при сахарном диабете 2

Ïðåèìóùåñòâà ïðèìåíåíèÿ ÈÐÁÅÒÀÍÀ(èðáåñàðòàíà) ïðè ñàõàðíîì
äèàáåòå 2 òèïà è êàðäèàëüíîé àâòîíîìíîé íåéðîïàòèè ñåðäöà.
Äîöåíò, ê.ìåä.í., êàôåäðà äèàáåòîëîãèè ÍÌÀÏÎ èìåíè Ï.Ë. Øóïèêà Æåðäåâà Í.Í.â
Êëþ÷åâûå ñëîâà: ñàðòàíû, ñàõàðíûé äèàáåò (ÑÄ), êàðäèàëüíàÿ àâòîíîìíàÿ íåéðîïàòèÿ ñåðäöà (ÊÀÍ), äèàáåòè÷åñêàÿ íåôðîïàòèÿ, äèàáåòè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ, áîëåçíü Àëüöãåéìåðà.
Äèàáåòè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ (ÄÍ) â çàâèñèìîñòè îò âîâëå÷åíèÿ â ïðîöåññ ñïèííî-ìîçãîâûõ íåðâîâ è/èëè âåãåòàòèâíîé íåðâíîé ñèñòåìû äåëèòñÿ íà ïåðèôåðè÷åñêóþ, öåíòðàëüíóþ è àâòîíîìíóþ íåéðîïàòèþ. Êëèíè÷åñêàÿ êàðòèíà àâòîíîìíîé íåéðîïàòèè (ÀÍ) âàðèàáåëüíà. Ñðåäè íåéðîïàòè÷åñêèõ îñëîæíåíèé íàèáîëüøóþ êëèíè÷åñêóþ, äèàãíîñòè÷åñêóþ çíà÷èìîñòü èãðàþò êàðäèîñîñóäèñòûå îñëîæíåíèÿ. Ê ìîìåíòó ïîñòàíîâêè äèàãíîçà ó îäíîé ÷åòâåðòè áîëüíûõ ÑÄ 2 òèïà óæå âûÿâëÿþòñÿ êëèíè÷åñêèå
ïðîÿâëåíèÿ ÄÍ, ÷òî îáúÿñíÿåòñÿ äëèòåëüíîé äîêëèíè÷åñêîé ôàçîé[1,2].
Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ñèìïàòè÷åñêîãî îòäåëà íåðâíîé ñèñòåìû, âûçâàííîå ïàðàñèìïàòè÷åñêîé äèñôóíêöèåé, ñ÷èòàåòñÿ
âàæíûì ôàêòîðîì ðàçâèòèÿ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè (ÀÃ), îñîáåííî íà ðàííèõ ñòàäèÿõ ôîðìèðîâàíèÿ Àà ïðè ðàçâèòèè ãèïåðêèíåòè÷åñêîãî òèïà êðîâîîáðàùåíèÿ. Ñîïðîâîæäàþùàÿ àðòåðèàëüíóþ ãèïåðòåíçèþ òàõèêàðäèÿ îáû÷íî ÿâëÿåòñÿ ðåçóëüòàòîì íàðóøåíèÿ àâòîíîìíîé ðåãóëÿöèè ñåðäöà è ðàñöåíèâàåòñÿ íåêîòîðûìè àâòîðàìè êàê ïðèçíàê ðàçâèòèÿ "ôèêñèðîâàííîé" ãèïåðòåíçèè [3]. Ïî äàííûì ñóòî÷íîãî ìîíèòîðèðîâàíèÿ ÀÄ, ïîäòâåðæäåíî íàëè÷èå Àà ó çíà÷èòåëüíîé ÷àñòè áîëüíûõ ñ êàðäèîâàñêóëÿðíîé ÀÍ, à ñòåïåíü òÿæåñòè ïîñëåäíåé êîððåëèðóåò ñ óðîâíåì ïîâûøåíèÿ ÑÀÄ è ÄÀÄ.  èññëåäîâàíèè EURODIAB âûÿâëåíà çíà÷èòåëüíàÿ ñòåïåíü êîððåëÿöèè ìåæäó àâòîíîìíîé äèñôóíêöèåé è
ïîäúåìîì ÄÀÄ [4]. Ðåçóëüòàòû ïîñëåäíèõ ëåò òàêæå ïðîäåìîíñòðèðîâàëè ðîëü ÀÍÑ â ôîðìèðîâàíèè ñóòî÷íîãî ðèòìà êîëåáàíèÿ óðîâíÿ ÀÄ. Íî÷íûå çíà÷åíèÿ ÀÄ îáû÷íî áîëåå íèçêè, ÷åì
äíåâíûå, êàê ó áîëüíûõ ÀÃ, òàê è ó çäîðîâûõ ëþäåé. Îòñóòñòâèå
ñíèæåíèÿ ÀÄ â íî÷íîå âðåìÿ ÿâëÿåòñÿ êëèíè÷åñêè çíà÷èìûì íàðóøåíèåì, òàê êàê îíî àññîöèèðóåòñÿ ñ áîëåå òÿæåëûì ïîðàæåíèåì îðãàíîâ-ìèøåíåé, ãëàâíûì îáðàçîì ñ ðàçâèòèåì ëåâîæåëóäî÷êîâîé ãèïåðòðîôèè, è ïîâûøàåò ðèñê ðàçâèòèÿ ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ îñëîæíåíèé. Ïîâûøåíèå ÑÀÄ íî÷üþ íà 10 ìì ðò. ñò. àññîöèèðîâàíî ñ âîçðàñòàíèåì êàðäèîâàñêóëÿðíîãî ðèñêà íà 31%. Ïðè÷èíîé îòñóòñòâèÿ ñíèæåíèÿ ÀÄ â íî÷íîå âðåìÿ ñ÷èòàåòñÿ äèñáàëàíñ ñèìïàòè÷åñêîé è ïàðàñèìïàòè÷åñêîé àêòèâíîñòè, ñîñòîÿùèé
â îòíîñèòåëüíîì ïðåîáëàäàíèè íî÷üþ ñèìïàòè÷åñêîé èííåðâàöèè. [3].
