Аденомы гипофиза и синдром множественных неоплазий 1

Эндокринные опухоли
Аденомы гипофиза и синдром множественных
неоплазий 1-го типа
Л.Я.Рожинская, Л.Г.Ростомян, А.Н.Тюльпаков
ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава РФ, Москва
К
синдромам множественных эндокринных неоплазий (МЭН) относится ряд редких наследственных
заболеваний, характеризующихся опухолевым поражением нескольких эндокринных желез. Синдромы
МЭН обусловлены мутациями в определенных генах, приводящими к характерным клиническим проявлениям [1].
В основном принято выделять МЭН 1-го типа (МЭН-1)
и МЭН 2-го типа (МЭН-2); табл. 1. Однако множественное опухолевое поражение эндокринных желез встречается и при других тяжелых наследственных состояниях: синдроме Гиппеля–Линдау (von Hippel–Lindau),
синдроме семейной параганглиомы, синдроме Коудена
(Cowden), комплексе Карни (Carney) и др.
(ЖКТ/ПЖ), а также неэндокринных органов (липомы,
опухоли кожи, менингиомы).
Эпидемиология МЭН-1
МЭН-1 относится к редким заболеваниям. Распространенность МЭН-1 оценивается как 0,15–0,3 на 1 тыс. населения [5], около 10% пациентов являются впервые пораженными в своих семьях [6]. Спорадические случаи
МЭН-1-синдрома у пациентов без отягощенного семейного анамнеза объясняются возникновением наследственных de novo мутаций в гене MEN1 [7]. Мутации
de novo выявляются у 15% пациентов с МЭН-1 [3].
Патогенез
Этиология
Большинство аденом гипофиза спорадичны, а некоторые встречаются в рамках перечисленных наследственных синдромов. Определение генов, ответственных за развитие указанных синдромов, дает возможность раннего выявления и своевременного начала
лечения таких больных. В последние годы в связи с усовершенствованием молекулярно-генетических и иммуногистохимических методов исследования существенно изменилось представление о клеточной и молекулярной биологии опухолей гипофиза, в том числе
о роли генетических нарушений в туморогенезе гипофиза. Патоморфологические и молекулярно-генетические исследования аденом гипофиза выявили множество изменений в аденоматозных клетках по сравнению с нормальными питуицитами [2].
Генетические нарушения, приводящие к образованию опухолей или изменению пролиферативных
свойств клеток гипофиза, представлены в табл. 2.
Однако геномных мутаций, которые приводили бы к
образованию наследственных или семейных аденом
гипофиза, не так много [2]. В целом семейные формы
составляют до 5% всех аденом гипофиза [2, 3]. Несмотря на то, что распространенность этого заболевания
небольшая, выявление синдромальных форм опухолей
эндокринных желез становится важным при определении тактики лечения пациента, а также для своевременного обследования родственников.
На сегодняшний день идентифицированы 4 гена, изменения в которых могут приводить к семейным опухолям
гипофиза. Известно, что гены MEN1 (11q13) и PRKAR1A
(17q24) участвуют в развитии синдрома МЭН-1 и Карникомплекса соответственно. Недавно были определены гены, предрасполагающие к образованию аденом гипофиза CDKN1B (12p13) и AIP (11q13) [2], приводящие к подобному МЭН-1 фенотипу. Семейные случаи аденом гипофиза, проявляющиеся в виде изолированных семейных соматотропином и изолированных семейных аденом гипофиза [4], отчасти связаны с локусом 11q13 из-за
присутствия предрасполагающих аллелей и мутаций в гене AIP, однако точные молекулярно-генетические механизмы их развития остаются не до конца выясненными.
В локусе 11q13 был определен ген MEN1 – супрессор
опухолевого роста. При мутациях в этом гене наблюдается большой спектр доброкачественных и/или злокачественных опухолей желез внутренней секреции:
околощитовидных желез (ОЩЖ), гипофиз и желудочно-кишечного тракта, и поджелудочной железы
70 | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 4 | www.consilium-medicum.com |
Синдром МЭН-1 – аутосомно-доминантное заболевание. Ген MEN1 был клонирован в 1997 г. Этот ген локализуется на хромосоме 11 (11q13) [8]. Ген MEN1 имеет 10 экзонов (первый экзон не кодирующий) и кодирует белок менин, состоящий из 610 аминокислотных
остатков. Менин широко экспрессируется в клетках эндокринных и неэндокринных тканей [8].
Хотя функции менина до сих пор полностью не
изучены, предполагается его участие в репликации и
репарации ДНК, транскрипции, модификации хроматина, в основном как супрессора опухолевого роста [8].
В разных публикациях приводятся различные варианты частоты встречаемости тех или иных сочетаний поражения эндокринных желез и других органов при МЭН-1синдроме, что иногда зависит и от медицинского профиля научного учреждения, публикующего свои результаты.
