Время
биологического полусуществования ЛГ составляет 20 минут, что меньше, чем
у ФСГ (3–4 часа) и ХГЧ (24 часа).
3
Физиологические функции
ЛГ – это важный репродуктивный гормон и
у мужчин, и у женщин.
У детей в препубертатный период уровень гонадотропинов и стероидов
гонадного происхождения очень низок. В пубертатный период чувствительность
гипофиза к ГЛ возрастает, что приводит к увеличению секреции гонадотропинов,
стимуляции секреции стероидов гонад и развитию вторичных половых признаков.
У женщин ЛГ является одним из важнейших гормонов, контролирующих
менструальный цикл, который необходим для осуществления репродуктивной
функции. Менструальный цикл, как правило, разделяют на три фазы:
фолликулярную, овуляторную и лютеиновую. Рост фолликулов инициируется
ФСГ, который специфическим образом воздействует на зернистые клетки. В
результате уровень эстрадиола в фолликулярной фазе постепенно увеличивается.
Параллельно с возрастанием уровня эстрадиола также усиливается экспрессия
рецепторов ЛГ на созревающем фолликуле. Высокая концентрация эстрадиола
в поздней фолликулярной фазе воздействует на гипоталамус и гипофиз по
механизму положительной обратной связи4,5, что приводит к резкому подъему
уровня ГЛ и пиковому выбросу ЛГ и ФСГ (рисунок 2).
Рисунок 2: Менструальный цикл
ОВУЛЯЦИЯ
ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ ФАЗА
Гормоны
передней
доли
гипофиза
Гормоны
яичников
ЛЮТЕИНОВАЯ ФАЗА
ЛГ
ФСГ
Эстрадиол
Прогестерон
Относительная
толщина
слизистой
оболочки матки
4
За день до пикового выброса ЛГ наблюдается пик концентрации эстрадиола.
Выброс ЛГ следует за разрывом граафова пузырька (зрелого фолликула) и
овуляцией.4-6 Данный выброс ЛГ запускает овуляцию, т.е. высвобождение
яйцеклетки, после чего начинается превращение лопнувшего фолликула в
желтое тело. Для подготовки эндометрия к возможной имплантации желтое
тело продуцирует прогестерон. ЛГ необходим для поддержания желтого тела
в течение первых двух недель. Если зачатие произошло, лютеиновая
функция в дальнейшем поддерживается ХГЧ (гормоном, очень похожим на
ЛГ). В лютеиновой фазе эстрадиол и прогестерон воздействуют на гипофиз
по механизму отрицательной обратной связи, что приводит к снижению
секреции ЛГ (рисунок 1).
У мужчин ЛГ связывается со специфическими рецепторами
цитоплазматических мембран клеток Лейдига, расположенных в яичках. ЛГ
воздействует на клетки Лейдига совместно с ФСГ. ЛГ отвечает за продукцию
тестостерона и стимуляцию сперматогенеза.
Физиологическая функция: резюме
В препубертатный период ЛГ стимулирует секрецию стероидов в гонадах и,
как следствие, развитие вторичных половых признаков.
У взрослых женщин ЛГ отвечает за овуляцию, стимуляцию образования
желтого тела и стимуляцию синтеза прогестерона в яичниках.
У мужчин ЛГ стимулирует развитие сперматозоидов и регулирует продукцию
тестостерона в яичках.
5
Уровень
Импульсная секреция ЛГ может затруднить клиническую интерпретацию
концентрации ЛГ в крови, если измерение выполнялось однократно. Чтобы
получить адекватную информацию об уровне ЛГ в крови, рекомендуется
проводить мониторинг в течение достаточно продолжительного периода
времени.
Поскольку уровень ЛГ не подвержен циклическим изменениям в течение
суток, перед сбором крови пациенту не обязательно воздерживаться от
приема пищи.
Нормальный уровень ЛГ зависит от пола, возраста и фазы менструального
цикла. Рекомендуется измерять концентрацию ЛГ на третий день
менструального цикла.