Ïðè ýòîì òàõèêàðäèÿ ïîêîÿ ÷àñòî âûñòóïàåò â êà÷åñòâå ïåðâîãî ðàííåãî ïðèçíàêà ðàçâèâàþùåéñÿ ÀÍ è ïîýòîìó èìååò âûñîêóþ äèàãíîñòè÷åñêóþ öåííîñòü. Áëóæäàþùèé íåðâ ÿâëÿåòñÿ íàèáîëåå äëèííûì èç âñåõ íåðâîâ, èííåðâèðóþùèõ ñåðäöå, à ïðè ÀÍ
îí ïîðàæàåòñÿ â ïåðâóþ î÷åðåäü, ÷òî ïðèâîäèò ê ïðåîáëàäàíèþ
ñèìïàòè÷åñêèõ âëèÿíèé è ðàçâèòèþ òàõèêàðäèè ïîêîÿ. Òàõèêàðäèÿ óìåíüøàåòñÿ ïî ìåðå ïîñëåäóþùåãî ðàçâèòèÿ àâòîíîìíîé
ñèìïàòè÷åñêîé íåéðîïàòèè, ïðè ýòîì ×ÑÑ îñòàåòñÿ äîñòàòî÷íî
âûñîêîé. Îòñóòñòâèå óâåëè÷åíèÿ ×ÑÑ ïðè ïåðåìåíå ïîëîæåíèÿ
òåëà ïðåïÿòñòâóåò êîìïåíñàòîðíîìó óâåëè÷åíèþ ñåðäå÷íîãî âûáðîñà, ÷òî óñèëèâàåò ïðîÿâëåíèÿ îðòîñòàòè÷åñêîé ãèïîòåíçèè. Îäíî èç ñàìûõ çíà÷èòåëüíûõ ñâÿçóþùèõ çâåíüåâ ìåæäó êàðäèîâàñêóëÿðíîé ÀÍ è âíåçàïíîé êàðäèîãåííîé ñìåðòüþ áûëî âûÿâëåíî
ïîñëå òîãî, êàê óäàëîñü ïðîäåìîíñòðèðîâàòü ñóùåñòâîâàíèå íåéðîïàòè÷åñêîãî óäëèíåíèÿ èíòåðâàëà Q-T, êîòîðûé êîððåëèðóåò ñ
èçìåíåíèÿìè ðåçóëüòàòîâ òåñòèðîâàíèÿ ñèìïàòè÷åñêèõ è ïàðàñèìïàòè÷åñêèõ ôóíêöèé. Ïîäáîð àíòèàðèòìè÷åñêîé òåðàïèè ó
áîëüíûõ ñ êàðäèîâàñêóëÿðíîé ÀÍ èìååò ñâîè îñîáåííîñòè. Íàïðèìåð, ó ïàöèåíòîâ ñ ïîðàæåíèåì ïàðàñèìïàòè÷åñêîé íåðâíîé
ñèñòåìû ñëåäóåò îæèäàòü ñíèæåíèÿ àíòèàðèòìè÷åñêîãî äåéñòâèÿ
äèãèòàëèñà, îáóñëîâëåííîãî âëèÿíèåì ïðåïàðàòà íà àôôåðåíòíûå
è ýôôåðåíòíûå âîëîêíà âàãóñà; ïðè ïîðàæåíèè ñèìïàòè÷åñêîé
íåðâíîé ñèñòåìû óìåíüøàåòñÿ ýôôåêòèâíîñòü b-áëîêàòîðîâ: îíè
òåðÿþò àíòèàíãèíàëüíûå ñâîéñòâà è ñïîñîáíîñòü ñíèæàòü ×ÑÑ.
Íåîáõîäèìî òàêæå ó÷èòûâàòü ïðîàðèòìîãåííûå ñâîéñòâà îòäåëüíûõ ïðåïàðàòîâ. Àìèîäàðîí, íàïðèìåð, óäëèíÿåò èíòåðâàë Q-T,
íî óìåíüøàåò åãî äèñïåðñèþ; àíòèàðèòìè÷åñêèå ïðåïàðàòû IA è
IC êëàññà ÷àñòî îäíîâðåìåííî âëèÿþò íà óâåëè÷åíèå è ïðîäîëæèòåëüíîñòè, è äèñïåðñèè èíòåðâàëà Q-T. Åùå îäíèì èç ïðîÿâëåíèé
ÀÍ ÿâëÿåòñÿ áåçáîëåâàÿ èøåìèÿ ìèîêàðäà, êîòîðàÿ ÿâëÿåòñÿ ñëåäñòâèåì ïîðàæåíèÿ ñèìïàòè÷åñêèõ àôôåðåíòíûõ âîëîêîí. Ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ è ÀÍ äàííîå îñëîæíåíèå âñòðå÷àåòñÿ äî 92,0% ñëó÷àåâ. Êðîìå òîãî, ïðè ñóòî÷íîì ìîíèòîðèðîâàíèè ÝÊà ÁÈÌ äèàãíîñòèðóåòñÿ â 64,7% ñëó÷àåâ ó áîëüíûõ ÑÄ, ñòðàäàþùèõ íåéðîïàòèåé. Îñíîâíîé ïðè÷èíîé ñìåðòè áîëüíûõ äèàáåòîì ÿâëÿåòñÿ èíôàðêò ìèîêàðäà, ïðîòåêàþùèé áåññèìïòîìíî èëè ñ àòèïè÷íûìè
áîëÿìè ó 32-42% áîëüíûõ, â òî âðåìÿ êàê ÷àñòîòà àòèïè÷íûõ èíôàðêòîâ ó ïàöèåíòîâ, íå ñòðàäàþùèõ ÑÄ, ñîñòàâëÿåò ëèøü 6-15%.
Ïðîãíîç îñîáåííî íåáëàãîïðèÿòåí ñ ó÷åòîì òîãî, ÷òî ôàòàëüíûå
ïîñëåäñòâèÿ èìåþò 47% áåçáîëåâûõ èíôàðêòîâ è ëèøü 35% áîëåâûõ èíôàðêòîâ [5-8].