Аденомы гипофиза
Это третье по распространенности характерное
проявление МЭН-1, развивающееся у 20–60% пациентов [9]. Возраст начала развития аденомы гипофиза
приходится на 2–4-й десяток жизни, в детском возрасте появление аденомы гипофиза встречается редко.
Однако в 10–20% случаев МЭН-синдром манифестирует аденомой гипофиза [3]. При семейной форме МЭН-1
поражение гипофиза возникает чаще, чем при спорадическом МЭН-1 (59 и 34% соответственно) [10].
Аденома гипофиза может секретировать разные гормоны, наиболее часто – пролактин (60%) и соматотропный гормон – СТГ (20%) [11]. Реже встречаются гормонально неактивные (10%) и секретирующие адренокортикотропный гормон (АКТГ) аденомы (5%) [3, 9].
Пролактиномы
В 1987 г. D.Schussheim и соавт. [12] впервые сравнили
аденомы гипофиза при МЭН-1 и спорадические случаи. В этом исследовании среди 1500 аденом 41 (2,7%)
была в рамках МЭН-1-синдрома. Эти авторы пришли к
заключению, что при МЭН-1 аденомы гипофиза чаще
оказываются гормонально активными. В 1996 г. при исследовании 52 пациентов с аденомами гипофиза и
МЭН-1-синдромом T.O’Brien и соавт. [13] пришли к схожему заключению, а также определили, что наиболее
типичны при МЭН-1 пролактиномы.
Кроме того, описаны два отдельных варианта синдрома МЭН-1: МЭН-1-Burin в 1980 г. [14] и МЭН-1-Tasman в 1996 г. [15], при которых пролактинома является
наиболее типичным проявлением:
Эндокринные опухоли
• В 1980 г. R.Farid и соавт. [14] описали синдром, включающий пролактиному, карциноид и гиперпаратиреоз (ГПТ) в четырех семьях из Ньюфаундленда. В
настоящее время данный синдром принято обозначать как МЭН-1-Burin – по названию местности, откуда родом были данные пациенты (полуостров
Бьюрин). В подобных случаях синдрома МЭН-1 не
развиваются опухоли ПЖ, а частота пролактином и
внекишечных карциноидов очень высока.
• В середине 1990-х годов J.Burgess и соавт. описали
другой вариант МЭН-1 с пролактиномой (в дальнейшем названный МЭН-1-Tasman). В этой семье
также пролактинома была доминирующим проявлением (76%). В остальных 24% присутствовали
гормонально неактивные аденомы [15].
В дальнейшем в многоцентровом исследовании во
Франции и Бельгии, в которое были включены 324 пациента с МЭН-1, 136 имели аденомы гипофиза. При
сравнении их со 110 спорадическими аденомами была
выявлена такая же клиническая структура опухолей со
значительным преобладанием пролактином (62,5%) [3].
Соматотропиномы
В этом и другом, более раннем, крупном исследовании спорадических и наследственных форм аденом
гипофиза также довольно часто встречались соматотропиномы (у 13–23% пациентов с МЭН-1) [3, 13].
Средний возраст постановки диагноза при спорадическом варианте акромегалии – около 40–45 лет [16],
что не отличается от данных о развитии СТГ-секретирующих аденом при МЭН-1 [3]. Однако описан случай
аденомы гипофиза смешанной секреции: СТГ- и пролактинпродуцирующей, дебютировавшей у мальчика в
5-летнем возрасте [17].
В литературе имеются также сведения о более редком
варианте развития акромегалии у пациента с генетически
подтвержденным синдромом МЭН-1 в результате секреции карциноидной опухолью тимуса гормон роста-рилизинг гормона, приводящего к гиперплазии гипофиза и
гиперпродукции СТГ. При иммуногистохимическом исследовании была выявлена положительная реакция не
только к гормон роста-рилизинг гормону, а также вазоактивному интестинальному пептиду (ВИП), соматостатину, указывающая на мультисекреторный характер опухоли, что также типично для данного синдрома [18].
В ранних исследованиях МЭН-1-ассоциированных и
спорадических аденом гипофиза не было выявлено никаких различий в возрастно-половой характеристике, размерах опухолей и инвазивности. В дальнейшем в сообщениях A.Beckers и соавт. [10] указывается, что среди 1650
аденом гипофиза только в одном случае была выявлена
злокачественная пролактинома у пациента без МЭН. Кроме того, среди случаев злокачественных аденом гипофиза
ни в одном эти опухоли не являлись компонентом МЭН-1,
в связи с чем можно утверждать, что малигнизация не
свойственна МЭН-1-ассоциированным опухолям гипофиза [10]. Следует отметить, что некоторые авторы описывают агрессивное течение гормонально активных аденом гипофиза у пациентов с МЭН-1, однако эти сведения
относятся к случаям поздней диагностики и отсутствия
необходимой терапии данных опухолей [10].
Большинство аденом гипофиза при синдроме МЭН-1
являются макроаденомами, около 1/3 имеют инвазивный рост и становятся причиной развития головной
боли, зрительных нарушений, гипопитуитаризма, компрессии расположенных рядом структур чаще, чем
при спорадических аденомах [3].