Уровень ЛГ остается низким в детском возрасте. При преждевременном
половом созревании гипофизарного или центрального происхождения
уровень ЛГ может оказаться в более высоком диапазоне, т.е. в диапазоне,
характерном для репродуктивного возраста.
В репродуктивном возрасте типичный уровень ЛГ находится в диапазоне
1-20 МЕ/л. Физиологически высокий уровень ЛГ наблюдается во время
выброса ЛГ в кровь, длящегося примерно 48 часов.
У женщин в постклимактерический период уровень ЛГ значительно
возрастает. Высокий уровень ЛГ указывает на то, что нормальная
ограничивающая обратная связь от гонад отсутствует, что приводит к
неограниченной продукции ЛГ в гипофизе.
В таблице 1 показаны типичные уровни ЛГ7 у детей и у взрослых мужчин и
женщин. Точные значения приводятся в инструкции к реагенту для
определения ЛГ.
6
Таблица 1: Типичный уровень ЛГ
Образец (сыворотка или плазма)
Референсный интервал
(мМЕ/мл)*
0.04 – 2.6
Пуповинная кровь:
Препубертатный период
2-11 месяцев:
0.02 – 8.0
1-10 лет:
0.08 – 3.9
Пубертатный период
По стадиям Таннера
I, мальчики:
0.04 – 3.6
девочки:
0.03 – 3.0
II, мальчики:
0.26 – 4.8
девочки:
0.10 – 4.1
III, мальчики:
0.56 – 6.3
девочки:
0.20 – 9.1
IV-V, мальчики:
0.56 – 7.8
девочки:
0.50 – 15.0
Взрослые
Мужчины:
1.24 – 7.8
Женщины
Фолликулярная фаза:
1.68 – 15.0
Овуляторный пик:
21.9 – 56.6
Лютеиновая фаза:
0.61 – 16.3
В постклимактерический период:
14.2 – 52.5
* Прослеживается до значений референсных препаратов WHO 1st IRP 68/40
7
Использование для диагностики – Перспективы и возможности
Уровень ЛГ является полезным маркером, использующимся при диагностике
многих заболеваний репродуктивной системы. Изменение уровня ЛГ
наблюдается при самых разных нарушениях и состояниях, например:
Повышенный уровень ЛГ
- преждевременная менопауза (преждевременное угасание функций
яичников)
- синдром Тернера (дисгенезия гонад)
- синдром Суайра
- синдром поликистозных яичников (СПКЯ)
- врожденная гиперплазия надпочечников (определенные формы)
- недостаточность яичек
- кастрация
Пониженный уровень ЛГ
- гипогонадизм
- аменорея
- синдром Каллманна
- супрессия гипоталамуса
- гипопитуитаризм
- гиперпролактинемия
- дефицит гонадотропина и супрессивная терапия дисфункции гонад
- нарушения системы гипоталамус-гипофиз
- ментальная анорексия
- гормональная заместительная терапия (ГЗТ)
- преждевременное половое созревание
8
Использование для диагностики –
Практическое применение
Измерение ЛГ часто используется совместно с другими тестами (на ФСГ,
тестостерон, эстрадиол и прогестерон) при оценке бесплодия у мужчин и
женщин. Определение уровня ЛГ также может оказаться полезным при
выявлении причины нерегулярной менструации, а также в качестве
вспомогательного средства при диагностике нарушений функций гипофиза
или заболеваний, связанных с яичниками или яичками. Кроме того,
концентрация ЛГ часто принимается во внимания в случае предполагаемого
преждевременного или запоздалого полового развития у детей.
У женщин
Диагностика нарушений менструального цикла и аменореи
Преждевременное половое созревание
Для постановки этого диагноза используется определение уровня ЛГ и
ФСГ, а также тест с использованием стимуляции гонадолиберином. В
случае преждевременного полового созревания, которое,
предположительно, не зависит от ГЛ, для исключения неклассической
гиперплазии надпочечников, проявляющейся во взрослом возрасте,
используется определение 17-гидроксипрогестерона.