Ðàííÿÿ äèàãíîñòèêà áåññèìïòîìíûõ èíôàðêòîâ è ñíèæåíèå óðîâíÿ ñâÿçàííîé ñ íèìè ñìåðòíîñòè âîçìîæíû ëèøü ïðè ñâîåâðåìåííîì
îáðàùåíèè ïàöèåíòîâ ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì ê âðà÷ó, àäåêâàòíîé ãèïîòåíçèâíîé òåðàïèè ñ ó÷åòîì âëèÿíèÿ ðàçëè÷íûõ ãðóïï ïðåïàðàòîâ íà
ñèìïàòè÷åñêóþ è ïàðàñèìïàòè÷åñêóþ íåðâíóþ ñèñòåìû.
Íà ñåãîäíÿøíèé äåíü ðåçóëüòàòàìè ìíîãî÷èñëåííûõ èññëåäîâàíèé, òàêèõ êàê ALLHAT, IDNT, IRMA II, EUROPA, FACET,
HOPE, NORDIL, RENAAL, STOP-Hypertension-2, INSIGHT,
UKPDS è äð., äîêàçàíî, ÷òî èíãèáèòîðû àíãèîòåíçèíïðåâðàùàþùåãî ôåðìåíòà (ÈÀÏÔ) è èíãèáèòîðû ðåöåïòîðîâ àíãèîòåíçèíà
II (ÈÀÐÀ - ñàðòàíû), îäèíàêîâî ýôôåêòèâíû ïðè àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè (ÀÃ), êîðîíàðíîì è êàðîòèäíîì ñèíäðîìàõ, ãèïåðòðîôèè ìèîêàðäà ëåâîãî æåëóäî÷êà, õðîíè÷åñêîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (ÕÑÍ), ôèáðèëëÿöèè ïðåäñåðäèé (ÔÏ) è ïðè ìíîãèõ
äðóãèõ ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ è ñâÿçàííûõ ñ íèìè, êàê, íàïðèìåð,
ñàõàðíûé äèàáåò (ÑÄ) çàáîëåâàíèÿõ, ÷òî ñïîñîáñòâóåò ïîâûøåíèþ êà÷åñòâà æèçíè, ñíèæåíèþ çàáîëåâàåìîñòè è ñìåðòíîñòè â
ñîîòâåòñòâóþùèõ ïîïóëÿöèÿõ áîëüíûõ. Ïðè÷åì â ñòðàòåãèÿõ,
íàïðàâëåííûõ íà ðåøåíèå ýòèõ çàäà÷, â ïîñëåäíèå ãîäû âñå áîëüøåå çíà÷åíèå ïðèîáðåòàþò ñàðòàíû[9-14].
 ðàçâèòèè ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ è ñâÿçàííûõ ñ íèìè çàáîëåâàíèé è ñèíäðîìîâ íàðÿäó ñ ñèìïàòè÷åñêèì äèñòðåññîì èñêëþ÷èòåëüíîå ìåñòî ïðèíàäëåæèò àêòèâèðîâàíèþ ðåíèí-àíãèîòåíçèíàëüäîñòåðîí-àäðåíàëîâîé ñèñòåìû (ÐÀÀÑ). Êîìïîíåíòû ÐÀÀÑ
ðàñïîëîæåíû â îðãàíèçìå ïîâñþäó: â íàäïî÷å÷íèêàõ, ìèîêàðäå,
ñîñóäàõ, âåùåñòâå ìîçãà è ò.ä. Çäåñü æå íàõîäÿòñÿ èõ ðåöåïòîðû.
Ïîýòîìó, åñëè ïðîèñõîäÿò íàðóøåíèÿ â ÐÀÑÑ, îíè ïðîÿâëÿþòñÿ
ïîâñåìåñòíî. Êîíå÷íûìè ïðîäóêòàìè àêòèâàöèè ÐÀÀÑ ÿâëÿþòñÿ
àíãèîòåíçèí I (ÀÒ) è àëüäîñòåðîí (ÀÍ). ÀÒ àêòèâèðóåò ñèìïàòè÷åñêîå çâåíî íåðâíîé ñèñòåìû, ñòèìóëèðóåò îñâîáîæäåíèå íåéðîãîðìîíîâ, ÀÍ è äðóãèõ áèîëîãè÷åñêè âàæíûõ ñòðóêòóð. Ïðè õðîíè÷åñêîì ïåðåíàïðÿæåíèè ÐÀÀÑ ðàçâèâàåòñÿ ñòîéêàÿ âàçîêîíñòðèêöèÿ, âîçðàñòàåò àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå (ÀÄ) è ÷àñòîòà ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé (×ÑÑ), ïîÿâëÿþòñÿ æèçíåîïàñíûå àðèòìèè,
ðàçâèâàåòñÿ è ïðîãðåññèðóåò ÕÑÍ. Êîìïîíåíòû ÐÀÀÑ ïðÿìî âëèÿþò íà ôóíêöèè ýíäîòåëèÿ è îêàçûâàþò äåéñòâèå íà ìíîãèå
ñòðóêòóðû ìîçãà, òàêèå êàê ïàóòèííàÿ îáîëî÷êà, ãèïîòàëàìè÷åñêèå ïàðàâåíòðèêóëÿðíûå ÿäðà, ÿäðà àâòîíîìíîé íåðâíîé ñèñòåìû
è äð. Åñëè ñ àêòèâàöèåé ÀÒ èíäóöèðóþòñÿ ñèíòåç è îñâîáîæäåíèå
ÀÍ íà ñèñòåìíîì è ìåñòíîì óðîâíÿõ, òî ÀÍ, ñî ñâîåé ñòîðîíû,
àêòèâèðóåò ñòðåññ-îïîñðåäîâàííûå ðåàêöèè ÀÒ. Â èòîãå ÀÒ è ÀÍ