Первичный ГПТ
Кроме аденом гипофиза при МЭН-1 наиболее часто
выявляют первичный ГПТ (ПГПТ) и опухоли из энтеропанкреатических нейроэндокринных клеток. По данным литературы и результатам наших исследований,
ПГПТ является наиболее ранним и частым клиническим проявлением синдрома [6]. Однако только у
2–18% пациентов с ПГПТ выявляют синдром МЭН-1.
Возраст начала клинических проявлений поражения
ОЩЖ приходится на 25 лет, в отличие от спорадических случаев, когда признаки проявляются на 5-м десятилетии жизни. К 50 годам почти все пациенты с
МЭН-1 имеют опухоли ОЩЖ [6].
Клинические проявления
Симптомы ПГПТ сходны с таковыми при спорадическом ГПТ: нефролитиаз, снижение минеральной плотности кости до остеопении или остеопороза, усталость, миопатия, пептические язвы, инсипидарный
синдром, нейрокогнитивные расстройства, включая
депрессию и нарушения сна. ПГПТ в рамках синдрома
МЭН-1 отличается более мягким течением с умеренным повышением паратгормона [18]. Особенностью
течения ГПТ при МЭН-1 является относительно менее
выраженное поражение скелета [6]. Примерно в 60%
наблюдений ГПТ при МЭН-1 протекает бессимптомно,
поэтому крайне важна его лабораторная диагностика.
Наиболее часто причиной ПГПТ становятся множественные гиперплазии ОЩЖ, но также встречаются
одиночные аденомы. Карцинома ОЩЖ при МЭН-1
встречается крайне редко.
Энтеропанкреатические опухоли
Они выявляются у около 60% пациентов, причем на
аутопсии эти опухоли встречаются в 100% случаев [6].
В отличие от спорадических опухолей ПЖ МЭН-ассоциированные развиваются рано, почти всегда мультифокальные и наблюдаются на всем протяжении ПЖ.
Клинические признаки зависят от гормональной активности опухолей.
При гастриномах развивается синдром Золлингера–Эллисона, при котором наблюдается избыточная
продукция гастрина и гиперпродукция соляной кислоты, что проявляется болями в животе, эзофагитом, пептическими язвами, диареей [6]. Около 1/4 всех гастрином встречаются в рамках синдрома МЭН-1 (18–26%)
[19]. Атипичное расположение язв, кровотечения из
них и перфорации являются характерными осложнениями гастрином. Как минимум в 40% случаев на момент обследования уже имеются метастазы в лимфатические узлы и реже в печень [19].
Инсулиномы редко встречаются как первое проявление синдрома МЭН-1, наблюдаются только у
10–30% пациентов. До 90% инсулином имеют диаметр
менее 2 см. При семейной форме часто наблюдается
мультигормональная секреция (до 50% случаев). Инсулиномы при МЭН-1 клинически представлены классической триадой Виппла (Whipple’s) – гипогликемия
натощак или вызванная физической нагрузкой, уровень
глюкозы менее 50 мг/дл и исчезновение симптомов при
введении глюкозы. В отличие от других опухолей ПЖ
инсулиномы часто бывают доброкачественными [6].
Другими активными опухолями являются редко
встречающиеся энтеропанкреатические опухоли, секретирующие глюкагон, соматостатин или ВИП [20].
Крайне редко опухоли секретируют гормон роста рилизинг-гормон, АКТГ и др.
Для глюкагономы характерны признаки диабета,
снижение массы тела, анемия, мигрирующая некролитическая эритема. При МЭН-1 глюкагономы могут
быть небольших размеров и протекать бессимптомно.
В некоторых случаях глюкагономы имеют тенденцию
к быстрому росту и малигнизации [6].
Випомы, секретирующие ВИП, приводят к развитию
синдрома тяжелой водянистой диареи, гипокалиемии и
ахлоргидрии и также могут быть злокачественными [19].
Для соматостатиномы характерны холелитиаз,
диабет, стеаторея. Соматостатиномы располагаются в
| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 4 |
71
Эндокринные опухоли
ПЖ и двенадцатиперстной кишке. Эти опухоли крайне
редки и выявляются на этапе метастазирования без локализации первичной опухоли.
Карциноиды
К компонентам синдрома МЭН-1 относят и карциноиды передней кишки (тимус, бронхи, желудок, ПЖ,
двенадцатиперстная кишка). Обычно карциноид развивается после 50 лет и выявляется случайно, так как
часто имеет малосимптомное течение. Исключением
является карциноид тимуса со склонностью к агрессивному течению и плохим прогнозом. В редких случаях эти опухоли могут секретировать АКТГ и проявляться синдромом гиперкортицизма [21].
Опухолевые поражения щитовидной железы, такие
как фолликулярные аденомы, зоб и иногда немедуллярная карцинома щитовидной железы, обнаруживаются у
каждого 4-го пациента с МЭН-1 [22]. Однако, возможно,
это связано в большей степени с повышенной частотой проведения визуальных исследований у пациентов
с МЭН, нежели с присущим данному заболеванию повышенным риском [6].