Задержка полового созревания (первичная аменорея)
Рекомендуется выполнить измерение уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) в
сыворотке. Низкие концентрации могут указывать на недостаточность
функций гипофиза, а высокие – на недостаточность функций гонад.
Вторичная аменорея
Существует множество различных причин аменореи, включая
беременность, гипотиреоз и гиперпролактинемию. Помимо уровня ЛГ и
ФСГ можно определить уровень пролактина, ХГЧ, ТТГ, свободного
тироксина и антител к тиреопероксидазе. Если причина аменореи
осталась не ясна, следует определить статус эстрогенов.
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ)
Повышенный уровень ЛГ в совокупности с нормальным или низким
уровнем ФСГ (отношение ЛГ к ФСГ больше 2.5) позволяют
предположить наличие синдрома поликистозных яичников. СПКЯ
ассоциирован с гиперпродукцией андрогенов и пониженным синтезом
эстрогенов в яичниках, что компенсируется повышенным синтезом
9
данных гормонов в периферических
тканях, уровень эстрогенов в сыворотке
при этом остается нормальным. С другой
стороны, концентрация андростендиона,
тестостерона (общего и свободного) и АМГ, как правило,
повышена. Зачастую СПКЯ сопровождается легкой формой
пролактинемии. Также в этих случаях для того, чтобы проверить, нет
ли у пациента дефицита 21-гидроксилазы, широко используется
определение 17-гидроксипрогестерона.
Дифференциальная диагностика бесплодия
Как правило, выполняется определение ЛГ, ФСГ, пролактина, ТТГ, АМГ
и ингибина B.
Недостаточность гипофиза
В этом случае, как правило, наблюдается низкий уровень ЛГ и ФСГ.
Для подтверждения диагноза применяются тесты с использованием
стимуляции гонадолиберином.
Недостаточность яичников
Как правило, выполняется определение ЛГ, ФСГ, эстрадиола и АМГ.
Высокие концентрации гонадотропинов и низкий уровень эстрадиола
подтверждают данный диагноз.
У мужчин
Синдром Каллмана (гипогонадотропный гипогонадизм)
В этом случае уровень ЛГ, ФСГ и тестостерона ниже нормы.
Гипергонадотропный гипогонадизм
В этом случае уровень ЛГ и ФСГ повышен, а уровень тестостерона
понижен.
Мужское бесплодие
В этом случае выполняется определение гонадотропинов (ЛГ и ФСГ),
ингибина B и тестостерона.
10
Список литературы
1. Pierce JG, Parsons TF: Glycoprotein hormone: structure and function,
Ann. Rev. Biochem., 1981, 50, 465.
2. Levine JE, Norman RL, Gliessman PM, Oyama TT, Bangsberg DR, Spies
HG: In vivo gonadotropin-releasing hormone release and serum
luteinizing hormone measurements in ovariectomized, estrogen-treated
rhesus macaques. Endocrinology, 1985, 117, 711-721.
3. Burtis C.A, Ashwood, E.R., Bruns, D.E.: Tietz Textbook of Clinical
Chemistry and Molecular Diagnostics, Elsevier Inc., 2006, p. 1967-2152.
4. Liu JH, Yen SSC: Induction of midcycle gonadotropin surge by ovarian
steroids in women: a critical evaluation, J. Clin. Endocrinol. Metab.,
1983, 57, 797-802.
5. Urban RJ, Evans WS, Rogol AD, Kaiser DL, Johnson ML, Velduis JD:
Contemporary aspects of discrete peak-detection algorithms. I. the
paradigm of the luteinizing hormone pulse signal in men, Endocr. Rev.,
1988, 9, 3-37.
6. Filicori M, Santoro N, Merriam GR, Crowley Jr WF: Characterization of the
physiological pattern of episodic gonadotropin secretion throughout the
human menstrual cycle, J. Clin Endocrinol. Metab., 1986, 62, 1136-1144.
7. Burtis CA,Ashwood ER: Tietz Textbook of Clinical Chemistry. 3rd. edition,
WB Saunders, Philadelphia, 1999, p. 1825.
11