âûñòóïàþò êàê ñàìîïîääåðæèâàþùàÿñÿ ñèñòåìà, ðîêîâàÿ äëÿ ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ çàáîëåâàíèé è ñèíäðîìîâ. Ïðè ïðèñîåäèíåíèè
ïî÷å÷íûõ íàðóøåíèé äåâèàöèè ðåãóëÿöèè óñèëèâàþòñÿ, èç-çà ÷åãî ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòàÿ ñèñòåìà ñòðàäàåò åùå áîëüøå, ðàñêðó÷èâàÿ ïîðî÷íûé êðóã. ßäðîì ôóíêöèîíèðîâàíèÿ âëèÿíèé ÐÀÀÑ ÿâëÿåòñÿ àíãèîòåíçèí II, ðåàëèçóþùèé ñâîè ýôôåêòû ÷åðåç ñòèìóëÿöèþ ñïåöèôè÷åñêèõ ðåöåïòîðîâ. Âïåðâûå ñïîñîáíîñòü ñàðòàíîâ
óëó÷øàòü îòäàëåííûé ïðîãíîç ó ïàöèåíòîâ ñ ÀÃ áûëà ïîêàçàíà â
èññëåäîâàíèè LIFE, â êîòîðîì ïðè ñîïîñòàâëåíèè êëèíè÷åñêîé
ýôôåêòèâíîñòè ñàðòàíà è àòåíîëîëà, áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ïðè îäèíàêîâîì ñíèæåíèè àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ (ÀÄ) â îáåèõ ãðóïïàõ
ïàöèåíòîâ ñêîðîñòü îáðàòíîãî ðàçâèòèÿ ãèïåðòðîôèè ëåâîãî æåëóäî÷êà (ËÆ) ïðè ëå÷åíèè ñàðòàíîì îêàçàëàñü äîñòîâåðíî áîëåå
âûñîêîé, áûëî íàéäåíî òàêæå äîñòîâåðíî áîëüøåå ñíèæåíèå ÷àñòîòû ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñìåðòè, ðàçâèòèÿ íåôàòàëüíîãî èíôàðêòà ìèîêàðäà èëè èíñóëüòà è, äîïîëíèòåëüíî, äîñòîâåðíîå ñíèæåíèå ÷àñòîòû ðàçâèòèÿ íîâûõ ñëó÷àåâ ñàõàðíîãî äèàáåòà (ÑÄ).
Ëå÷åíèå ñàðòàíîì ñïîñîáñòâîâàëî òàêæå ñíèæåíèþ ðèñêà ðàçâèòèÿ èíñóëüòà íà 25%. Ðåçóëüòàòû ýòîãî èññëåäîâàíèÿ ïîçâîëèëè
U.S. Food and Drug Administration/FDA çàðåãèñòðèðîâàòü íîâûå
ïîêàçàíèÿ äëÿ êëèíè÷åñêîãî èñïîëüçîâàíèÿ ñàðòàíà: ïåðâè÷íàÿ
ïðîôèëàêòèêà öåðåáðîâàñêóëÿðíûõ êàòàñòðîô ïðè Àà ñ ãèïåðòðîôèåé ËÆ è áûë ðåêîìåíäîâàí òàêæå äëÿ ëå÷åíèÿ ïàöèåíòîâ ñ äèàáåòè÷åñêîé íåôðîïàòèåé ñ ïîâûøåíèåì ïëàçìåííîãî óðîâíÿ êðåàòèíèíà è ïðîòåèíóðèåé [9,10,12,13]. Êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ
IDNT, ABCD-2V, CALM, RENAAL, VALUE è äð. ïîäòâåðäèëè âûñîêóþ ýôôåêòèâíîñòü ñàðòàíîâ ïðè ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ çàáîëåâàíèÿõ ñ äèàáåòè÷åñêîé íåôðîïàòèåé[12,13]. Êàê óæå ãîâîðèëîñü
ðàíåå îäíèì èç âàæíåéøèõ ìîìåíòîâ ïðè ëå÷åíèè Àà ÿâëÿåòñÿ
ïðîôèëàêòèêà öåðåáðîâàñêóëÿðíûõ îñëîæíåíèé. Äàííûé ïîëîæèòåëüíûé ýôôåêò ïðåïàðàòîâ ýòîé ãðóïïû ìîæåò áûòü ñâÿçàí ñ íåñêîëüêèìè ìåõàíèçìàìè:
• ïðÿìîé íåéðîïðîòåêöèåé, îïîñðåäîâàííîé äåéñòâèåì ÀÒ II
÷åðåç AT2-ðåöåïòîðû.
• áëîêèðîâàíèå ñèìïàòè÷åñêîé âàçîêîíñòðèêöèè ñ ñèñòåìíîé
âàçîäèëàòàöèåé è ñíèæåíèåì îáùåãî ïåðèôåðè÷åñêîãî ñîñóäèñòîãî ñîïðîòèâëåíèÿ áåç óâåëè÷åíèÿ ÷àñòîòû ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé;
• àíòèïðîëèôåðàòèâíîå è îðãàíîïðîòåêòèâíîå äåéñòâèå;
• îáðàòíîå ðàçâèòèå ãèïåðòðîôèè ìèîêàðäà è ãëàäêèõ ìûøö
ñîñóäîâ;
• óëó÷øåíèå ýíäîòåëèàëüíîé ôóíêöèè ñîñóäîâ;
• îðãàíîïðîòåêòèâíîå (â òîì ÷èñëå ðåíîïðîòåêòèâíîå)
äåéñòâèå.