Другие опухоли, такие как доброкачественные ангиофибромы, коллагеномы, подкожные или висцеральные липомы, маточные или пищеводные лейомиомы, менингиомы, спинномозговые эпендимомы, могут
помочь в подтверждении синдрома МЭН-1 у пациентов
с противоречивыми признаками, в основном потому
что подобные опухоли чаще встречаются у пациентов
с МЭН-1, чем в основной популяции.
Диагностика
МЭН-1 можно заподозрить у пациентов моложе 30 лет
с ПГПТ с вовлечением нескольких ОЩЖ при семейном
варианте опухоли, характерной для МЭН-1, рецидиве
ПГПТ, с синдромом Золлингера–Эллисона, с мультифокальными опухолями ПЖ, с двумя и более МЭН-ассоциированными опухолями [6]. Согласно проведенному исследованию при ПГПТ с умеренным повышенным или
нормальным уровнем паратиреоидного гормона (ПТГ) у
пациентов в возрасте менее 50 лет в 13 раз увеличивается вероятность наличия синдрома МЭН-1 [18]. Таким пациентам необходимо назначение дополнительных лабораторных анализов и методов топической диагностики
опухолей, характерных для МЭН-1, а также генетическое
подтверждение синдрома МЭН-1. Рутинное наблюдение
пациентов без признаков болезни, но с генетически подтвержденным диагнозом включает сочетание биохимического и гормонального исследования крови и топическую диагностику опухолей ОЩЖ, гипофиза, из энтеропанкреатических эндокринных клеток и внекишечных
карциноидов каждые 1–3 года [6].
В первую очередь в качестве лабораторного скрининга при МЭН-1 рекомендовано проводить измерение в крови общего и ионизированного кальция, гастрина, хромогранина А (маркер нейроэндокринных
опухолей – НЭО), концентрации глюкозы крови, пролактина и инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (ИФР-1); табл. 3 [6].
Для раннего выявления ПГПТ в составе МЭН-1 необходимо у родственников пациентов мониторировать уровень кальция в крови и моче, при тенденции к
их повышению определять ПТГ и проводить дальнейшую диагностику.
Среди обследованных в нашем центре бессимптомных родственников пациентов с МЭН-1 у 14-летней
девочки была найдена мутация с заменой нуклеотида,
выявленная ранее в ее семье. У нее была диагностирована асимптомная форма ПГПТ с гиперкальциемией и
аденомой ОЩЖ больших размеров, по поводу чего было
проведено хирургическое лечение. При дополнительном
обследовании данных за наличие опухолей других эндокринных желез и осложнений ГПТ не было получено.
72 | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 4 | www.consilium-medicum.com |
Таким образом, задачей скрининга является выявление нарушений на ранней стадии, когда опухоль легче
всего поддается лечению и можно избежать длительного влияния гиперсекреции гормонов [23]. Возраст
начала проведения такого скрининга для выявления
опухолей противоречив. Некоторые рекомендуют начинать скрининг в раннем возрасте (с 5 лет). Другие советуют проводить скрининг в раннем пубертатном периоде по причине редких опасных для жизни осложнений МЭН-1 у маленьких детей (см. табл. 3) [6].
Однако важно отметить, что, по данным литературы,
при наличии клинической картины МЭН-1 в 10–30%
мутаций не обнаруживается [15].
Возможные причины того, что не всегда мутации
MEN1 могут быть найдены:
1) геномная мутация может располагаться в регуляторной/некодирующей области гена, например в регионе промотора. Однако такие мутации в настоящее
время еще не известны;
2) геномная мутация может быть большой делецией
в гене MEN1, однако такие мутации встречаются крайне редко – в 4% случаев [24]. Следовательно, внимание
исследователей должно быть сосредоточено на других
причинах, которые смогут объяснить подобные МЭН-1
клинические фенотипы. Наиболее сложным и дискутабельным остается вопрос выбора метода лечения опухолей при синдроме МЭН-1, требующего, как правило,
индивидуального подхода в зависимости от возраста
пациента и выраженности клинических проявлений.
Подходы к терапии
Аденома
Лечение аденомы гипофиза при МЭН-1 такое же, как
и при спорадических случаях, и зависит от размера и
активности аденомы. Возможно проведение аденомэктомии, медикаментозной (для пролактином и СТГ-секретирующих аденом) и лучевой терапии [13].
Однако, как уже было отмечено, аденомы гипофиза
при МЭН-1 чаще, чем спорадические, представлены
макроаденомами и могут иметь не только более агрессивное течение, но и быть более резистентными к
стандартным методам терапии, что также объясняется
вовлечением в развитие опухолевого процесса разных
для этих двух вариантов аденом гипофиза генов [3, 10].
Так, при среднем сроке наблюдения 11,4 года только в
42% гормонсекретирующих аденом у пациентов с МЭН
удалось нормализовать их секрецию (при 90% в случае
спорадических аденом, p<0,001) [3]. Было отмечено,
что чем меньше размер опухоли на момент начала
лечения, тем лучше показатели эффективности проводимой терапии. В случае проведения хирургического
лечения, в том числе эффективного, рекомендуется
также продолжить периодически проводить обследование с целью выявления возможного ее рецидива у пациентов с МЭН-1 [6].
В настоящее время недостаточно данных за целесообразность раннего радикального подхода в лечении
аденом гипофиза при МЭН-1.
A.Beckers и соавт. провели сравнительный анализ
течения спорадических аденом гипофиза и при
МЭН-1. В случае АКТГ-продуцирующих опухолей гипофиза в 92% при микроаденоме и 67% при макроаденоме оперативное лечение приводило к стойкой ремиссии гиперкортицизма у пациентов с МЭН-1. А при соматотропиномах транссфеноидальная аденомэктомия
была эффективна у 50–70% [10].
Первичный гиперпаратиреоидизм
По данным большинства авторов, у пациентов с
МЭН-1 операцией выбора при ПГПТ является тотальная
паратиреоидэктомия и тимэктомия с аутотрансплантацией паратиреоидной ткани с последующим длительным приемом аналогов витамина D [6]. Тотальная пара-
Эндокринные опухоли
тиреоидэктомия рекомендуется из-за частой встречаемости гиперплазий ОЩЖ при МЭН-1-синдроме и возможности рецидива ПГПТ. У пациентов старшего возраста, особенно при противопоказаниях к операции
или рецидиве заболевания могут назначаться в качестве
консервативного лечения ПГПТ и его осложнений
кальцимиметики [25]. У пациентов старшего возраста с
мягкой формой ПГПТ, проявляющегося остеопенией
или остеопорозом без переломов, показано лечение
бисфосфонатами или кальцитонином [26].
ным семейного анамнеза и обследования родственников, у 22 пациентов в 13 семьях был поставлен диагноз
семейной формы синдрома МЭН-1.
Как показывает наш опыт, рутинное определение
уровня кальция в крови у пациентов с любыми аденомами гипофиза, установленным гиперкортицизмом,
опухолями ПЖ и ЖКТ позволяет выявлять малосимптомные формы ПГПТ и в ряде случаев генетически подтверждать наличие МЭН-1-синдрома.
Семейные формы
Энтеропанкреатические опухоли
Поражение ПЖ обычно бывает представлено множественными небольшими опухолями, в силу этого встает
вопрос о целесообразности хирургического лечения.
В ретроспективном исследовании, где проводился анализ хирургического вмешательства опухолей ПЖ размерами менее 2 см, F.Triponez и соавт. было показано, что
нет преимуществ хирургического лечения по сравнению с консервативным [27]. Однако анализ другой когорты пациентов показал, что раннее выявление и оперативное удаление опухолей является успешным в лечении опухолей при МЭН-1 [27]. Несмотря на то, что в
большинстве случаев (71%) удаленные эндокринные
опухоли ПЖ гормонально неактивные, такие опухоли
часто оказываются злокачественными и метастазируют
в лимфатические узлы и печень. В ряде случаев метастазы выявляются уже после хирургического лечения [27].
При неоперабельных злокачественных НЭО, после
хирургического удаления опухоли с высоким потенциалом злокачественности, отсутствия четкой локализации опухоли при наличии симптомов ее гиперсекреции рекомендовано назначение биотерапии аналогами соматостатина [28].
В зависимости от степени злокачественности НЭО
по современной классификации G0-G3 (по показателю злокачественного потенциала Ki-67b и другим критериям) требуется назначение высоких доз аналогов
соматостатина отдельно или в сочетании с химиотерапией. В ряде случае биотерапия также может дополняться иммунотерапией наиболее часто с использованием интерферонa [28].
В отделении нейроэндокринологии и остеопатий
ФГБУ Эндокринологический научный центр, в котором
широко занимаются проблемами опухолей гипофиза и
ПГПТ, получены следующие данные. При обследовании у
62 пациентов было выявлено сочетание ПГПТ с опухолями других эндокринных желез, наиболее часто аденомами гипофиза (75%). У 40% имелись опухоли ПЖ. Кроме
того, у 30% пациентов были выявлены опухоли надпочечников. Опухоли другой локализации встречались намного реже. У 25 пациентов на момент первичного обследования были одновременно поражены более двух эндокринных желез, из них у 4 пациентов ПГПТ сочетался
с опухолями и гипофиза, и ПЖ, и надпочечников. По дан-
Выявлению семейных форм аденом гипофиза помогает проведение молекулярно-генетического анализа
среди лиц с высоким риском данного заболевания. Периодический скрининг и детальное обследование лиц
с подтвержденным диагнозом МЭН-1 позволяет выявлять на ранних этапах развитие компонентов синдрома. Так, у носителей мутации в гене MEN1 наиболее
ранние биохимические признаки опухоли гипофиза,
такие как повышение уровня пролактина и ИФР-1, отмечаются в среднем на 10 лет раньше развития ее клинических симптомов [23]. В данном клиническом примере у матери пациента были своевременно диагностированы и хирургически пролечены все основные
компоненты синдрома МЭН-1 (пролактинома, ПГПТ,
опухоль ПЖ), в том числе злокачественная опухоль
ПЖ, которые при МЭН-1 часто метастазируют в лимфатические узлы и увеличивают смертность данной категории пациентов [6, 27].