Ðåòðîñïåêòèâíîå èññëåäîâàíèå ïÿòè ìèëëèîíîâ ïàöèåíòîâ,
êîòîðîå ïðîâîäèëîñü â ñîîòâåòñòâèè ñ çàïèñÿìè (äîêóìåíòàöèè)
äåïàðòàìåíòà ÑØÀ ïî äåëàì âåòåðàíîâ (Department of Veterans
Affairs) ïîêàçàëî, ÷òî èñïîëüçîâàíèå ðàçëè÷íûõ òèïîâ àíòèãèïåðòåíçèâíûõ ïðåïàðàòîâ, êîòîðûå øèðîêî èñïîëüçóþòñÿ â ñîâðåìåííîé ïðàêòèêå, ïî ðàçíîìó âëèÿåò íà ðàçâèòèå áîëåçíè Àëüöãåéìåðà (ÁÀ). Ó ïàöèåíòîâ, êîòîðûå ïðèíèìàëè áëîêàòîðû ðåöåïòîðîâ àíãèîòåíçèíà (ÁÐÀ) ðèñê ðàçâèòèÿ ÁÀ áûë íèæå íà 35-40%
ïî ñðàâíåíèþ ñ òåìè ëþäüìè, êîòîðûå èñïîëüçîâàëè äðóãèå ãèïîòåíçèâíûå ñðåäñòâà[14-18]. Ñðåäè ïðî÷åãî, ñàðòàíû îáëàäàþò ðåãóëÿòîðíûì âëèÿíèåì íà óãëåâîäíûé è æèðîâîé îáìåí. Ó ïàöèåíòîâ ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì 2-ãî òèïà íà ôîíå ïðèåìà ñàðòàíîâ îòìå÷àåòñÿ óìåíüøåíèå èíñóëèíîðåçèñòåíòíîñòè çà ñ÷åò ñòèìóëÿöèè
ÿäåðíûõ PPAR-ðåöåïòîðîâ êëåòîê æèðîâîé è ìûøå÷íîé òêàíåé, à
òàêæå ãåïàòîöèòîâ. Äîêàçàíî, ÷òî ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ñàðòàíû â êà÷åñòâå àíòèãèïåðòåíçèâíîãî ñðåäñòâà èëè â êîìïëåêñíîé
òåðàïèè õðîíè÷åñêîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, óìåíüøàåòñÿ
÷àñòîòà íîâûõ ñëó÷àåâ ñàõàðíîãî äèàáåòà 2-ãî òèïà (èññëåäîâàíèÿ
LIFE, VALUE, CHARM, SCOPE). Ñî ñòèìóëÿöèåé PPAR-ðåöåïòîðîâ ñâÿçàíû òàêæå ãèïîëèïèäåìè÷åñêèå ýôôåêòû ñàðòàíîâ. Äîêàçàíî, ÷òî ó ïàöèåíòîâ ñ äèñëèïèäåìèåé, ñàðòàíû, íàçíà÷åííûå äîïîëíèòåëüíî ê ñòàòèíàì, ñíèæàþò ðèñê êàðäèîâàñêóëÿðíûõ ñîáûòèé ïî÷òè âäâîå[19,20].
Öåëüþ íàøåãî èññëåäîâàíèÿ áûëî îïðåäåëèòü ýôôåêòèâíîñòü
ïðèìåíåíèÿ èðáåòàíà â ëå÷åíèè àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè ó ïàöèåíòîâ ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì 2 òèïà ïðîâëåíèÿìè àâòîíîìíîé
íåéðîïàòèè.
Ìàòåðèàë è ìåòîäû
Îáñëåäîâàíî 30 ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ 2-ãî òèïà ñ íàëè÷èåì íå ëå÷åííîé àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè. Ïàöèåíòû ïîëó÷àëè ïðåïàðàò
ÈÐÁÅÒÀÍ â íà÷àëüíîé äîçå 150 ìã â ñóòêè ñ ïîñëåäóþùåé êîððåêöèåé äîçû ïðåïàðàòà äî 300 ìã â ñóòêè, äëÿ äîñòèæåíèÿ öåëåâûõ óðîâíåé àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè. Äëèòåëüíîñòü ëå÷åíèÿ
ñîñòàâèëà 8 íåäåëü. Ïðåïàðàòû ïðèìåíÿëè íà ôîíå ñòàáèëüíîé ñàõàðîñíèæàþùåé òåðàïèè.
Áûë ñîáðàí àíàìíåç æèçíè, çàáîëåâàíèÿ, îïðåäåëåíû àíòðîïîìåòðè÷åñêèå ïîêàçàòåëè. Ïàöèåíòàì áûëè ïðîâåäåíû èçìåðåíèÿ
ÑÀÄ, ÄÀÄ, ïóëüñà äî è ïîñëå ëå÷åíèÿ. Òàêæå îïðåäåëÿëè äî íà÷àëà èññëåäîâàíèÿ è ÷åðåç 8 íåäåëü ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà ÈÐÁÅÒÀÍ óðîâåíü îáùåãî ÕÑ, òðèãëèöåðèäîâ, ñàõàðà êðîâè íàòîùàê,
ÍbA1c.
Âñåì ïàöèåíòàì, äî è ïîñëå ëå÷åíèÿ, áûëè ïðîâåäåíî èññëåäîâàíèå êàðäèîâàñêóëÿðíûõ ðåôëåêñîâ (5 ñòàíäàðòíûõ òåñòîâ ïî
Ewing) âêëþ÷àþùèõ èçìåíåíèå ×ÑÑ ïðè ìåäëåííîì ãëóáîêîì
äûõàíèè (6 â 1 ìèí), òåñò Âàëüñàëüâû, òåñò Øåëîíãà (îðòîñòàòè÷åñêàÿ ïðîáà), òåñò 30:15, ïðîáó ñ èçîìåòðè÷åñêîé íàãðóçêîé.
Ñòàòèñòè÷åñêóþ îáðàáîòêó ïîëó÷åííûõ ðåçóëüòàòîâ îñóùåñòâëÿëè ñ ïîìîùüþ ñòàíäàðòíîãî ïàêåòà àíàëèçà äàííûõ
"Microsoft Excel" íà ïåðñîíàëüíîì êîìïüþòåðå. Âåðîÿòíîñòü ðàçëè÷èé ïîêàçàòåëåé îöåíèâàëè ñ ïðèìåíåíèåì òåñòà Ñòüþäåíòà
äëÿ ïàðíûõ âåëè÷èí. Ðàçëè÷èÿ ñ÷èòàëè äîñòîâåðíûìè ïðè P<0,05.
Ðåçóëüòàòû è èõ îáñóæäåíèå
 èññëåäîâàíèå áûëè âêëþ÷åíû 30 ïàöèåíòîâ ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì 2 òèïà, èç íèõ 6 ïàöèåíòîâ ìóæñêîãî è 24 - æåíñêîãî ïîëà. Ñðåäíèé âîçðàñò ñîñòàâëÿë 61,4±0,84 ãîäà, èíäåêñ ìàññû òåëà 31,81±0,66
êã/ì2. Äëèòåëüíîñòü çàáîëåâàíèÿ ñàõàðíûì äèàáåòîì ñîñòàâèëà
8,56±0,89 ëåò. Íà èíñóëèíîòåðàïèè íàõîäèëîñü 5 ïàöèåíòîâ, 25 - íà
ïåðîðàëüíûõ ñàõàðîñíèæàþùèõ ïðåïàðàòàõ.