Таким образом, помимо более частых спорадических
случаев аденомы гипофиза могут встречаться и в рамках наследственных синдромов, таких как синдром
МЭН-1, Карни-комплекс, семейные изолированные
аденомы гипофиза. Синдром МЭН-1 – редкое заболевание с наследственной природой, для которого характерно вовлечение в патологический процесс эндокринных и неэндокринных органов в разных сочетаниях даже у лиц с одинаковыми мутациями в рамках
одной семьи. Критерием постановки клинического диагноза синдрома МЭН-1 является наличие опухолей
как минимум двух из трех основных для данного заболевания эндокринных органов: ОЩЖ, аденогипофиза,
эндокринных клеток энтеропанкреатической локализации.
В литературе приводятся различные данные о частоте встречаемости эндокринных опухолей при синдроме МЭН-1, что, возможно, связано с профилем медицинского учреждения, публикующим свои данные. Аденомы гипофиза являются третьим по распространенности компонентом МЭН-1 (20–60%). Обычно они диагностируются при больших размерах опухоли или
при наличии выраженных симптомов гормональной
гиперсекреции. Наиболее часто это пролактиномы
(60%) и соматотропиномы (20%). Синдромальные варианты аденом гипофиза могут иметь более агрессив-
Таблица 1. Характеристика синдромов МЭН [5]
МЭН-1
Эндокринные (%)
Опухоли и/или гиперплазия ОЩЖ, c ГПТ (90)
Энтеропанкреатические опухоли
Гастринома (40)
Инсулинома (10)
Неактивные (20)
Другие (2)
МЭН-2
Синдром Горлина (%)
МРЩЖ (97–100)
Феохромоцитома (50)
ГПТ (менее 5)
Множественные нейромы слизистых (более
95)
Марфаноподобная внешность
Синдром Сиппла (%)
МРЩЖ (97–100)
Феохромоцитома (60–80)
ГПТ (20–40)
Опухоли гипофиза
Пролактинома (20)
СТГ и пролактинпродуцирующие (5)
Соматотропинома (5)
Кортикотропинома (2)
Внекишечный карциноид (2–10)
Неэндокринные (%)
Лицевые ангиофибромы (85), коллагеномы (70), липомы (30),
лейомиомы (10), менингиомы (5), эпендимомы (1)
| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 4 |
73
Эндокринные опухоли
Таблица 2. Мутации в генах, которые связаны с образованием аденом гипофиза [2]
Ген
Проявления
Cyclin D1
Гормонально неактивные аденомы и соматотропиномы
Gsp
Соматические активирующие мутации в более чем 40% соматотропином
Мозаицизм при синдроме Маккьюна–Олбрайта (соматотропинома, соматомаммотропинома и синдром Кушинга
в сочетании с преждевременным пубертатом, гипертиреозом, поражениями кожи и скелета)
PRKAR1
Мутация в комплексе Карни, приводящая к соматолактотрофной гиперплазии и аденомам
Pdt-FGFR4
Другие виды инициации транскрипции в аденомах гипофиза
PTTG
Повышение экспрессии в наиболее агрессивных опухолях гипофиза
BMP-4
Сниженная экспрессия в пролактиномах
GADD45G
Метилирование промотора в несекретирующих аденомах, пролактиномах и соматотропиномах
MEG3a
Метилирование промотора в несекретирующих аденомах, гонадотропиномах
MEN1
Инактивирующая мутация во всех видах аденом гипофиза
PKC
Точечная мутация в инвазивных аденомах
p16
Метилирование промотора в аденомах гипофиза
CDKN1B (p27Kip1)
Геномная гетерозиготная нонсенс-мутация при синдроме МЭН-X, редкий вариант фенокопии МЭН-1
Retinoblastoma
Метилирование промотора в аденомах гипофиза
ZAC
Метилирование промотора в несекретирующих аденомах
AIP
Геномная мутация или потеря гетерозиготности в 15% семейных изолированных аденом гипофиза, а также
семейных/спорадических соматотропиномах, соматолактотропиномах, пролактиномах, гормонально неактивных
аденомах и болезни Кушинга (только в спорадических случаях)
Таблица 3. Алгоритм скрининга при синдроме МЭН-1 [6]
Опухоль
Возраст начала скрининга, лет
Биохимический анализ крови
Методы топической диагностики
ПГПТ
8
Сывороточный кальций, ПТГ
–
Гастринома
20
Сывороточный гастрин
–
Инсулинома
5
Уровень глюкозы натощак, инсулин
–
Другие энтеропанкреатические
20
Хромогранин А, глюкагон, проинсулин
Октреотид-скан, КТ или МРТ
Гипофиз
5
Пролактин, ИФР-1
МРТ
Карциноид передней кишки
20
-
КТ
Примечание. КТ – компьютерная томография; МРТ – магнитно-резонансная томография.
ное течение с инвазивным ростом и чаще оказываются
резистентными к лечению. В связи с этим становится
актуальным вопрос ранней диагностики данного заболевания и скрининга среди асимптомных родственников. МЭН-1 наследуется по аутосомно-доминантному
типу и в большинстве случаев диагноз может быть подтвержден при молекулярно-генетическом анализе наличием мутации в гене MEN1.
Ранняя диагностика МЭН-1-синдрома и своевременная терапия ассоциированных с ним аденом гипофиза
и других опухолей не только может увеличивать продолжительность жизни данной когорты пациентов, но
и улучшает их качество жизни.
Литература
1. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), no. 131100;
URL:www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db1/4OMIM.
2. Daly AF. Clinical and genetic features of familial pituitary adenomas. A.Daly, M.Jaffrain-Rea, A.Beckers. Horm Metab Res 2005; 37
(6): 347–54.
3. Verges B. Pituitary disease in MEN type 1 (MEN1): data from the
France-Belgium MEN1 multicenter study. J Clin Endocrinol Metab
2002; 87 (2): 457–65.
4. Daly AF. Clinical characterization of familial isolated pituitary
adenomas. A.Daly, M.Jaffrain-Rea, A.Ciccarelli et al. J Clin Endocrinol
Metab 2006; 91 (9): 3316–23.
5. Piecha G. Multiple endocrine neoplasia type 1. G.Piecha, J.Chudek,
A.Wicek. Eur J Int Med 2008; 19: 99–103.
6. Brandi ML. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1
and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5658–71.
74 | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 4 | www.consilium-medicum.com |
7. Falchetti A. Multiple Endocrine Neoplasia Type I Variants and
Phenocopies: More than a Nosological Issue? A.Falchetti, M.Brandi.
J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 (5): 1518–20.
8. Stalberg P. Transfection of the multiple endocrine neoplasia type
1 gene to a human endocrine pancreatic tumor cell line inhibits
cell growth and affects expression of JunD, delta-like protein
1/preadipocyte factor-1, proliferating cell nuclear antigen, and
QM/Jif-1. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2326–37.
9. DeLellis RA et al. Pathology and genetics: Tumours of the endocrine organs. P.Kleihues, L.Sobin, eds. World Health Organization
Classification of Tumours. Lyon (France): IARC Press 2004; 10:
257.
10. Beckers A. The treatment of sporadic versus MEN1-related pituitary adenomas. A.Beckers, D.Betea, H.Socin, A.Stevenaert. J Int
Med 2003; 253: 599–605.
11. Gardner DG. Basic & Clinical Endocrinology. D.Gardner,
D.Shoback, eds. Greenspan’s. 8th ed. New York: McGraw-Hill 2007.
12. Schussheim DH, Skarulis MC, Agarwal SK et al. Multiple endocrine neoplasia type 1: new clinical and basic findings. Trends
Endocrinol Metab 2001; 12: 173–8.
13. O’Brien T, O’Riordan DS, Gharib H et al. Results of treatment of
pituitary disease in multiple endocrine neoplasia, type I. Neurosurgery 1996; 39: 273–8, discussion 278–9.
14. Farid RF, Buehler S, Russell NA et al. Prolactinomas in familial
multiple endocrine neoplasia syndrome type, Relationship to HLA
and carcinoid tumors. Am J Med 1980; 69: 874–80.
15. Burgess JR, Nord B, David R et al. Phenotype and phenocopy:
the relationship between genotype and clinical phenotype in a single large family with multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1).
Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 53: 205–11.
16. Dreijerink KMA et al. Acromegaly in a multiple endocrine neoplasia type 1 family with low penetrance of the disease. Eur J Endocrinology 2005; 153: 741–6.
Эндокринные опухоли
17. Stratakis CA et al. Pituitary macroadenoma in a 5-year-old: an
early expression of multiple endocrine neoplasia type 1. J Clin Endocrinology Metabol 2000; 85: 4776–80.
18. Eller-Vainicher C, Chiodini I, Battista C et al. Sporadic and
MEN1-related primary hyperparathyroidism: differences in clinical expression and severity. J Bone Miner Res 2009; 24 (8):
1404–10.
19. Norton JA et al. Comparison of surgical results in patients with
advanced and limited disease with multiple endocrine neoplasia
type 1 and Zollinger-Ellison syndrome. Ann Surg 2001; 234 (4):
495–505.
20. Levy-Bohbot N et al. Prevalence, characteristics and prognosis of
MEN 1-associated glucagonomas, VIPomas, and somatostatinomas: study from the GTE (Groupe des Tumeurs Endocrines) registry.