Äèíàìèêà èññëåäóåìûõ ïîêàçàòåëåé ïîä âëèÿíèåì ëå÷åíèÿ ó
ïàöèåíòîâ, âêëþ÷åííûõ â èññëåäîâàíèå, ïðèâåäåíà â òàáëèöå.
Òàáëèöà 1. Äèíàìèêà àíòðîïîìåòðè÷åñêèõ è áèîõèìè÷åñêèõ èññëåäóåìûõ ïîêàçàòåëåé ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ 2-ãî òèïà ïîä âëèÿíèåì ëå÷åíèÿ ÈÐÁÅÒÀÍîì
Ïîêàçàòåëè
Âåëè÷èíà ïîêàçàòåëÿ (̱ì) â ãðóïïå
Äî ëå÷åíèÿ
Ïîñëå ëå÷åíèÿ
Ñàõàð êðîâè íàòîùàê,
ììîëü/ë
9,23±0,45
8,03±0,25*
ÍbA1c,%
8,48±0,31
7,99±0,22
Îáùèé õîëåñòåðèí,
ììîëü/ë
5,56±0,22
5,24±0,16
Òðèãëèöåðèäû, ììîëü/ë
2,30±0,28
1,86±0,13*
Ñèñòîëè÷åñêîå
àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå
(ÑÀÄ), ìì.ðò.ñò.
153,86±2,01
127,5±1,22 *
Äèàñòîëè÷åñêîå
àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå
(ÄÀÄ), ìì.ðò.ñò.
84,26±3,13
76,56±1,03*
Ïóëüñ, óäàðîâ â ìèí.
84,6±2,28
79,6±1,37*
Ïðèìå÷àíèå. * - ðàçëè÷èÿ ïîêàçàòåëåé äîñòîâåðíû ïî ñðàâíåíèþ
ñ òàêîâûìè äî ëå÷åíèÿ (P<0,05).
Êàê âèäíî èç òàáëèöû 1 îòìå÷àåòñÿ äîñòîâåðíî çíà÷èìàÿ íîðìàëèçàöèÿ óðîâíåé, êàê ÑÀÄ, òàê è ÄÀÄ. Òàêæå îòìå÷àåòñÿ äîñòîâåðíîå ñíèæåíèå óðîâíÿ Òà è òåíäåíöèÿ ê íîðìàëèçàöèè óðîâíÿ ÎÕ. Ýòî ñâÿçàíî ñî ñòèìóëÿöèåé ÈÐÁÅÒÀÍîì PPAR-ðåöåïòîðîâ, ÷òî â ñâîþ î÷åðåäü ïðèâåëî ê ãèïîëèïèäåìè÷åñêîìó
äåéñòâèþ. Òàê æå äåéñòâèåì íà ýòè ðåöåïòîðû ìîæíî îáúÿñíèòü
äîñòîâåðíî çíà÷èìîå ñíèæåíèå óðîâíÿ ãëèêåìèè íàòîùàê, ïóòåì
ñíèæåíèÿ èíñóëèíîðåçèñòåíòíîñòè. Òàêèì îáðàçîì, ìû ìîæåì ãîâîðèòü î ïîëîæèòåëüíîì ãèïîëèïèäåìè÷åñêîì è ìåòàáîëè÷åñêîì
äåéñòâèè ïðåïàðàòà, ÷òî â ñâîþ î÷åðåäü ïîäòâåðæäàåò äàííûå èññëåäîâàíèÿ LIFE, è ïîçâîëÿåò, øèðîêî èñïîëüçîâàòü äàííóþ ãðóïïó ïðåïàðàòîâ, íå áîÿñü âîçíèêíîâåíèÿ íîâûõ ñëó÷àåâ ÑÄ 2 òèïà
èëè äåêîìïåíñàöèè äèàáåòà.
Òàáëèöà 2. Äèíàìèêà ïîêàçàòåëåé êàðäèîâàñêóëÿðíûõ òåñòîâ
ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ 2-ãî òèïà ïîä âëèÿíèåì ëå÷åíèÿ ÈÐÁÅÒÀÍîì
Âåëè÷èíà
ïîêàçàòåëÿ
(̱ì) â
ãðóïïå, â
áàëëàõ
Íîðìà
(0 áàëëîâ)
Äî ëå÷åíèÿ
6
6
18
Ïîñëå ëå÷åíèÿ
11
12
7
Äî ëå÷åíèÿ
10
9
11
Ïîñëå ëå÷åíèÿ
13
13
4
òåñò Øåëîíãà Äî ëå÷åíèÿ
(îðòîñòàòè÷åñ
êàÿ ïðîáà) Ïîñëå ëå÷åíèÿ
25
5
0
28
2
0
Äî ëå÷åíèÿ
8
0
22
Ïîñëå ëå÷åíèÿ
8
15
7
ïðîáà ñ
Äî ëå÷åíèÿ
èçîìåòðè÷åñêî
é íàãðóçêîé Ïîñëå ëå÷åíèÿ
10
11
9
10
12
8
Âåëè÷èíà
ïîêàçàòåëÿ
(̱ì) â
ãðóïïå
èçìåíåíèå
×ÑÑ ïðè
ìåäëåííîì
ãëóáîêîì
äûõàíèè,
êîë-âî ÷åë.
òåñò
Âàëüñàëüâû
òåñò 30:15
Ïîãðàíè÷íîå Ïàòîëîãè÷åñêî
çíà÷åíèå
å çíà÷åíèå
(1 áàëë)
(2 áàëëà)
Êàê âèäíî èç òàáë. 2 ó ïàöèåíòîâ ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì ïðè
ïðîâåäåíèè èçìåðåíèÿ ×ÑÑ ïðè ìåäëåííîì ãëóáîêîì äûõàíèè (6
â îäíó ìèíóòó), íàáëþäàåìîå â íîðìå óñêîðåíèå ×ÑÑ íà âäîõå è
óðåæåíèå íà âûäîõå èñ÷åçàåò ïî ìåðå ïðîãðåññèðîâàíèÿ íåäîñòàòî÷íîñòè ïàðàñèìïàòè÷åñêîé èííåðâàöèè ñåðäöà, ÷òî íàáëþäàëîñü ó 18 èç 30 ïàöèåíòîâ äî ëå÷åíèÿ. Ðàçíèöà ìåæäó ìèíèìàëüíîé è ìàêñèìàëüíîé ×ÑÑ â 10 óäàðîâ è ìåíåå ñâèäåòåëüñòâóåò î
íàðóøåíèè ïàðàñèìïàòè÷åñêîé èííåðâàöèè ñåðäöà (N >15). Ó 11
ïàöèåíòîâ áûëè îáíàðóæåíû ïàòîëîãè÷åñêèå çíà÷åíèÿ ïðè ïðîâåäåíèè òåñòà Âàëüñàëüâû, êîòîðûé íàì òàêæå ãîâîðèò î ïîðàæåíèè
ïàðàñèìïàòè÷åñêîé èííåðâàöèè è íàëè÷èè êàðäèàëüíîé íåéðîïàòèè ñåðäöà. Ïàòîëîãè÷åñêèì ñ÷èòàåòñÿ åñëè îòíîøåíèå âåëè÷èíû
ìàêñèìàëüíîãî RR èíòåðâàëà â ïåðâûå 20 ñ. ïîñëå ïðîáû ê ìèíèìàëüíîìó èíòåðâàëó R-R âî âðåìÿ ïðîáû ìåíåå 1,3. Ïðè ïîâûøåíèè âíóòðèëåãî÷íîãî äàâëåíèÿ â íîðìå ×ÑÑ óâåëè÷èâàåòñÿ ñ ïîñëåäóþùåé êîìïåíñàòîðíîé áðàäèêàðäèåé. Ïðè íàðóøåíèè ïàðàñèìïàòè÷åñêîé ðåãóëÿöèè ñåðäå÷íîé äåÿòåëüíîñòè ýòîò ôåíîìåí
âûïàäàåò. Ïðîâåäåíèå Òåñòà Øåëîíãà (îðòîñòàòè÷åñêîé ïðîáû),
êîòîðûé ãîâîðèò íàì î ïîðàæåíèè ñèìïàòè÷åñêîé íåðâíîé ñèñòåìû, êîãäà ðàçíèöà ìåæäó ÀÄ â ïîëîæåíèè ëåæà è ñòîÿ ñîñòàâëÿåò
áîëåå 30 ìì.ðò.ñò., íå ïîêàçàë ïàòîëîãè÷åñêèõ îòêëîíåíèé äî ëå÷åíèÿ ó íàøèõ ïàöèåíòîâ. Ó 5 ïàöèåíòîâ áûëè îïðåäåëåíû ïîãðàíè÷íûå çíà÷åíèÿ è ó 25 íîðìàëüíûå. Íî ïî äàííûì òåñòà 30:15.
îñíîâàíûé íà ó÷àùåíèè ×ÑÑ ïðè âñòàâàíèè ñ ìàêñèìàëüíûì çíà÷åíèåì ê 15 óäàðó ñ ïîñëåäóþùèì óðåæåíèåì ðèòìà ñ ìèíèìàëüíûì çíà÷åíèåì ê 30 óäàðó ó 22 ïàöèåíòîâ äî ëå÷åíèÿ áûëî îáíàðóæåíî ïàòîëîãè÷åñêîå çíà÷åíèå. Îòíîøåíèå 15-ãî R-R èíòåðâàëà ê 30-ìó ñ ìîìåíòà íà÷àëà âñòàâàíèÿ ïðè îðòîïðîáå íèæå 1,2 ÿâëÿåòñÿ äèàãíîñòè÷åñêèì êðèòåðèåì ÊÀÍ (N >1,35). Ó 9 áîëüíûõ
òàêæå áûëî îïðåäåëåíî ïîðàæåíèå ñèìïàòè÷åñêîé èííåðâàöèè
ïðè ïðîâåäåíèè ïðîáû ñ èçîìåòðè÷åñêîé íàãðóçêîé. Ïðè ñæàòèè
äèíàìîìåòðà â òå÷åíèå 3 ìèí äî 1/3 ìàêñèìàëüíîé ñèëû ðóêè îòìå÷àåòñÿ ïîäúåì ÄÀÄ. Ïîâûøåíèå ÄÀÄ ìåíåå ÷åì íà 10 ìì ðò.
ñò. ãîâîðèò î ÊÀÍ (êàðäèàëüíîé àâòîíîìíîé íåéðîïàòèè) ñ íåäîñòàòî÷íîé ñèìïàòè÷åñêîé èííåðâàöèåé (N >15 ìì ðò. ñò.).
Òàêèì îáðàçîì, ïðîâåäÿ àíàëèç êàðäèîâàñêóëÿðíûõ ïðîá ìû
ìîæåì óòâåðæäàòü, ÷òî ó ïàöèåíòîâ ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì ïðîèñõîäèò ïîðàæåíèå êàê ñèìïàòè÷åñêîé, òàê è ïàðàñèìïàòè÷åñêîé ðåãóëÿöèè ñåðäå÷íîé äåÿòåëüíîñòè. Íî îòäåëüíî ïðîâåäåííûå òåñòû
íå ìîãóò íàì ãîâîðèòü î íàëè÷èè ÊÀÍ. Ïðè îáùåé îöåíêå âñåõ
ðåçóëüòàòîâ ó 15 ïàöèåíòîâ èç 30 áûëî äèàãíîñòèðîâàíî ÊÀÍ äî
íà÷àëà ëå÷åíèÿ, ò.å. ñóììà ïî âñåì òåñòàì áûëà âûøå 6 áàëëîâ.