Gastroenterol Clin Biol 2004 (28): 1075–81.
21. Teh BT et al. Thymic carcinoids in multiple endocrine neoplasia
type 1. Ann Surg 1998; 228 (1): 99–105.
22. Callender GG, Rich ТА, Perrier ND. Multiple Endocrine Neoplasia Syndromes. Surg Clin N Am 2008; 88: 863–95.
23. Lairmore TC et al. Clinical genetic testing and early surgical intervention in patients with multiple endocrine neoplasia type 1
(MEN1). Ann Surg 2004; 239 (5): 637–45; discussion: р. 645–537.
24. Owens M, Ellard S, Vaidya B. Analysis of gross deletions in the
MEN1 gene in patients with multiple endocrine neoplasia type 1.
Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 68: 350–4.
25. Peacock M, Bilezikian JP, Klassen PS et al. Cinacalcet hydrochloride maintains long-term normocalcemia in patients with primary
hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 135–41.
26. Vestergaard P, Mosekilde L. Medical treatment of patients with
primary hyperparathyroidism. Ugeskr Laeger 2009; 171 (33):
2284–7.
27. Triponez F et al. Is surgery beneficial for MEN-1 patients with
small (=2 cm), nonfunctioning pancreaticoduodenal endocrine tumor? An analysis of 65 patients from the GTE. World J Surg 2006;
30: 654–62.
28. Егоров А.В. и др. Аналоги соматостатина в диагностике
и лечении нейроэндокринных опухолей. Анн. хирург. гепатол.
2009; 14 (4).
Симптоматическая артериальная гипертензия
при феохромоцитоме (клиническое течение,
терапия). Особенности проведения теста
с клонидином
Е.А.Трошина, М.Ю.Юкина, Д.Г.Бельцевич
ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава РФ
Ф
еохромоцитома – относительно редко встречающаяся опухоль, продуцирующая катехоламины. Бесконтрольная (при отсутствии лечения) гормональная активность опухоли может привести к фатальным последствиям [1]. Феохромоцитома
выявляется примерно у 5% пациентов с инциденталомами надпочечников. А по данным А.James и соавт., она
диагностируется у 30% пациентов с инциденталомой и
погранично повышенным уровнем фракционированных метанефринов мочи или плазмы [2]. Клинические
признаки разнообразны и неспецифичны, что также
приводит к необходимости исключения этого типа
опухоли у пациентов с кризовым течением артериальной гипертензии (АГ), паническими расстройствами
или «приливами» [3].
Клиническая картина
Наиболее частые клинические симптомы феохромоцитомы включают в себя подъемы артериального
давления (АД), приступы головной боли, повышенной потливости и учащенного сердцебиения
(40–90% пациентов). Приступ может длиться от нескольких секунд до 1 или более часов с разными интервалами между ними, максимально до 1 раза в несколько месяцев. Типичный приступ характеризован
внезапным подъемом АД, головной болью, профузным потоотделением, учащенным сердцебиением,
беспокойством или страхом смерти, побледнением
кожи, тошнотой, болью в брюшной полости или груди [4–6]. Феохромоцитома также может ассоциироваться с ухудшением зрения и отеком зрительного
нерва, ортостатической гипотензией, нарушениями
ритма сердца, психическими расстройствами, мочеиспусканием во время или сразу после приступа
[7–10]. Все эти признаки не всегда присутствуют и не
являются диагностически значимыми [11, 12]. Пароксизмальное повышение АД может возникать во время диагностических процедур (например, при эндоскопии, введении контрастного вещества), анестезии, употребления пищи или напитков, содержащих
тирамин (определенные сыры, пиво, вино, бананы,
шоколад) или синефрин (сок плодов цитрусовых).
Использование определенных препаратов, таких как
гистамин, метоклопрамид, адренокортикотропный
гормон, фенотиазин, метилдофа, ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты,
опиаты, глюкагон, а также химиотерапия, курение
могут спровоцировать гипертензивный эпизод
[13–19]. Иногда приступ может быть вызван разным
давлением на опухоль: пальпацией, дефекацией, падением или беременностью. Маловероятно, что
спровоцировать криз может психологическое перенапряжение (эмоциональный стресс) [11].
Ранее считалось, что АГ выявляется более чем у 90% пациентов (либо впервые диагностированная, либо усугубление тяжести уже имеющейся гипертензии и чаще
всего пароксизмального характера). Однако на современном этапе при правильной лабораторной оценке
инциденталом диагностика сместилась в сторону гормонально малоактивных и неактивных форм. В связи с
этим наличие у пациента гипертензии является малочувствительным диагностическим признаком. Феохромоцитома может проявляться и гипотензией, особенно
постуральной, или эпизодами как высокого, так и низкого АД [20, 21]. Гипотензия обычно сопровождается ортостатической тахикардией. Данные о распространенности ортостатической гипотензии сильно варьируют
(10–50%), вероятно потому, что постоянное измерение
| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 4 |
75