Ïîñëå ïðîâåäåííîãî êóðñà ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì ÈÐÁÅÒÀÍ â
äîçå 300 ìã, íà ôîíå íîðìàëèçàöèè ÀÄ, îòìå÷àëîñü ñíèæåíèå ïðîÿâëåíèÿ ÊÀÍ (êàðäèàëüíîé àâòîíîìíîé íåéðîïàòèè). Òàê ïàòîëîãè÷åñêèå çíà÷åíèÿ áûëè âûÿâëåíû ó 7 ïàöèåíòîâ ïðè ïðîâåäåíèè
èçìåðåíèÿ ×ÑÑ ïðè ìåäëåííîì ãëóáîêîì äûõàíèè; ó 4 ïàöèåíòîâ
- ïðè ïðîâåäåíèè ïðîáû Âàëüñàëüâû; ó 7 ïàöèåíòîâ - íà ïðîáå
30:15. Òàêèì îáðàçîì, ïîñëå ïðîâåäåííîãî ëå÷åíèÿ, áûëî îïðåäåëåíî ÊÀÍ ó 3 ïàöèåíòîâ.
Íå áûëî çàðåãèñòðèðîâàíî ïîáî÷íûõ äåéñòâèé íà ôîíå ïðèåìà èçó÷àåìîãî ïðåïàðàòà.
 çàêëþ÷åíèå ìîæíî ñêàçàòü, ÷òî äàííûé ïðåïàðàò ïîìèìî äîêàçàííîãî ãèïîòåíçèâíîãî è ðåíîïðîòåêòîðíîãî
äåéñòâèÿ, îáëàäàåò ãèïîëèïèäåìè÷åñêèì äåéñòâèåì, óìåíüøàÿ óðîâåíü òðèãëèöåðèäîâ íà 19,14% è ïîëîæèòåëüíûì ìåòàáîëè÷åñêèì äåéñòâèåì çà ñ÷åò ñíèæåíèÿ èíñóëèíîðåçèñòåíòíîñòè, ïóòåì âëèÿíèÿ íà PPAR-ðåöåïòîðû. Äîñòîâåðíî
óìåíüøàåò ïðîÿâëåíèÿ äèàáåòè÷åñêîé íåéðîïàòèèè, à èìåííî
êàðäèàëüíîé àâòîíîìíîé íåéðîïàòèè ñåðäöà, è ñíèæåíèÿ ðèñêà ðàçâèòèÿ ñåðäå÷íî - ñîñóäèñòûõ çàáîëåâàíèé ó áîëüíûõ ñàõàðíûì äèàáåòîì.
Ëèòåðàòóðà.
1. Report and Recommendationis of the San Antonio Conference on Diabetic
Neuropathy//Diabetes.-1988/-¹-1000.
2. Êîòîâ Ñ.Â. è ñîàâò., Äèàáåòè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ, Ì., 2000, 39 ñòð.
3. Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: Prognosis, diagnosis and treatment. Diabetes Metab Rev 1994;10:339-83.
4. Fuller JH and the EURODIAB 1DDM Study Group. Blood pressure response
to standing in the diagnosis of autonomic neuropathy: the EURODIAB IDDM
Complications Study. Arch Physiol Biochem 2001;109:215-22.
5. Jermendy G. The effectiveness of Milgamma in treatment of diabetic
polyneuropathy. Medicuc Universalis 1995; 217-220. 15.
6. Monteagudo PT, Moises VA, Kohlman OJ, Ribeiro AB, Lima VC, Zanella
MT. Influence of autonomic neuropathy upon left ventricular dysfunction in insulindependent diabetic patients. Clin Cardiol 2000; 23:371-5.
7. Rtossing P, Breum L, Major-Peder sen A, Sato A, Winding H et al. Prolonged
QTc interval predicts mortality in patients with type 1 diabetes mellitus. Dibetic Med
2001;18:199-205.
8. Willenheimer RB, Erhardt LR. Nilsson H, Lilja B, Juul-Moller S, Sundkvist
G. Parasympathetic neuropathy associated with left ventricular diastolic dysfunction
in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Scand Cardiovasc -J
1998;32:17-22.
9. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology
guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee.
Journal of Hypertension 2003, 21:1011-1053
10. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S., et al, for the LIFE Study group.
Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint
reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet.
2002; 359:995-1003
11. Lithell H., Hansson L., Skoog I., et al. The Study on Cognition and
Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind
intervention trial. J Hypertens. 2003; 21:875-886
12. Viberti G., Wheeldon N.M. Microalbuminuria reduction with valsartan in
patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect.
Circulation 2002; 106:672-78
13. Palmer, AJ and Annemans, L and Roze, S and Lamotte, M and Rodby, RA
and Bilous, RW, An economic evaluation of the Irbesartan in Diabetic Nephropathy
Trial (IDNT) in a UK setting, Journal of Human Hypertension, 18, (10) pp. 733-738.
ISSN 0950-9240 (2004)
14. Kehoe PG, Wilcock GK. Is inhibition of the renin-angiotensin system a new
treatment option for Alzheimer's disease? Lancet Neurol 2007; 6: 373-8 [CrossRef]
[Medline].
15. Launer LJ, Petrovitch H, Ross GW et al. AD brain pathology: vascular origins? Results from the HAAS autopsy study. Neurobiol 2008: 1587- 90 [CrossRef]
[Medline].
16. Duron E, Rigaud A-S, Lenoir H et al. Effects of antihypertensive therapy on
cognitive decline in Alzheimer's disease. J Hypertens 2008; 26: S474. Abstract
PS33/THU/37.
17. Li NC, Lee A, Whitmer RA et al. Use of angiotensin receptor blockers and
risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis.
BMJ340, B5465 2010. [CrossRef] [Medline].
18. Davies NM et al Associations of Anti-Hypertensive Treatments with
Alzheimer's Disease, Vascular Dementia, and Other Dementhias. J Alzheimers Dis
2011; 26: 699-708.
19. Top C., Cingozbay B.Y., Terekeci H. et al. The effects of valsartan on insulin
sensitivity in patients with primary hypertension. J Int Med Res 2002; 30:15-20
20. Elliott W.J., Meyer P.M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. 2007; 369:201-207